MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340 Content-Location: file:///C:/6813DE83/UA154100101_F62C.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засоб= у

 

ТРИНОМІЯ®

(TRINOMIA®)

 

Склад:

діючі речовини:

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 20 мг аторвастатину= (у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату) та 2,5 мг раміприлу;

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 20 мг аторвастатину= (у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату) та 5 мг раміприлу;

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 20 мг аторвастатину= (у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату) та 10 мг раміприлу;

допоміжні речовини:

для капсул 100 мг= /20 мг/2,5 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry А= МВ білий ОY-В-28920;

для таблеток аторвас= татину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований 1500; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорб= ат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry зелений 06О21881;

для таблеток раміпри= лу: гіпромелоза 2910; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований 1500; натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ жовтий 80W32039;

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171); = заліза оксид, чорний (Е 172); чорнило чорне;

для капсул 100 мг= /20 мг/5 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюло= за мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ білий ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізов= аний 1500; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон = тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry зелений 06О21881;

для таблеток раміприлу<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;font-weight:normal;mso-bidi-font-we= ight: bold;text-decoration:none;text-underline:none'>: гіпромелоза 2910; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований 1500; натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ жовтий 80W32656;=

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171); = заліза оксид, чорний (Е 172); заліза оксид, червоний (Е 172); чорнило чорне;<= /o:p>

для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна; натр= ію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ білий ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований 1500; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорб= ат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;= Opadry зелений 06О21881;

для таблеток раміприлу= : гіпромелоза 2910; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований 1500; натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ жовтий 80W32880;

тверда капсула: желатин;= титану діоксид (Е 171); заліза оксид, червоний (Е 172); чорнило чорне.<= /span>

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хім= ічні властивості:

для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:

непрозорі, тверді желатинові капсули розміром номер 0, з корпусом і ковпачком світло-сірого кольору, з написом «AAR 100/20/2.5», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже біл= ого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, зеленувато-бурого кольору з гравіруван= ням «AТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруван= ням «R2»;

для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:=

непрозорі, тверді желатинові капсули розміром номер 0, з ковпачком блідо-рожевого кольору і корпусом світло-сірого кольору, з написом «AAR 100/20/5», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, зеленувато-бурого кольору з гравіруванням «AТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівк= овою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруванням «R5».

для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:=

непрозорі, тверді желатинові кап= сули розміром ном= ер 0, з корпусом і ковпачком блідо-рожевого кольору, з написом «AAR 100/20/10», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, зеленувато-бурого кольору з гравіруванням «AТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруванням «R1».

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Ліпідомодифікуючі преп= арати, комбінації. Аторвастатин, ацетилсаліцилова кислота та раміприл. Код = АТХ C10B X06.

 

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакодинаміка.

Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує агрегацію тромбоцитів. Цей вплив на тромбоцити обумовлений ацетилуванням циклооксигенази. Це необоротно інгібує синтез тромбоксану А2 (як= ий стимулює агрегацію тромбоцитів і чинить судинозвужувальну дію) в тромбоцита= х. Цей ефект є постійним і зазвичай триває протягом всієї 8-денної тривалості життя тромбоцитів. Ацетилсаліцилова кислота також пригнічує синтез простацикліну (простагландину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, але чинить= судинорозширювальну дію) в ендотеліальних клітинах кровоносних судин. Цей ефект має тимчасовий характер. Після того, як ацетилсаліцилова кислота виводиться з крові, ядровмісні ендотеліальні клітини знову починають синтезувати простациклін. В результаті одна низька добова доза ацетилсаліцилової кислоти (< 100 мг/день) спричиняє інгібування тромбоксану А2 в тромбоцитах без суттєвого впливу на синтез простацикліну. Ацетилсаліцилова кислота належить= до групи кислотоутворюючих нестероїдних протизапальних засобів зі знеболювальн= ими, жарознижувальними і протизапальними властивостями. Механізм їхньої дії поля= гає в необоротному інгібуванні ферментів циклооксигенази, які беруть участь у синтезі простагландинів. Більш високі дози ацетилсаліцилової кислоти застосовують для лікування легкого та помірного болю, підвищеної температури тіла, а також для лікування гострих і хронічних запальних захворювань, таки= х як ревматоїдний артрит. Експериментальні дані показали, що в разі одночасного застосування з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти ібупрофен може пригнічувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні, під час якого порівнювали ефект прийому одноразової дози ібупрофену 400 мг за 8 годин або за 30 хвили= н до прийому 81 мг ацетилсаліцилової кислоти (у вигляді таблетки з негайним вивільненням), спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на формування тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. Проте ці дані є обмеженим= и, оскільки існує невизначеність щодо екстраполяції цих даних на клінічну практику. Тому немає відповідного висновку щодо регулярного використання ібупрофену, і дані стосовно відповідного клінічного ефекту, який може вважа= тися пов’язаним із епізодичним застосуванням ібупрофену, відсутні.

Аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А у мевалонат, що є попередником стеро= лів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільнос= ті (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується переважно шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори). Аторвастатин знижує рівень холестерину в плазмі крові та концентрації ліпопротеїнів у сироватці крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, а згодом – біосинтезу холестерину в печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Аторваста= тин знижує утворення ЛПНЩ і кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин викликає вира= жене і тривале збільшення активності рецептора ЛПНЩ в поєднанні зі сприятливою зміною якості циркулюючих частинок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує ріве= нь холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринем= ією (група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними лікарськими засобами). Аторвастатин продемонстрував здатність зниження концентрації загального холестерину (30‒46 %), ХС ЛПНЩ (41‒61 %), аполіпопротеїну В (34‒50 %) і тригліцеридів (14‒33 %), одночасно викликаючи змінне збільшення концентрацій ХС ЛПВЩ і аполіпопротеї= ну А1 в ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність такого ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом. Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В зменшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і смертності від цих захворювань.

Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків раміприлу, інгібує фермент дипептидил-карбоксипептидазу І (синоніми: ангіотензинперетворювальний ферме= нт; кіназа II). У плазмі крові і тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну речовину судинозвужувальної дії ангіотензин II, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зниження утворення ангіотензину II та інгібування розпаду брадикініну призводить до розширення судин. Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зниження секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження), хворих на артеріальну гіпертензію (як правило, пацієнти з гіпертензією з низьким рівнем реніну), середня відповід= ь на монотерапію інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) була нижчою, ніж у пацієнтів іншої расової належності.

Гіпо= тензивні властивості. Заст= осування раміприлу спричиняє помітне зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай нирковий плазмоток та швидкість клубочкової фільтрації не змінюють= ся. Застосування раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією спричиняє зниж= ення артеріального тиску у положенні стоячи та лежачи без компенсаторного зроста= ння частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів після перорального прийому одноразової дози антигіпертензивна дія проявляється через 1‒2 години,= а максимальний ефект – через 3–6 годин та зазвичай триває 24 години. При продовженні застосування раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 3–4 тижні. Встановлено, що при довгостроковій терапії антигіпертензивний ефект підтримується протягом 2 років. Раптове припинення лікування раміприлом не викликає швидкого і надмірного рикошетно= го підвищення артеріального тиску.

Серц= ева недостатність. Як доповнення до терапії діуретиками та серцевими глікозидами раміприл продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із серцевою недостатністю функціональних класів II–IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологі= чної асоціації. Препарат чинить сприятливу дію на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, зниження загального периферичн= ого судинного опору, збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індекс= у). Він також знизив нейроендокринну активацію.

Фармакокінетика.

Ацет= илсаліцилова кислота. Ацетилса= ліцилова кислота метаболізується в її основний активний метаболіт саліцилову кислоту= до, під час і після абсорбції. Метаболіти виводяться переважно нирками. Крім саліцилової кислоти основними метаболітами ацетилсаліцилової кислоти є конʼюгат гліцину саліцилової кислоти (саліцилсечова кислота), глюкуронідовий ефір і складний ефір саліцилової кислоти (саліцилфенол глюкуронід та саліцилацил глюкуронід), а також гентизинова кислота, що утво= рюється шляхом окислення саліцилової кислоти та її конʼюгата гліцину. А= бсорбція ацетилсаліцилової кислоти після перорального прийому є швидкою, повною та залежною від галенових препаратів. Гідроліз ацетилового залишку ацетилсаліцилової кислоти деякою мірою відбувається при проходженні через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації у плаз= мі досягаються через 10–20 хвилин після прийому (ацетилсаліцилова кислота) або через 0,3–2 години (загальний саліцилат).

Кінетика виведення саліцилової кислоти значною мірою залежить від дози, оскільки здатність метаболізувати саліцилову кислоту обмежена (період напіввиведення коливається від 2 до 30 годин).

Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить усього декілька хвилин; період напіввиведення саліцилової кислоти становить 2 години після прийому = дози 0,5 г ацетилсаліцилової кислоти, 4 години після прийому 1 г і збільшується = до 20 годин після прийому одноразової дози 5 г.

Звʼ= ;язування з білками плазми у людини залежить від концентрації; були зареєстровані значення в діапазоні від 49 % до більш ніж 70 % (ацетилсаліцилова кислота) і від 66 % до 98 % (саліцилова кислота). Саліцилова кисл= ота виявляється в лікворі і синовіальній рідині після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Саліцилова кислота проходить через плаценту і проникає в грудне молоко.

Атор= вастатин.

А= бсорбція. Аторвастатин швидко всмоктується після перор= ального прийому; максимальна концентрація в плазмі (Cmax) досягається протягом 1–2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі аторвастатин= у. Після перорального прийому біодоступність аторвастатину у формі таблеток, вкритих оболонкою, та у формі перорального розчину становить 95 % та 9= 9 % відповідно.

Абсолют= на біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна досту= пність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низ= ька системна доступність пояснюється досистемним очищенням у слизовій оболонці = ШКТ та/або метаболізмом першого проходження через печінку.

Р= озподіл. Середній обʼєм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить = 805; 98 %.

