MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D31A91.764D8BD0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D31A91.764D8BD0 Content-Location: file:///C:/6A0D9661/UA66710102_9D1A.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
ІНСТРУКЦІЯ =
для медично=
го застосування
лікарського засобу
КОНВУЛЕКС 5=
00 мг
РЕТАРД
(CONVULEX 500 mg RETARD)
Склад:
діюча
речовина: 1 таблетка=
містить
500 мг натрію вальпроату;
допоміжні
речовини:
покриття: D), амонійно-метакрилатний сополімер тип В (D), триетилцитрат, натрію кармелоза, титану діоксид (Е
171),тальк, ванілін.
Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивос=
ті: табле=
тка
білого кольору, вкрита плівковою оболонкою, овальної форми, з лінією розлом=
у з
одного боку, з написом СС5 з іншого боку.
Фармакотерапевтична
група. Протиепілеп=
тичні
засоби. Кислота вальпроєва.
Код АТХ N03А =
G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Фармакологічні ефекти вальпроату
спрямовані переважно на центральну нервову систему. Препарат має протисудом=
ну
дію при різних видах судом та різних типах епілепсії у людини.
Дані експериментальних та клінічних
досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної д=
ії
препарату.
Перший механізм - це прямий
фармакологічний ефект, пов'язаний з концентрацією вальпроату у плазмі крові=
та
головному мозку.
Другий механізм є непрямим. Він
пов'язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у мозку, або з
модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Після
застосування вальпроату підвищується рівень гамааміномасляної кислоти (ГАМК=
).
Вальпроат знижує тривалість проміжн=
ої
фази сну та одночасно збільшує фазу повільно- хвильового сну.
Фармакокінетика.
Під час різних фармакокінетичних
досліджень вальпроату було доведено, що:
-&nb=
sp;
біодоступні=
сть
вальпроату у крові при пероральному застосуванні приблизно 100 %. Речовина в основному розподіляєтьс=
я у
крові та позаклітинній рідині, що швидко оновлюється.
Вальпроат проникає у спинномозкову
рідину та головний мозок. Концентрація вальпроату у спинномозковій рідині
близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.
-&nb=
sp;
Період
напіввиведення становить від 15 до 17 годин.
Мінімальна концентрація препарату у
плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40-=
50
мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно
досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то необхідно зважити
очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак
якщо концентрації у плазмі крові залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменш=
ити
дозу.
-&nb=
sp;
Рівноважна
концентрація у плазмі крові досягається через 3-4 дні.
- Зв'язування вальпроату з білками пл=
азми
крові є досить значним, дозозалежним та насичуваним.
- Препарат виводиться переважно з сеч=
ею
після його метаболізму шляхом зв'язування з глюкуроновою кислотою та
бета-окиснення.
-&nb=
sp;
Молекулу
вальпроату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки
вільна фракція вальпроату (приблизно 10 %).
Вальпроат не спричиняє індукції
ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р450. На від=
міну
від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну
біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як
естропрогестагени та пероральні антикоагулянти.
Порівняно з формою вальпроату, вкри=
тою
кишковорозчинною оболонкою, форма з уповільненим вивільненням в еквівалентн=
их
дозах має такі характеристики:
-&nb=
sp;
відсутність
часу затримки всмоктування після прийому;
-&nb=
sp;
подовжена
абсорбція;
-&nb=
sp;
ідентична
біодоступність;
- нижче пік загальної та вільної
концентрації у плазмі крові (Смах) (зниження в Смах
становить близько 25 %, але з відносно стабільною фазою плато, яка досягаєт=
ься
через 4-14 годин після прийому); у результаті після застосування 2 рази на =
добу
однакової дози коливання концентрацій у плазмі крові зменшується наполовину;
більш лінійна кореляція між дозами та концентрацією у плазмі крові (загальн=
ої
та вільної речовини);
- лінійніша кореляція між дозою та
концентрацією у плазмі крові (загальної та вільної речовини).
Клінічні характеристики.
Показання.
Основним показанням до застосування препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД, бажано в якос= ті монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.<= o:p>
Також препа=
рат КОНВУЛЕКС
500 мг РЕТАРД
• вторинна генералізована епілепс=
ія,
особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром
Леннокса-Гасто;
• парціальна епілепсія з простою =
або
комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);
• змішані форми епілепсії
(генералізовані та парціальні).
Лікування
епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами. Профілакт=
ика
рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами=
, у
яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальп=
роатом.
Протипоказання.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.
=
Вплив
вальпроату на інші лікарські засоби.
Вальпроєва кислота є інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A системи цитох=
рому
P450. Очікувані метаболічні ефекти можуть бути виведені на основі відповідн=
их
схем лікування.
Особливо важливі
наступні види взаємодій.
Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), антидепресанти та
бензодіазепіни. КОНВУЛЕКС 500 мг
РЕТАРД може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як
нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв’язку з цим необхі=
дне
клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії. Дані клінічного
дослідження показали, що додавання оланзапіну до терапії
вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реак=
цій,
пов’язаних з оланзапіном, а саме – нейтропенію, тремор, сухість у роті,
підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розлади мовлення та сонливість.
Фенобарбітал. КОНВУЛЕКС 500 мг
РЕТАРД збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу через інгібування
печінкового метаболізму, в результаті чого виникає сонливість, особливо у
дітей. Тому необхідне клінічне спостереження за станом пацієнтів протягом
перших 15 днів комбінованої терапії. При виникненні сонливості дозу
фенобарбіталу слід негайно зменшити та, якщо необхідно, виконати визначення
його плазмової концентрації.
Примідон. КОНВУЛЕКС 500 мг
РЕТАРД збільшує плазмові концентрації примідону, при цьому асоційовані з ним
небажані ефекти (такі як сонливість) посилюються. Цей вид взаємодії зникає =
при
тривалій терапії. Рекомендується виконувати клінічне спостереження, особлив=
о на
початку застосування комбінованої терапії, з коригуванням дози примідону в =
разі
необхідності.
Фенітоїн. КОНВУЛЕКС 500 мг
РЕТАРД зменшує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Зокрема, він збіль=
шує
концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливою появою ознак передозування
(вальпроєва кислота витісняє фенітоїн з його місць зв’язування з білками пл=
азми
крові і зменшує його печінковий катаболізм). У зв’язку з цим рекомендується
клінічне спостереження. При проведенні аналізу на визначення плазмових
концентрацій фенітоїну слід вимірювати саме рівень його вільної фракції.
Карбамазепін. Повідомлялося про
випадки виникнення клінічної токсичності у пацієнтів, які отримували вальпр=
оат
натрію/вальпроєву кислоту одночасно з карбамазепіном. Це зумовлено тим, що
вальпроат натрію/вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти
карбамазепіну. У зв’язку з цим рекомендується виконувати клінічне
спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терапії, з
коригуванням дози в разі необхідності.
Ламотриджин. При одночасному
застосуванні ламотриджину і вальпроєвої кислоти може підвищуватися ризик
виникнення висипань, коли на тлі терапії вальпроєвою кислотою, яка вже трив=
ає
якийсь час, починають застосування ламотриджину. У результаті застосування
вальпроату натрію метаболізм ламотриджину може зменшуватися, а його середній
період напіввиведення – збільшуватися. Якщо можливо, дозу ламотриджину в та=
ких
випадках слід зменшити.
Зидовудин. Застосування
вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти може призводити до вираженого збільше=
ння
плазмової концентрації зидовудину, при цьому підвищується ризик токсичного
впливу зидовудину.
Літій. Вальпроат не впливає на рівні літію в
сироватці крові.
Фелбамат. Вальпроат може
знижувати середній кліренс фелбамату на 16 %.=
Темозоломід. Одночасне
застосування темозоломіду та препарату=
КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД =
може
привести до незначного зниження кліренсу темозоламіду, яке з клінічної точки
зору не є значущимим.
=
Вплив
інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту. Протиепілептичні засоби з фермент-індукуючими ефектами (особливо
фенітоїн, фенобарбітал, примідон і карбамазепін) знижують сироваткові
концентрації вальпроєвої кислоти. При застосуванні комбінованої терапії цими
лікарськими засобами слід відкоригувати дози відповідно до клінічної відпов=
іді
та їхніх рівнів у крові.
Комбінація фелбама=
ту
та вальпроату знижує кліренс вальпроєвої кислоти на 22-50 %, і,
відповідно, підвищується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові.
Необхідно контролювати її концентрацію у плазмі крові.
Мефлохін посилює метаболізм
вальпроєвої кислоти. Крім того, він може спричиняти судоми, що призводить до
ризику виникнення епілептичного нападу, якщо ці два лікарські засоби
застосовувати одночасно. Тому може виникнути необхідність корекції дози
препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД=
. Застосування препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕ=
ТАРД =
одночасно
з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв’язування з білками пла=
зми
крові (наприклад, ацетилсаліцилова кислота), може призводити до підвищення
концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у плазмі крові.
Одночасне застосув=
ання
з циметидином або еритроміцином з високою імовірністю буде призводити до
збільшення сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти (через зниження
печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).
Карбапенеми. Повідомлялося про
зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з
препаратами групи карбапенемів (паніпенем, меропенем, іміпенем), що призвод=
ять
до 60-100 % зниження рівня вальпроєвої кислоти протягом двох днів, іноді
пов’язаного з судомами. У зв’язку зі швидким розвитком і ступенем зниження
рівня вальпроєвої кислоти слід уникати одночасного застосування препаратів
групи карбапенемів пацієнтам, стабілізованим на вальпроєвій кислоті (див.
