ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

Такні

(Tacni)

Склад:

діюча
речовина: такролімус;

1 капсула
містить такролімусу
0,5 мг, 1 мг, 5 мг;

допоміжні
речовини: повідон,
натрію
кроскармелоза,
лактоза
безводна,
магнію
стеарат;

оболонка
капсул по 0,5
мг:
желатин,
титану
діоксид (Е 171),
заліза оксид
жовтий (Е 172);

оболонка
капсул по 1 мг: желатин,
титану
діоксид (Е 171);

оболонка
капсул по 5 мг: желатин,
титану
діоксид (Е 171),
заліза оксид
червоний (Е 172).

Лікарська
форма. Капсули
тверді.

Основні
фізико-хімічні
властивості: капсули
0,5 мг:
корпус та
кришка
твердої
капсули
кольору слонової
кістки, вміст
− білий
порошок; капсули
1 мг:
корпус та
кришка
твердої
капсули
білого кольору,
вміст
− білий
порошок; капсули
5 мг: корпус та
кришка
твердої
капсули
червоного
кольору, вміст − білий
порошок.

Фармакотерапевтична
група. Інгібітор
кальциневрину.
Такролімус.
Код АТХ L04A D02.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

На
молекулярному
рівні дія
такролімусу
зумовлюється
зв’язуванням
із
цитозольним
білком (FKBP12),
який
відповідає
за
внутрішньоклітинну
акумуляцію
препарату.
Комплекс
FKBP12-такролімус
специфічно
та
конкурентно
зв’язується
з
кальциневрином
та інгібує
його, що призводить
до
кальційзалежного
інгібування Т-клітинних
сигнальних
шляхів
трансдукції,
у такий
спосіб
запобігаючи
транскрипції
дискретної
групи
цитокінових
генів.

Такролімус
–
високоактивний
імуносупресивний
препарат, що
доведено
лабораторними
та
клінічними
дослідженнями.
Зокрема,
такролімус
пригнічує
формування
цитотоксичних
лімфоцитів,
які, в основному,
відповідають
за
відторгнення
трансплантата.
Такролімус
стримує
активацію
Т-клітин та
проліферацію
В-клітин,
залежну від
Т-хелперів, а
також
формування
лімфокінів
(таких як
інтерлейкіни-2,
-3 та гамма-інтерферон)
та експресію
рецептора
інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Основним
місцем
абсорбції є
шлунково-кишковий
тракт. При
пероральному
прийомі
капсул
такролімусу
максимальна
концентрація
(Сmах) в крові
спостерігається
приблизно
через 1–3
години. У
деяких
пацієнтів
препарат
невідривно
абсорбується
протягом
тривалого
періоду, досягаючи
відносно
рівного
профілю
абсорбції.

Середнє
значення
біодоступності
такролімусу
перебуває в
діапазоні 20–25 %.

Після
перорального
застосування
(0,3 мг/кг/добу)
препарату
пацієнтами з
трансплантатом
печінки у більшості
рівноважні
концентрації
такролімусу
встановлювалися
протягом 3
діб. Такролімус
у дозі 0,5 мг, 1 мг
та 5 мг у формі
твердих
капсул при
його застосуванні
здоровим
добровольцям
показав свою
біоеквівалентність
за умови
застосування
відповідної
дози.

Швидкість
та ступінь
абсорбції
такролімусу
збільшується
при його
прийомі
натще. Одночасне
вживання їжі,
особливо з
високим вмістом
жирів, знижує
швидкість та
ступінь
абсорбції
такролімусу.
Їжа, багата
на вуглеводи,
має дещо
менший вплив
на абсорбцію такролімусу.

У
пацієнтів із
трансплантатом
печінки у
стабільному
стані
біодоступність
такролімусу
знижувалася
при
пероральному
застосуванні
препарату
після
вживання їжі
з помірним
вмістом
жирів. Було
відзначено
також
зниження площі
під
фармакокінетичною
кривою AUC (27 %) та Сmaх
(50 %), збільшення
часу
досягнення
максимальної
концентрації

tmaх (173 %) у
нерозведеній
крові.

У
дослідженні
пацієнтів із
трансплантатом
нирок у
стабільному
стані при
пероральному
застосуванні
такролімусу
одразу після
стандартного
легкого
сніданку
вплив на
пероральну
біодоступність
менш
виражений.
Було
відзначено зниження
AUC (2–12 %)

та Сmaх (15–38 %), збільшення
tmaх (38–80 %) у
нерозведеній
крові.

Виділення
жовчі не
впливає на
абсорбцію такролімусу.

Спостерігається
сильна
кореляція
між AUC та
мінімальними
рівнями
препарату у нерозведеній
крові при
досягненні
рівноважного
стану. У
зв’язку з цим
моніторинг мінімальних
рівнів
препарату у
нерозведеній
крові може
допомогти
адекватно
оцінити
системний
вплив
препарату.

Розподіл
та екскреція

Розподіл
такролімусу
після його
внутрішньовенного
введення є
двофазним. У
системному кровотоці
такролімус
значною
мірою зв’язується
з
еритроцитами,
при цьому
співвідношення
розподілу нерозведена
кров/плазмова
концентрація
становить приблизно
20:1. У плазмі
крові
препарат
значною
мірою зв’язується
(> 98,8 %) з білками,
переважно із
сироватковим
альбуміном
та α-1-кислим
глікопротеїном.

Такролімус
екстенсивно
розподіляється
в організмі.
Рівноважний
об’єм
розподілу на
основі
плазмових
концентрацій
становить приблизно
1300 л
(здорові
добровольці).
Відповідний
показник на
основі нерозведеної
крові
становить у
середньому 47,6 л.

Такролімус
– препарат з
низьким
рівнем кліренсу.
У здорових
добровольців
середнє значення
загального
кліренсу,
який оцінюється
за концентраціями
препарату в
нерозведеній
крові,
становить 2,25
л/год. У
дорослих
пацієнтів із
трансплантатом
печінки,
нирок та
серця значення
цього
параметра
становили 4,1 л/год,
6,7 л/год та 3,9 л/год
відповідно.
У дітей із
трансплантатом
печінки
значення
загального
кліренсу
приблизно у 2 рази
вище, ніж у
дорослих пацієнтів
із
трансплантатом
печінки. Слід
взяти до уваги
такі фактори,
які
призводять
до підвищеного
кліренсу:
низький
рівень
гематокриту
та білка
(призводять
до
підвищення
рівня
незв’язаної
фракції такролімусу)
чи
підвищення
метаболізму
внаслідок
прийому
кортикостероїдів.

Період
напіввиведення
такролімусу
є тривалим та
змінним. У
здорових
добровольців
середнє
значення
періоду
напіввиведення
з
нерозведеної
крові
становить
приблизно 43 години. У
дорослих
пацієнтів та
дітей із
трансплантатом
печінки
період
напіввиведення
в середньому
становить 11,7
години та 12,4
години
відповідно
порівняно з 15,6
годинами у
дорослих
пацієнтів із
трансплантатом
нирки. У
пацієнтів із
трансплантатом
підвищення
кліренсу препарату
призводить
до зменшення
періоду напіввиведення.

Метаболізм
та
біотрансформація

Такролімус
значною
мірою
метаболізується
в печінці,
переважним
чином цитохромом
Р450 3A4. Крім
цього,
відбувається
інтенсивний
метаболізм
такролімусу
в стінках
кишечнику.

Виявлено
декілька
метаболітів.
Під час вивчення in vitro було
встановлено,
що лише один
з них має імуносупресивну
активність,
подібну до
такої в
такролімусу.
Інші
метаболіти чинять
слабку
імуносупресивну
дію або не чинять
її взагалі. В
системному кровотоці
наявний лише
один з
неактивних
метаболітів
у невеликій
концентрації.
Отже,
метаболіти
не впливають
на
фармакологічну
активність
такролімусу.