Б= іотрансформація. Аторвастатин метаболізується під дією цитохр= ому Р450 3А4 до орто- і парагідроксильованих похідних та інших продуктів бета-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму, ці продукти далі підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70 % визначається активн= істю циркулюючих метаболітів.

В= иведення. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю пі= сля печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак аторвастатин не підля= гає значній печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастати= ну з плазми крові людини становить близько 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20–30 годин завдяки наявності активних метаболітів.

Аторвас= татин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксних транспортерів білка множинної лікарської резистентності 1 (MDR1) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежув= ати абсорбцію в кишечнику і біліарний кліренс аторвастатину. =

Пацієнти літнього віку. Час досягнення піка концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові більший у здорових добровольців літнього віку, ніж у здорових дорослих добровольців молодшого віку.

Стать. Концентрація аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від т= акої у чоловіків (показник Сmax приблизно на 20 % вищий і показник AU= C на 10 % нижчий). Ці відмінності не були клінічно значущими і не призводили до суттєвих клінічних відмінностей у впливі на ліпіди у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок не має суттєвого вп= ливу на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на його ліпідний ефект та його активні метаболіти.

Порушення функції печінки. Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів підвищується (Cmax – приблизно 16-кратно і = AUC – 11-кратно) у пацієнтів із хронічним алкогольним захворюванням печінки (кл= ас В за шкалою Чайлда – П’ю).

Поліморфізм SLCO1B1. Захоплення клітинами печінки інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину, здійснюється за допомогою транспортного білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що у свою чергу може призводити до підвищення ризику виникнення рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Наявність у пацієнта поліморфізму гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з 2,4-кратним підвищенням експозиції аторвастатину (AUC) порівняно з такою у пацієнтів без такого варіанту генот= ипу (c.521TT). У цих пацієнтів також можливе генетичне порушення захоплення аторвастатину клітинами печінки. Потенційний вплив на ефективність невідоми= й.

Рамі= прил.

А= бсорбція. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: максимальні концентрації раміпри= лу в плазмі крові досягаються протягом 1 години. З урахуванням виведення з сечею ступінь поглинання становить щонайменше 56 % і істотно не залежить від наявності їжі в шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метабол= іту раміприлату після перорального прийому 2,5 мг і 5 мг раміприлу становить 45=  %.

Після п= рийому одноразової дози їжа знижує середню AUC на 26 % і затримує час досягне= ння максимальної концентрації (Тmax) раміприлу на 1,2 години та зниж= ує Cmax приблизно на 69 %. Вплив їжі на AUC і Cmax раміприлу не вважається клінічно значущим. Максимальна плазмова концентрація раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2–4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно че= рез 4 дні лікування.

Р= озподіл. Зв’язування з білками плазми крові раміприлу становить приблизно 73 %, а раміприлату – близько 56 %.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату і дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти,= а також глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

В= иведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові= є багатофазним. Через потужне насичене звʼязування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлaт демонструє пролонговану термін= альну фазу виведення навіть при дуже низьких плазмових концентраціях.<= /span>

Ефектив= ний період напіввиведення раміприлату після прийому повторних доз 5–10 мг раміп= рилу 1 раз на добу становить 13–17 годин і є довшим при застосуванні нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.

Після перорального прийому разової дози ні раміприл, ні його метаболіт не виявлял= ися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.

Порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Виділення раміприлату нирками зменшується у пацієнтів із порушеннями функції нирок, а нирковий кліренс раміприлату пропорційно залежить від кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищених плазмових концентрацій раміприлату,= які знижуються повільніше, ніж у осіб із нормальною функцією нирок. =

Порушення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= . У пацієнтів із порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу до раміприлату затримувався через зменшення активності печінкових естераз і підвищення рів= ня раміприлу в плазмі крові цих пацієнтів. Однак пікові концентрації раміприла= ту у цих пацієнтів не відрізняються від тих, що спостерігаються у осіб із нормал= ьною печінковою функцією.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика ускладнень з боку серцево-судинної системи у дорослих пацієнтів як замісна терапія, коли забе= зпечується адекватний контроль при терапії монокомпонентними засобами в еквівалентних терапевтичних дозах.

 

Протипоказання.

-     Гіперчутливість до активних речовин або інших компонентів препарату, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або тартразину.

-     Гіперчутливість до сої або арахісу.

-     Астма в анамнезі або інші алерг= ічні реакції, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних анальгетиків / протизапальних засобів.

-      Гостра або рецидивуюча виразка шлунка та/або шлунково-кишкові кровотечі в анамнезі, або інші види кровотеч, такі як цереброваскулярні крововиливи (див. розділ «Особливості застосування»).

-     Гемофілія та інші порушення згортання крові (тромбоцитопенія, геморагічний діатез).

-     Ниркова та печінкова недостатність тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»).

-     Протипоказано пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування= та дози»).

-     Серцева недостатність тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія, гемодинамічно нестабільні стани.

