ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

ЦИЛПЕН

(CILPEN)

Склад:

діючі речовини: іміпенем; циластатин.

1 флакон
містить іміпенему (у вигляді іміпенему моногідрату) 500 мг та циластатину
(у вигляді циластатину натрію) 500 мг;

допоміжна
речовина: натрію гідрокарбонат.

Лікарська
форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже
білого або злегка жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична
група. Антибактеріальні засоби для
системного застосування. Карбапенеми. Іміпенем та інгібітор ферменту. Код
АТХ J01D H51.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цилпен складається з двох компонентів: іміпенему і
циластатину натрію – у ваговому співвідношенні 1:1.

Іміпенем, інша назва N-формамідоїл-тієнаміцин, є
напівсинтетичною похідною тієнаміцину, вихідної сполуки, що продукується
нитчастою бактерією Streptomyces cattleya.

Іміпенем виявляє бактерицидну активність,
пригнічуючи синтез бактеріальної клітинної стінки грампозитивних та
грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з пеніцилінзв’язуючими білками
(ПЗБ).

Циластатин
натрію – це інгібітор, який чинить конкурентну, оборотну та специфічну дію на
дегідропептидазу-I, нирковий фермент, який метаболізує та інактивує іміпенем. Він не має природної
антибактеріальної активності і не впливає на антибактеріальну активність
іміпенему.

Зв’язок між фармакокінетикою та
фармакодинамікою (ФК/ФД)

Як і для інших β-лактамних антибіотиків, час,
протягом якого концентрація іміпенему перевищує мінімальну інгібуючу
концентрацію (T > МІК), є параметром, який найкраще співвідноситься з ефективністю.

Механізм
резистентності

Резистентність
до іміпенему може бути обумовлена такими причинами:

-
зниження
проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (через зменшення
вироблення поринів);

-
іміпенем
може активно виводитися з клітини через ефлюксний насос;

-
зниження
спорідненості іміпенему з ПЗБ;

-
іміпенем стійкий
до гідролізу більшості β-лактамаз, включаючи пеніцилінази та
цефалоспоринази, що продукуються грампозитивними та грамнегативними бактеріями,
за винятком відносно рідкісних β-лактамаз, які гідролізують карбапенеми. Види, стійкі
до інших карбапенемів, як правило, виявляють сумісну резистентність до
іміпенему. Не існує перехресної резистентності на цільовому рівні між
іміпенемом та хінолоновими антибіотиками, аміноглікозидами, макролідами та
тетрациклінами.

Граничні
величини

Європейським
комітетом з визначення чутливості до антибіотиків (EUCAST) були встановлені
нижчезазначені граничні величини мінімальної інгібуючої концентрації для
іміпенему (МІК) (v.10.0 від 01-01-2020):

Група мікроорганізмів

Мінімальна інгібуюча концентрація (мг/л)

Чутливий ≤

Резистентний >

Enterobacterales

2

4

Enterobacterales1 (Morganella morganii, Proteus spp. та Providencia
spp.)

0,001

4

Pseudomonas spp.

0,001

4

Acinetobacter spp.

2

4

Staphylococcus spp.

З огляду на дані чутливості до цефокситину

Enterococcus spp.

0,001

4

Streptococcus A, B, C, G

Виходячи з даних чутливості до бензилпеніциліну

Streptococcus pneumoniae

2

2

Стрептококи
групи Viridans

2

2

Haemophilus influenzae

2

2

Moraxalla catarrhalis2

2

2

Грампозитивні
анаеробні мікроорганізми, окрім Clostridioides difficile

2

4

Грамнегативні
анаеробні мікроорганізми

2

4

Burkholderia pseudomallei

2

2

Граничні величини, що не пов’язані
із жодним штамом3

2

4

1 Природно
низька активність іміпенему проти Morganella morganii, Proteus spp. та Providencia spp.
вимагає високої експозиції іміпенему.

2 Нечутливі
ізоляти є рідкісним явищем або про них ще не повідомлялося. Результати
ідентифікації та тесту для визначення чутливості мікроорганізмів до
антимікробних препаратів на будь-якому ізоляті мають бути підтверджені, а ізолят
відправлений до довідкової лабораторії.