розділ «Побічні реакції»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникн=
ути,
слід проводити ретельний контроль рівня вальпроєвої кислоти в крові.
Холестирамін може знижувати абсорбцію препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД.
Рифампіцин може
зменшувати рівень вальпроату в крові, що призводить до зниження його
терапевтичного ефекту. При застосуванні вальпроату одночасно з рифампіцином
може знадобитися корекція дози вальпроату.=
=
Комбінації,
які вимагають особливих застережень при застосуванні.
З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження
концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне
спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі
крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування
антибактеріальним препаратом та після його відміни.
=
Комбінації,
які слід брати до уваги.
З німодипіном (перорально, та, =
як
екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну ч=
ерез
підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під =
дією
вальпроату).
=
Інші
взаємодії. Вальпроєва кислота зазвичай не зумовлює
фермент-індукуючого впливу, тому вона не зменшує загальну плазмову концентр=
ацію
естрогену та прогестерону у жінок, які застосовують гормональні контрацепти=
ви.
З цієї ж причини вона не зменшує загальну плазмову концентрацію антагоністів
вітаміну К.
На відміну від цьо=
го,
препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД може збільшувати концентрацію вільної фрак=
ції
варфарину через конкурування за місця зв’язування з альбуміном. Тому у
пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно
контролювати протромбіновий час.
Одночасне застосув=
ання
вальпроату і топірамату було асоційоване з енцефалопатією та/або
гіперамоніємією. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які отриму=
ють
цю комбінацію лікарських засобів, для своєчасного виявлення ознак та симпто=
мів
гіперамоніємічної енцефалопатії.
Кветіапін. Одночасне
застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку
нейтропенії/лейкопенії.
Особливості застосування.
Діти жіночої статі / підлі=
тки
жіночої статі / жінки репродуктивного віку / вагітні жінки. Через високий тератогенний потенціал та ризик порушень розвитку в
немовлят, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат К=
ОНВУЛЕКС
500 мг РЕТАРД не слід застосовувати дітям жіночої статі, підліткам жіночої
статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків,
коли альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться
пацієнтами. Користь та ризик застосування цього препарату повинні ретельно
переглядатись при регулярному оцінюванні лікування, при статевому дозріванн=
і та
в негайному порядку, коли жінка репродуктивного віку, яка приймає препарат =
КОНВУЛЕКС
500 мг РЕТАРД, планує вагітність або завагітніла.
Жінки репродуктивного віку повинні
використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування цим лікарсь=
ким
засобом та повинні бути повідомлені про ризики, пов’язані із застосуванням
препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД під час вагітності (див. розділ «Застосув=
ання
у період вагітності або годування груддю»).
Лікар, який призначає препарат, повинен
пересвідчитись, що пацієнтка забезпечена вичерпною інформацією щодо ризиків=
у
вигляді відповідних матеріалів, таких як буклет з інформацією для пацієнтів=
, для
кращого розуміння нею ризиків застосування даного препарату.
Зокрема, лікар, який призначає препарат, пов=
инен
впевнитись, що пацієнтка розуміє:
-&nb=
sp;
суть та важливість ризиків,
пов’язаних із впливом препарату під час вагітності, зокрема тератогенних
ризиків та ризиків порушень розвитку;
-&nb=
sp;
необхідність використання
ефективних засобів контрацепції;
-&nb=
sp;
необхідність регулярного
оцінювання лікування;
-&nb=
sp;
необхідність негайного
звернення до лікаря у разі планування або ймовірного настання вагітності.
По можливості потрібно вжити всіх заходів що=
до
заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативн=
им
методом лікування перед заплідненням (див. розділ «Застосування у період
вагітності або годування груддю»).
Лікування вальпроатом можна продовжувати тіл=
ьки
після переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та
ризиків такої терапії для пацієнтки.
Хоча вальпроат натрію лише в рідкісних випад=
ках
спричиняє імунологічні прояви, слід зважувати співвідношення «користь/ризик=
и»,
перш ніж застосовувати його пацієнтам з дисемінованим червоним вовчаком.
Тяжке ураження печінки.
Умови виникнення. Відзначені випадки тяжкого
ураження печінки, яке інколи може призводити до летального наслідку. Досвід
показує, що найвищий ризик, особливо у випадку одночасного прийому інших
протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3
років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного
мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або
дегенеративними захворюваннями.
У дітей віком від 3 років ризик значно
знижується і поступово знижується з віком.
У більшості випадків таке ураження печінки
відзначалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2-12
тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.
Ознаки, на які треба звернути увагу. Ранній
діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі
симптоми, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів у групі риз=
ику
(див. вище «Умови виникнення»):
- неспецифічні симптоми, які з’являються
раптово, наприклад, астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді
пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі.