-     Сумісне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг/тиждень або більше (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-         Одночасне застосування препарату з лікарськими засобами, що містять аліскірен, пацієн= там із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл /хв/ 1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

-     Назальні поліпи, пов’язані з астмою, що спричинена або загострюється при застосуванн= і ацетилсаліцилової кислоти.=

-     Захворювання печінки або постійне підвищення рівня трансаміназ сироватки більш ніж у 3 р= ази порівняно з нормою, що не має пояснень (див. розділ «Особливості застосування»).

-     Період вагітності, період годування груддю. Протипоказано жінкам репродуктивного в= іку, які не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділ «Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю»).

-     Сумісне застосування з типранавіром або ритонавіром, або циклоспорином (через ризик розвитку рабдоміолізу) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

-     Ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний або спричинений застосуванням інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).

-     Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-     Виражений двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркових артерій в одній функціонуючій нирці.

-     Раміприл не слід застосовувати пацієнтам із гіпотензивними або гемодинамічно нестабільними станами.

-     Дитячий вік (до 18 років). У дітей віком до 16 років при гарячці, грипі або вітряній віспі існує ризик розвиток синдрому Рейє.

-     Протипоказано пацієнтам, які отримували противірусні препарати від гепатиту С глекапревір= /пібрентасвір.

-     Одночасне застосування із сакубітрилом/валсартаном. Прийом препарату Триномія® не слід починати ран= іше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділ= и «Особливості застосування» та «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

А= цетилсаліцилова кислота: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії.<= /u>

Вплив на ацетилсаліцилову кислоту лікарських засобів, що застосовую= ться одночасно.

Інші інгібітори агрегації тромбоцитів. Інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як тиклопідин і клопідогрель, мо= жуть подовжити час згортання крові.

Інші нестероїдні анальгетики /протизапальні та протиревматичні засоби. Ці препарати підвищують ризик ро= звитку шлунково-кишкових кровотеч і виразок.

Сист= емні глюкокортикоїди (за винятком гідрокортизону як замісної терапії при хворобі Аддісона). Систем= ні глюкокортикоїди підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових виразок і кровотечі.

Діур= етики. НПЗЗ можуть викликати гостру нирко= ву недостатність, особливо у пацієнтів з дегідратацією. У разі одночасного застосування препарату Триномія® та діуретиків рекомендується контролювати належну гідратацію пацієнтів.

Алко= голь. Алкоголь підвищує ризик розвитку шлунково-кишкових виразок і кровотечі.

Селе= ктивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). СІЗЗС підвищують ризик розвитку кровотечі, зокрема шлунково-кишкової, внаслідок синергічного впливу.=

Урик= озуричні засоби. Сумісне застосування із препаратом Триномія® знижує ефект засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, та підвищує плазмові рівні ацетилсаліцилової кислоти внаслідок зниження її виведення.

Метамізол. При одночасному прийомі метамізол може зменш= ити вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. Тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають низькі дози аспір= ину.

Вплив ацетилсаліцилової кислоти на лікарські засоби, що застосовуют= ься одночасно.

Анти= коагулянтна та тромболітична терапія. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик розвитку кровотечі у разі застосува= ння до або під час антикоагулянтної та тромболітичної терапії. Тому слід нагляд= ати за пацієнтами, які потребують антикоагулянтного та тромболітичного лікуванн= я, щодо ознак зовнішньої або внутрішньої кровотечі.

Диго= ксин. НПЗЗ підвищують концентрацію дигок= сину в плазмі крові. При одночасному застосуванні з препаратом Триномія® або при його відміні рекомендується проводити моніторинг рівня дигоксину в плазмі крові.

Прот= идіабетичні засоби, включаючи інсулін. Сумісне застосування препарату Триномія® з протидіабетичними засобами, включаючи інсулін, підвищує гіпоглікемічний ефект цих засобів. Рекомендується проводити моніто= ринг рівня глюкози в крові (див. нижче підрозділ «Раміприл: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії. Запобіжні заходи при застосуванні»).

Мето= трексат. Саліцилати можуть витісняти мето= трексат зі зв’язків з білками плазми крові і зменшувати його нирковий кліренс, що призводить до токсичних концентрацій метотрексату в плазмі. Одночасне застосування з метотрексатом в дозі 15 мг або більше на тиждень протипоказа= не (див. розділ «Протипоказання»). У разі прийому дози метотрексату нижче 15 м= г на тиждень слід проводити моніторинг функції нирок та клінічного аналізу крові, особливо на початку лікування.

Валь= проєва кислота. Саліцила= ти можуть витісняти вальпроєву кислоту зі зв’язків з білками плазми крові і зменшувати її метаболізм внаслідок підвищення її плазмових концентрацій.

Ібуп= рофен. Дані що= до можливої взаємодії у разі сумісного застосування ацетилсаліцилової кислоти та ібупрофену, який приймають тривалий час, відсутні, хоча дані деяких дослідж= ень показали зниження впливу на агрегацію тромбоцитів.

Анта= циди. Антациди можуть підвищити ниркове = виведення саліцилатів внаслідок підлужування сечі.

Інгі= бітори АПФ. Хоча були от= римані повідомлення про те, що ацетилсаліцилова кислота може зменшити позитивний в= плив інгібіторів АПФ у зв’язку зі зниженням синтезу вазодилататорних простагландинів, деякі дослідження виявили, що негативна взаємодія з інгібіторами АПФ виникає у разі застосування високих (тобто ≥ = 325 мг), а не низьких (тобто ≤ 100 мг) доз ацетилсаліцилової кисло= ти.

