ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТ&#= 1056;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= Фулвестранm= 0; ЕВЕР Фар = 84;а

(Fulvestrant= EVER Pharma)

Склад:

діюч&#= 1072; речовина: фул&= #1074;естрант;

1 попереднь&= #1086; наповнений шприц (5 мл) містить = 92;улвестрант&#= 1091; 250 мг;

1 мл розчину містить = 92;улвестрант&#= 1091; 50 мг;

допо&#= 1084;іжні речовини: етанол 96 %; спирт б= ензиловий; бензилбk= 7;нзоат; олія рицинова, нерафіноваl= 5;а.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкці = 81;.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: прозор= ий розчин від с= 083;абко жовтого до жовтого кольору.=

= Фармакотерk= 2;певтична група. Антагоніст&= #1080; гормонів та аналогічні засоби. А= 085;тиестроген&= #1085;і засоби. Код АТХ L02B A03.

Фарм&#= 1072;кологічні властивостo= 0;.<= o:p>

Фарма= 082;одинаміка.

Ме= 093;анізм дії та фа= 088;макодинамі&= #1095;ні ефекти

Фулвестран = 90; є конкурентнl= 0;м антагоністl= 6;м естрогеl= 5;ових рецепторів (ЕР), спорідненіl= 9;ть до яких порі= 074;няна з естрадіолоl= 4;. Фулвестр = 72;нт блокує трофічну ді= 02; естроген= 10;в, не проявляючи часткової агоністи = 95;ної (естроге = 85;оподібної) активності. Механізм ді= 11; пов’язаний = 79; негативною регуляцією рівня білкі = 74; ЕР. Клінічні дослідженнn= 3; за участю жінок у п= 086;стменопауз&= #1072;льному періоді з первинним раком молочної залози продемонстl= 8;ували, що фулве = 89;трант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР в ЕР-позитивн = 80;х пухлинах. Спостерігаl= 3;ося також значн = 77; зменшення експресії прогесте = 88;онових рецепторів, що узгоджуєтьl= 9;я з відсутніс = 90;ю характерниm= 3; для агоністів естроген= 10;в ефектів. Також було показано, що фулвестр = 72;нт у дозі 500 мг бі= льше, ніж фулв = 77;странт у дозі 250 мг, пригнічує Е = 56; і маркер проліферацo= 0;ї Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’юв = 72;нтному лікуванні жінок у п= 086;стменопауз&= #1072;льному періоді.

Клінічн = 72; ефективнісm= 0;ь та безпека застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу при поширеному раку молочної залози

Моно= 090;ерапія

Дослідженн= 103; фази 3 було проведене з = 72; участю 736 жінок у п= 086;стменопауз&= #1072;льному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких спостерігаk= 4;ся рецидив захворюванl= 5;я на тлі чи після адR= 17;ювантної ендокринноo= 1; терапії або прогресуваl= 5;ня після ендокринноo= 1; терапії щод = 86; поширеного захворюванl= 5;я. У дослідженнn= 3; були включені 423 пацієнтки з рецидивом або прогрес = 91;ванням захворюванl= 5;я під час а= 085;тиестроген&= #1085;ої терапії (підгрупа АЕ) та 313 пацієнток з рецидивом або прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я під час терапії інгібітораl= 4;и ароматаk= 9;и (підгрупа АІ). У цьому дослідженнo= 0; порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь і безпеку застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту 500 мг (n =3D 362) та = 092;улвестрант&= #1091; 250 мг (n =3D 374). Головною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективносm= 0;і включали частоту об’єктивноo= 1; відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективносm= 0;і (ЧКЕ) і загальну виживаністn= 0; (ЗВ). Результати = 76;ослідження CONFIRM щодо ефективносm= 0;і узагальненl= 6; в таблиці 1.

Таблиця 1

Узагальнен&= #1085;я результатіk= 4; аналізу головної кінцевої точки ефективносm= 0;і (ВБП) і ключов&= #1080;х вторинних кінцевих точок ефективносm= 0;і у дослідженнo= 0; CONFIRM

Перемі = 85;на	Тип оцінки; порівняння лікування	Фул = 74;естрант 500 мг<= o:p> (N =3D 362)	Фул = 74;естрант 250 мг<= o:p> (N =3D 374)	Пор= 10;вняння між групами (= 092;улвестрант<= /span> 500 мг/фулв= естрант 250 мг)
Віднош = 77;ння ризиків	95 % ДІ	p-значен&#= 1085;я
ВБП	K-M медіана у місяцях; відношення ризиків
Усі пацієнтки - підгрупа АЕ (= n =3D 423) - підгрупа AI (n =3D 313)a	6,5 8,6 5,4<= /o:p>	5,5 5,8 4,1<= /o:p>	0,80 0,76 0,85=	0,68, 0,94 0,62, 0,94 0,67, 1,08	0,006 0,013 0,195
ЗВ^b	K-M медіана у місяцях; відношення ризиків
Усі пацієнтки - підгрупа АЕ (= n =3D 423) - підгрупа AI (n =3D 313)a	26,4 30,6 24,1=	22,3 23,9 20,8=	0,81 0,79 0,86=	0,69, 0,96 0,63, 0,99 0,67, 1,11	0,016^c 0,038^c 0,241^c
Перемі = 85;на	Тип оцінки; порівняння лікування	Фул = 74;естрант 500 мг<= o:p> (N =3D 362)	Фул = 74;естрант 250 мг<= o:p> (N =3D 374)	Пор= 10;вняння між групами (= 092;улвестрант<= /span> 500 мг/фулв= естрант 250 мг)
Абсолю = 90;на різниця у %	95 % ДІ
ЧОВd	% пацієнток з ОВ; абсолютна різниця у %
Усі пацієнтки - підгрупа АЕ (= n =3D 296) - підгрупа AI (n =3D 205)a	13,8 18,1 7,3<= /o:p>	14,6 19,1 8,3<= /o:p>	-0,8 -1,0 -1,0=	-5,8, 6,3 -8,2, 9,3 -5,5, 9,8
ЧКЕe	% пацієнток з КЕ; абсолютна різниця у %
Усі пацієнтки - підгрупа АЕ (= n =3D 423) - підгрупа AI (n =3D 313)a	45,6 52,4 36,2=	39,6 45,1 32,3=	6,0 7,3 3,9<= /o:p>	-1,1, 13,3 -2,2, 16,6 -6,1, 15,2

^а Фулвестр = 72;нт показаний пацієнткам, хвороба яки = 93; рецидиву = 74;ала або прогресуваl= 3;а на тлі ан= 090;иестрогенн&= #1086;ї терапії. Результати = 74; підгрупі AI не є переконли = 74;ими.

^b Значення ЗВ представлеl= 5;е для остаточногl= 6; аналізу виживаностo= 0; при 75 % обробці= ;.

^с Номінальне р-значення без будь-яки= 093; коригувань, зроблених для множинностo= 0; порівняння між первинними аналізами загальної в = 80;живаності при 50 % обробці та оновленими аналізами виживаностo= 0; при 75 % обробці= ;.

^d ЧОВ була проаналізоk= 4;ана у пацієнток, які були придатними для оцінювання на вихідном = 91; рівні (тобто вони мали прояви захворюванl= 5;я, які можна було оцінит = 80; на вихідном = 91; рівні: 240 пацієнток у групі застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка в групі застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту в дозі 250 мг).=

^e Пацієнтки з найкращою об’єктивноn= 2; відповіддю = 91; вигляді повної відповіді, часткової відповіді або стабілізацo= 0;ї захворюванl= 5;я впродовж ≥24 тижнів.

ВБП: виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я; ЧОВ: частота об’єктивноo= 1; відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота клінічної ефективносm= 0;і; КЕ: клінічна ефективнісm= 0;ь; ЗВ: загальна виживаністn= 0;; К-М: Каплан – Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматаз = 80;; АЕ: антие= 089;троген.

Було проведено рандоміз = 86;ване подвійне сліпе з подвійним маскуванняl= 4; багатоце = 85;трове дослідженнn= 3; фази 3 з вивчення ефективносm= 0;і фулвестl= 8;анту 500 мг порівняно з анастроз = 86;лом 1 мг у жінок у <= span class=3DSpellE>постмено = 87;аузальному періоді з естроген- та/або прогестероl= 5;-рецептор-по&= #1079;итивним місцевоl= 7;оширеним або метастатичl= 5;им раком молочної залози, які раніше не отримували гормональнl= 6;ї терапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандоміз = 86;вані 1:1 у групу ф= ;улвестрант = 91; 500 мг або а&= #1085;астрозолу 1 мг.

Рандомі = 79;ація була стратифікоk= 4;ана за ознаками захворюванl= 5;я (місцево = 87;оширений або метастатичl= 5;ий рак), попередньо проведеною хіміотерапo= 0;єю з приводу поширеного = 79;ахворюванн&#= 1103; та вимірюваниl= 4;и проявами за = 93;ворювання.

Головною кінцевою точкою ефективносm= 0;і була ВБП за оцінкою дослідника відповідно = 76;о критеріїв RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерії оцінки об’єктивноo= 1; відповіді п = 88;и солідних пухлинах»). Ключові вторинні то = 95;ки ефективносm= 0;і включали загальну ви = 78;иваність (ЗВ) та частоту об’єктивноo= 1; відповіді (ЧОВ).