3 Граничні величини, що не пов’язані із жодним штамом,
було визначено, головним чином, на основі даних ФК/ФД та незалежно від
розподілу певних видів за показником MIК. Ці величини призначені для
використання лише для тих видів, що не зазначені в огляді граничних величин,
пов’язаних зі штамами або у примітках.

Чутливість

Поширеність
набутої резистентності може змінюватися залежно від місцевості і часу для
окремих видів, тому бажано отримати місцеву інформацію про резистентність,
особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі потреби слід звернутися за
кваліфікованою порадою, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що
ефективність препарату при лікуванні принаймні деяких типів інфекцій є
сумнівною.

Зазвичай
чутливі види:

Грампозитивні
аеробні мікроорганізми

Enterococcus faecalis,
Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну)*, Staphylococcus коагулазонегативний (чутливий до метициліну), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, група Streptococcus viridans.

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Citrobacter
freundii, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter
cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca,
Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus
vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., у
тому числі S. marcescens.

Грампозитивні
анаеробні мікроорганізми

Bifidobacterium
spp., Clostridium spp., Clostridium perfringens**,
Eubacterium spp.,
Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.**, Propionibacterium spp.

Грамнегативні анаеробні
мікроорганізми

Bacteroides spp., у тому числі B. fragilis, група
Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.,
Veillonella spp.

Види, для яких набута резистентність може бути
проблематичною:

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Комплекс Acinetobacter calcoaceticus baumannii,
Pseudomonas aeruginosa.

Природно
резистентні види:

Грампозитивні
аеробні мікроорганізми

Enterococcus faecium.

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Деякі штами комплексу Burkholderia cepacia,
Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomonas
maltophilia, раніше Pseudomonas maltophilia).

Інші:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp.,
Ureoplasma urealyticum.

* Усі стафілококи, стійкі до метициліну, стійкі до
іміпенему/циластатину.

** Використовуються за EUCAST граничні величини, що не
пов’язані зі штамом.

Фармакокінетика.

Іміпенем.

Всмоктування. У здорових добровольців після внутрішньовенної
інфузії лікарського засобу Цилпен у дозі 500 мг протягом 20 хвилин
пікові рівні у плазмі крові іміпенему були від 21 до 58 мкг/мл. Середній піковий рівень іміпенему в
плазмі після введення дози 500 мг/500 мг становив 39 мкг/мл. Рівень
іміпенему в плазмі знизився до менше 1 мкг/мл через 4–6 годин.

Розподіл. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить
приблизно 20 %.

Метаболізм. При застосуванні окремо іміпенем метаболізується у нирках
дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі було в діапазоні від 5 %
до 40 %, в середньому у кількох дослідженнях — 15–20 %.

Циластатин —
специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І. Він ефективно пригнічує
метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дає
змогу досягти терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі.

Виведення. Період напіввиведення (t½) іміпенему із плазми крові становив
1 годину. Приблизно 70 % застосованого антибіотика виявляли в інтактному
вигляді в сечі протягом 10 годин, і подальшого виведення препарату з сечею
не спостерігалося. Концентрація
іміпенему в сечі протягом періоду до 8 годин після введення лікарського засобу у дозі 500 мг/500 мг
перевищує 10 мкг/мл. Залишок введеної дози виводився з сечею у вигляді
антибактеріально неактивних метаболітів, а елімінація іміпенему з калом була
практично нульовою.

При
застосуванні лікарського засобу Цилпен за схемою кожні 6 годин не
спостерігалося накопичення іміпенему у плазмі крові або сечі у пацієнтів з
нормальною функцією нирок.

Циластатин.

Всмоктування. Пікові рівні у плазмі крові циластатину після
20-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату у дозі 500 мг знаходилися
в діапазоні від 21 до 55 мкг/мл. Середній піковий рівень циластатину в плазмі після
введення дози 500 мг/500 мг становив 42 мкг/мл.

Розподіл. Зв’язування циластатину з білками сироватки крові людини становить
приблизно   40 %.