Екскреція

Після
внутрішньовенного
та
перорального
застосування 14С-міченого
ізотопу
такролімусу
встановлено,
що основна
частка
міченого
препарату
виводиться з
фекаліями.
Приблизно 2 %
препарату
виводиться
із сечею.
Менше 1 % незміненого
такролімусу
було
виявлено в
сечі та
фекаліях, що
вказує на те,
що він майже повністю
метаболізується
до виведення
з організму й
основним
шляхом
елімінації є
жовч.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Профілактика
відторгнення
при алотрансплантації
печінки,
нирок або
серця.

Лікування
відторгнення
алотрансплантата,
резистентного
до лікування
іншими імуносупресивними
лікарськими
засобами.

Протипоказання.

Гіперчутливість
до такролімусу
(або до інших
макролідів)
або до
будь-якої з
допоміжних
речовин
препарату.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Метаболічні
взаємодії

Системно
доступний
такролімус
метаболізується
у печінці CYP3A4.
Існують
також докази
шлунково-кишкового
метаболізму
CYP3A4 у стінці
кишечнику.
Одночасний
прийом
лікарських
засобів, у т.ч.
рослинного
походження, з
установленою
інгібуючою
або
індукуючою
дією на CYP3A4 може
впливати на
метаболізм
такролімусу
і,
відповідно,
підвищувати
або зменшувати
концентрації
такролімусу
у крові.

При
одночасному
застосуванні
речовин, що потенційно
можуть
змінювати
метаболізм CYP3A4,
суворо
рекомендується
уважно
стежити за рівнем
такролімусу
в крові, а
також подовженням
інтервалу QT
(ЕКГ),
контролювати
функцію нирок
та інші
побічні
ефекти, та
відповідно, при
необхідності,
перервати
або змінити
дозу
такролімусу,
для
підтримки
еквівалентної
експозиції
такролімусу
(див. розділи «Особливості
застосування»
та «Спосіб
застосування
та дози»).

Інгібітори
метаболізму

Для
наступних
лікарських
засобів
клінічно
показана
можливість
збільшення
рівня такролімусу
у крові. Сильні
взаємодії
спостерігалися
із
протигрибковими
лікарськими
засобами, такими
як
кетоконазол,
флуконазол,
ітраконазол,
вориконазол та
ізавуконазол,
макролідним антибіотиком
еритроміцином,
інгібіторами
ВІЛ протеази
(наприклад,
ритонавір,
нелфінавір,
саквінавір)
або інгібіторами
протеази HCV
(наприклад,
телапревір, боцепревір,
комбінація
омбітасвіру
і
паритапревіру
з ритонавіром,
з або без
дасабувіру) чи
противірусним
засобом для
лікування цитомегаловірусної
інфекції
летермовіром, фармакокінетичним
підсилювачем
кобіцистатом
та інгібіторами
тирозинкінази
нілотинібом
та іматинібом.
При одночасному
застосуванні
цих речовин може
виникнути
необхідність
у зменшенні
дози
такролімусу
майже у всіх
пацієнтів.

Фармакокінетичні
дослідження
продемонстрували,
що
підвищення
рівня
препарату в крові
найчастіше є
результатом
збільшення
пероральної
біодоступності
такролімусу
внаслідок
інгібування
шлунково-кишкового
метаболізму. Вплив
на
печінковий
кліренс менш
виражений.

Слабші
взаємодії
спостерігалися
з клотримазолом,
кларитроміцином,
джозаміцином,
ніфедипіном,
нікардипіном,
дилтіаземом,
верапамілом,
аміодароном,
даназолом,
етинілестрадіолом,
омепразолом,
нефазодоном
і лікарськими
засобами, що
містять
екстракт
лимонника (Schisandra sphenanthera).

У
дослідженнях
іn vitro
наступні
речовини
були
виділені як потенційні
інгібітори метаболізму
такролімусу:
бромокриптин,
кортизон,
дапсон,
ерготамін,
гестоден,
лідокаїн,
мефенітоїн, міконазол,
мідазолам,
нілвадипін,
норетистерон,
хінідин,
тамоксифен,
тролеандоміцин.

Грейпфрутовий
сік може
збільшити
рівень такролімусу
в крові, тому
слід уникати
його вживання.

Лансопразол
і
циклоспорин
потенційно
можуть
інгібувати
процес

CYP3A4-опосередкованого
метаболізму
такролімусу
і тим самим
збільшити
показники
концентрації
такролімусу
в крові.

Інші
взаємодії, що
потенційно
призводять до
збільшення
рівня
такролімусу
в крові

Такролімус
значною
мірою
зв’язується
з білками
плазми крові.
Можливі
взаємодії з
іншими
активними
речовинами,
для яких
встановлено,
що вони мають
високу
спорідненість
до білків
плазми крові
(наприклад,
нестероїдні
протизапальні
засоби, пероральні
антикоагулянти
або
пероральні
протидіабетичні
препарати).

Інші
потенційні
взаємодії,
які можуть
збільшити
системний
вплив
такролімусу,
включають
взаємодії з
прокінетичними
лікарськими засобами
(наприклад, метоклопрамідом
і цизапридом),
з
циметидином
і
магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори
метаболізму

На
підставі
клінічного
досвіду було
встановлено,
що
концентрацію
такролімусу
в крові
можуть
зменшити наступні
лікарські
засоби.

Сильні взаємодії
спостерігалися
з
рифампіцином,
фенітоїном, лікарськими
засобами на
основі
звіробою (Hypericum perforatum),
при цьому
може бути
необхідним
збільшення
дози такролімусу
майже у всіх пацієнтів.
Клінічно
значущі
взаємодії
спостерігалися
також з
фенобарбіталом.
Підтримуючі
дози
кортикостероїдів
знижують
концентрацію
такролімусу
в крові.

Високі дози
преднізолону
або метилпреднізолону,
що
застосовуються
для лікування
гострого
відторгнення,
можуть
збільшувати
або
зменшувати
рівні
такролімусу
в крові. Карбамазепін,
метамізол та
ізоніазид
можуть
знижувати
концентрації
такролімусу
в крові.

Одночасне
застосування
такролімусу
з метамізолом
– індуктором
ферментів,
зокрема CYP2B6 та CYP3A4,
може
спричинити зниження
концентрації
такролімусу
в плазмі
крові з
потенційним
зниженням
клінічної
ефективності.
Тому
рекомендується
з обережністю
одночасно
застосовувати
метамізол та
такролімус, за
необхідності
слід
контролювати
клінічну
ефективність
та/або рівень
лікарського
засобу.

Слабкі
індуктори CYP3A4,
такі як
флуклоксацилін,
можуть
знизити
мінімальну
концентрацію
такролімусу
в нерозведеній
крові та
підвищити
ризик
відторгнення
(див. розділ «Особливості
застосування»).
Необхідно контролювати
мінімальні
концентрації
такролімусу
в нерозведеній
крові та,
якщо
необхідно,
збільшувати
дозу
такролімусу
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).
Слід уважно
стежити за функцією
трансплантата.

Вплив
такролімусу
на
метаболізм
інших
лікарських
засобів

Такролімус
– відомий
інгібітор CYP3A4,
тому одночасне
застосування
такролімусу
з лікарськими
засобами, які
метаболізуються
з участю CYP3A4,
може
впливати на
метаболізм
таких лікарських
засобів.

Період
напіввиведення
циклоспорину
подовжується,
коли
одночасно
застосовується
такролімус.
Крім того,
може мати
місце
синергічний
ефект/додатковий
нефротоксичний
вплив. З цих
причин
комбіноване
введення
циклоспорину
і
такролімусу
не
рекомендується,
а лікарю слід
проявляти
обережність
при
призначенні
такролімусу
пацієнтам,
які раніше
отримували циклоспорин
(див. розділи «Особливості
застосування»
та «Спосіб
застосування
та дози»).

Для
такролімусу
було
показано, що
даний лікарський
засіб може
спричинити
підвищення
рівня
фенітоїну в
крові.

Оскільки
такролімус
може
зменшити кліренс
гормональних
контрацептивів,
що зазвичай
призводить
до
збільшення
гормональної
експозиції,
слід
проявляти
особливу
увагу та
обережність
при
прийнятті
рішення про
методи
контрацепції.