Цикл= оспорин. НПЗЗ можуть підви= щити нефротоксичність циклоспорину через ефекти, опосередковані нирковими простагландинами. Рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нир= ок, особливо у пацієнтів літнього віку.

- Ва= нкоміцин. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик виникнення ототоксичності ванкоміцину.

- Ін= терферон α. Ацетилсаліцилова кислота знижує активність інтерферону α.<= o:p>

- Лі= тій. НПЗЗ знижують виведення літію, підвищуючи його плазмові рівні, які можуть досягти токсичних значень. Сумісне застосування літію та НПЗЗ не рекомендується. Як= що застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати плазмові концентрації літію на початку, під час коригування дози та при відміні лікування.

- Ба= рбітурати. Ацетилсаліцилова кислота підвищує плазмові рівні барбітуратів.

- Зи= довудин. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні зидовудину шляхом конкурентного інгібування утворення його глюкуроніду або безпосередн= ього пригнічення метаболізму зидовудину мікросомальними ферментами= печінки.

- Фе= нітоїн. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні фенітоїну.

- Ла= бораторні дослідження. Ацетилсаліцилова кислота може вплинути на результати таких аналізів:

- Кр= ов: підвищення рівнів (біологічне) трансаміназ (аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ)), лужної фосфатази, аміаку, білірубіну, холестерину, креатинкінази, дигоксину, вільного тироксину, лактатдегідроген= ази (ЛДГ), тироксинзв’язуючого глобуліну, тригліцеридів, сечової кислоти і вальпроєвої кислоти; підвищення рівнів (аналітичне втручання) глюкози, парацетамолу та загальної кількості білків; зниження рівнів (біологічне) вільного тироксину, глюкози, фенітоїну, тиреотропного гормону (ТТГ), тиреотропін-рилізинг- гормону (ТТ= Г-РГ), тироксину, тригліцеридів, трийодтироніну, сечової кислоти та кліренсу креатиніну; зниження рівнів (аналітичне втручання) трансаміназ (АЛТ), альбуміну, лужної фосфатази, холестерину, креатинкінази, лактатдегідрогенази (ЛДГ) та загальної кількості білків.

- = Сеча: зниження рівнів (біологічне) естріолу; зниження рівнів (аналітичне втручанн= я) 5-гідроксііндолоцтової кислоти, 4-гідрокси-3-метоксимигдалевої кислоти, загальної кількості естрогенів та глюкози.

А= торвастатин: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії.

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, що застосовуються одночас= но.

Аторвас= татин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4) і є субстратом печ= інкових транспортерів, органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка множинної лікарської резистентності 1 (MDR1) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP)= , що може обмежувати кишкове всмоктування та біліарний кліренс аторвастатину (ди= в. розділ «Фармакокінетика»). Сумісне застосування лікарських засобів, які є і= нгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення плазмової концентрації аторвастатину і підвищення ризику розвитку міопатії.

Ризик т= акож підвищується у разі сумісного застосування аторвастатину з іншими лікарськи= ми засобами, які можуть викликати міопатію, наприклад з похідними фіброєвої кислоти та езетимібом (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4. Як зазначалось, потужні інгібітори CYP3A4 викликають значне підвищення концентрацій аторвастатину (див. таблицю 1 та = відповідну інформацію нижче). Якщо це можливо, слід уникати сумісного застосування сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу, деяких противірусних препаратів для лікування В= ІЛ (наприклад елбасвіру/гразопревіру) та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. д.). У разі коли не можна уникнути сумісного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути можливість зниження початкової та максималь= ної дози аторвастатину; також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазо= л) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. таблицю 1). При сумісному застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений р= изик розвитку міопатії. Дослідження взаємодій, які б оцінювали вплив аміодарону = або верапамілу на аторвастатин, не проводились. Аміодарон та верапаміл, як відо= мо, інгібують активність CYP3A4, і їх сумісне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Тому при сумісному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта. Належний клінічний монітор= инг рекомендується після початку лікування або після коригування дози інгібітор= а.

Індуктори CYP3A4. Сумісне застосування аторвастатину з індукто= рами цитохрому P450 3A (такими як ефавіренз, рифампіцин, звіробій звичайний) може викликати змінне зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Через подві= йну взаємодію рифампіцину (індукування цитохрому P450 3A та інгібування печінко= вого транспортера захоплення OATP1B1) рекомендується одночасний початок застосув= ання аторвастатину та рифампіцину, оскільки відстрочений прийом аторвастатину пі= сля прийому рифампіцину асоціюється зі значним зниженням плазмових концентрацій= аторвастатину. Однак вплив рифампіцину на концентрації аторвастатину в гепатоцитах невідом= ий, отже, у разі коли не можна уникнути сумісного застосування, рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг їхньої ефективності у пацієнтів.