Метаболізм
та виведення. Період напіввиведення циластатину
із плазми крові становить приблизно 1 годину. Близько 70–80 % дози
циластатину протягом 10 годин після застосування препарату виводиться у
незміненому вигляді з сечею. Після цього циластатин не виявлявся в сечі.
Приблизно 10 % виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить
пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівнянну з такою циластатину. Активність дегідропептидази-I в
нирках відновлювалася до нормальних показників незабаром після елімінації
циластатину з кровотоку.

Ниркова
недостатність. Після одноразової внутрішньовенної дози
іміпенему/циластатину 250 мг / 250 мг площа під кривою
«концентрація — час» (AUC) іміпенему збільшилася відповідно в 1,1, 1,9 та 2,7
раза у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну (КК)
50–80 мл / хв / 1,73 м2), помірною (КК
30 — <50 мл / хв / 1,73 м2) та тяжкою (КК
<30 мл / хв / 1,73 м2) нирковою
недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (КК >
80 мл / хв / 1,73 м2), а AUC циластатину збільшилася
відповідно в 1,6, 2 та 6,2 раза у пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою
нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.
Після одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину 250 мг
/ 250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу, AUC іміпенему та
циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з
пацієнтами з нормальною функцією нирок. Виведення з сечею, нирковий кліренс та
плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються разом зі зниженням
ниркової функції після внутрішньовенного введення лікарського засобу Цилпен.
Коригування дози необхідне для пацієнтів з порушенням функції нирок (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова
недостатність. Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою
недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму
іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його
фармакокінетику. Тому не рекомендоване коригування дози для пацієнтів із
печінковою недостатністю (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Діти. Середній кліренс та об’єм розподілу
іміпенему були приблизно на 45 % вищими у дітей (віком від 3 місяців до
14 років) порівняно з дорослими. Площа під кривою «концентрація – час» (AUC) для іміпенему
після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг / кг маси тіла у дітей
була приблизно на 30 % вищою, ніж експозиція у дорослих, які одержували дозу
500 мг / 500 мг. При більш високій дозі експозиція після застосування
25/25 мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9 % вищою порівняно з
експозицією у дорослих, які одержували дозу 1000 мг / 1000 мг.

Пацієнти
літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (віком від
65 до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку)
фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози іміпенему/циластатину
500 мг / 500 мг, що вводилися протягом 20 хвилин, узгоджувалася
з очікуваними результатами у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю, для
яких будь-які зміни дози вважаються непотрібними. Середні величини
напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно
91±7 хв та 69±15 хв. Багаторазове застосування не мало впливу на
фармакокінетику іміпенему або циластатину, і не спостерігалося жодного накопичення
іміпенему/циластатину (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування
інфекцій у дорослих та дітей віком від 1 року, спричинених чутливими до
препарату мікроорганізмами:

• внутрішньочеревні
інфекції;

• інфекції
нижніх дихальних шляхів (тяжка пневмонія, включаючи лікарняну та
вентиляторасоційовану пневмонію);

• інтранатальні
та післяпологові інфекції;

• ускладнені
інфекції сечостатевої системи;

• ускладнені
інфекції шкіри та м’яких тканин;

• інфекції
кісток і суглобів;

• септицемія;

• ендокардит.

Препарат можна
застосовувати при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, що супроводжується
гарячкою, імовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

Лікування
пацієнтів з бактеріємією, що асоційована або імовірно асоційована з будь-якою з
вищевказаних інфекцій.

Протипоказання.

Підвищена
чутливість до будь-якого з компонентів лікарського засобу, інших препаратів
карбапенему, гострі прояви підвищеної чутливості (наприклад анафілактичні
реакції, реакції шкіри тяжкого ступеня) до інших β-лактамних антибіотиків
(наприклад до пеніциліну або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.

У хворих, яким
застосовували ганцикловір разом з іміпенемом/циластатином для
внутрішньовенного застосування, відзначалися генералізовані судоми. Ці
препарати можна призначати сумісно тільки у разі, коли очікувана користь від
застосування переважає можливий ризик.