На
даний час
накопичені
недостатні
знання про
взаємодію
між
такролімусом
і статинами.
Клінічні
дані
свідчать про
те, що
фармакокінетика
статинів
значною
мірою не
змінюється
при
одночасному
застосуванні
з такролімусом.

Дослідження
на тваринах
показали, що
такролімус може
потенційно
зменшити
кліренс і
збільшити
період
напіврозпаду
пентобарбіталу
та феназону.

Мікофенолова
кислота

Необхідно
виявляти
обережність при
переключенні
комбінованої
терапії з
циклоспорину,
який
перешкоджає
ентерогепатичній
рециркуляції
мікофенолової
кислоти, на
такролімус,
який
позбавлений
цього ефекту,
оскільки це
може призвести
до зміни
експозиції
мікофенолової
кислоти.
Засоби, які
перешкоджають
ентерогепатичному
циклу
мікофенолової
кислоти,
потенційно можуть
знизити
рівень у
плазмі та
ефективність
мікофенолової
кислоти. Під
час переходу
від
циклоспорину
до
такролімусу
або навпаки
може бути
доцільним
терапевтичний
моніторинг
мікофенолової
кислоти.

Інші
взаємодії, що
призводять
до клінічно шкідливих
наслідків

Одночасне
застосування
такролімусу
з лікарськими
засобами, для
яких
встановлена
нефротоксична
або
нейротоксична
дія, може
збільшити ці
ефекти
(наприклад,
аміноглікозиди,
інгібітори
гірази,
ванкоміцин, сульфаметазол-триметоприм,
НПЗЗ,
ганцикловір
або
ацикловір).

Відзначається
підвищена
нефротоксичність
після
застосування
амфотерицину
В та
ібупрофену в поєднанні
з
такролімусом.

Канабідіол
(інгібітор P-gp)

Були
повідомлення
про
підвищення
рівня такролімусу
в крові при
одночасному
застосуванні
такролімусу
з
канабідіолом.
Це може бути
пов’язано з пригніченням
кишкового
Р-глікопротеїну,
що
призводить
до
підвищення
біодоступності
такролімусу. Такролімус
і канабідіол
слід
призначати одночасно
з
обережністю,
уважно
відстежуючи
наявність
побічних
реакцій. Слід
контролювати
мінімальну
концентрацію
такролімусу
в цільній
крові та,
якщо
необхідно,
коригувати
дозу
такролімусу
(див. розділи
«Спосіб застосування
та дози» і
«Особливості
застосування»).

Оскільки
лікування
такролімусом
може бути пов’язано
з
гіперкаліємією
або може
збільшити
прояви вже
існуючої
гіперкаліємії,
слід уникати
підвищеного
споживання
калію або
застосування
калійзберігаючих
діуретиків
(наприклад,
амілорид, триамтерен
або
спіронолактон)
(див. розділ «Особливості
застосування»). Слід з обережністю
одночасно
застосувати
такролімус з
іншими засобами,
які
підвищують
рівень калію
в сироватці
крові, такими
як
триметоприм
і котрімоксазол
(триметоприм/сульфаметоксазол),
оскільки
відомо, що
триметоприм
діє як калійзберігаючий
діуретик,
подібно
амілориду.
Рекомендується
ретельний
моніторинг
рівня калію в
сироватці
крові.

Імуносупресанти
можуть
вплинути на
відповідь на
вакцинацію,
тому
вакцинація при
лікуванні
такролімусом
може бути менш
ефективною. Слід
уникати
застосування
ослаблених
живих вакцин
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Особливості
застосування.

Відомі
випадки
помилок при
застосуванні
лікарського
засобу,
включаючи
випадкове,
ненавмисне
чи безконтрольне
застосування
невідповідних
лікарських форм
такролімусу, наприклад
форм з
негайним
вивільненням
або
пролонгованої
дії. Це може  призвести
до виникнення
серйозних побічних
реакцій,
включаючи
відторгнення
трансплантата,
або інших побічних
ефектів, які
можуть бути
результатом
недостатнього
чи
надмірного
впливу
такролімусу. Пацієнтам
слід
застосовувати
одну
лікарську
форму такролімусу
з відповідним
режимом
добового
дозування;
зміни лікарської
форми чи
режиму мають
проводитися
лише під
ретельним
контролем
досвідчених
трансплантологів
(див.
розділи
«Спосіб
застосування
та дози» і
«Побічні реакції»).

У початковий
посттрансплантаційний
період необхідно
здійснювати регулярний
моніторинг
таких
параметрів:
артеріальний
тиск, ЕКГ,
неврологічний
статус, стан
зору, рівень
глюкози в
крові натще,
електроліти (особливо
калій),
показники
функції
печінки та
нирок,
параметри
клінічного
аналізу крові,
показники
коагуляції
та
визначення
білків у
плазмі крові.
При
виявленні
клінічно
значимих змін
слід
розглянути можливість
коригування
імуносупресивного
режиму.

При
застосуванні
в комбінації
з такролімусом
препаратів,
які можуть
вступати з
ним у
взаємодію,
зокрема потужних
інгібіторів
CYP3A4 (наприклад телапревір,
боцепревір,
ритонавір, кетоконазол,
вориконазол,
ітраконазол,
телітроміцин
чи
кларитроміцин)
або індукторів
CYP3A4 (наприклад, рифампіцин,
рифабутин) – необхідно
проводити
моніторинг рівня
такролімусу
в крові, щоб
підтримувати
необхідні
показники експозиції
такролімусу.

Р-глікопротеїн

Слід
з
обережністю
одночасно
застосувати
такролімус з
лікарськими
засобами, що
інгібують
Р-глікопротеїн,
оскільки це
може призвести
до
підвищення
рівня
такролімусу.
Необхідно ретельно
контролювати
рівень
такролімусу
в нерозведеній
крові та
клінічний
стан
пацієнта.
Може знадобитися
коригування
дози
такролімусу
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Через
ризик
виникнення
взаємодії,
яка може призвести
до зниження
концентрації
такролімусу
в крові та
ослаблення
його
терапевтичної
дії, не
рекомендується
супутнє
застосування
лікарських
засобів, які
містять звіробій
(Hypericum perforatum) (див.
розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та інші
види
взаємодій»).

Необхідно
уникати
одночасного
застосування
такролімусу
та
циклоспорину,
з
обережністю
застосовувати
такролімус пацієнтам,
які раніше
отримували
циклоспорин (див.
розділи «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»
та «Спосіб
застосування
та дози»).

Слід
уникати
застосування
великих доз
калію або
калійзберігаючих
сечогінних
препаратів (див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»). Застосування
такролімусу
в комбінації
з лікарськими
засобами з
відомими нефротоксичними
чи
нейротоксичними
властивостями,
підвищує
ризик прояву
згаданих
властивостей.

Вакцинація

Імуносупресанти
можуть
впливати на
реакцію
організму на
вакцинацію,
тому ефективність
вакцин під
час
лікування
такролімусом
може знижуватися.
Слід уникати
введення
живих ослаблених
вакцин.

Шлунково-кишкові
розлади

У
пацієнтів,
які
отримували
такролімус,
повідомлялося
про
шлунково-кишкові
перфорації.
Перфорація
шлунково-кишкового
тракту є
медично
важливим
ускладненням,
що може
призвести до
стану, що
загрожує
життю, чи
серйозного
стану. Слід
негайно при
появі
підозрюваних
проявів чи
симптомів
призначити
адекватне
лікування.

Через
імовірність
суттєвої
зміни рівня такролімусу
в крові під
час діареї в
цей період
рекомендується
проводити додаткове
визначення
концентрації
такролімусу
в організмі
пацієнта.

Розлади з
боку серця

Випадки
гіпертрофії
шлуночків
або гіпертрофії
перегородок
серця, про
які повідомлялося
як про
кардіоміопатії,
відзначалися
рідко. У
більшості
випадків ці
прояви були
оборотними й
розвивалися
переважно в
дітей з
концентраціями
такролімусу
в крові, які були
значно
вищими за
рекомендовані
максимальні
рівні.
Відзначено
також інші
фактори, які
підвищують
ризик
розвитку
вищенаведених
клінічних
станів, серед
яких: раніше
перенесені
захворювання
серця, прийом
кортикостероїдів,
гіпертензія,
дисфункції
нирок або
печінки,
інфекції,
надлишок
рідини в організмі
та набряки.