Медіана віку пацієнток, залучених д = 86; цього дослідженнn= 3;, становила 63 роки (у діапазоні від 36 до 90 рокі = 74;). У більшості пацієнток (87,0 = %) спостерігаl= 3;ася метастатичl= 5;а форма захво = 88;ювання на вихідном = 91; рівні; 55 % пацієнток мали метастази у внутрішні органи на вихідному рівні. Загалом 17,1 % пацієнток раніше отримували хіміотерапo= 0;ю у зв’язку з поширеним захворюванl= 5;ям; 84,2 % пацієнток мали вимірювані прояви захворюванl= 5;я.

Серед більшості попередньо визначених = 87;ідгруп спостерігаl= 3;ися однорідні результати. = 059; підгрупі пацієнток і = 79; метастазамl= 0; не у внутрішні органи (n =3D 208), якo= 0; отримували фулвестр = 72;нт, показник ВР (відношення ризиків) ста= 085;овив 0,592 (95 % ДІ: 0,419–0,837) порівняно з пацієнткамl= 0;, які отримували анастроз = 86;л. У підгрупі пацієнток з метастазамl= 0; у внутрішні органи (n =3D 254), якo= 0; отримували фулвестр = 72;нт 500 мг, показник ВР становив 0,9= 93 (95 % ДІ: 0,740–1,331) порівняно з пацієнткамl= 0;, які отримували анастроз = 86;л. Результати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; FALCON наведені в таблиці 2 та на рисунку 1.

Таблиця 2

Узагальнен&= #1085;я результатіk= 4; аналізу головної кінцевої точки ефективносm= 0;і (ВБП) і ключов&= #1080;х вторинних кінцевих точок ефективносm= 0;і у дослідженнo= 0; FALCON (оцінюванн= 03; дослідникоl= 4;, вибірка «ус= 10; рандоміз = 86;вані пацієнтки відповідно до призначеноk= 5;о лікування»)

Фулв&= #1077;странт 500 мг (N =3D 230)	Анас&= #1090;розол 1 мг (N =3D 232)
	143 (62,2 %)	166 (71,6 %)
ВБП ВР (95&nbs= p;% ДІ) та ВР =3D 0,797 (0,637–0,999) р =3D 0,0486
16,6 (13,8, 21,0)	13,8 (12,0, 16,6)
67 (29,1 %)	75 (32,3 %)
ВР =3D 0,875 (0,629–1,217) р =3D 0,4277
ЧОВ**	89 (46,1 %)	88 (44,9 %)
ЧОВ ВШ (95&nbs= p;% ДІ) та ВШ =3D 1,074 (0,716–1,614) р =3D 0,7290=
20,0	13,2
ЧКЕ	180 (78,3 %)	172 (74,1 %)
ЧКЕ ВШ (95&nbs= p;% ДІ) та ВШ =3D 1,253 (0,815–1,932) р =3D 0,3045=

*(31 % обробк = 72;) – неостаточнl= 0;й аналіз ЗВ.

**Для пацієнток і = 79; вимірюваниl= 4;и проявами хв = 86;роби.

Рисунок 1. =

Крива ВБП за методом Каплана – Мейєра (оцінювання дослідникоl= 4;, вибірка «ус= 10; рандоміз = 86;вані пацієнтки відповідно до призначеноk= 5;о лікування») = 211; дослідженнn= 3; FALCON

Два клінічні дослідженнn= 3; фази 3 були проведені з = 72; участю загалом 851 жінки у п= 086;стменопауз&= #1072;льному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких спосте = 88;ігався рецидив захворюванl= 5;я на тлі чи після адR= 17;ювантної ендокринноo= 1; терапії або прогресуваl= 5;ня після ендокринноo= 1; терапії з пр= 080;воду поширеного захворюванl= 5;я. 77 % досліджуваl= 5;ої популяції хворіли на естроген-ре = 94;ептор-позит&= #1080;вний рак молочно= 11; залози. У цих &= #1076;ослідження= ;х порівнювалl= 0; безпеку та ефективнісm= 0;ь щомісячногl= 6; введення фулвестран&#= 1090;у в дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анас = 90;розолу (інгібіт = 86;ра ароматаk= 9;и). У цілому = 092;улвестрант<= /span> у щомісячні = 81; дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анаст = 88;озол, щодо виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, об’єктивноo= 1; відповіді і часу до лета= 083;ьного наслідку. Мі= 078; двома групами лікування н = 77; було статис = 90;ично значущої різниці у жодній із ци= 093; кінцевих точок. Головною кінцевою то = 95;кою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресуваl= 5;ня спостерігаl= 3;ось у 83 % пацієнто&= #1082;, які отримували фулвестр = 72;нт, порівняно з 85 % пацієнток, які отримували анастроз = 86;л. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що відношення ризиків для фулвестр = 72;нту в дозі 250 мг та= анастроз = 86;лу щодо параметра виживаностo= 0; без прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я становило 0,95 (95&nb= sp;% ДІ: 0,82–1,10). Частот= ;а об’єктивноo= 1; відповіді для фулв = 77;странту в дозі 250 мг становила 19,2 % порівняно з= 10; 16,5 % для ана= ;строзолу. Медіана час = 91; до летально = 75;о наслідку становила 27,4 &= #1084;ісяця в групі пацієнток, які отримували фулвестр = 72;нт, і 27,6 місяця в групі пацієнток, які отримували анастроз = 86;л. Відношення ризиків = 92;улвестрант&#= 1091; в дозі 250 мг та= анастроз = 86;лу щодо часу до &#= 1083;етального наслідку становило 1,01 (95&nb= sp;% ДІ: 0,86–1,19).

Комбіно = 74;ана терапія з палбоциклі&= #1073;ом

Міжнародне рандоміk= 9;оване подвійне сліпе з паралельниl= 4;и групами = 73;агатоцентр&#= 1086;ве дослідженнn= 3; фази 3 з вивчення застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту 500 мг з пал&= #1073;оциклібом 125 мг порівняно з фулвестр = 72;нтом 500 мг з плацебо проводилосn= 3; за участю жінок з гормон-реце = 87;тор (HR)-позитивним, негативним = 79;а рецептором епідермальl= 5;ого фактора росту людин = 80; 2 (HER2) місцев= 086;поширеним раком молочної залози, що не піддається резекції чи променевій терапії з лікувальноn= 2; метою, або з метастатичl= 5;им раком молоч = 85;ої залози, незалежно від статусу менопаузи, у яких хвороб = 72; прогресуваl= 3;а після попередньоo= 1; (нео)а= 076;’ювантної ендокринноo= 1; терапії або на стадії метастазів.

Загалом 521 жінка в пре-/ = 87;ери- та постм = 77;нопаузальн&#= 1086;му періоді, у яких захворюванl= 5;я прогресуваl= 3;о на тлі ад= 217;ювантної ендокринноo= 1; терапії або протягом 12 місяців після її завершення, на тлі або протягом 1 місяця післ= 03; попередньоo= 1; ендокринноo= 1; терапії щод = 86; поширеного захворюванl= 5;я, були ран = 76;омізовані у співвідношk= 7;нні 2:1 в групи застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту з палбоц = 80;клібом або фулв = 77;странту з плацебо та стратифікоk= 4;ані за задокуме = 85;тованою чутливістю до попередньоo= 1; гормональнl= 6;ї терапії, статусом менопаузи н = 72; момент вклю = 95;ення в дослідженнn= 3; (пре-/пери- або= постмено = 87;аузальний період), а також за наявністю вісцеральнl= 0;х метастазів. Жінки в пре-/перимено = 87;аузальному періоді отримували агоніст = 88;илізинг-го&= #1088;мону лютеїніk= 9;уючого гормону (ЛГР= 043;) гозерелo= 0;н. Пацієнтки з поширеним/м = 77;тастатични&#= 1084; симптоматиm= 5;ним захворюванl= 5;ям, метастазувk= 2;нням у внутрішні органи, які мали ризик життєво небезпечниm= 3; ускладнень = 91; короткострl= 6;ковій перспективo= 0; (включаючи пацієнток і = 79; масивними неконтрольl= 6;ваними випотами [плевральни = 84;и, перикардіаl= 3;ьними, перитонеалn= 0;ними], легеневим л= 10;мфангітом та ураження = 84; понад 50 % печінки), не підлягали включенню в дослідженнn= 3;.

Пацієнтки продовжуваl= 3;и отримувати призначене лікування д = 86; об’єктивноk= 5;о прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, погіршення симптомів, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;, летального наслідку аб = 86; відкликаннn= 3; інформованl= 6;ї згоди, залежно від того, що відбувалосn= 3; раніше. Перехресниl= 1; перехід між групами лік = 91;вання не дозволявся.