Інгібітори транспортних білків. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Інгібітори транспортних білків (на= приклад циклоспорин) можуть підвищувати системну експозицію аторвастатину (див. таб= лицю 1). Вплив інгібування печінкових транспортерів захоплення на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути сумісного застосування, рекомендовано проводити клінічний моніторинг ефективності (ди= в. таблицю 1).

Гемфіброзил / похідні фіброєвої кислоти. Застосування фібратів як монотерап= ії іноді асоціюється з виникненням реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. При одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину ризик появи таких явищ зростає. Якщо сумісного застосування уникнути не можна, рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану паціє= нта (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб.

Застосу= вання езетимібу як монотерапії асоціюється з виникненням реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. При одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик появи таких явищ зростає. Рекомендовано проводити належ= ний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Колестипол. При одночасному застосуванні колестиполу та аторвастатину плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболі= тів знижувались (приблизно на 25 %). Однак ліпідні ефекти були більшими у = разі сумісного прийому аторвастатину та колестиполу, ніж у разі застосування будь-якого лікарського засобу як монотерапії.

Фузидова кислота. При одночасному системному застосуванні фузи= дової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) все ще невідомий. У пацієнтів, = які отримували цю комбінацію препаратів, були зареєстровані випадки рабдоміоліз= у (у тому числі з летальним наслідком). Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Колхіцин. Незважаючи на те, що досліджень взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводили, були зафіксовані випадки міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином, тому одночасно призначат= и ці препарати необхідно з обережністю.<= o:p>

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються одночасн= о.

Дигоксин. При сумісному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину відзначалось невелике зростання концентрац= ії дигоксину в рівноважному стані. Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.<= o:p>

Пероральні контрацептиви. Сумісне застосування аторвастатину= з пероральними контрацептивами призводить до підвищення плазмових концентрацій норетистерону та етинілестрадіолу.<= o:p>

Варфарин. Під час клінічного дослідження у пацієнтів, = які отримували тривалу терапію варфарином, сумісне застосування аторвастатину в дозі 80 мг на добу та варфарину викликало невелике скорочення протромбіново= го часу майже на 1,7 секунди протягом перших 4 днів прийому, який повернувся до норми протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча дуже рідко повідомлял= ось про випадки клінічно значущої антикоагулянтної взаємодії, необхідно визнача= ти протромбіновий час до початку терапії аторвастатином у пацієнтів, які отрим= ують кумаринові антикоагулянти, і досить часто на початку лікування для перевірки відсутності істотних змін протромбінового часу. Після реєстрації стабільного протромбінового часу можна проводити його моніторинг з періодичністю, яка зазвичай рекомендується для пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагуля= нти. При припиненні лікування препаратом Триномія® слід повторити ту саму процедуру. Терапія аторвастатином не асоціювалася з виникненням кровотечі або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

 

Таблиця 1. Вплив сумісного застосування лікарських зас= обів на фармакокінетику аторвастатину

С= умісне застосування лікарських засобів та режим дозування<= /p>

 

Аторвастатин

Д= оза (мг)

З= міни AUC&

К= лінічні рекомендації#

Типранавір 500 мг 2 = рази на добу / ритонавір 200 мг 2 рази на добу протягом 8 днів (з 14-го до 21-= го)

40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день

↑ 9,4 раза

Застосування препара= ту Триномія® протипоказане в таких випадках.

Телапревір 750 мг кожні 8 годин протягом 10 = днів

20 мг разово

↑ 7,9

Циклоспорин 5,2 мг/к= г/на добу, стабільна доза

10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів

↑ 8,7 раза

Лопінавір 400 мг 2 рази на добу / ритонавір 1= 00 мг 2 рази на добу протягом 14 днів

20 мг 1 раз на добу протягом 4 днів

↑ 5,9 раза

У разі коли необхідне одночасне застосування з аторвастатином, рекомендується зменшити підтриму= ючі дози аторвастатину. При перевищенні дози аторвастатину 20 мг рекомендуєть= ся клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Кларитроміцин 500 мг= 2 рази на добу протягом 9 днів

80 мг 1 раз на добу протягом 8 днів

↑ 4,4 раза

Саквінавір 400 мг 2 = рази на добу / ритонавір (300 мг 2 рази на добу з 5-го по 7-й день, підвищення= до 400 мг 2 рази на добу на 8-й день) протягом 5–18 днів через 30 хвилин після введення аторвастатину

40 мг 1 раз на добу протягом 4 днів

↑ 3,9 раза

У разі коли необхідн= е одночасне застосування з аторвастатином, рекомендується зменшити підтримуючі дози аторвастатину. При перевищенні дози аторвастатину 40 мг рекомендується клінічний моніторинг стану пацієнтів.

 

Дарунавір 300 мг 2 р= ази на добу / ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 9 днів

10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів

↑ 3,3 раза

Ітраконазол 200 мг 1= раз на добу протягом 4 днів

40 мг, разова доза

↑ 3,3 раза

Фосампренавір 700 мг= 2 рази на добу / ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів

10 мг 1 раз на добу протягом 14 днів

↑ 2,5 раза

Фосампренавір 1400 м= г 2 рази на добу протягом 14 днів

10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів

↑ 2,3 раза

Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу протягом 14 днів

10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів

↑ 1,7 раза^

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

Сік грейпфрута 240 м= л 1 раз на добу*

40 мг, разова доза

↑ 37 %

Вживання великої кількості соку грейпфрута сумісно з прийомом аторвастатину не рекомендуєт= ься.