Отже,
пацієнти з
наявністю
вказаних
факторів,
зокрема діти
та пацієнти,
які
отримують
потужну
імуносупресивну
терапію,
повинні
перебувати
під
постійним наглядом,
який
передбачає
використання
таких
процедур, як
ехокардіографія
або ЕКГ до та
після
трансплантації
(наприклад,
спочатку
через 3
місяці, а
потім через 9–12
місяців). У
випадку
розвитку
наведених розладів
слід
розглянути
питання про
зменшення
дози такролімусу
або про
перехід на
інший імуносупресант.

Такролімус
може
подовжувати
інтервал QT і спричиняти
Torsades de Pointes.
Слід
дотримуватися
обережності
для пацієнтів
із факторами
ризику
подовження
інтервалу QT, включаючи
пацієнтів з
індивідуальним
чи спадковим
подовженням
інтервалу QT,
пацієнтів із
застійною
серцевою
недостатністю,
брадиаритмією,
порушенням
рівня
електролітів.
Слід
дотримуватися
обережності
для пацієнтів
з
діагностованим
або
підозрюваним
вродженим
синдромом
подовження
інтервалу QT
або набутим
подовженим
інтервалом QT,
або для
пацієнтів,
які
одночасно
приймають
лікарські
засоби, що
подовжують
інтервал QT,
включаючи
порушення
рівня
електролітів
чи відоме
підвищення
експозиції
такролімусу
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Лімфопроліферативні
розлади та
злоякісні
утворення

У
пацієнтів,
які
лікувалися
такролімусом,
можливий
розвиток
лімфопроліферативних
захворювань,
асоційованих
із вірусом
Епштейна – Барр
(EBV) (див.
розділ
«Побічні
реакції»).
При
переведенні
на терапію
такролімусом
пацієнти не
повинні
одночасно
отримувати
антилімфоцитарне
лікування. У дітей
віком до 2
років з
негативним
капсидним
антигеном
вірусу
Епштейна – Барр
(EBV-VCA) відмічено
підвищений
ризик
розвитку
лімфопроліферативних
захворювань.
Тому цій
категорії
пацієнтів до
початку
застосування
такролімусу
необхідно
провести
серологічне
дослідження
на EBV-VCA. Під час
лікування
рекомендується
здійснювати
ретельний
моніторинг EBV
за допомогою
полімеразної
ланцюгової
реакції (ПЛР).
Позитивна
EBV-ПЛР може
зберігатися
протягом
декількох
місяців і
сама по собі
не є
підтвердженням
наявності
лімфопроліферативного
захворювання
чи лімфоми.

Як і
при
застосуванні
інших
потужних
імуносупресивних
лікарських засобів,
ризик
розвитку
вторинного
раку
невідомий.

Як і при
застосуванні
інших
імуносупресивних
лікарських
засобів,
через ризик
розвитку
злоякісних
змін на шкірі
слід
обмежити
вплив
сонячних
променів та
УФ-випромінювання,
захищаючи
шкіру одягом
та використовуючи
креми з
високим
ступенем
захисту.

Розлади
з боку
органів зору

Зафіксовано
розлади з
боку органів
зору, що
іноді прогресували до
втрати зору,
у пацієнтів,
які
отримували
такролімус. У
деяких
випадках повідомляли
про рішення
щодо
переходу на
альтернативну
імуносупресивну
терапію. Пацієнтів
необхідно
попередити
щодо необхідності
повідомляти
про зміну
гостроти
зору, зміну
кольорового
зору, нечіткість
зору або
дефекти поля
зору, в таких
випадках
рекомендоване
негайне проведення
оцінювання
із
зверненням
до
офтальмолога
за потреби.

Інфекції,
включаючи опортуністичні
інфекції

Пацієнти,
які
застосовують
імуносупресивну
терапію,
включаючи
такролімус,
мають підвищений
ризик
розвитку
інфекційних
захворювань,
у тому числі
опортуністичних
інфекцій
(бактеріальних,
грибкових,
вірусних,
протозойних),
таких як
цитомегаловірусна
інфекція, нефропатія,
зумовлена BK-вірусами,
і прогресуюча
мультифокальна
лейкоенцефалопатія
(ПМЛ), зумовлена
JC-вірусами.
Пацієнти
також
піддаються
підвищеному
ризику
інфікування
вірусним
гепатитом
(наприклад, реактивація
гепатитів В і
С та інфекція
de novo, а
також
гепатит Е, що може
перейти у
хронічну
форму). Ці
інфекції
часто пов’язані
з високим
загальним
імуносупресивним
навантаженням
і можуть
призводити
до серйозних
або
летальних
наслідків, включаючи
відторгнення
трансплантата,
що слід брати
до уваги
лікарям при
проведенні
диференціальної
діагностики в
імуносупресивних
пацієнтів при
погіршенні
функції
нирок або
печінки або при
появі
неврологічних
симптомів.
Профілактику
та лікування
слід здійснювати
згідно
відповідних
клінічних рекомендацій.

Такролімус
несумісний з
полівінілхлоридом
(PVC). Якщо вміст
капсул
необхідно
вводити через
назогастральний
зонд,
останній не
повинен
містити
полівінілхлорид.

Такролімус
не можна
застосовувати
як препарат першої
лінії при
трансплантації
кісткового
мозку між
HLA-сумісними
сибсами.

Синдром
оборотної задньої
енцефалопатії (СОЗЕ)

Є
повідомлення
про
виникнення у пацієнтів,
які
отримують
лікування
такролімусом,
СОЗЕ. Якщо на тлі
терапії
такролімусом
у пацієнта
спостерігаються
симптоми,
характерні
для СОЗЕ,
такі як
головний
біль, зміни
психічного
стану, судоми
та порушення
зору,
проводять радіологічне
дослідження
(МРТ –
магнітно-резонансну
томографію).
При
підтвердженні
діагнозу
рекомендується
встановити
належний контроль
артеріального
тиску та
судом і терміново
припинити
системний
прийом такролімусу.
У більшості
пацієнтів
відбувається
повна
нормалізація
стану після
застосування
відповідних
заходів.

Випадки
істинної
еритроцитарної
аплазії

У
пацієнтів,
які
отримували
такролімус, зафіксовано
випадки
істинної
еритроцитарної
аплазії (ІЕА).
У всіх
пацієнтів
повідомлялися
фактори
ризику IEA, такі
як інфекція
парвовірусу В19,
наявність
основного
захворювання
або одночасний
прийом
лікарських
засобів, пов’язаних
з IEA.

Нефротоксичність

Такролімус
може
призвести до
порушення функції
нирок у
пацієнтів
після
трансплантації.
Гостра
ниркова
недостатність
без активного
втручання
може
прогресувати
в хронічну
ниркову
недостатність.
Пацієнти з
порушенням
функції
нирок
повинні
перебувати
під
ретельним
наглядом,
оскільки
може знадобитися
зменшення
дози
такролімусу.
Ризик
нефротоксичності
може
підвищуватися
при
одночасному
застосуванні
такролімусу
з
лікарськими
засобами, що
пов’язані з нефротоксичністю
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»). Слід
уникати
супутнього
застосування
такролімусу
з
лікарськими
засобами, які
мають
нефротоксичну
дію. Якщо
неможливо
уникнути
одночасного
застосування,
слід ретельно
контролювати
рівень
такролімусу
в крові та
функцію
нирок, а
також розглянути
можливість
зниження
дози у разі
появи
нефротоксичності.

Особливі
категорії
пацієнтів

Досвід
застосування
препарату
пацієнтам
неєвропеоїдної
раси та
хворим з
високим імунологічним
ризиком
(наприклад,
ретрансплантація,
ознаки
тест-антигенових
антитіл (PRA))
обмежений.