Пацієнтки були ретельно розподіленo= 0; за вихідним = 80; демографічl= 5;ими та прогностичl= 5;ими характерисm= 0;иками між групою фулвестр = 72;нт і палбоц = 80;кліб та групою фулвестран&= #1090; і плацебо. Медіана вік = 91; пацієнток, залучених д = 86; цього дослідженнn= 3;, становила 57 років (у діапазоні від 29 до 88 років). У кожній груп= 10; лікування більшість пацієнток належали до = 108;вропеоїдно&= #1111; раси, мали задокументl= 6;вану чутливість до попередньоo= 1; гормональнl= 6;ї терапії та були в по= 089;тменопауза&= #1083;ьному періоді. Приблизно 20 % пацієнток були в пре-/перименопа= ;узальному періоді. Всі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнток у кожній груп= 10; отримували попередній = 82;урс хіміотерапo= 0;ї з приводу первинного = 76;іагнозу. Більше половини (62 %) пацієнток мали функціоналn= 0;ний статус за шкалою ECOG PS 0 балів, 60 % мали вісцеральнo= 0; метастази і 60 % отримали більше 1 курсу гормональнl= 6;ї терапії у зв’язку з первинним діагнозом.=

Первинною кінцевою точкою дослідженнn= 3; була ВБП за оцінкою дослідника, визначена з = 72; критеріями RECI= ST 1.1. Додаткові аналізи ВБП проводили н = 72; підставі Незалежної централізоk= 4;аної радіологічl= 5;ої експертизи. Вторинні кінцеві точки включали об’єктивну відповідь (ОВ), клінічну ефективнісm= 0;ь (КЕ), загальну виживаністn= 0; (ЗВ), безпеку та час до пог&#= 1110;ршення (ЧП) за кінцевою точкою болю.

Дослідженн= 103; досягло своєї первинної кінцевої точки – подовження ВБП за оцінкою дос = 83;ідника при проміжному аналізі 82 % запланованl= 0;х випадків ВБ = 55;; результати перетнули попередньо визначену межу ефекти = 74;ності Хейбіттl= 3;а – Пето (α = =3D 0,00135), продемонстl= 8;увавши статистичнl= 6; значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Більш повні оновлені дані щодо ефективносm= 0;і наведені в таблиці 3.

Після середнього періоду спостережеl= 5;ня 45 місяців був проведений остаточний аналіз ЗВ на основі дани = 93; 310 випадків (60 % рандоміз = 86;ваних пацієнток). Спостерігаl= 3;ася різниця в медіані ЗВ н= 072; 6,9 місяця в групі па = 83;боцикліб і фулвес = 90;рант порівняно з групою плацебо і фулвестран&= #1090;: цей результат н = 77; був статистичнl= 6; значущим відповідно до попередньо визначеногl= 6; рівня значущості 0,02= 35 (однобічног&= #1086;). У групі плацебо і фулвестран&= #1090; 15,5 % рандом= ізованих пацієнток отримували палбоцик = 83;іб та інші інгібітори циклінза = 83;ежної кінази (CDK= ) як подальше лікування п= 10;сля прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

Результати дослідженнn= 3; PALOMA3 щодо ВБП за оцінкою дослідника та остаточн= 10; дані щодо ЗВ наведені в таблиці 3. Відповідні криві Каплана – Мейєра представлеl= 5;і на рисунках 2 і 3 відповідно.

Таблиця 3 <= /p>

Результати щодо ефективносm= 0;і – досліджен = 85;я PALOMA3 (оцінюванн= 103; дослідникоl= 4;, вибірка «ус= 10; рандоміз = 86;вані пацієнтки відповідно до призначеноk= 5;о лікування»)

<= /p>	Оновлений аналіз (закінчення збору даних 23 жовтня 2015 р.)
Фулвестран = 90; і палбоц&#= 1080;кліб (N =3D 347)	Фулвестран = 90; і плацебо (N =3D 174)
Виж = 80;ваність без прогресува= 085;ня захворюван= 085;я
Мед= 10;ана [місяці (95 % ДІ)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Від = 85;ошення ризиків (95 % ДІ) та p-значен&= #1085;я	0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
Вто = 88;инні кінцеві точки
ОВ [% (95 % ДІ)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
ОВ (вимірювані прояви захворюван= 085;я) [%= (95 % ДІ)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
КЕ [% (95 % ДІ)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Ост = 72;точні дані щодо загальної виживаност= 110; (ЗВ) (зак= 110;нчення збору даних 13 квітня 2018 р.)
Кіл= 00;кість випадків (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Мед= 10;ана [місяці (95 %ДІ= )]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Від = 85;ошення ризиків (95 % Дg= 0;) та р-значення†	0,814 (0,644; 1,029) P =3D 0,0429^†*

КЕ =3D &#= 1082;лінічна ефективнісm= 0;ь; ДI =3D довірчий інтервал; N =3D к= 10;лькість пацієнтів; О= 042; =3D об’єктивна відповідь.=

Вторинн= 10; кінцеві точки ефективносm= 0;і на підставі підтверджеl= 5;их і непідтвердk= 8;ених відповідей за критеріями RECI= ST 1.1.

* Не має статистичнl= 6;ї значущості.

^† Однобічне p-значення, отримане на основі лога = 88;ифмічного рангового критерію, зі стратифікаm= 4;ією за наявніст= 02; вісцеральнl= 0;х метастазів та чутливістю до попередньоo= 1; ендокринноo= 1; терапії на момент р = 72;ндомізації.

Рисунок 2

Крива виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я за методом Каплана – Мейєра (оцінювання дослідникоl= 4;, вибірка «ус= 10; рандоміз = 86;вані пацієнтки відповідно до призначеноk= 5;о лікування») = 211; дослідженнn= 3; PALOMA3 (закінченн= 103; збору даних 25 жовтня 2018 р.)=

ФУЛ =3D ф= ;улвестрант; ПАЛ =3D палб= оцикліб; ПЦБ =3D плацебо=

Рисунок 3 <= o:p>

Крива загальної виживаностo= 0; за методом К= 072;плана – Мейєра (вибірка «ус= 110; рандоміk= 9;овані пацієнтки відповідно до призначеноk= 5;о лікування») = 211; дослідженнn= 3; PALOMA3 (закінченн= 103; збору даних 13 квітня 2018 р.)=

ФУЛ =3D фулвестр = 72;нт; ПАЛ =3D палб= оцикліб; ПЦБ =3D плацебо= .

Зниження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або летального наслідку в групі застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту і палбоц = 80;клібу спостерігаl= 3;ося в усіх окремих підгрупах п = 72;цієнтів, визначених за факторам = 80; стратифікаm= 4;ії та вихідним = 80; характерисm= 0;иками. Цей ефект бу= 074; очевидним у жінок у пре-/перимено = 87;аузальному періоді (ВР 0,46 [95 % ДІ: 0,28–0,75]) та l= 7;остменопау= 079;альному періоді (ВР 0,52 [95 % ДІ: 0,40–0,66]), а тако = 78; у пацієнток = 079; вісцеральнl= 6;ю локалізаціn= 8;ю метастазів (ВР 0,50 [95 % ДІ: 0,38–0,65]) та невісцералn= 0;ною локалізаціn= 8;ю метастазів (ВР 0,48 [95 % ДІ: 0,33–0,71]). Користь також спостерігаl= 3;ася незалежно від кількості ліній попередньоo= 1; терапії при метастатичl= 5;ому ураженні: 0 (ВР 0,59 [95 % ДІ: 0,37–0,93]), 1 (ВР 0,46 [95 % ДІ: 0,32–0,64]), 2 (ВР 0,48 [95 % Д = 30;: 0,30–0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95 % Дg= 0;: 0,28–1,22]).

Додаткові показники ефективносm= 0;і (ОВ і час до першої відповіді пухлини [ЧПВ]), оцінені в підгрупах пацієнтів з вісцеральнl= 0;ми захворюванl= 5;ями і без таких, наведені в таблиці 4.

Таблиця 4

Результати дослідженнn= 3; PALOMA3 щодо ефективносm= 0;і при вісцеральнo= 0;й та невісцералn= 0;ній формі захворюванl= 5;я (вибірка «ус= 110; рандоміk= 9;овані пацієнтки відповідно до призначеноk= 5;о лікування»)

В&#= 1110;сцеральне захворюван= 085;я

Н&#= 1077;вісцеральн= е захворюван= 085;я

Фулвестран= ;т і па&= #1083;боцикліб<= /o:p>

(N <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'>=3D 206)

Фулвестран= ;т і плацебо

(N <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'>=3D 105)

Фулвестран= ;т і па&= #1083;боцикліб<= /o:p>

(N <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'>=3D 141)

Фулвестран= ;т і плацебо

(N <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'>=3D 69)

О&#= 1042; [% (95 % ДІ)]

35,0

(28,5; 41,9)

13,3

(7,5; 21,4)

13,5

(8,3; 20,2)

14,5

(7,2; 25,0)

Ч&#= 1055;В*, медіан= 072;

[місяці (діапазон)]

3,8

(3,5; 16,7)

5,4

(3,5; 16,7)

3,7

(1,9; 13,7)

3,6

(3,4; 3,7)

* Результати щодо відповіді н = 72; підставі пі = 76;тверджених і непідтвердk= 8;ених відповідей.

N =3D кількіl= 9;ть пацієнтів; ДI = =3D довірчий інтервал; OВ =3D = 86;б’єктивна відповідь; ЧПВ =3D час до першої відповіді пухлини.

Симптоми, про які повідомлялl= 0; пацієнтки, о= 094;інювали за допомого= 02; анкети щодо якості житт= 03; (QLQ)-C30 Європейськl= 6;ї організаціo= 1; з вивчення т= 072; лікування раку (EORTC) та її модуля для р= 072;ку молочної залози (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнток у групі застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту з палбоц = 80;клібом та 166 пацієнток у групі застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту з плацебо заповнили анкети на вихідному е = 90;апі та під час принаймні о = 76;ного візит= 091; після початку дослідженнn= 3;.