Повідомляли про
зниження рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові до показників, що
можуть бути нижчі терапевтичних рівнів,  при сумісному застосуванні з карбапенемами. Зниження
рівня вальпроєвої кислоти може призводити до неналежного протисудомного
контролю, тому не рекомендується одночасне застосування іміпенему та
вальпроєвої кислоти/ натрію вальпроату і слід розглянути можливість призначення
альтернативної терапії антибактеріальними або протисудомними лікарськими
засобами (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування
антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагуляційні ефекти. Було
отримано багато звітів щодо збільшення антикоагуляційних ефектів пероральних
антикоагулянтів, включаючи варфарин, у пацієнтів, які одночасно приймають
антибіотики. Ризик може змінюватися залежно від типу інфекції, віку та
загального статусу пацієнта, тому важко оцінити роль антибіотика у збільшенні
міжнародного нормалізованого відношення (INR). Рекомендується проводити частий моніторинг INR під час
та після супутнього застосування антибіотиків з пероральним засобом проти
зсідання крові.

Супутнє
застосування іміпенему/циластатину і пробенециду призводило до
мінімального збільшення концентрації іміпенему у плазмі та періоду
напіввиведення іміпенему з плазми крові. Виведення з сечею активного
(незасвоєного) іміпенему зменшувалося приблизно до               60 % дози, коли препарат
застосовували з пробенецидом. Одночасне застосування препарату та пробенециду
подвоювало рівень циластатину у плазмі та t½ циластатину, але не мало
ніякого впливу на виведення циластатину з сечею.

Особливості застосування.

Загальні рекомендації. Під час
вибору іміпенему/циластатину для лікування окремого пацієнта слід зважити
доцільність застосування карбапенемного антибактеріального препарату, беручи до
уваги такі фактори, як: тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших
відповідних антибактеріальних засобів та ризик вибору його для лікування
інфекцій, викликаних резистентними до карбапенему бактеріями.

Гіперчутливість. Повідомлялося
про виникнення тяжких, іноді з летальним наслідком, реакцій гіперчутливості
(включаючи анафілаксію) у пацієнтів при застосуванні b-лактамних антибіотиків. Найвірогідніше такі реакції можуть виникнути у осіб з чутливістю до
численних алергенів в анамнезі. Перед початком терапії препаратом слід ретельно
вивчити анамнез хворого на наявність реакції гіперчутливості до карбапенемів,
пеніцилінів, цефалоспоринів, інших b-лактамних антибіотиків та інших алергенів (див.
розділ «Протипоказання»). Якщо під час застосування препарату розвинулася
алергічна реакція, препарат слід негайно відмінити. Серйозні анафілактичні
реакції вимагають невідкладної терапії.

Функції
печінки. Під час лікування іміпенемом/циластатином слід ретельно контролювати
функції печінки через ризик печінкової токсичності (збільшення рівня
трансаміназ, печінкова недостатність і блискавичний гепатит). У пацієнтів з
існуючими раніше захворюваннями печінки потрібно контролювати функції печінки
під час лікування іміпенемом/циластатином. Немає потреби в коригуванні дози.

Гематологія. Під час лікування іміпенемом/циластатином можливий позитивний результат
прямої або непрямої проби Кумбса.

Антибактеріальний
спектр. Перед будь-яким емпіричним лікуванням слід враховувати антибактеріальний
спектр іміпенему/циластатину, особливо при станах, що становлять загрозу для
життя пацієнта. Крім того, потрібна обережність через обмежену чутливість
певних патогенів (асоційованих, наприклад, з бактеріальними інфекціями шкіри та
м’яких тканин) до іміпенему/циластатину. Застосування іміпенему/циластатину є
доцільним для лікування цих типів інфекцій, якщо конкретний патоген був уже
задокументований і відомий як чутливий або коли існують дуже серйозні підстави
вважати, що найбільш імовірний патоген(-и) є сприйнятливим(-и) до такого
лікування. Одночасне застосування даного засобу проти стійкого до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA) може бути
показане, коли підозрюється або доведена наявність MRSA-інфекцій при
затверджених показаннях. Одночасне застосування аміноглікозиду може бути
показане, коли підозрюється або доведена участь інфекцій Pseudomonas aeruginosa при затверджених показаннях (див. розділ
«Показання»).