Через
наявність у
складі
препарату
лактози не
слід
застосовувати
Такні
пацієнтам із
рідкісною
спадковою
непереносимістю
галактози,
дефіцитом
лактази
Лаппа чи порушенням
всмоктування
глюкози-галактози.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Відомо,
що
такролімус
може
проникати
через
плаценту жінки.
Обмежене застосування
препарату
вагітним
реципієнтам
трансплантатів
не виявило доказів
існування
підвищеного
ризику негативного
впливу на
перебіг чи
результати
вагітності порівняно
з іншими
імуносупресивними
лікарськими
засобами. Однак
повідомлялося
про випадки
спонтанного
аборту. На
даний час
відсутні
інші
відповідні
епідеміологічні
дані.
Застосування
такролімусу
в період
вагітності
можливе у
випадку, коли
відсутня
безпечніша
альтернатива
і можлива
користь від
лікування
виправдовує
потенційний
ризик для
плода. З
метою
виявлення
потенційних побічних
реакцій
такролімусу
рекомендується
контролювати
стан новонароджених,
матері яких
під час
вагітності
приймали
такролімус
(зокрема
звернути
увагу на
функцію
нирок). Існує
ризик
передчасних
пологів (< 37
тижнів), а
також появи
гіперкаліємії
у новонароджених,
однак рівні
калію
нормалізуються
спонтанно.

У
дослідженнях
на щурах і кролях
такролімус
спричиняв
прояви
ембріофетальної
токсичності
у дозах,
характерних
для
материнської
токсичності.

Фертильність

У
щурів
відзначався
негативний
вплив такролімусу
на чоловічу
фертильність,
відзначалося
зниження
кількості та рухливості
сперматозоїдів.

Годування
груддю

Згідно
з клінічними
даними,
такролімус проникає у
грудне
молоко людини.
Оскільки не
можна
виключати
негативний вплив
на
новонародженого,
жінки, які
приймають такролімус,
повинні
припинити
годування
груддю.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Такролімус
може
спричиняти
зорові та неврологічні
розлади. Цей
вплив може
посилюватися
при
одночасному
застосуванні
з алкоголем.
Вплив
такролімусу
на здатність
керувати
автотранспортними
засобами та
механізмами
не вивчався.

Спосіб
застосування
та дози.

Терапія
лікарським
засобом Такні
вимагає
ретельного
контролю з
боку кваліфікованого
персоналу, що
має у
розпорядженні
відповідне
обладнання. Призначати
цей
лікарський
засіб і вносити
зміни у курс
імуносупресивної
терапії можуть
тільки
лікарі, які
мають досвід
проведення
імуносупресивної
терапії у
пацієнтів з пересадженими
органами.

Випадкова,
ненавмисна
або
неконтрольована
заміна
лікарської
форми
препарату з
негайним або
тривалим
вивільненням
такролімусу
є
небезпечною.
Це може призвести
до
відторгнення
трансплантата
або збільшення
випадків
побічних
реакцій, у тому
числі
недостатньої
або
надмірної
імуносупресії,
у зв’язку з
клінічно
значущими
відмінностями
у системному
впливі
такролімусу.
Пацієнти
повинні
дотримуватися
режиму застосування
однієї
лікарської
форми
такролімусу
з
відповідним
щоденним
графіком дозування;
при цьому
зміни у
лікарській
формі або
режимі
застосування
повинні
відбуватися
тільки під
ретельним
наглядом
фахівця з
трансплантації
(див. розділи
«Особливості
застосування»
і «Побічні реакції»).
Після
переведення
на будь-яку
іншу альтернативну
лікарську
форму
необхідно
контролювати
концентрацію
такролімусу
у крові і
проводити
корекцію
дози
препарату для
підтримки
системної
експозиції
такролімусу
на
адекватному
рівні.

Загальна
інформація

Дозування
лікарського
засобу Такні
слід
встановлювати
насамперед
на основі
клінічної
оцінки
ризику
відторгнення
та
індивідуальної
переносимості
лікарського
засобу, при
застосуванні
даних
моніторингу
рівня
такролімусу
в крові (див.
нижче рекомендації
щодо
визначення
мінімальної
концентрації
в крові). При
появі
клінічних
симптомів
відторгнення
необхідно
розглянути
питання щодо
необхідності
проведення корекції
режиму
імуносупресивної
терапії.

Такролімус
можна
застосовувати
внутрішньовенно
та перорально,
дозування
можна
розпочинати з
перорального
прийому.
Загалом
застосування
можна
розпочинати
з
перорального
прийому, якщо
потрібно,
вміст капсул
можна розчинити
у воді та
вводити
через
назогастральний
зонд.

У
початковому
післяопераційному
періоді
лікарський
засіб Такні
зазвичай
слід
застосовувати
одночасно з іншими
імуносупресивними
лікарськими
засобами.
Дозу
лікарського
засобу Такні
можна
змінювати
залежно від
обраної імуносупресивної
терапії.

Спосіб
застосування

Рекомендується
розподілити
добову пероральну
дозу
препарату на 2
прийоми
(наприклад,
зранку та
ввечері).
Капсули слід
приймати одразу
ж після
вилучення їх
з блістерної
упаковки. Пацієнтів
слід
попередити
про
наявність в
упаковці
вологопоглинача,
що не
призначений
для прийому. Капсули
проковтують,
запиваючи
рідиною (краще
– водою). Для
досягнення
максимальної
абсорбції капсули
слід
приймати
натще або
принаймні

за 1 годину до
або через 2–3
години після
їди.

Тривалість
лікування

Для
профілактики
відторгнення
трансплантата
стан
імуносупресії
необхідно
підтримувати
постійно,
отже,
тривалість
терапії
необмежена.

Трансплантація
печінки

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– дорослі

Лікування
такролімусом
необхідно
розпочинати
з дози 0,1–0,2
мг/кг/добу,
розподіливши
її на 2
прийоми
(наприклад,
зранку та
ввечері). Застосування
препарату
слід
починати
приблизно
через 12 годин
після
закінчення
операції.

Якщо
стан
пацієнта не
дозволяє
пероральний
прийом
препарату,
проводиться
внутрішньовенна
терапія в
дозі 0,01–0,05 мг/кг/добу
шляхом
безперервного
24-годинного
вливання.

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– діти

Початкова
доза
препарату
становить 0,3 мг/кг/добу
в 2 прийоми
(наприклад,
зранку та
ввечері). Якщо
клінічний
стан
пацієнта не
дозволяє застосовувати
препарат
перорально,
проводять
первинну
внутрішньовенну
терапію
такролімусом
в дозі 0,05 мг/кг/добу
шляхом
безперервного
24-годинного
вливання.

Підтримуюча
терапія у дорослих
та дітей

Під
час
підтримуючої
терапії дозу
такролімусу
зазвичай
знижують. У деяких
випадках
можливо
відмінити
препарати
супутньої
імуносупресивної
терапії, залишивши
такролімус
як
монотерапію.
Покращання
стану
пацієнта
після
трансплантації
може змінити
фармакокінетику
такролімусу,
тому виникає
потреба у
корекції
дози
препарату.

Лікування
відторгнення
у дорослих та
дітей

Для
лікування
відторгнення
застосовують
вищі дози такролімусу
разом із
додатковою
кортикостероїдною
терапією та
короткими
курсами
введення
моно/поліклональних
антитіл. Якщо
спостерігаються
ознаки
токсичності,
може виникнути
потреба у
зниженні
дози такролімусу.

При
переведенні
пацієнтів на
терапію такролімусом
рекомендуються
ті самі
початкові
пероральні
дози, як і при
первинній
імуносупресії.

При
переведенні
пацієнтів з
терапії циклоспорином
на
лікарський
засіб Такні див.
інформацію
нижче «Особливі
популяції»,
«Конверсія
(перехід) з
циклоспорину
на
такролімус».

Трансплантація
нирок

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– дорослі

Терапію
такролімусом
розпочинають
з дози 0,2–0,3 мг/кг/добу,
розподіливши
її на 2 прийоми
(наприклад,
зранку та
ввечері). Застосування
препарату
слід
розпочинати
протягом 24
годин після
закінчення
операції.