Час до погіршення був попередньо визначений як час між вихідним рівнем та першим вини = 82;ненням збільшення на ≥10 балів від вихідно = 75;о рівня оцінк = 80; симптому болю. Порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям фулвестl= 8;анту з плацебо додавання палбоцик = 83;ібу до фулве = 89;транту призвело до покращення симптомів з = 72; рахунок значного відтермінуk= 4;ання погіршення болю (медіан= 072; – 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця; ВР 0,64 [95 % ДІ: 0,49–0,85]; р<0,001).

Вплив на ендом = 77;трій у постме = 85;опаузально&#= 1084;у періоді

Докліні = 95;ні дані не свідчать пр = 86; наявність стимулюючоk= 5;о впливу ф = 91;лвестранту на ендом = 77;трій у постме = 85;опаузально&#= 1084;у періоді. Двотижневе дослідженнn= 3; за участю здорових жінок-добро = 74;ольців у постме = 85;опаузально&#= 1084;у періоді, які отримували етинілес = 90;радіол по 20 мкг на добу, продемонстl= 8;увало, що, порівнян= 086; з попередні = 84; введенням плацебо, поп= 077;реднє введення фулвестран&#= 1090;у в дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючоk= 5;о впливу на ендометрій<= /span> у постме = 85;опаузально&#= 1084;у періоді за даними ультразвукl= 6;вого вимірюваннn= 3; товщини = 77;ндометрія.<= o:p>

Неоад’ю = 74;антне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток і = 79; раком молочної залози, які отримували лікування або фулв = 77;странтом у дозі 500 мг, або фулв = 77;странтом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін товщин = 80; ендометр= 10;я, що свідчило про відсутністn= 0; агоністи = 95;ного впливу. Нема= 108; доказів небажаного впливу на ендометрій<= /span> у досліджуваl= 5;их пацієнток і = 79; раком молочної залози. Дані про морфоло = 75;ію ендометl= 8;ія відсутні.=

У двох короткострl= 6;кових дослідженнn= 3;х (1 і 12 тижнів) за участю пацієнток у пременоп = 72;узальному періоді з доброякіснl= 0;ми гінекологіm= 5;ними захворюванl= 5;ями між групами лікування фулвестр = 72;нтом і плацебо не спостерігаl= 3;ося жодних стат = 80;стично значущих ві = 76;мінностей у товщині ендометрія<= /span> за даними ультразвукl= 6;вого дослідженнn= 3;.

Вплив на кістки=

Дані довгострокl= 6;вих спостережеl= 5;ь щодо впливу фулвестр = 72;нту на кістки відсутні. Неоад’юван&= #1090;не лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з раком молочної залози, які отримували = 83;ікування або фулв = 77;странтом = 091; дозі 500 мг, або= фулвестр = 72;нтом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівня= 093; сироватковl= 0;х маркерів кі = 89;ткового ремоделn= 2;вання.

Діти

Лікарс&#= 1100;кий засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а не показани = 81; для застосу = 74;ання дітям. Європейськk= 7; агентство з лікарських засобів відмовилосn= 3; від зобов’язанl= 5;я надавати результати досліджень фулвестр = 72;нту в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку при лікуванні раку молочної залози (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» для отримання інформації про застосуванl= 5;я дітям).

У відкритому дослідженнo= 0; фази 2 оцінювали б = 77;зпеку, ефективнісm= 0;ь і фармакокінk= 7;тику фулвестl= 8;анту у 30 дівчат віком від 1 до 8 років з наростаючиl= 4; передчасни&#= 1084; статевим дозріванняl= 4;, пов’язаним із синдромо = 84; Олбрайта – Мак-К’юна – = ;Штернбер = 75;а (MAS). Пацієнтки отримували щомісячно внутрішн= 00;ом’язово фулвестl= 8;ант у дозі 4 мг/кг. У цьому 12-місячному дослідженнo= 0; вивчався сп = 77;ктр кінцевих точок щодо ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу при MAS= і виявлено зниження частоти вагінальниm= 3; кровотеч і з= 085;иження темпу дозрі = 74;ання кісткового віку. Мініма= 083;ьна концентрацo= 0;я в рівноважноl= 4;у стані фу = 83;вестранту в дітей у цьому дослідженнo= 0; узгоджувалk= 2;ся з концентрацo= 0;єю препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Жодних нови = 93; проблем, пов’язаних із безпекою застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу, не виникло в ході цього невеликого дослідженнn= 3;, однак п’яти = 88;ічні дані ще відсутні.

Фарм&#= 1072;кокінетика= .

Всмоктуван&= #1085;я

Після введення фулвестран&#= 1090;у у вигляді внутрішньо&= #1084;’язової ін’єкції пролонговаl= 5;ої дії фулв = 77;странт повільно всмоктуєтьl= 9;я, і максимальнk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі крові (C_max) досягаєтьсn= 3; приблизно через 5 днів. При режимі застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту в дозі 500 мг рівень експозиції рівноважноk= 5;о стану або близького д = 86; нього досяг = 72;ється протягом першого місяця лікування (с= 077;реднє значення (коефіцієнт варіації (КВ)):= AUC 475 (33,4 %) нг•добу/= 084;л, C_max 25,1 (35,3 %)&nb= sp;нг/мл, C= _min 16,3 (25,9 %) нг/мл відповідно). У рівноважн = 86;му стані концентрацo= 0;я фулвестl= 8;анту в плазмі крові зберігаєтьl= 9;я у межах відносно вузького діапазону і = 79; приблизно 3-кратною різницею мі = 78; максимальнl= 6;ю та мінімальноn= 2; концентрацo= 0;ями. Після вн = 91;трішньом’я&#= 1079;ового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція = 08; приблизно пропорційнl= 6;ю до дози.

Розподіл

Фулвес&#= 1090;рант екстенсивнl= 6; і швидко розподіляєm= 0;ься. Значний уявний об’є = 84; розподілу в рівноважноl= 4;у стані (Vd_ss), що становит= 00; приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить пр = 86; переважно екстрава = 89;кулярний розподіл. Фулвестран&= #1090; значною мірою (99 %) зв’язуєтьсn= 3; з білками пл= 072;зми крові. Головними компонентаl= 4;и зв’язуваннn= 3; є фракції ліпопротеїk= 6;ів дуже низько= 11; щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїk= 6;ів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїk= 6;ів високої щільності (ЛПВЩ). Досліджень взаємодії щ = 86;до конкурентнl= 6;го зв’язуваннn= 3; з білками не проводилосn= 0;. Роль глобуліну, щ= 086; зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), не встановленk= 2;.

Метаболізм<= o:p>

Метаболізм = фулвестр = 72;нту повністю не вивчений, ал= 077; включає поє = 76;нання ряду можливих метаболічнl= 0;х шляхів б= 10;отрансформ&#= 1072;ції, що є аналогічниl= 4;и до метаболічнl= 0;х шляхів б= 10;отрансформ&#= 1072;ції ендогенних стероїдів. Ідентифікоk= 4;ані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, су= льфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиес = 90;рогенних моделях є аб= 086; менш активними, або демонст = 88;ують подібну до фулвестр = 72;нту активність. Дослідженнn= 3; з використанl= 5;ям препаратів печінки людини та рекомбінан&= #1090;них ферментів людини показують, щ= 086; CYP3A4 є єдиним ізоферментl= 6;м Р450, який бере участь в оки= 089;ненні фулвестl= 8;анту, однак вважається, що in vivo переважаютn= 0; не пов’язан= 10; з Р450 шляхи. Даl= 5;і in vitro свідчать, що фулвестр = 72;нт не пригнічу= 08; ізоферментl= 0; CYP450.

Виведення

Фулвес&#= 1090;рант виводиться переважно у метаболі = 79;ованій формі. Основний шлях виведе = 85;ня – з калом, при цьому менше 1 % виводитьс= 103; із сечею. &#= 1060;улвестрант= має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період н = 72;піввиведен&#= 1085;я (t_1/2) після = внутрішньоl= 4;’язового введення визначаєтьl= 9;я швидкістю всмоктуванl= 5;я та оцінений як 50 днів.

Окремі категорії пацієнтів<= /span>

При популяційнl= 6;му фармакоl= 2;інетичному аналізі не виявлено відмінностk= 7;й у фармак = 86;кінетичном&#= 1091; профілі = 92;улвестрант&#= 1091; залежно від віку (у діапа&#= 1079;оні від 33 до 89 років), маси тіла (від 40 до 127 кг) або расової = 087;риналежнос&= #1090;і.

Пору&#= 1096;ення функції нирок

Порушення функції нирок від легкого до п= 086;мірного ступеня не впливало на фармакокінk= 7;тику фулвестl= 8;анту будь-яким клінічно значущим чином.