Clostridium difficile. При застосуванні іміпенему/циластатину, як і майже всіх інших антибіотиків,
повідомлялося про розвиток антибіотикасоційованого коліту та
псевдомембранозного коліту, тяжкість перебігу яких може коливатися від легкої
форми до такої, що загрожує життю хворого. Важливо розглядати можливість цього
діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування
іміпенему/циластатину виникла діарея (див. розділ «Побічні реакції»). Слід
розглядати можливість припинення терапії іміпенемом/циластатином і застосування
специфічного лікування Clostridioides difficile. Не слід призначати лікарські
препарати, які інгібують перистальтику.

Менінгіт. Препарат не рекомендований для лікування менінгіту.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок іміпенем/циластатин кумулюється.
Якщо доза лікарського засобу не буде знижена відповідно до стану функції нирок,
можливий розвиток побічних реакцій з боку центральної нервової системи (див.
«Спосіб застосування та дози» і нижче).

Центральна
нервова система (ЦНС). Як і при терапії іншими
антибіотиками групи β-лактамів, при застосуванні лікарського засобу Цилпен
описано такі побічні ефекти з боку ЦНС, як міоклонія, сплутаність свідомості
або судоми, особливо у разі перевищення рекомендованих доз, які визначалися залежно
від функції нирок та маси тіла. Зазвичай подібні розлади відзначалися у
пацієнтів з ураженням ЦНС (травмами головного мозку або нападами судом в
анамнезі) та/або у пацієнтів з порушеною функцією нирок, у яких можлива
кумуляція препарату в організмі. У зв’язку з цим, особливо для подібних хворих,
вкрай необхідно суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму.
Терапію протисудомними препаратами потрібно продовжити хворим із судомами в
анамнезі.

Особливо уважно
слід ставитися до неврологічних симптомів або судом у дітей з відомими
факторами ризику розвитку судом або які отримують супутнє лікування лікарськими
засобами для зниження інтенсивності судом.

Якщо у процесі
лікування препаратом виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади,
пацієнти повинні пройти неврологічне обстеження з призначенням протисудомної
терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку
ЦНС зберігаються, то дозу лікарського засобу Цилпен потрібно зменшити або
зовсім відмінити препарат.

Цилпен не
показаний для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв, за
винятком тих випадків, коли через 48 годин буде проведено гемодіаліз. Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, Цилпен рекомендується
тільки тоді, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик
розвитку судом  (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Лікарський засіб містить 37,6 мг натрію (1,6 мг-екв.), що слід
враховувати при застосовуванні його пацієнтам, які перебувають на контрольованій
натрієвій (безсольовій) дієті.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Адекватні і
добре контрольовані дослідження застосування лікарського засобу вагітним жінкам
не проводилися.

У ході
досліджень на вагітних мавпах було виявлено репродуктивну токсичність.
Потенційний ризик для людини невідомий. Застосовувати Цилпен під час вагітності можна тільки у
разі, якщо очікувана користь для вагітної перевищує можливий ризик для плода.

Період годування груддю. Іміпенем та циластатин екскретуються в невеликих кількостях у грудне
молоко. Тому
малоймовірно, що немовля, яке перебуває на грудному вигодовуванні, отримає
значні кількості препарату. У разі необхідності застосування препарату слід
зважити користь від годування груддю для дитини та потенційний ризик,
пов’язаний із застосуванням препарату, для дитини.

Фертильність. Відсутні дані стосовно потенційного
впливу лікування іміпенемом/циластатином на чоловічу або жіночу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Дослідження впливу лікарського засобу на здатність
керувати автотранспортом та механізмами не проводилися. Однак деякі побічні
реакції (такі як галюцинації, сонливість, запаморочення та вертиго), пов’язані
із застосуванням препарату, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів
керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами (див. розділ
«Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Нижченаведені
рекомендації щодо доз лікарського засобу Цилпен визначають кількість
іміпенему/циластатину, яку будуть застосовувати.