Якщо
клінічний
стан
пацієнта не
дозволяє прийняти
дозу
перорально,
проводять
первинну
внутрішньовенну
терапію
такролімусом
у дозуванні 0,05–0,1 мг/кг/добу
шляхом
безперервного
24-годинного
вливання.

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– діти

Терапію
такролімусом
починають з
дози 0,3 мг/кг/добу,
розподіливши
її на 2
прийоми
(наприклад,
ранковий та
вечірній). Якщо
клінічний
стан
пацієнта не
дозволяє
прийняти
дозу
перорально,
первинну
дозу такролімусу
0,075–0,100 мг/кг/добу
вводять
внутрішньовенно
шляхом
безперервного
24-годинного
вливання.

Підтримуюча
терапія у
дорослих та
дітей

Під час
підтримуючої
терапії дозу такролімусу
зазвичай
знижують. У
деяких
випадках
можна
відмінити
препарати
супутньої
імуносупресивної
терапії, залишивши
такролімус
як базовий
компонент
подвійної
терапії.

Покращення
стану
пацієнта
після
трансплантації
може змінити
фармакокінетику
такролімусу
й викликати
необхідність
додаткового
коригування
дози.

Лікування
відторгнення
у дорослих та
дітей

Для
лікування
відторгнення
застосовують
вищі дози такролімусу
разом із
додатковою
кортикостероїдною
терапією та
короткими
курсами
введення
моно/поліклональних
антитіл. Якщо
спостерігаються
ознаки
токсичності,
може виникнути
потреба у
зниженні
дози
препарату.

При
переведенні
пацієнтів на
терапію такролімусом
рекомендуються
ті самі
початкові
пероральні
дози, як і при
первинній
імуносупресії.

При
переведенні
пацієнтів з
терапії циклоспорином
на
лікарський
засіб Такні
див. інформацію
нижче «Особливі
популяції»,
«Конверсія
(перехід) з
циклоспорину
на
такролімус».

Трансплантація
серця

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– дорослі

Такролімус
можна
застосовувати
разом з
індукцією
антитілами (з
урахуванням
відкладеного
початку
терапії
такролімусом)
або без
призначення
антитіл у
клінічно
стабільних
хворих.

Після
індукції
антитілами
пероральну
терапію
такролімусом
починають з

дози 0,075
мг/кг/добу,
розподіливши
її на 2 прийоми
(наприклад,
зранку та
ввечері).
Застосування
препарату
слід розпочинати
протягом 5
діб після
завершення операції,
щойно
клінічний
стан хворого
стабілізується.
Якщо
клінічний
стан пацієнта
не дозволяє
прийняти дозу
перорально,
проводять
первинну
внутрішньовенну
терапію
такролімусом
у дозуванні 0,01–0,02 мг/кг/добу
шляхом
безперервного
24-годинного
вливання.

Існує опублікований
альтернативний
підхід, при
якому
пероральний
прийом такролімусу
розпочинають
протягом 12
годин після
трансплантації.
Такий
варіант терапії
підходить
для
пацієнтів
без ознак
порушень
функції
внутрішніх
органів
(наприклад, порушення
функції
нирок). У
цьому
випадку такролімус
у початковій
пероральній
дозі 2–4
мг/добу
комбінується
з мофетилу
мікофенолатом
і
кортикостероїдами
або
сиролімусом
і кортикостероїдами.

Профілактика
відторгнення
трансплантата
– діти

Після
трансплантації
серця у дітей
такролімус
можна
застосовувати
як разом з
індукцією
антитілами,
так і
самостійно.

У
випадках,
коли
індукція
антитілами
не
проводиться, внутрішньовенну
первинну терапію
такролімусом
рекомендується
розпочинати
з дози 0,03–0,05 мг/кг/добу
шляхом
безперервного
24-годинного
вливання для
досягнення
концентрації
такролімусу
в цільній
крові на
рівні 15–25 нг/мл.
При
можливості
пацієнт
переводиться
на
пероральний
прийом препарату.
Початкова
доза
пероральної
терапії
становить 0,3 мг/кг/добу,
яку призначають
через 8–12 годин
з моменту
припинення
внутрішньовенної
інфузії.

Після
індукції
антитілами
пероральну
терапію
такролімусом
розпочинають
з

дози 0,1–0,3
мг/кг/добу,
розподіливши
її на 2 прийоми
(наприклад,
зранку та
ввечері).

Підтримуюча
терапія у
дорослих та
дітей

Під час
підтримуючої
терапії
дозування такролімусу
зазвичай знижують.

Покращання
стану
пацієнта
після
трансплантації
може змінити
фармакокінетику
такролімусу
й викликати
необхідність
додаткового
коригування
дози.

Лікування
відторгнення
− дорослі та
діти

Для
лікування
відторгнення
застосовують
вищі дози такролімусу
разом із
додатковою
кортикостероїдною
терапією та
короткими
курсами
введення
моно/поліклональних
антитіл.

При
переведенні
дорослих
пацієнтів на
терапію
такролімусом
первинну
пероральну

дозу 0,15
мг/кг/добу
розподіляють
на 2 прийоми
(наприклад,
зранку та
ввечері).

При
переведенні
дітей на
терапію
такролімусом
первинну
пероральну

дозу 0,2–0,3 мг/кг/добу
розподіляють
на 2 прийоми
(наприклад,
зранку та
ввечері).

Інформація
щодо
переведення
пацієнтів із
терапії
циклоспорином
на
лікарський
засіб Такні
викладена у розділі
«Особливі
популяції»:
коригування
дози
препарату в
особливих популяціях
пацієнтів;
перехід з
терапії
циклоспорином.

Лікування
відторгнення
–
трансплантація
інших
органів

Рекомендовані
дози при
трансплантації
легень,
підшлункової
залози і
кишечнику базуються
на обмежених
даних
проспективних
клінічних
досліджень.
Для
лікування
пацієнтів із
трансплантацією
легень
дозування
лікарського засобу
Такні слід
розпочинати з 0,1–0,15 мг/кг/добу,
для
пацієнтів із
трансплантацією
підшлункової
залози дозування
лікарського
засобу Такні
розпочинати
з 0,2 мг/кг/добу
і при
трансплантації
кишечнику
дозування
розпочинати
з дози 0,3 мг/кг/добу.

Особливі
популяції

Печінкова
недостатність

У
пацієнтів із
тяжкими
порушеннями
функції
печінки для
підтримки
мінімального
рівня
такролімусу
в крові у
межах
рекомендованого
терапевтичного
діапазону
може знадобитися
зниження
дози такролімусу.

Ниркова
недостатність

Оскільки
функція
нирок не
впливає на
фармакокінетику
такролімусу,
необхідність
у корекції
дози
відсутня.
Проте у
зв’язку з нефротоксичним
потенціалом
такролімусу рекомендовано
здійснювати
ретельний моніторинг
функції нирок
(включаючи
показники
концентрації
креатиніну в
сироватці
крові,
розрахунок
кліренсу
креатиніну
та
моніторинг
діурезу).

Пацієнти
літнього
віку

Свідчення
про те, що
пацієнтам
літнього віку
необхідні
особливі
дози
препарату,
відсутні.

Конверсія
(перехід) з циклоспорину
на
такролімус

Слід
дотримуватися
обережності
при переведенні
пацієнтів з
базової
терапії циклоспорином
на лікарські
засоби з
базовою терапією
такролімусом
(див. розділи «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»
та «Особливості
застосування»).
Терапію
лікарським
засобом
Такні
необхідно
розпочинати
після
визначення
концентрації
циклоспорину
у плазмі
крові та
аналізу
клінічного
стану
пацієнта.
Конверсію
слід
відкласти при
наявності
підвищеного
рівня циклоспорину
в крові. На практиці
терапія
лікарським
засобом Такні
розпочинається
через 12–24
години після
припинення
застосування
циклоспорину.
Після
переходу
рекомендується
контролювати
рівень
циклоспорину
в крові,
оскільки можливий
вплив на
кліренс
циклоспорину
в крові.