Пору&#= 1096;ення функції печінки

Фармакокін&= #1077;тику фулвестl= 8;анту оцінювали в клінічному дослідженнo= 0; з використанl= 5;ям одноразовоo= 1; дози, проведеномm= 1; за участю жі= 085;ок з легким та помірним по = 88;ушенням функції печінки (кла= 089; A та B за Чай= ;лдом – П’ю= ;). Застосовувk= 2;ли високу дозу препарату для внут = 88;ішньом’язо&#= 1074;их ін’єкцій менш тривалої ді= 11;. Порівняно з= 10; здоровими особами у жінок із порушеннямl= 0; функції печінки спостерігаl= 3;ося збільшення AUC майже у 2,5 &= #1088;аза. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнток, яким вводиться фулвестр = 72;нт, буде добре переноситиl= 9;ь. Особи з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; C за Чайлд&#= 1086;м – П’ю) не оцінювалисn= 3;.

Діти

Фармакокін&= #1077;тику фулвестl= 8;анту оцінювали в клінічному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; за участю 30 дівчат з наростаючиl= 4; передчасниl= 4; статевим дозріванняl= 4;, пов’язаним із синдромо = 84; Олбрайта – Мак-К’юна – = ;Штернбер = 75;а (див. розділ «<= span class=3DSpellE>Фармакод = 80;наміка»). Пацієнтки були віком від 1 до 8 років і отримували внутрішн= 00;ом’язово фулвестl= 8;ант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Се= 088;еднє геометричнk= 7; значення (стандартне відхилення) мінімальноo= 1; концентрац&#= 1110;ї в рівноважноl= 4;у стані (C_min_, ss) і AUC_ss становили 4,2 (0,9)&n= bsp;нг/мл і 3680 (1020= ) нг•год/м= 083; відповідно. = 053;езважаючи на те, що зібрані дан= 10; були обмеженими, мінімальні концентрацo= 0;ї в рівноважноl= 4;у стані фу = 83;вестранту у дітей, імовірно, ві= 076;повідають таким у дорослих.=

К= 083;інічні характерисm= 0;ики.

Показання.

Лікарс&#= 1100;кий засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а показаний:

як моно&#= 1090;ерапія для лікування естроген-ре= ;цептор-пози= 090;ивного місцево= поширеного або метастатич= ного раку молочної залози у жінок у l= 7;остменопау= 079;альному періоді:

- які раніше н= 077; отримували ендокринноo= 1; терапії або

- &= #1091; разі рецидиву захворюванl= 5;я під час чи пі&#= 1089;ля ад’юванm= 0;ної антиестl= 8;огенної терапії або прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час а= 085;тиестроген&= #1085;ої терапії;

у комбінації з палбоц= ;иклібом для лікування HR-позитивно = 75;о HER2-негативно&#= 1075;о місцево= поширеного або метастатич= ного раку молочної залози у жінок, які раніше отримували ендокринну= терапію (див. розділ &la= quo;Фармакод= ;инаміка»).

Для жінок у пре- або пери = 84;енопаузаль&#= 1085;ому періоді комбінованk= 7; лікування з палбоцик = 83;ібом слід поєднувати = 79; ЛГРГ.

Протипоказ&= #1072;ння.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин препарату.=

Період вагітності та годуванн= 03; груддю (див. розділ «Застосуваl= 5;ня під час вагітності = 72;бо годування груддю»).

Тяжке порушення функції печінки (див. розділи «Фармакокіl= 5;етика» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

В= заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Д= ослідження клінічної взаємодії з мідазола = 84;ом (субстратом CYP= 3A4) продемонстl= 8;увало, що фулве = 89;трант не пригнічу= 08; CYP3A4. Дослідженнn= 3; клінічної взаємодії з рифампіц = 80;ном (індуктором CYP= 3A4) та кеток = 86;назолом (інгібіторо = 84; CYP3A4) не виявили клінічно значущих змін клірен = 89;у фулвестl= 8;анту. Таким чином, &#= 1082;орекція дози не потрібна дл= 03; пацієнток, я= 082;і одночасно о = 90;римують фулвестl= 8;ант та інгібіто = 88;и або індуктори CYP3А= 4.

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнткам = 10;з порушеннямl= 0; функції печінки від легкого до помірного с = 90;упеня тяжкості (див. розділи «Фармакокіl= 5;етика», «Протипокаk= 9;ання» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнткам = 10;з тяжкими порушеннямl= 0; функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).=

Враховуючи = внутрішн= 00;ом’язовий шлях введення, лі= 082;арський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти при лікуван = 85;і пацієнток і = 79; геморагічнl= 0;м діатезом, тромбоцито&= #1087;енією або пацієнток, які приймають антикоагулn= 3;нти.

Тромбо&#= 1077;мболічні= реакці&= #1111; часто спостерігаn= 2;ться у жінок, хвор&#= 1080;х на поширени = 81; рак молочно= 11; залози, і бул&#= 1080; зареєстровk= 2;ні у клінічних дослідженнn= 3;х фулвестl= 8;анту (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховуватl= 0; при призначеннo= 0; лікарськог&#= 1086; засобу Ф = 91;лвестрант ЕВЕР Фар = 84;а пацієнткам, які належат= 00; до групи ризику.

При введенні фулвестран&#= 1090;у повідомлялl= 6;ся про реакції, пов’язані з місцем ін’єкції, вк= 083;ючаючи ішіас, невралгію, нейропат = 80;чний біль та периферичнm= 1; нейропат= 10;ю. Враховуючи близькість розташованl= 6;го нижче сідничного нерва, сл&#= 1110;д дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при введенн= 10; лікарськог&= #1086; засобу Ф = 91;лвестрант ЕВЕР Фар = 84;а у верхній зовнішній квадрант сідничної д= 10;лянки (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»).

Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а містить 500 мг спирту (етанолу) на один шприц (10 о= ;б.%), що еквівалентl= 5;о менш ніж 10 мл пива або 4 мл вина. Невелика кількість спирту в цьому лікар = 89;ькому засобі не ма= 090;име помітного впливу. Шкід= 083;ивий для пацієнтів, хворих на алкоголізм. = 057;лід бути обережними при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу паці= 08;нтам із захворюванl= 5;ями печінки та хворим на епілепсію.=

Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а містить спирту б = 77;нзилового 500 мг в одному шприці, що еквівалентl= 5;о 100 мг/мл. Спирт= бензилов = 80;й може спричинити алергічні реакції. Великі об’єми слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю і тільки у разі необхідносm= 0;і, особливо жі = 85;кам із порушенням функції печінки або нирок, врахо= 074;уючи ризик накопиченнn= 3; і розвитку т= 086;ксичності (метаболічн = 86;го ацидозу).

Цей лікарський засіб містить = 73;ензилбензо&#= 1072;ту 750 мг в одному шприці, що еквівалентl= 5;о 150 мг/мл.

Цей лікарський засіб містить олі= 02; рицинову, що може спричинити тяжкі алергічні реакції.

Дані довгострокl= 6;вих спостережеl= 5;ь щодо впливу фулвестр = 72;нту на кістки відсутні. З огляду на ме= 093;анізм дії фулв = 77;странту існує потенційниl= 1; ризик розвитку остеопорозm= 1;.

Ефективніс&= #1090;ь і безпеку застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту (як монот= 077;рапії, так і в комбінації = 79; палбоцик = 83;ібом) пацієнткам = 10;з критичними вісцеральнl= 0;ми захворюванl= 5;ями не досліджуваl= 3;и.

У разі комбінованl= 6;ї терапії лікарськимl= 0; засобами Фулвестl= 8;ант ЕВЕР Фар = 84;а та палбо = 94;икліб слід також ознайомитиl= 9;я з Короткою характерисm= 0;икою лікарськогl= 6; засобу п = 72;лбоцикліб.<= o:p>

Впли= ;в на визначення рівня естрадіолу за допомого= 02; антитіл=

Через структурну подібність фулвестр = 72;нту та естрадіолу фулвестр = 72;нт може впливати на результати визначень р= 10;вня естрадіолу, що проводятьсn= 3; на основі ре= 072;кції з антитілам = 80;, і спричинят = 80; отримання хибно підвищеногl= 6; рівня естра = 76;іолу.

Діти

Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти дітям, оскільки його безпек = 91; та ефективнісm= 0;ь не встановленl= 6; для цієї гру= 087;и пацієнтів (див. розділ «<= span class=3DSpellE>Фармакод = 80;наміка»). Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а містить спирт бе = 85;зиловий. Ризик розвитку токсичностo= 0; підвищуєтьl= 9;я у дітей раннього віку внаслідок накопиченнn= 3;.

Заст&#= 1086;сування у період ваг= 110;тності або годування груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Пацієнткам репродуктиk= 4;ного віку слід ви= 082;ористовува&= #1090;и ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час заст= 086;сування лікарськогl= 6; засобу Ф = 91;лвестрант ЕВЕР Фар = 84;а та протягом 2 років після останнього введення.=

Вагітність<= o:p>

Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а протипоказk= 2;ний у період вагітності (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Було продемонстl= 8;овано, що фулве = 89;трант проходить через плаценту після одноразовоk= 5;о внутрішl= 5;ьом’язовог= 086; введення препарату щурам і к= 088;олям. У досліджен = 85;ях на тваринах = 074;иявлено репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;, включаючи п= 10;двищення частоти аномалій розвитку та = 079;агибелі плода. Якщо пацієнтка завагітнілk= 2; під час застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ф = 91;лвестрант ЕВЕР Фар = 84;а, їй слід повідомити про потенційну небезпеку для плода та потенційниl= 1; ризик перериваннn= 3; вагітності.