Добову дозу
лікарського засобу Цилпен визначати, беручи до уваги ступінь тяжкості інфекції,
тип виділеного патогену(-ів); розподіляти на декілька введень в рівних дозах,
враховуючи стан функції нирок і масу тіла.

Дорослі та підлітки

Рекомендований
режим дозування для пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну
≥ 90 мл/хв):

• 500 мг
/ 500 мг через кожні 6 годин або

• 1000 мг
/ 1000 мг через кожні 8 годин чи через кожні 6 годин.

Для лікування
інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій
(такі як Pseudomonas aeruginosa), та тяжких інфекцій (наприклад, у
нейтропенічних пацієнтів з гарячкою) рекомендується застосування дози
1000 мг / 1000 мг через кожні 6 годин.

Дозу слід знижувати, якщо кліренс креатиніну < 90 мл/хв (див.
таблицю 1).

Максимальна
добова доза не повинна перевищувати 4000 мг/4000 мг на добу.

Порушення функції нирок

Щоб визначити знижену дозу для дорослих пацієнтів із
порушеннями функції нирок, необхідно:

1.      Визначити загальну добову дозу (тобто 2000/2000, 3000/3000 або 4000/4000 мг), яку
звичайно застосовують пацієнтам з нормальною функцією нирок.

2.      Підібрати необхідний режим введення
зниженої дози (див. таблицю 1) відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта.
Інформацію стосовно тривалості проведення інфузії див. нижче у розділі «Спосіб
застосування».

Таблиця 1

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Загальна добова доза 2000 мг

Загальна добова доза 3000 мг

Загальна добова доза 4000 мг

≥ 90

(норма)

500

кожні 6 годин

1000

кожні 8 годин

1000

кожні 6 годин

знижена доза (мг) для пацієнтів із порушеннями
функції нирок

< 90 – ≥ 60

400

кожні 6 годин

500

кожні 6 годин

750

кожні 8 годин

< 60 – ≥ 30

300

кожні 6 годин

500

кожні 8 годин

500

кожні 6 годин

< 30 – ≥ 15

200

кожні 6 годин

500

кожні 12 годин

500

кожні 12 годин

Пацієнти
із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Цилпен не слід
призначати пацієнтам із кліренсом
креатиніну < 15 мл/хв, якщо протягом найближчих 48 годин їм
не проводитимуть гемодіаліз.

Пацієнти,
які перебувають на гемодіалізі. При лікуванні пацієнтів, у яких кліренс креатиніну < 15 мл/хв і які
перебувають на гемодіалізі, застосовують дози, рекомендовані пацієнтам із
кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. таблицю 1).

Як іміпенем,
так і циластатин виводяться протягом проведення гемодіалізу. Пацієнту необхідно
ввести лікарський засіб одразу ж
після сеансу гемодіалізу і надалі вводити кожні 12 годин після його
закінчення. Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, а особливо ті, у кого
основним захворюванням є захворювання центральної нервової системи (ЦНС),
потребують уважного спостереження; призначати Цилпен таким пацієнтам рекомендується
тільки за умови, що очікуваний ефект переважає можливий ризик виникнення судом
(див. розділ «Особливості застосування»).

На сьогодні
існує недостатньо даних щодо застосування лікарського
засобу пацієнтам,
які перебувають на перитонеальному діалізі, тому не рекомендується
застосовувати його для лікування цієї категорії пацієнтів.

Печінкова
недостатність. Коригування дози не потрібне для пацієнтів з
порушеннями функцій печінки.

Пацієнти
літнього віку. Коригування дози не потрібне для пацієнтів
літнього віку з нормальною функцією нирок.

Діти віком від
1 року. Для дітей віком >1 року рекомендована доза становить 15/15
або 25/25 мг/кг/доза через кожні 6 годин.

Для лікування
інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій
(такі як Pseudomonas aeruginosa),
та тяжких інфекцій (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою),
рекомендується застосування дози 25/25 мг/кг через кожні 6 годин.