- у пацієнтів з епілепсією, рецидив епілепти=
чних
нападів.
Пацієнта (або його сім’ю для дітей) треба
поінформувати щодо необхідності негайно звернутися по медичну допомогу при
появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клін=
ічні
обстеження лабораторні дослідження функції печінки.
Виявлення. Дослідження функції печінки слід
провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців
лікування. Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і
транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на
початку терапії. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є
дослідження, що відображають синтез білка, особливо рівні протромбіну. У ра=
зі
підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з
іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів
фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінков=
их
ферментів) необхідно негайно припинити терапію препаратом КОНВУЛЕКС 500 мг
РЕТАРД. Як застережний захід та при одночасному застосуванні слід також
припинити терапію саліцилатами, оскільки вони мають однаковий метаболічний
шлях. Слід повторно виконати лабораторні аналізи залежно від виявлених змін
показників.
Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з
летальним наслідком. Особливо високий цей ризик у дітей раннього віку. З ві=
ком
ризик цього ускладнення зменшується. Факторами ризику можуть бути важкі
епілептичні судоми, неврологічний дефіцит та протисудомна політерапія. Ризик
летального наслідку зростає при наявності у пацієнта порушення функції печі=
нки
на тлі панкреатиту.
Якщо у пацієнта гострий біль у животі, необх=
ідно
якомога швидше виконати медичне обстеження. У пацієнтів з панкреатитом
застосування вальпроату натрію слід припинити.
У дітей віком до 3 років препарат КОНВУЛЕКС =
500
мг РЕТАРД слід застосовувати лише в якості монотерапії. У пацієнтів цієї
вікової групи терапію слід розпочинати лише після зважування клінічних переваг та ризику
ураження печінки або панкреатиту. Разом з цим не слід застосовувати саліцил=
ати
дітям віком до 16 років (див. довідкову інформацію аспірину/саліцилатів щодо
синдрому Рея).
Як запобіжний захід, враховуючи ризик
гепатотоксичності, не слід застосовувати одночасно з цим препаратом похідні
саліцилової кислоти.
У пацієнтів з порушенням функції нирок можут=
ь бути
підвищеними концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти в сироватці кр=
ові,
у зв’язку з чим дозу для таких пацієнтів слід зменшувати.
До початку терапії необхідно виконати аналіз
крові (загальний клінічний аналіз крові, з визначенням кількості тромбоциті=
в,
часу кровотечі та часу згортання крові), якщо у пацієнта планується хірургі=
чна
операція або у випадку виникнення гематом чи спонтанної кровотечі (див. роз=
діл
«Побічні реакції»).
При підозрі на дефіцит ферментів, який вплив=
ає
на цикл утворення сечовини в печінці, до початку лікування слід перевірити
метаболічну функцію, оскільки існує ризик розвитку гіперамоніємії під дією
вальпроату.
Необхідно попереджати пацієнта про ризик
збільшення маси тіла на початку лікування і вживати належних заходів для зм=
еншення
цього ефекту (див. розділ «Побічні реакції»).
Жінки репродуктивного віку=
. Рішення =
про
застосування препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД у жінок дітородного віку слід
приймати лише після дуже ретельної оцінки, якщо переваги від його застосува=
ння
переважають ризик виникнення вроджених вад розвитку дитини в утробі матері.
Таку оцінку слід виконувати як перед першим призначенням препарату КОНВУЛЕКС
500 мг РЕТАРД, так і у жінок, які вже отримують терапію цим препаратом і
планують вагітність.
Суїцидальні думки та
поведінка. =
Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведін=
ки у
пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями.
Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих
досліджень з вивчення протиепілептичних засобів, також показав незначне
підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього
ефекту не відомий.
У зв’язку з цим слід спостерігати за пацієнт=
ами
для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати нале=
жну
терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що п=
ри
появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по мед=
ичну
допомогу.
Пацієнтів із супутнім дефіцитом
карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) тип ІІ слід попередити про підвищений
ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Не рекомендується вживати алкогольні напої п=
ід
час лікування вальпроатом.
Пацієнти з відомим або підозрюваним
мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати
або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань,
викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує
мітохондріальний фермент полімеразу γ (POLG).
Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами,
викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом
Альперса-Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом
гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції
печінки. Пов'язані з POLG порушення слід підозрюват=
и у
пацієнтів, які мають випадки пов'язаних з POLG порушен=
ь у
родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого
порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію
нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна),
епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій,
аксональну сенсомоторну нейропатіюя, міопатію, мозочкову атаксію,
офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на на=
явність
мутації POLG<=
/span> слід
виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки т=
аких
порушень (див. розділ «Протипоказання»).
Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні
напої.
Вплив на лабораторні та
діагностичні тести. Оскільки вальпроат виводит=
ься
в основному через нирки, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на
кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів з цукровим
діабетом.