Дилтіазем 240 мг 1 р= аз на добу протягом 28 днів <= u>

40 мг, разова доза

↑ 51 %

Після початку прийому або після коригування дози дилтіазему рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу протягом 7 днів

10 мг, разова доза

↑ 33 %^

Рекомендується менша максимальна доза та відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Амлодипін 10 мг, раз= ова доза

80 мг, разова доза

↑ 18 %

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

Циметидин 300 мг 4 р= ази на добу протягом 2 тижнів

10 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів

↓ менше ніж 1 %<= /p>

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

Антацидна суспензія магнію та алюмінію гідроксиду 30 мл 4 рази на добу протягом 2 тижнів=

10 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів

↓ 35 %^

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

Ефавіренз 600 мг 1 р= аз на добу протягом 14 днів

10 мг протягом 3 днів

↓ 41 %

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

Рифампін 600 мг 1 ра= з на добу протягом 7 днів (сумісне застосування)

40 мг, разова доза

↑ 30 %

У разі коли сумісного застосування аторвастатину з рифампіном не можна уникнути, рекомендується проводити клінічний моніторинг пацієнтів.

Рифампін 600 мг 1 ра= з на добу протягом 5 днів (окремі дози)

40 мг, разова доза

↓ 80 %

Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу протягом 7 днів

40 мг, разова доза

↑ 35 %

Рекомендується менша початкова доза та відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів.<= /o:p>

Фенофібрат 160 мг 1 = раз на добу протягом 7 днів

40 мг, разова доза

↑ 3 %

Рекомендується кліні= чний моніторинг стану пацієнтів.

Боцепревір 800 мг тричі на добу протягом 7 д= нів

40 мг разово

↑ 2,3 раза

Рекомендовані нижчі початкові дози і клінічн= ий моніторинг пацієнтів. Під час одночасного застосування з боцепревіром доза аторвастатину не повинна перевищувати добову дозу 20 мг.

Глекапревір 400 мг 1 раз на добу / пібрентас= вір 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів

10 мг 1 раз на добу протягом 7 днів

↑ 8,3 раза

Одночасний прийом з препаратами, що містять глекапревір або пібрентасвір, протипоказаний (див. розділ «Протипоказання= »).

Елбасвір 50 мг 1 раз на добу / гразопревір 2= 00 мг 1 раз на добу протягом 13 днів

10 мг разово

↑ 1,95 раза

При одночасному застосуванні з препаратами, = що містять елбасвір або гразопревір, доза аторвастатину не повинна перевищув= ати 20 мг на добу.

&Дані, представлені у разах, являють собою просте співвідношення між сумісним застосуванням та монотерапією аторвастатином (тобто 1 раз =3D без змін). Дані, представлені у відсотках, являють собою відмінності щодо монотерапії аторвастатином (тобто= 0 % =3D без змін).

#Див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» для визначення клінічної значущості.

*Містить один або більше компонентів, що інгібу= ють CYP3A4 і можуть підвищити плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Вживання 1 склянки соку грейпфрута (240 мл) також спричиняє зниження площі під кривою «концентрація‒час» активного ортогідроксиметаболіту на 20,4 %.

Велика кількість соку грейпфрута (більш ніж 1,2= л на день протягом 5 днів) збільшувала площу під кривою «концентрація‒ч= ас» аторвастатину у 2,5 рази та площу його активного метаболіту.

^Повна еквівалентна активність аторвастатину.

Збільшення позначається як «↑», зменшення= – як «↓».

Таблиця 2. Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що сумісно застосовуються

Д= оза аторвастатину та режим дозування

Л= ікарські засоби, що сумісно застосовуються

Л= ікарський засіб/доза (мг)

З= міни AUC&

К= лінічні рекомендації

80 мг 1 раз на добу протягом 10 днів

Дигоксин 0,25 мг 1 р= аз на добу протягом 20 днів

↑ 15 %

Слід проводити відповідний нагляд за пацієнтами, які приймають дигоксин.

40 мг 1 раз на добу протягом 22 днів

Контрацептив для перорального застосування 1 раз на добу протягом 2 місяців:

- норетистерон 1 мг;=

- етинілестрадіол 35 мкг;

 

↑ 28 %

↑ 19 %

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

80 мг 1 раз на добу протягом 15 днів

*Феназон, 600 мг, ра= зова доза

↑ 3,0 %

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

10 мг разово

Типранавір 500 мг двічі на добу, ритонавір 2= 00 мг двічі на добу протягом 7 днів

Без змін

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів

Фосампренавір 1400 мг двічі на добу протягом 14 днів<= o:p>

↓ 27 %

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів

Фосампренавір 700 мг двічі на добу, ритонавір 100 мг двічі на добу протягом 14 днів

Без змін

Спеціальних рекоменд= ацій немає.