Годування груддю

Під час заст= ;осування лікарськогl= 6; засобу Ф = 91;лвестрант ЕВЕР Фар = 84;а годування груддю слід припинити. Фулвестр = 72;нт екскретm= 1;ється в грудне мол= 086;ко лактуючl= 0;х щурів. Інформація про екскрецію фулвестр = 72;нту в грудне молоко людини відсутня. Враховуючи можливість виникнення = 91; немовлят, яких годуют= 00; груддю, серйозних п = 86;бічних реакцій, спричинениm= 3; фулвестр = 72;нтом, застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу в пер= 110;од годування груддю протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Фертильніс&= #1090;ь

Вплив фу= лвестранту на фертильнісm= 0;ь людини не до= 089;ліджували.

Здат&#= 1085;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а не впливає або має незначний вплив на шви= 076;кість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Однак, оскіл= 100;ки при лікуванні фулвестр = 72;нтом дуже часто п= 086;відомлялос&= #1103; про випадки астенії, пацієнткам, = 091; яких спостерігаn= 8;ться така побічн = 72; реакція, слі= 076; дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; під час керування транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; роботи з механізмамl= 0;.

<= /span>

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Дозування

Доро&#= 1089;лі жінки (включаючи п= 072;цієнток літнього віку)

Рекомендов&= #1072;на доза становить 500 мг з інтерв&= #1072;лами в один місяць, чере= 079; 2 тижні післ= 03; першої ін’є = 82;ції вводиться додаткова доза 500 мг.

У разі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Ф = 91;лвестрант ЕВЕР Фар = 84;а в комбінаці= 11; з палбоц = 80;клібом також слід ознайомитиl= 9;я з Короткою характерисm= 0;икою лікарськогl= 6; засобу п = 72;лбоцикліб.<= o:p>

Жінкам у пре= ;-/перимено = 87;аузальному періоді перед початком та протягом усього періоду комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я лікарських засобів = 60;улвестрант ЕВЕР Фар = 84;а та палбо = 94;икліб слід застосовувk= 2;ти агоністи ЛГРГ відпов= 10;дно до місцевих стандартів клінічної п = 88;актики.

Окремі категорії пацієнтів<= /span>

Пору&#= 1096;ення функції нирок

Для пацієнток і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок від легкого до помірного с = 90;упеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв) коригуваннn= 3; дози не рекомендуєm= 0;ься. Ефективнісm= 0;ь та безпеку лікарськогl= 6; засобу не оцінювали у пацієнток і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), тому таким пацієнткам препарат слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пору&#= 1096;ення функції печінки

Для пацієнток і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки від легкого до помірного с = 90;упеня тяжкості коригуваннn= 3; дози не реко= 084;ендується. Однак таким пацієнткам = 83;ікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; з огляду на можливе зростання експозиції фулвестр = 72;нту. Дані щодо пацієнток з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки відсутні (див. розділи «Фармакокіl= 5;етика», «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Лікарський засіб Фу = 83;вестрант ЕВЕР Фар = 84;а слід вводит = 80; у вигляді двох послідовниm= 3; повільних (1–2 хвилини на ін’єкцію) внутрішн= 00;ом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сід= 085;ичну ділянку). Вра&#= 1093;овуючи близькість розташованl= 6;го нижче сідничного нерва, слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при введенн= 10; лікарськогl= 6; засобу Ф = 91;лвестрант ЕВЕР Фар = 84;а у верхній зовнішній квадрант сідничної д= 10;лянки.

Інструкція = із введення<= /u>

Лікарський засіб слід вводити відповідно до місцевих правил проведення внутрішн= 00;ом’язових ін’єкцій великого об’єму.

ПРИМІТКА. Через близькість розташованl= 6;го нижче сідничного нерва слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при введенн= 10; препарату Фулвестр = 72;нт ЕВЕР Фар = 84;а у верхній зовнішній квадрант сідничної д= 10;лянки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Застережен&= #1085;я: не стерилізувk= 2;ти в автоклаві безпечну голку (вкрит= 091; ковпачком підшкірну голку BD SafetyGlideTM) перед використанl= 5;ям. Упродовж усього часу використанl= 5;я та утилізації руки повинн= 10; знаходитисn= 3; позаду голк = 80;.

Для одного або для кожного з двох шприці = 74;:

· &nbs= p; Обер= ;ежно витягнути голку і шприц з упаковки та переконати= 089;я у відсутност= 110; пошкоджень. · &nbs= p; Відк= ;рити зовнішню упаковку безпечної голки (BD SafetyGlide<= /span>). · &nbs= p; Пере= ;д застосуван= 085;ям розчини для парентерал= 100;ного введення слід візуально перевірити на наявність твердих частинок та зміну кольору. · &nbs= p; Знят= ;и захисний ковпачок з наконечник= 072; циліндра шприца. Для збереження стерильнос= 090;і не торкатис&#= 1103; наконечник= 072; шприца. · &nbs= p; Під’= ;єднати безпечну голку до наконечник= 072; по типу Л&= #1102;ер-Лок. · &nbs= p; Прок= ;рутити, щоб зафіксуват= 080; голку на наконечник= 091; Люера. Прокрутити до щільного прилягання.
· &nbs= p; Потя= ;гнути захисний ковпачок з голки у прям&= #1086;му напрямку, щоб уникнути пошкодженн= 103; кінчика голки.
· &nbs= p; Знят= ;и з голки ковпачок. · &nbs= p; Утри= ;муючи шприц голкою догори, злегка нати&#= 1089;кати на поршень до тих пір, поки лікарський засіб не досягне верхньої частини шприца. У циліндрі не повинно бути повітря.	=
· &nbs= p; Ввод= ;ити повільно внутрішньо= м’язово (1–2 хвилини/і= н’єкцію) у сідницю (сідничну ді&= #1083;янку). Для зручності користувач= 072; зріз голки направлени= 081; на плече важеля.
· &nbs= p; Відр= ;азу після виконання ін’єкції натиснути одним пальцем на плече важеля, щоб активувати захисний механізм. ПРИМІТКА. При активації тримати голку напра&#= 1074;леною у сторону від себе та о= точуючих. Прислухати= 089;я до клацання та візуально переконати= 089;я, що кінчик голки повністю накритий.

Утилізація<= /span>

Попередньо наповнені шприци призначені тільк&#= 1080; для одноразовоk= 5;о використанl= 5;я.

Цей лікарсь= кий засіб може становити небезпеку для водного середовища. Будь-який невикористk= 2;ний лікарський засіб або відходи повинні бут = 80; утилізованo= 0; відповідно до місцевих вимог.

Діти.<= o:p>

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту дітям від народження до 18 років не встановленo= 0;. Наявні на даний час дані описан= 10; в розділах «Фармакод = 80;наміка» та «Фармакокіl= 5;етика», але рекомендацo= 0;й щодо дозування н = 77; може бути надано.

Передозува&= #1085;ня.

Отримані окремі повідомленl= 5;я про випадки передозуваl= 5;ня фулвестl= 8;анту у людей. У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься проводити симптоматиm= 5;не підтримуваl= 3;ьне лікування.=

Дослідженн&= #1103; на тваринах свідчать, що при застосу = 74;анні високих доз фулвестр = 72;нту не спостерігаl= 3;ося будь-яких ефектів, окр= 110;м тих, що прямо або опосередкоk= 4;ано пов’язані з антиестр = 86;генною активністю.

Побі&#= 1095;ні реакції.

Коротк= 080;й опис профіл= 02; безпеки

Монотер= ;апія=

Побічн&#= 1110; реакції за класом системи органів та частотою

Клас системи органів

Частот&#= 1072;

Побічн&#= 1110; реакції

Інфекц= 10;ї та інвазії

Часто

Інфекц&#= 1110;ї сечовивідн= 080;х шляхів

Розлад&#= 1080; з боку крові та лімфатично= 111; системи

Часто

Знижен&#= 1085;я кількості тромбоци&#= 1090;ів^e

Розлад&#= 1080; з боку імунної системи

Дуже часто=

Реакці&#= 1111; гіперчу= 090;ливості^e

Нечаст&#= 1086;

Анафіл&#= 1072;ктичні реакції

Розлад&#= 1080; метаболізм= 091; та харчування

Часто

Ано = 88;ексія^а

Розлад&#= 1080; з боку нервової системи

Часто

Головн&#= 1080;й біль=

Розлад&#= 1080; з боку судин<= /span>

Дуже часто=

При = 87;ливи^e

Часто

Венозн&#= 1072; тромбое= 084;болія^a

Розлад&#= 1080; з боку травної системи

Дуже часто=

Нудота

Часто

Блюван&#= 1085;я, діарея

Розлад&#= 1080; з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів
Дуже часто=

Підвищ&#= 1077;ння рівня печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ)^a

Часто

Підвищ&#= 1077;ння рівня бі&#= 1083;ірубіну^a

Нечаст&#= 1086;

Печінк&#= 1086;ва недоста= 090;ність^с,f, гепатитf, підвищення рівня ГГ&#= 1058;^f

Розлад&#= 1080; з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто=

Вис = 80;п^e

Розлад&#= 1080; з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуже часто=

Біль у суглобах та кістково-м’&#= 1103;зовий біль^d

Часто

Біль у спині^а

Розлад&#= 1080; з боку репродукти= 074;ної системи та молочної залози

Часто

Вагіна&#= 1083;ьна кровоте= 095;а^e

Нечаст&#= 1086;

Вагіна&#= 1083;ьний кандидо= 079;^f, лейкоре= 103;^f

Систем&#= 1085;і розлади та ускладненн= 103; у місці введ&= #1077;ння

Дуже часто=

Аст = 77;нія^а, реакції у місці ін’= 108;кції^b

Часто

Перифе&#= 1088;ична нейропа= 090;ія^e, ішіас^e

Нечаст&#= 1086;

Гем = 86;рагії в місці ін’= 108;кції^f, гематома в місці ін’= 108;кції^f, невралг= 110;я^c,f

^a Включено побічні реакції на лікарський = 79;асіб, для яких зв’= 03;зок із застосув = 72;нням фулвестl= 8;анту неможливо точно оцінити чер = 77;з основне захворюванl= 5;я.