Застосування у період вагітності або годування груддю=
.
КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД не слід застосовув=
ати
дітям жіночої статі, підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та
вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є
неефективними або не переносяться пацієнтами. Жінки репродуктивного віку під
час лікування цим препаратом повинні використовувати ефективні засоби
контрацепції. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препара=
ту
жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікува=
ння
перед заплідненням.
Ризик, пов’язаний із впливом вальпроату під
час вагітності.
Як монотерапія вальпроатом, так і політера=
пія,
що містить вальпроат, асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наяв=
ні
дані свідчать про те, що протиепілептична політерапія, одним із препаратів =
якої
є вальпроат, асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку, ніж
монотерапія вальпроатом.
Вроджені вади розвитку.
Дані, отримані при метааналізі, в який було
включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73 %
дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроа=
том
під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % ДІ: 8,16 – 13,29). Та=
кий
ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, де р=
изик
становить приблизно 2-3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити грани=
чне
значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.
Наявні дані свідчать про збільшену частоту
рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають
дефекти розвитку нервової трубки, лицевий дизморфізм, незрощення верхньої г=
уби
та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої
системи (особливо гіпоспадія), дефекти кінцівок (в тому числі білатеральну
аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.
Порушення розвитку.
Наявні дані свідчать про те, що
внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо
розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавались його впливу. Цей ри=
зик,
ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних гранич=
не
значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період
вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і
можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена=
.
Дослідження з участю дітей дошкільного вік=
у,
які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показал=
и,
що приблизно в 30-40 % випадків відзначались затримки їх розвитку, такі як
затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій,
недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’=
яті.
Коефіцієнт інтелекту (IQ<=
/span>), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при
внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньом=
у на
7-10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептич=
них
засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані п=
ро
те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впли=
ву
вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ<=
/span>.
Дані щодо довгострокових наслідків є
обмеженими.
Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджуваною популяцією. <= o:p>
Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при
внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, з більшою
ймовірністю можуть розвинутись симптоми синдрому порушення уваги з
гіперактивністю.
Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі=
та
жінки репродуктивного віку (див. інформацію вище та розділ «Особливості
застосування»).
Якщо жінка планує вагітність.
Лікування вальпроатом жінок, які планують
завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити.
Тоніко-клонічні су=
доми
у матері і епілептичний стан з гіп=
оксією
під час вагітності можуть нести ризик
смерті для матері та ненаро=
дженої
дитини; необхідно провести повторний
аналіз терапії, якщо жінка планує завагітніти або вагітна; якщо жінка
планує вагітність, необхідно докласти максимальних зусиль для переходу на
альтернативні методи лікування до
запліднення, якщо це можливо.
По можливості потр=
ібно
вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти,
відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.
Лікування вальпроа=
том
не слід припиняти без переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепс=
ії,
користі та ризиків такої терапії для пацієнтки. Якщо на підставі ретельної
оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під ч=
ас
вагітності, рекомендується нижчезазначене.
Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу=
та
розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня.
Застосування лікарської форми з пролонгованим вивільненням може бути більш
прийнятним у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих
пікових концентрацій в плазмі крові.
Застосування добавок, які містять фолати,
перед вагітністю може знизити ризик дефектів розвитку нервової трубки плода=
, що
є характерним для будь-якої вагітності. Проте наявні доказові дані не
підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через
експозицію вальпроату.
Необхідно проводити спеціалізований
пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервов=
ої
трубки плода чи інших вад розвитку.
Ризик в неонатальному періоді.
Дуже рідко повідомлялося про випадки
геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під =
час
вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією,
гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові.
Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального
наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну=
К,
спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у
новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену=
в
плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання кр=
ові.
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в
новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час третього триместру
вагітності.
Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в
новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.
У новонароджених, чиї матері приймали
вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром
відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної
збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії,
тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).
=
Годування
груддю.
Вальпроат
екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до =
10 %
його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отр=
имували
лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку крові (див. розділ
«Побічні реакції»).
Рішення щодо того,
припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату КО=
НВУЛЕКС
500 мг РЕТАРД, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для
дитини та користь лікування для жінки.
=
Фертильність.
Були повідомлення =
про
випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в
жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування
вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків
(див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено,
зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення
лікування препаратом.
Здатність впливати на швидкість реа=
кції
при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами.=
b>
Через можливі небажані ефекти препа=
рат КОНВУЛЕКС
500 мг РЕТАРД
Також пацієнтів слід попереджати про
ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну
протисудомну терапію або одночасну терапію бензодіазепінами (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Спосіб застосування та дози.
=
Епілепсія.
Звичайна доза. Доб=
ову
дозу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта. Однак слід мати на
увазі, що діапазон індивідуальної чутливості до вальпроату досить широкий.