Діти віком до 1 року. Не рекомендується застосовувати
препарат дітям віком до 1 року через недостатню кількість клінічних даних.

Діти з порушенням функції нирок. Не рекомендується застосовувати препарат дітям з
порушеннями функцій нирок (креатинін сироватки крові > 2 мг/дл)
через недостатню кількість клінічних даних.

Спосіб застосування. Перед
застосуванням лікарський засіб слід
відновити, а потім розвести.

Кожну дозу, що
не перевищує 500 мг / 500 мг лікарського засобу Цилпен для
внутрішньовенного застосування, слід вводити протягом 20–30 хвилин. Кожну
дозу, що перевищує 500 мг / 500 мг, слід вводити протягом
40–60 хвилин. Якщо у пацієнта під час інфузії з’являється нудота,
необхідно зменшити швидкість введення препарату.

Відновлення. Кожен флакон
призначений лише для разового використання.

Вміст флакона
потрібно суспендувати та довести до 100 мл відповідним розчином для
інфузій.

На першому
етапі рекомендується додати приблизно 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду у
флакон. За виняткових обставин, коли 0,9 % розчин натрію хлориду не можна
застосовувати з клінічних причин, як розчинник можна застосовувати 5 % глюкозу.

Добре струсити
та перенести суспензію, що утворилася, до ємності з розчином для інфузій.

Попередження: суспензія не є готовим розчином для інфузій.

Повторити
процедуру, додавши знову 10 мл розчину для інфузій для того, щоб увесь
вміст флакона перейшов до розчину для інфузій. Суміш, що утворилася, потрібно
струшувати, поки вона не стане прозорою.

Концентрація
відновленого розчину після вищевказаної процедури становить приблизно
5 мг/мл іміпенему та циластатину.

Розведені
розчини слід негайно застосовувати.

Часовий інтервал між початком
відновлення та закінченням внутрішньовенної інфузії не повинен перевищувати
2 години.

Діти.

Оскільки
недостатньо клінічних даних, не рекомендовано застосовувати лікарський засіб
Цилпен дітям віком до 1 року та дітям з порушеннями функцій нирок
(креатинін сироватки >2 мг/дл) (див. підрозділ «Центральна нервова система»).

Передозування.

Симптоми
передозування, що можуть виникати, узгоджуються з профілем побічних реакцій;
вони можуть включати судоми, сплутаність свідомості, тремор, нудоту, блювання,
артеріальну гіпотензію, брадикардію.

Немає
специфічної інформації щодо лікування при передозуванні препаратом. Лікарський
засіб видаляється шляхом гемодіалізу. Однак ефективність цієї процедури при
передозуванні не встановлена. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Відомо, що у ході клінічних досліджень, до яких було включено 1723 пацієнти, які одержували внутрішньовенно
іміпенем/циластатин, повідомлялося про такі найпоширеніші системні побічні
реакції, які, можливо, були пов’язані з лікуванням: нудота (2 %),
діарея (1,8 %), блювання (1,5 %), висипання (0,9 %), гарячка (0,5 %),
артеріальна гіпотензія (0,4 %), судоми (0,4 %), запаморочення (0,3 %), свербіж
(0,3 %), кропив’янка (0,2 %),
сонливість (0,2 %). Найпоширенішими місцевими побічними реакціями були:
флебіт/тромбофлебіт (3,1 %), біль у місці ін’єкції (0,7 %), еритема у місці
ін’єкції (0,4 %) та індурації вени (0,2 %).

Також відзначалося
збільшення рівнів трансаміназ і лужної фосфатази в сироватці крові.

Побічні реакції
подано за системами органів і частотою: дуже часто (від >1/10), часто
(від >1/100 до <1/10), нечасто (від >1/1000 до
<1/100), рідко (від >1/10000 до <1/1000), дуже рідко (від
<1/10000) та невідомо (не можна оцінити на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії: рідко – псевдомембранозний коліт, кандидоз; дуже рідко – гастроентерит.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної
системи: часто –
еозинофілія; нечасто –  панцитопенія,
нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; рідко –  агранулоцитоз; дуже рідко –  гемолітична анемія, пригнічення функції
кісткового мозку.