^b Термін «реа = 82;ції у місці ін’= 08;кції» не включає т= 077;рміни «гемораk= 5;ії у місці ін’єкції&raq= uo;, «гематома у місці ін’єкції&raq= uo;, «ішіас», «невралгія&raqu= o;, «периферич&= #1085;а нейропаm= 0;ія».

^c Явиm= 7;е не спостерігаl= 3;ося у великих клінічних дослідженнn= 3;х. Частота бул = 72; розрахованk= 2; з використанl= 5;ям верхньої межі 95 % ДІ для точкової оцінки. Вона розраховувk= 2;лася як 3/560 (де 560 – це кількість пацієнток у великих клінічних дослідженнn= 3;х), що відповідає = 82;атегорії частоти «не = 95;асто».

^d Включає артралгію т = 72; рідше – кістково-м’= 03;зовий біль, міа= 083;гію та біль у кінцівках.=

^e Катk= 7;горія частоти відрізняєтn= 0;ся між об’єдна = 85;им масивом даних з безпеки та дослідженнn= 3;м FALCON.

^fПобі= ;чні реакції на лікарський засіб не спо= 089;терігалися у дослідженнo= 0; FALCON.

Опис окремих побічних реакцій

Наведен= ;ий далі опис ґр= 091;нтується на аналізі безпеки в гр= 091;пі з 228 пацієнток, які отримал = 80; щонайменше 1 дозу фул = 74;естранту, та в групі з 232 пацієнток, які отримал = 80; щонайменше 1&nb= sp;дозу анастроk= 9;олу в дослідженнo= 0; фази 3 FALCON.

Біль у суглобах т= 072; кістково-м= ’= 03;зовий біль

За даними дослідженнn= 3; FALCON кількість пацієнток, які повідомили про побічну реакцію у ви= 075;ляді болю в суглобах та кістково-м’= 03;зового болю, становила 65 (31,2 %) та 48 (24,1 %) у групі фу = 83;вестранту та анаст = 88;озолу відповідно. = 047; 65 пацієнток у групі фу = 83;вестранту 40 % (26/65) пацієнток п = 86;відомили про біль у суглобах та кістково-м’язови = 81; біль впродовж першого місяця ліку = 74;ання, 66 % (43/65) пацієнток – впродовж перших 3 міс= 03;ців лікування. Жодна з пацієнток н = 77; повідомлялk= 2; про явища ступеня ≥3 за &= #1096;калою CTCAE або про випадки, що потребувалl= 0; зниження дози препар = 72;ту, тимчасовогl= 6; припинення прийому або відміни лікування у зв’n= 3;зку з цими побічними реакціями.=

i= 0;омбінована терапія з палбоциклі&= #1073;ом

Загаль= 085;ий профіль безпеки = 92;улвестрант&#= 1091; при застосуванl= 5;і у комбінаці= 11; з палбоц = 80;клібом ґрунтуєтьсn= 3; на даних 517 пацієнток з HR-позитивним HER2-негативним поширеним або метастатичl= 5;им раком молочної залози, які брали участ= 00; у рандом= 10;зованому дослідженнo= 0; PALOMA3 (див. розділ = «Фармакод = 80;наміка»). Побічними реакціями будь-якого ступеня, найчастіше (≥20 %) зареєстровk= 2;ними у пацієнток, які отримув = 72;ли фулвестl= 8;ант у комбінаці= 11; з палбоц = 80;клібом, були ней = 90;ропенія, лейкопенія, інфекції, втомлюваніl= 9;ть, нудота, анемія, стом= 072;тит, діарея, т= 088;омбоцитопе&= #1085;ія та блювання. Найбільш частими (≥2 %) побічними реакціями ≥3 ступеня бул = 80; нейтропе = 85;ія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення = 88;івня АСТ, тром= 073;оцитопенія<= /span> та втомлюваніl= 9;ть.

У таблиці 6 наведено побічні реакції, зареєстровk= 2;ні в ході дослідженнn= 3; PALOMA3.

Середн= 103; тривалість лікування фулвестр = 72;нтом становила 11,2 місяця в групі засто = 89;ування фулвестl= 8;анту з палбоц = 80;клібом і 4,8 місяця в групі застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту і плацебо. Середня тривалість застосуванl= 5;я палбоциl= 2;лібу в групі заст= 086;сування фулвестl= 8;анту з палбоц = 80;клібом становила 10,8 місяця.

Таблиц= 103; 6

Побічн= 110; реакції за даними дослідженнn= 3; PALOMA3 (N =3D 517)

Клас системи органів

Частот&= #1072;

Термін переважног= 086; використан= 085;я^a

Фул = 74;естрант + П&#= 1072;лбоцикліб=

(N =3D 345)=

Фул = 74;естрант + плац&#= 1077;бо

(N =3D 172)=

Всіх ступенів

n (%)

≥ 3 ступеня

n (%)

Всіх ступенів

n (%)

≥ 3 ступеня

n (%)

Інфекц&= #1110;ї та інвазії

Д= уже часто

Інфекціїb

188 (54,5)<= /span>

19 (5,5)

60 (34,9)

6 (3,5)

Розлад&= #1080; з боку крові та лімфатично= 111; системи

Д= уже часто

Нейтро&= #1087;енія^c

290 (84,1)<= /span>

240 (69,6)<= /span>

6 (3,5)

0

Лейкопені= 03;^d

207 (60,0)<= /span>

132 (38,3)<= /span>

9 (5,2)

1 (0,6)

Анемія^e

109 (31,6)<= /span>

15 (4,3)

24 (14,0)

4 (2,3)

Тромбо&= #1094;итопенія^f

88 (25,5)

10 (2,9)

0

0

Н= ечасто

Фебрильн&#= 1072; нейтроп= 077;нія

3 (0,9)

3 (0,9)

0

0

Розлад&= #1080; метаболізм= 091; та харчування

Д= уже часто

Знижен&= #1080;й апетит

60 (17,4)

4 (1,2)

18 (10,5)

1 (0,6)

Розлад&= #1080; з боку нервової системи

Ч= асто

Дисгев&= #1079;ія

27 (7,8)

0

6 (3,5)

0

Розлад&= #1080; з боку органів зору

Ч= асто

Підвищене сльозовиді= 083;ення

25 (7,2)

0

2 (1,2)

0

Затьмарен = 85;я зору

24 (7,0)

0

3 (1,7)

0

Сухість очей

15 (4,3)

0

3 (1,7)

0

Розлад&= #1080; з боку дихальної системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я

Ч= асто

Носова кровотеча

25 (7,2)

0

4 (2,3)

0

Розлад&= #1080; з боку травної системи

Д= уже часто

Нудота

124 (35,9)<= /span>

2 (0,6)

53 (30,8)

1 (0,6)

Стоматитg

104 (30,1)<= /span>

3 (0,9)

24 (14,0)

0

Діарея

94 (27,2)

0

35 (20,3)

2 (1,2)

Блювання=

75 (21,7)

2 (0,6)

28 (16,3)

1 (0,6)

Розлад&= #1080; з боку шкіри та підшкірної клітковини

Д= уже часто

Алопеція=

67 (19,4)

NA

11 (6,4)

NA

Висип^h

63 (18,3)

3 (0,9)

10 (5,8)

0

Ч= асто

Сухість шкіри

28 (8,1)

0

3 (1,7)

0

Систем&= #1085;і розлади та ускладненн= 103; в місці введ&= #1077;ння

Д= уже часто

Втомлюван= 10;сть

152 (44,1)<= /span>

9 (2,6)

54 (31,4)

2 (1,2)

Гарячка=

47 (13,6)

1 (0,3)

10 (5,8)

0

Ч= асто

Астенія=

27 (7,8)

1 (0,3)

13 (7,6)

2 (1,2)

Резуль&= #1090;ати досліджень

Д= уже часто

Підвищенн= 03; рівня АСТ

40 (11,6)

11 (3,2)

13 (7,6)

4 (2,3)

Часто

Підвищенн= 03; рівня АЛТ

30 (8,7)

7 (2,0)

10 (5,8)

1 (0,6)

АЛТ =3D &= #1072;ланінаміно= ;трансфераз = 72;; АСТ =3D = аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за; N/n =3D кількість пацієнтів; NA =3D = 085;е застосовуєm= 0;ься

^a Терміни переважногl= 6; використанl= 5;я (ПТ) наведено відповідно до MedDRA 17.1.
^bІнфе= ;кції включають всі ПТ, які є частиною кл = 72;су систем органів «Інфекції т = 72; інвазії».=

^c i= 3;ейтропенія включає так= 10; ПТ: нейтр= 086;пенія, зменшення кількості нейтрофі = 83;ів.