Оптимальну дозу визначають відповідно до отриманої клінічної відповіді. При
незадовільному контролі судом або при підозрі на можливість розвитку побічн=
их
реакцій може знадобитися, окрім клінічного спостереження, визначення
концентрацій лікарського засобу у плазмі крові.
=
Як
монотерапія першої лінії.
Завдяки лікарській
формі КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД (уповільнене вивільнення) добову дозу препа=
рату
можна застосовувати за один прийом. В ідеалі препарат слід приймати на поча=
тку
прийому їжі. Найчастіше слід застосовувати такі добові дози:
-
=
25
мг/кг для дітей;
-
=
20-25
мг/кг для підлітків;
-
=
20
мг/кг для дорослих;
-
=
15-20
мг/кг для осіб літнього віку.
Якщо можливо, тера=
пію
препаратом КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД=
слід розпочинати поступово. Початкова добо=
ва
доза становить 10-15 мг/кг, потім її слід підвищувати з інтервалом 2-3 дні,
досягаючи рекомендованої добової дози приблизно через тиждень. Після досягн=
ення
необхідної дози лікарського засобу, застосованого в якості монотерапії,
наприклад, 15 мг/кг/добу в осіб літнього віку; 20 мг/кг/добу для дорослих а=
бо
підлітків; 25 мг/кг/добу для дітей, може бути необхідним спостереження прот=
ягом
певного періоду часу. Якщо клінічна ефективність на цьому етапі є задовільн=
ою,
слід і надалі дотримуватися цієї дози.
У рідкісних випадк=
ах,
особливо при монотерапії, буває необхідним застосування добових доз, вищих =
за
25 мг/кг для осіб літнього віку, 30 мг/кг для дорослих або підлітків чи 25
мг/кг для дітей.
Якщо ці дози все щ=
е не
дозволяють досягти контролю судом, можна продовжувати підвищувати дози. Якщо
добова доза перевищує 50 мг/кг, рекомендується розділяти її на 3 прийоми, п=
ри
цьому необхідні додаткові клінічне спостереження і контроль показників
біохімічного аналізу крові (див. розділ «Особливості застосування»).
=
Застосування
препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД=
у комбінації з іншими протиепілептичними
засобами. Розпочинати застосування вальпроату натрію
слід таким самим чином, як і при монотерапії першої лінії. Середня добова д=
оза
зазвичай ідентична дозі, рекомендованій для монотерапії. Однак у деяких
випадках ця доза може бути збільшена на 5-10 мг/кг.
Також слід врахову=
вати
вплив препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД=
на інші протиепілептичні засоби (див. розд=
іл
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
=
Заміна
іншого протиепілептичного засобу на препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД. Якщо планується поступово і повністю замі=
нити
попередній лікарський засіб на препарат КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД, то його слід
застосовувати згідно з рекомендаціями для монотерапії першої лінії. Дозу пе=
вних
попередніх лікарських засобів, особливо барбітуратів, одразу слід зменшити,
після чого поступово знижувати їхню дозу до повної відміни. Відміна має три=
вати
2-8 тижнів.
=
Епізоди
манії у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 20 мг/кг/добу. Цю дозу
необхідно якомога швидше збільшувати, доки не буде досягнута мінімальна
терапевтична доза, яка дозволяє досягти бажаного клінічного ефекту.
Як правило, бажаний
клінічний ефект досягається при концентрації вальпроату у плазмі крові від =
45
до 125 мкг/мл.
Рекомендована
підтримуюча доза при лікуванні біполярного розладу становить 1000-2000 мг/д=
обу.
Рідко доза може бути збільшена до максимального рівня – 3000 мг/добу. Слід
коригувати дозу відповідно до індивідуальної клінічної відповіді.
Діти та підлітки:
ефективність і безпечність препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД для лікування
епізодів манії, асоційованих з біполярними розладами, не досліджувалися.
=
Профілактика
рецидивів епізодів манії, якими супроводжуються біполярні розлади.=
u> Доза для профілактики рецидивів відповідає
найменшій ефективній дозі, яка дозволяє належним чином контролювати симптоми
гострої манії у даного пацієнта. Не слід перевищувати максимальну добову до=
зу
3000 мг.
=
Спеціальні
інструкції щодо дозування.
Таблетки КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД=
слід приймати, запиваючи половиною склянки
води, молока або іншого безалкогольного напою.
=
Діти
жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні
жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинат=
и та
проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії.
Лікування цим препаратом слід призначати тільки в тому випадку, коли інші в=
иди
терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. розділи
«Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годуван=
ня
груддю»); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно
переглядати при регулярному оцінюванні лікування. Як правило, препарат КОНВ=
УЛЕКС
500 мг РЕТАРД призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій
спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської фор=
ми з
пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій в пла=
змі
крові. Добову дозу потрібно розділяти принаймні на два прийоми.