Рекомендації
щодо
досягнення
необхідного
рівня концентрації
препарату у
нерозведеній
крові

Вибір
дози
препарату
має
базуватися
на результатах
клінічної
оцінки
процесу відторгнення
та
переносимості
препарату
кожним
пацієнтом
індивідуально.

З
метою
оптимізації
дозування
препарату
використовується
визначення
концентрації
такролімусу
у нерозведеній
крові за
допомогою
імунних
методів,
включаючи
напівавтоматичний
імуноферментний
аналіз на
мікрочастинках
(МІФА). Порівняння
даних щодо
концентрації
такролімусу
в крові, які
опубліковані
в літературі,
з індивідуальними
клінічними
показниками
необхідно проводити
з
обережністю
і на підставі
знань та
розуміння
методу
оцінки, що
застосовувався.
У сучасній
медичній
практиці для
визначення
концентрації
такролімусу
у нерозведеній
крові
використовують
імунні
методи.

У
ранньому
періоді
після
операції
слід контролювати
мінімальні
рівні
такролімусу
в
нерозведеній
крові. При
пероральному
прийомі
мінімальні
рівні
такролімусу
в нерозведеній
крові слід
контролювати
кожні 12 годин
безпосередньо
перед
прийомом
наступної
дози. Частота
моніторингу
рівня
препарату в
крові має залежати
від
клінічних
потреб.
Оскільки лікарський
засіб Такні є
препаратом з
низьким
рівнем
кліренсу,
коригування
режиму дозування
може зайняти
кілька днів
до того моменту,
коли зміни
рівнів
препарату в
крові стануть
очевидними.
Мінімальні
рівні
препарату в
крові слід
контролювати
приблизно 2 рази
на тиждень
протягом
раннього
посттрансплантаційного
періоду, і
потім періодично
під час
підтримуючої
терапії.
Також необхідно
контролювати
мінімальні
рівні
такролімусу в
крові після
зміни дози
препарату,
зміни імуносупресивного
режиму або
після сумісного
застосування
з
препаратами,
що можуть
вплинути на
концентрації
такролімусу
в нерозведеній
крові (див.
розділ
«Взаємодія з
іншими лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Результати
аналізу
клінічних
випробувань
дають змогу
припустити,
що можна
успішно
проводити
лікування
більшості
пацієнтів,
якщо
мінімальні
рівні
такролімусу
в крові
підтримуються
нижче 20 нг/мл.
Інтерпретуючи
дані щодо
концентрації
препарату у
нерозведеній
крові,
важливо
оцінювати
клінічний
стан
пацієнта.

У
клінічній
практиці
протягом
раннього періоду
після
проведення
трансплантації
мінімальні
рівні
препарату в нерозведеній
крові
зазвичай
коливалися у
межах 5–20 нг/мл
після
трансплантації
печінки та 10–20 нг/мл
після
трансплантації
нирки і
серця.
Надалі, під час
підтримуючої
терапії
після
трансплантації
печінки,
нирки і серця
концентрації
препарату у
крові
варіюють від
5 до 15 нг/мл.

Діти. Загалом для
досягнення відповідних
рівнів
препарату в
крові дітям
зазвичай потрібні
дозування у 1,5–2
рази вищі,
ніж дорослим.

Передозування.

Клінічний
досвід стосовно
передозування
обмежений.
Відзначено
кілька
випадків
випадкового
передозування
препарату,
при цьому спостерігалися
такі
симптоми:
тремор,
головний
біль, нудота,
блювання,
інфекційні
захворювання,
кропив’янка,
летаргія,
підвищення
рівня азоту сечовини
крові та сироваткового
креатиніну,
збільшення
рівня
аланінамінотрансферази.

Специфічний
антидот
відсутній. У
випадку
передозування
проводять
стандартні
підтримувальні
процедури та
симптоматичне
лікування.

У
зв’язку з
високою
молекулярною
масою такролімусу,
поганою
розчинністю
у воді та вираженим
зв’язуванням
з
еритроцитами
та білками плазми
крові можна
припустити,
що використання
діалізу не
буде
ефективним. У
окремих пацієнтів
з дуже
високими
рівнями
препарату в
плазмі крові
гемофільтрація
та
діафільтрація
виявились
ефективними, знизивши
токсичні
концентрації
препарату. В
разі
розвитку
інтоксикації
після перорального
прийому може
допомогти
промивання
шлунка та/або
прийом
адсорбентів
(таких як
активоване
вугілля),
якщо цих
заходів
вжито невдовзі
після прийому  препарату.

Побічні
реакції.

У зв’язку з
особливостями
основного
захворювання
і великою
кількістю
лікарських засобів,
що
застосовуються
одночасно
після трансплантації,
профіль побічних
реакцій імунодепресантів
точно
встановити
складно.

Більшість
явищ
побічних
реакцій,
наведених
нижче,
оборотні
і/або зникають
при зниженні
дози. При
пероральному
застосуванні
відзначається
менша
кількість
випадків
побічних реакцій
порівняно з
внутрішньовенним
застосуванням.

Частота
побічних
реакцій
визначається
наступним
чином: дуже
часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100, < 1/10);
нечасто (≥ 1/1000, < 1/100);
рідко (≥ 1/10000, < 1/1000),
дуже рідко (< 1/10000),
частота
невідома
(неможливо
оцінити через
недостатність
даних). У
рамках
кожної частотної
групи
побічні
ефекти
зазначені у порядку
зменшення
серйозності.

Інфекції
та інвазії. На тлі
терапії
такролімусом,
як і іншими
потужними
імунодепресантами,
часто
підвищується
ризик
розвитку інфекційних
захворювань
(вірусних,
бактеріальних,
грибкових,
протозойних).
Ймовірне погіршення
перебігу
раніше
діагностованих
інфекцій.
Можливе
виникнення
як локальних,
так і генералізованих
інфекцій. У
пацієнтів, які
отримували
імуносупресанти,
в тому числі
такролімус, повідомлялося
про випадки цитомегаловірусної
інфекції, нефропатії,
асоційованої
з ВК-вірусом,
а також
прогресуючої
мультифокальної
лейкоенцефалопатії
(ПМЛ),
асоційованої
з JC-вірусом.

Доброякісні,
злоякісні та
неідентифіковані
новоутворення.
У
пацієнтів,
які
отримують
імуносупресивну
терапію,
існує
підвищений
ризик розвитку
злоякісних
новоутворень.
При застосуванні
такролімусу
повідомлялося
як про доброякісні,
так і про
злоякісні
новоутворення,
у тому числі
лімфопроліферативні
захворювання,
асоційовані
з вірусом
Епштейна – Барр
(EBV), та
злоякісні
новоутворення
шкіри.

З боку системи
крові та
лімфатичної
системи. Часто: анемія,
лейкопенія,
тромбоцитопенія,
лейкоцитоз,
відхилення в
показниках
аналізу
еритроцитів. Нечасто: коагулопатія,
відхилення в
показниках
коагулограми і
кровотечі,
панцитопенія,
нейтропенія. Рідко: тромботична
тромбоцитопенічна
пурпура, гіпопротромбінемія,
тромботична
мікроангіопатія.
Частота
невідома: істинна
еритроцитарна
аплазія, агранулоцитоз,
гемолітична
анемія.

З
боку імунної
системи. Частота
невідома: у
пацієнтів,
які
отримували
такролімус,
відзначалися
алергічні та
анафілактоїдні
реакції (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

З боку
ендокринної
системи. Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму
та
харчування. Дуже часто:
гіперглікемія,
цукровий
діабет,
гіперкаліємія.
Часто: гіпомагніємія,
гіпофосфатемія,
гіпокаліємія,
гіпокальціємія,
гіпонатріємія,
гіперволемія,
гіперурикемія,
зниження
апетиту,
анорексія,
метаболічний
ацидоз,
гіперліпідемія,
гіперхолестеринемія,
гіпертригліцеридемія,
інші
електролітні
порушення. Нечасто: зневоднення,
гіпопротеїнемія,
гіперфосфатемія,
гіпоглікемія.