Порушення з боку імунної системи: рідко – анафілактичні реакції.

Порушення з боку психіки: нечасто – психічні
порушення, включаючи галюцинації та стани сплутаності свідомості.

Порушення з боку нервової системи: нечасто – судоми, міоклонічна активність, запаморочення,
сонливість; рідко – енцефалопатія, парестезія, фокальний тремор, спотворення смаку; дуже рідко
– погіршення
тяжкої міастенії, головний біль; частота невідома – ажитація, дискінезія.

Порушення з боку органів слуху та лабіринту: рідко – втрата слуху; дуже рідко –  вертиго,
шум у вухах.

Кардіальні порушення: дуже рідко – ціаноз,
тахікардія, сильне серцебиття.

Судинні розлади: часто – тромбофлебіт;
нечасто – артеріальна
гіпотензія; дуже рідко – припливи.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної
клітки та середостіння: дуже рідко –диспное,
гіпервентиляція, фарингеальний біль.

Порушення
з боку травного тракту: часто
– діарея,
блювання, нудота. Нудота та/або блювання, пов’язані із лікарським засобом,
спостерігаються більш часто у пацієнтів із гранулоцитопенією, ніж у пацієнтів
без гранулоцитопенії, що лікувалися препаратом. Рідко  – зміна кольору зубів та/або язика;
дуже рідко – геморагічний коліт, біль у животі,
печія, глосит, гіпертрофія сосочків язика, збільшене слиновиділення.

Гепатобіліарні порушення: рідко – печінкова недостатність, гепатит; дуже рідко –
блискавичний гепатит.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання (наприклад, екзантематозні); нечасто –  кропив’янка, свербіж; рідко – токсичний
епідермальний некроліз, синдром Квінке, синдром Стівенса – Джонсона,
поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит; дуже рідко –  гіпергідроз, зміни структури
шкіри.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідко –  поліартралгія, біль у торакальній ділянці
хребта.

Розлади з боку
нирок та сечовидільної системи: рідко – гостра ниркова недостатність,
олігурія/анурія, поліурія, зміна кольору сечі (безпечна, не слід плутати з
гематурією). Вплив препарату на зміну функції нирок важко оцінити, оскільки
звичайно були присутні фактори, що зумовлюють схильність до преренальної
азотемії чи до погіршення ниркової функції.

Порушення з боку репродуктивної
системи та молочних залоз: дуже рідко – генітальний
свербіж.

Загальні порушення і стани в місці застосування: нечасто – гарячка, місцевий біль та індурація в місці ін’єкції, еритема в місці
ін’єкції; дуже рідко
–  дискомфорт
у ділянці грудей, астенія/слабкість.

Дослідження: часто – збільшення рівнів трансаміназ у сироватці, збільшення рівнів лужної
фосфатази в сироватці
крові; нечасто – позитивна пряма проба Кумбса, подовження
протромбінового часу, зниження рівня гемоглобіну, збільшення рівнів білірубіну в
сироватці крові, збільшення рівнів креатиніну в сироватці крові,
збільшення рівнів азоту сечовини крові.

Відомо, що у  ході досліджень
за участю 178 дітей віком > 3 місяців повідомлялося
про побічні реакції, цілком подібні до тих, що спостерігалися у дорослих
пацієнтів.

Повідомлення про
побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це
дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за
посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній
упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Лікарський
засіб хімічно несумісний з лактатами (солями молочної кислоти), і його не можна
розводити розчинниками, до складу яких вони входять. Незважаючи на це, Цилпен
можна вводити через ту ж внутрішньовенну систему, через яку здійснюється
інфузія розчинів лактату.

Препарат не
дозволяється змішувати з іншими антибіотиками та будь-якими іншими лікарськими
засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. По 1 г порошку у флаконах з безбарвного
скла. По 1 або 10, або 50 флаконів у пачці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник. Приватне акціонерне товариство
«Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина
Потоцького, будинок 36.