Діти.
Препарат призначаю=
ть
дітям з масою тіла понад 17 кг. Цю лікарську форму не рекомендується
застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння у дихальні шл=
яхи
при ковтанні).
Дітям віком до 3 р=
оків
рекомендується застосування вальпроату в якості монотерапії, але до початку
терапії слід ретельно оцінити терапевтичну користь вальпроату відносно ризи=
ку
ураження печінки або розвитку панкреатиту (див. «Особливості застосування»)=
.
Необхідно уникати
одночасного застосування саліцилатів для лікування дітей віком до 3 років ч=
ерез
ризик розвитку гепатотоксичності.
Передозування.
Ознаки гострого масивного передозув=
ання
зазвичай включають наступне: поверхнева або глибока кома, м’язова гіпотонія,
гіпорефлексія, міоз, розлади дихальної функції, метаболічний ацидоз,
артеріальна гіпотензія, циркуляторний колапс/шок.
Траплялися випадки, коли масивне
передозування закінчувалося летальним наслідком. Тим не менш, прогноз при
передозуванні зазвичай сприятливий.
Однак симптоми можуть варіюватися, =
і за
наявності дуже високих рівнів діючої речовини в плазмі крові можливе виникн=
ення
судом.
Повідомлялося про випадки
внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряком головного
мозку.
Наявність вмісту натрію у складі
вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.
При плазмових концентраціях, вищих у
5-6 разів від терапевтичного макс=
имуму,
можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.
Стаціонарні
медичні заходи мають бути наступними: промивання шлунка може бути корисним
протягом періоду до 10-12 годин після прийому препарату; необхідний контроль
серцевої діяльності та дихальної функції.
У декількох
окремих випадках успішно застосовували налоксон. У випадку масивного
передозування успішно застосовували гемодіаліз та гемоперфузію.
Побічні реакції.
Побічні реакції розподілені=
за
системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: дуже часто
≥ 10 %; часто ≥ 1 та < 10 %, нечасто ≥ 0,1 % та < 1=
%;
рідко ≥ 0,01 % та < 0,1 %; дуже рідко < 0,01 %, невідомо (не мо=
жна
визначити на основі наявних даних).
Вроджені,
родинні та генетичні розлади (див. розділ «Особливості =
застосування»
та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Розлади з боку крові та
лімфатичної системи. Повідомлялося про наступні
гематологічні побічні реакції: часто – анемія, тромбоцитопенія (див. розділ
«Особливості застосування»); нечасто – панцитопенія, лейкопенія; рідко –
ураження кісткового мозку, включаючи істинну еритроцитарну аплазію,
агранулоцитоз; макроцитарна анемія, макроцитоз.
Повідомлялося про випадки
зменшення рівнів фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особ=
ливо
при застосуванні високих доз препарату) – як правило, без клінічних наслідк=
ів.
Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів.
Аплазія червоного кісткового
мозку або істинна еритроцитарна аплазія.
Існують повідомлення про
розлади з боку зсідання крові, які відповідали хворобі Віллебранда I типу.
Необхідно виконувати аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові з
підрахунком кількості тромбоцитів, часу кровотечі та проведенням тестів на
зсідання крові, включаючи визначення рівня фактора VIII) перед початком
терапії, а також якщо у пацієнта планується хірургічне втручання або у випа=
дку
виникнення гематоми чи спонтанної кровотечі.
Результати обстежень. У результаті застосування препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД кількість тромбоцитів у крові може зменшуватися до 10 000-30 000/мм<=
sup>3.
Часто цей ефект є дозозалежним і тимчасовим. Рекомендується виконувати
підрахунок кількості тромбоцитів перед початком лікування та через 3-6 міся=
ців
після його початку, а також перед будь-яким хірургічним втручанням, особливо
якщо застосовувати дози вище 30 мг/кг/добу.
Рідко – зниження рівня факт=
орів
коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію=
(наприклад, подовження протромбінового часу, подовження активованого
часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення
показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи
«Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годуван=
ня
груддю»), дефіцит біотину/ дефіцит біотинідази.
Метаболіч=
ні
та аліментарні розлади: часто – підвищення апетиту, збільше=
ння
маси тіла (слід ретельно спостерігати за збільшенням маси тіла, оскільки во=
но є
причиною ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників (див. розділ
«Особливості застосування»)); гіпонатріємія; рідко – гіперамоніємія,
повідомлялося про поодинокі випадки гіперамоніємії без значущих уражень
печінки, що підтверджувалося за результатами стандартних печінкових проб. Я=
кщо
клінічні прояви відсутні, то немає необхідності відміняти терапію. Однак як=
що
гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, слід провести
додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).