З
боку психіки.
Дуже
часто:
безсоння. Часто:
тривожність,
сплутаність
свідомості
та дезорієнтація,
депресія,
пригнічений
настрій,
емоційні
розлади, нічні
жахи,
галюцинації,
психічні
розлади. Нечасто:
психотичні
розлади.

З боку
нервової
системи. Дуже часто:
тремор, головний
біль. Часто: судоми,
порушення
свідомості,
парестезії
та дизестезії,
периферичні нейропатії,
запаморочення,
порушення
почерку, розлади
нервової
системи. Нечасто:
кома,
крововиливи
у центральній
нервовій
системі та
порушення
мозкового
кровообігу,
параліч і
парез,
енцефалопатія,
порушення мовлення
і
артикуляції,
амнезія. Рідко:
гіпертонус.
Дуже рідко: міастенія.

З боку
органів зору. Часто: нечіткість
зору,
фотофобія, розлади
з боку очей. Нечасто: катаракта. Рідко: сліпота. Частота
невідома: оптична
нейропатія.

З боку
органів
слуху та
рівноваги. Часто: шум
у вухах. Нечасто: зниження
слуху. Рідко: нейросенсорна
глухота. Дуже
рідко: порушення
слуху.

З боку серця. Часто: ішемічні
коронарні
розлади,
тахікардія. Нечасто: шлуночкова
аритмія та
зупинка
серця, серцева
недостатність,
кардіоміопатії,
гіпертрофія
шлуночків,
суправентрикулярна
аритмія,
серцебиття,
відхилення в
параметрах
ЕКГ, порушення
ритму і
частоти
серцевих
скорочень та пульсу. Рідко: перикардіальний
випіт. Дуже
рідко: відхилення
в параметрах
ехокардіограми, подовження
інтервалу QT
на ЕКГ,
аритмія типу Torsades de Pointes.

З боку
судинної системи. Дуже
часто: артеріальна
гіпертензія. Часто: кровотечі,
тромбоемболічні
та ішемічні ускладнення,
порушення
периферичного
кровообігу, судинні
гіпотензивні
розлади. Нечасто: інфаркт,
тромбоз
глибоких вен
кінцівок, шок.

З боку
дихальної
системи,
органів
грудної клітки
та
середостіння. Часто: задишка,
легеневі
паренхіматозні
розлади, плевральний
випіт,
фарингіт,
кашель, закладеність
носа, риніт. Нечасто: дихальна
недостатність,
розлади з
боку дихальних
шляхів, астма. Рідко:
гострий
респіраторний
дистрес-синдром.

З боку
шлунково-кишкового
тракту. Дуже
часто: діарея,
нудота. Часто:
запальні
захворювання
шлунково-кишкового
тракту,
шлунково-кишкові
виразки та перфорації,
шлунково-кишкові
кровотечі,
стоматит і виразки
слизової
оболонки
ротової
порожнини,
асцит,
блювання,
шлунково-кишковий
і
абдомінальний
біль, симптоми
диспепсії,
запор,
метеоризм,
відчуття
здуття і
розпирання в
животі, рідкі
випорожнення,
симптоми
порушень з
боку шлунково-кишкового
тракту. Нечасто:
паралітична
кишкова
непрохідність
(паралітичний
ілеус),
перитоніт,
гострий і
хронічний
панкреатит,
підвищення
рівня
амілази в
крові,
гастроезофагеальна
рефлюксна
хвороба,
порушення
евакуаторної
функції
шлунка. Рідко:
часткова
непрохідність
кишечнику (субілеус),
панкреатичні
псевдокісти.

З
боку гепатобіліарної
системи. Часто:
відхилення
від норми при
дослідженні
показників
функції
печінки, підвищення
рівня
печінкових
ферментів, порушення
функції
печінки,
застій жовчі
та жовтяниця,
ураження
клітин
печінки та
гепатит,
холангіт, розлади
жовчовивідних
шляхів. Рідко:
тромбоз
печінкової
артерії,
венооклюзійна
хвороба
печінки. Дуже
рідко: печінкова
недостатність,
стеноз жовчовивідної
протоки.

З боку
шкіри та
підшкірної
тканини. Часто: свербіж,
висипання,
алопеція,
акне,
підвищене
потовиділення. Нечасто: дерматит,
фотосенсибілізація. Рідко: токсичний
епідермальний
некроліз
(синдром
Лайєлла). Дуже
рідко: синдром
Стівенса – Джонсона.

З боку
кістково-м’язової
системи та
сполучної
тканини. Часто: артралгія,
м’язові
судоми, біль
у кінцівках,
біль у спині. Нечасто: розлади з
боку
суглобів.
Рідко: зменшення
рухливості.

З боку
сечовидільної
системи. Дуже
часто: порушення
функції
нирок. Часто: ниркова
недостатність,
гостра
ниркова недостатність,
олігурія,
гострий
канальцевий
некроз,
токсична
нефропатія,
сечовий синдром,
розлади з
боку
сечового
міхура та
уретри. Нечасто: анурія,
гемолітичний
уремічний
синдром. Дуже
рідко: нефропатія,
геморагічний
цистит.

З
боку
репродуктивної
системи та
молочних
залоз. Нечасто: дисменорея,
маткова
кровотеча.

Загальні
розлади та
ускладнення.
Часто: астенія,
гарячкові
стани,
набряки, біль
і дискомфорт,
підвищення
рівня лужної
фосфатази в
крові,
збільшення
маси тіла,
порушення
терморегуляції. Нечасто: поліорганна
недостатність,
грипоподібний
синдром, порушення
сприйняття
температури
навколишнього
середовища,
відчуття
здавлювання
в грудях,
відчуття тривоги,
погіршення
самопочуття,
підвищення
рівня
лактатдегідрогенази
в крові, зниження
маси тіла. Рідко: спрага,
втрата
рівноваги
(падіння), стискаючий
біль у
грудній
клітці, зниження
рухливості, виразки. Дуже рідко: збільшення
маси жирової
тканини. Частота
невідома:
фебрильна нейтропенія.

Травми,
отруєння та
процедурні
ускладнення. Часто: первинна
дисфункція
трансплантата.

Відомі
випадки
медичних
помилок,
зокрема випадкового,
ненавмисного
чи безконтрольного
переведення
пацієнта з
однієї лікарської
форми такролімусу
(стандартної
чи
пролонгованої)
на іншу. Іноді
це спричиняло
відторгнення
трансплантата
(частоту не можна
встановити
виходячи з
наявних даних).

Біль
у кінцівках
описується в
ряді опублікованих
звітів про
випадки
захворювання
як частина
індукованого
інгібіторами
кальциневрину
больового
синдрому
(КІБС). Цей
біль
зазвичай є
двобічним,
симетричним,
тяжким,
висхідним у
нижніх
кінцівках,
може бути пов’язаний
з високим
терапевтичним
рівнем такролімусу
і може
реагувати на
зменшення
дози такролімусу.
У деяких
випадках
було
необхідно перейти
на
альтернативну
імуносупресію.

Термін
придатності. 2 роки. Після
розкриття
пакета
зберігати не
більше 1 року.

Умови
зберігання. Зберігати
при
температурі
не вище 30 °С в
оригінальній
упаковці для
захисту від
вологи і
світла. Зберігати
у
недоступному
для дітей
місці.

Несумісність. Такролімус
несумісний з
полівінілхлоридом
(PVC). Системи для
інфузій,
шприци та
інші інструменти,
які
використовуються
для приготування
і введення
суспензії з
вмісту
капсул Такні,
не повинні
містити у
своєму
складі
полівінілхлорид.

Упаковка.
По 10
капсул у
блістері; по 5
блістерів у
запаяному
пакеті разом
із вологопоглинаючим
пакетиком в коробці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник. Лабораторіез
Цинфа С.А.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності.

Олаз
Чіпі, 10,
Полігоно
Арета, 31620
Хуарте
(Наварра), Іспанія.