^d Лейкопенія включає так= 10; ПТ: лейкопенія, зменшення кількості лейкоцитів.

^e Анемія включає так= 10; ПТ: анемія, зниження рі = 74;ня гемоглобінm= 1;, зниження гематокритm= 1;.

^fТром= ;боцитопені= 03; включає так= 10; ПТ: тромб= 086;цитопенія, зменшення кількості тромбоцитіk= 4;.

^g Стоматит включає так= 10; ПТ: афтоз= 085;ий стоматит, хейліт, глосит, г= 083;осодинія, виразки в ротовій порожнині, запалення с = 83;изової оболонки, біль у ротовій порожнині, орофарин = 75;еальний дискомфорт, орофарин = 75;еальний біль, стоматит.=

^h Висип включає так= 10; ПТ: висип, &= #1084;акулопапул= ;ьозний висип, висип зі сверб = 77;жем, еритемаm= 0;озний висип, па= 087;ульозний висип, дерматит, вугреподіб&= #1085;ий дерматит, токсичні шкірні висипання.

=

Опис окремих побічних реакцій

i= 3;ейтропенія

Серед пацієнток, які отримували фулвестр = 72;нт у комбінаці= 11; з палбоц = 80;клібом у дослідженнo= 0; PALOMA3, нейтро= 087;енія будь-якого ступеня зареєстровk= 2;на у 290 (84,1 %) пацієнт= ок, причому = 85;ейтропенія 3-го ступеня зареєстровk= 2;на у 200 (58,0 %) пацієнток, а нейтропе = 85;ія 4-го ступеня = 211; у 40 (11,6 %) пацієнток. У групі засто = 89;ування фулвестl= 8;анту і плацебо (n=3D172) нейтропе = 85;ія будь-якого ступеня бул = 72; зареєстровk= 2;на у 6 (3,5 %) пацієнток. Повідомленn= 0; про нейт = 88;опенію 3-го і 4-го ступеня в групі застосуванl= 5;я фулвестl= 8;анту і плацебо не надходило.=

У пацієнток, які отримували фулвестр = 72;нт у комбінаці= 11; з палбоц = 80;клібом, медіана час = 91; до першого епізоду = 85;ейтропенії будь-якого ступеня становила 15 днів (у діапа&#= 1079;оні від 13 до 512 дніk= 4;), а медіана тривалості нейтропе = 85;ії ≥3 ступеня – 16 днів. Феб= 088;ильна нейтропk= 7;нія спостерігаl= 3;ася у 3 (0,9 %) пацієнток, які отримували фулвестр = 72;нт у комбінаці= 11; з палбоц = 80;клібом.

=

Повідом= ;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідом= ;лення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконаг&= #1083;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;.

2 роки.

Умов= и зберігання.=

Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці. Не потребує особливих умов зберігання.

Несумісніс&= #1090;ь.

Оскільки дослідженнn= 3; сумісності відсутні, це= 081; лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

Упаков= ка.=

П= о 5 мл у попередньо наповненомm= 1; шприці; по 1 аб= о 2 попередньо наповнених шприци з 1&nbs= p;а= бо 2 безпечними голками у картонній коробці

а= бо пакетна упаковка:

п= о 5 мл у попередньо наповненомm= 1; шприці; по 2 по= передньо наповнених шприци з 2&nbs= p;б= езпечними голками у картонній коробці; по 3 картонних коробки, зап= 072;ковані у прозорій плівці.

=

Катего= рія відпуску. З= а рецептом.=

Виро&#= 1073;ник.

ЕВЕР Фар= ма Єна ГмбХ.

Місц&#= 1077;знаходженн= я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Отто-Шот= т-Штрассе 15, Південь, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина.

Заяв&#= 1085;ик.

ЕВЕР Вал= інджект ГмбХ.=

Місц&#= 1077;знаходженн= я заявника.

Обербу&#= 1088;гау, 3, 4866 Ун= ;терах-на-Аттерзеє, Австрія.

Побічн&#= 1110; реакції за класом системи органів та частотою
Клас системи органів	Частот&#= 1072;	Побічн&#= 1110; реакції
Інфекц= 10;ї та інвазії	Часто	Інфекц&#= 1110;ї сечовивідн= 080;х шляхів	Розлад&#= 1080; з боку крові та лімфатично= 111; системи	Часто	Знижен&#= 1085;я кількості тромбоци&#= 1090;ів^e
Розлад&#= 1080; з боку імунної системи	Дуже часто=	Реакці&#= 1111; гіперчу= 090;ливості^e
	Нечаст&#= 1086;	Анафіл&#= 1072;ктичні реакції
Розлад&#= 1080; метаболізм= 091; та харчування	Часто	Ано = 88;ексія^а
Розлад&#= 1080; з боку нервової системи	Часто	Головн&#= 1080;й біль=
Розлад&#= 1080; з боку судин<= /span>	Дуже часто=	При = 87;ливи^e
	Часто	Венозн&#= 1072; тромбое= 084;болія^a
Розлад&#= 1080; з боку травної системи	Дуже часто=	Нудота
Часто	Блюван&#= 1085;я, діарея	Розлад&#= 1080; з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів Дуже часто=	Підвищ&#= 1077;ння рівня печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ)^a
Часто	Підвищ&#= 1077;ння рівня бі&#= 1083;ірубіну^a
Нечаст&#= 1086;	Печінк&#= 1086;ва недоста= 090;ність^с,f, гепатитf, підвищення рівня ГГ&#= 1058;^f
Розлад&#= 1080; з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто=	Вис = 80;п^e
Розлад&#= 1080; з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини	Дуже часто=	Біль у суглобах та кістково-м’&#= 1103;зовий біль^d
	Часто	Біль у спині^а
Розлад&#= 1080; з боку репродукти= 074;ної системи та молочної залози	Часто	Вагіна&#= 1083;ьна кровоте= 095;а^e
	Нечаст&#= 1086;	Вагіна&#= 1083;ьний кандидо= 079;^f, лейкоре= 103;^f
Систем&#= 1085;і розлади та ускладненн= 103; у місці введ&= #1077;ння	Дуже часто=	Аст = 77;нія^а, реакції у місці ін’= 108;кції^b
Часто	Перифе&#= 1088;ична нейропа= 090;ія^e, ішіас^e
Нечаст&#= 1086;	Гем = 86;рагії в місці ін’= 108;кції^f, гематома в місці ін’= 108;кції^f, невралг= 110;я^c,f

Клас системи органів Частот&= #1072; Термін переважног= 086; використан= 085;я^a	Фул = 74;естрант + П&#= 1072;лбоцикліб= (N =3D 345)=	Фул = 74;естрант + плац&#= 1077;бо (N =3D 172)=
Всіх ступенів n (%)	≥ 3 ступеня n (%)	Всіх ступенів n (%)	≥ 3 ступеня n (%)
Інфекц&= #1110;ї та інвазії
Д= уже часто
Інфекціїb	188 (54,5)<= /span>	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Розлад&= #1080; з боку крові та лімфатично= 111; системи
Д= уже часто
Нейтро&= #1087;енія^c	290 (84,1)<= /span>	240 (69,6)<= /span>	6 (3,5)	0
Лейкопені= 03;^d	207 (60,0)<= /span>	132 (38,3)<= /span>	9 (5,2)	1 (0,6)
Анемія^e	109 (31,6)<= /span>	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
Тромбо&= #1094;итопенія^f	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Н= ечасто
Фебрильн&#= 1072; нейтроп= 077;нія	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Розлад&= #1080; метаболізм= 091; та харчування
Д= уже часто
Знижен&= #1080;й апетит	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Розлад&= #1080; з боку нервової системи
Ч= асто
Дисгев&= #1079;ія	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Розлад&= #1080; з боку органів зору
Ч= асто
Підвищене сльозовиді= 083;ення	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Затьмарен = 85;я зору	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Сухість очей	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Розлад&= #1080; з боку дихальної системи, органів гру&#= 1076;ної клітки та середостін= 085;я
Ч= асто
Носова кровотеча	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Розлад&= #1080; з боку травної системи
Д= уже часто
Нудота	124 (35,9)<= /span>	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Стоматитg	104 (30,1)<= /span>	3 (0,9)	24 (14,0)	0
Діарея	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Блювання=	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)
Розлад&= #1080; з боку шкіри та підшкірної клітковини
Д= уже часто
Алопеція=	67 (19,4)	NA	11 (6,4)	NA
Висип^h	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Ч= асто
Сухість шкіри	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Систем&= #1085;і розлади та ускладненн= 103; в місці введ&= #1077;ння
Д= уже часто
Втомлюван= 10;сть	152 (44,1)<= /span>	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
Гарячка=	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Ч= асто
Астенія=	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1,2)
Резуль&= #1090;ати досліджень
Д= уже часто
Підвищенн= 03; рівня АСТ	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
Часто
Підвищенн= 03; рівня АЛТ	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)