Розлади з
боку психіки: часто – стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресія*, збуджен=
ня*,
порушення уваги*; рідко – анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивніс=
ть*,
труднощі з навчанням*.
* Ці побічні реакції головн=
им
чином спостерігаються у дітей.
Розлади з
боку нервової системи: дуже часто – тремор; част=
о –
екстрапірамідні розлади, ступор*, сонливість, судоми*, погіршення пам’яті,
головний біль, ністагм, =
i>запаморочення може спостерігатися через кілька хвилин після
внутрішньовенної ін’єкції; спонтанно зникає протягом декількох хвилин; неча=
сто
– кома*, енцефалопатія*, летаргія* (див. нижче), оборотний паркінсонізм,
атаксія, парестезія, дрібноамплітудний постуральний тремор (у першу чергу
верхніх кінцівок, він може бути лише тимчасовим. Може знадобитися зменшення
дози); рідко – оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією,
когнітивний розлад.
*Ступор та летаргія, що мож=
уть
призвести до транзиторної коми/енцефалопатії, вони можуть бути ізольованими=
або
пов’язаними зі збільшенням частоти нападів енцефалопатії під час терапії, їх
прояви зменшуються після припинення прийому або при зменшенні дози препарат=
у.
Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з
фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроат=
у.
Повідомлялося про випадки седації (особливо при прийомі з іншими
протисудомними препаратами).
Повідомлялося про випадки
минущого синдрому Паркінсона, які спостерігалися рідко.
Розлади з боку орган=
ів слуху: часто – глухота.
Судинні порушення: часто – кровотеча (див. розділи «Особливості застосування» та
«Застосування у період вагітності або годування груддю»); нечасто – васкулі=
т.
Розлади з
боку травного тракту: дуже часто – нудота; часто=
–
блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у
верхній частині живота, діарея, які часто спостерігаються у деяких пацієнті=
в на
початку лікування, але вони зазвичай зникають через кілька днів без відміни
лікування. Частоту виникнення цих розладів можна значно зменшити, якщо
збільшувати дози препарату КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД дуже повільно, застосову=
вати
таблетки, вкриті оболонкою, сповільненого вивільнення (РЕТАРД) та приймати
препарат на початку прийому їжі. В цих випадках може бути призначена
симптоматична терапія; нечасто – панкреатит, іноді летальний (див. розділ «=
О<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-fon=
t-weight:
bold'>собливості застосування»). В усіх пацієнтів, які скаржаться на гостри=
й біль
у животі на тлі прийому вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти, необхідно
негайно проводити медичне обстеження (аналіз ферментів підшлункової залози,
інші належні лабораторні дослідження).
Порушення=
з
боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто:ураження печінки.
Розлади з
боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – гіперчутливість,
транзиторна та/або дозозалежна алопеція; нечасто – ангіоневротичний набряк,
висипання, проблеми з волоссям (наприклад, патологічна текстура волосся, зм=
іна
кольору волосся, патологічний ріст волосся); рідко – токсичний епідермальний
некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, синдром лікарськ=
ої
гіперчутливості з еозинофілією і системними симптомами (DRESS). Спостерігал=
ися
такі шкірні реакції як екзантематозні висипання.
Розлади з
боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостат=
ність,
ураження нирок; рідко – енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстиціальний неф=
рит,
оборотний синдром Фанконі, але механізм дії поки ще не ясний.
Розлади з
боку репродуктивної системи: часто – дисменорея; нечаст=
о –
аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; дуже рідко –
гінекомастія.
Порушення з боку дихальної
системи, органів грудної клітки та середостіння:<=
/u> нечасто – плевральний випіт.
Порушення=
з
боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто:ураження печінки.=
Ендокринні
порушення: нечасто – Синдром неадекватної секреції АДГ (СНС АДГ), гіперандроген=
ія
(гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення андроге=
ну);
рідко – гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годув=
ання
груддю»).
Доброякісні, злоякісні та
невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром.
Порушення=
з
боку кістково-м’язової системи: нечасто – зменшення
мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз і переломи у
пацієнтів на довгостроковій терапії із застосуванням вальпроату. Механізм, =
за
допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не
визначений; рідко – системний червоний вовчак (див. розділ «Особливості
застосування»), рамбдоміоліз (див. розділ «Особливості
застосування»).
Загальні розлади. Повідомлялося про випадки гіпотермії. Дуже рідко повідомлялося про
випадки виникнення нетяжких периферичних набряків.
Розлади з
боку психіки: дезорієнтація.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання.
Зберігати у сухому, захищеному від
світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка.
По 50 таблеток у контейнері з
поліетилену, по 1 контейнеру у картонній упаковці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Г.Л. Фарма ГмбХ/G.L. Pharma GmbH.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця
провадження діяльності.
Шлоссплац 1,
8502 Ланах, Австрія/Schlos=
splatz 1, 8502 =
span>Lannach, Austria.