&am= p;Дані, представлені у відсотках, являють собою відмінності щодо монотерапії аторвастатином (тобто 0 % =3D без змін).

*Сумісне застосування багатократних доз аторвастатину та феназону показало незначний вплив або його відсутність на кліренс феназону.

Збі= льшення позначається як «↑», зменшення як – «↓».

 

Раміприл: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії.

Комб= інації, що протипоказані.

- Екстр= акорпоральні методи лікування, що призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембр= ан з високою гідравлічної проникністю (наприклад поліакрилонітрильних мембран) і аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, через підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо існує необхідність у такому лікуванні, слід розглян= ути можливість використання іншого типу мембрани для діалізу або іншого класу гіпотензивних засобів.

- Лікар= ські засоби, що підвищують ризик набряку Квінке. Одночасне застосування інгібіто= рів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це збільшує ризик в= иникнення набряку Квінке (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»= ).

Запобіжні заходи при застосуванні.

Калійзберігаючі діуретики, калієвмісні харчо= ві добавки або замінники солі із вмістом калію.

Калійзб= ерігаючі діуретики (такі як спіронолактон, триамтерен або амілорид), харчові добавки, які містять калій, або замінники солі, які містять калій, можуть призводити= до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Необхідно також виявляти обережність при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, які підвищують рівень калію у сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримо= ксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, так само, як амілорид.

Тому не рекомендується поєднання препарату Триномія® з вищезазначеними лікарськими засобами.

Якщо по= казане одночасне застосування таких препаратів, лікування необхідно проводити з обережністю та часто контролювати рівень калію у сироватці крові

Гепарин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується контроль вмісту калію в сироватці крові.

Гіпотензивні засоби (наприклад діуретики) та= інші речовини, які можуть знизити артеріальний тиск (наприклад нітрати, трициклі= чні антидепресанти, анестетики, алкоголь у високих дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Слід очікувати підвищення ризику розвитку гіпотензії.

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад ізопротеренол, добутамін, допамін, адреналін), які можуть зменши= ти гіпотензивний ефект раміприлу. Рекомендується проводити моніторинг артеріального тиску.

Дані випробувань показали, що подвійна блокада = РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»). <= /p>

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад ізопротеренол, добутамін, допамін, епінефрин), які можуть зменши= ти антигіпертензивний ефект раміприлу. Рекомендується ретельно контролювати артеріаль= ний тиск.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, які можуть змінити кількість клі= тин крові. Підвищена ймовірність гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Солі літію. Екскреція літію може бути зменшена при застосуванні інгібіторів АПФ, що може призвести до підвищення токсичності літію. Слід проводити моніторинг рівня літію.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можливе виникнення гіпоглікемічних реакцій. Рекомендовано проводити моніторинг рівня глюкози в крові.

Лікарські засоби, які підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрил= ом, інгібіторами мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) або вілдагліптином може призвести до підвищен= ня ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином може виник= нути гіперкаліємія. Рекомендується контроль вмісту калію в сироватці крові.

 

Особливості застосування.<= /i>

Препарат Триномія®<= /b> слід застосовувати лише як замісну терапію пацієнтам, стан яких адекватно контро= люється за допомогою монокомпонентів, що вводяться одночасно в еквівалентних терапевтичних дозах.

Застереж= ення для особливих груп пацієнтів.

Рекоменд= ується здійснювати особливо ретельний медичний нагляд у таких випадках:=

- гіперчутливість до інших анальгетиків/протизапальних/жарознижувальних/протиревматичних засобів або і= нших алергенів (див. розділ «Протипоказання»);

- алергі= чні реакції (наприклад шкірні реакції, свербіж, кропив’янка), бронхіальна астма, поліноз, набряк слизової оболонки носа (аденоїдні вегетації) або інші хроні= чні захворювання дихальної системи (див. розділ «Протипоказання»);

- пептич= ні виразки або шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»);

- знижена функція печінки та/або нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);

- ризик = розвитку артеріальної гіпотензії: у пацієнтів з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, транзиторною або персистувальною серцевою недостатністю після інфаркту міокарда, у пацієнтів з ризиком виникнення серцевої або церебральної ішемії, у разі гострої артеріальної гіпотензії необхідно проводити моніторинг артеріального тиску для зменшення ризику розвитку гостро вираженого зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок у зв’язку з прийомом інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»);

- поруше= ння кровообігу (вазоренальна гіпертензія, застійна серцева недостатність, дегідратація, велике оперативне втручання, сепсис або серйозні геморагічні ускладнення);

- дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;

- ризик підвищення рівня сечової кислоти;

- вживан= ня алкоголю у великих дозах та/або захворювання печінки в анамнезі;=

- вагітн= ість: слід негайно припинити лікування препаратом та у разі необхідності розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю»).

Інгібіто= ри АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негрої= дної раси, ніж у пацієнтів інших рас.

Як і інші інгібітори АПФ, раміприл може мати меншу ефективність щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси через високе поширення артеріальної гіпертензії у представників цієї раси з низьким рівнем реніну.=  

Необхідн= ий моніторинг стану пацієнта під час лікування у разі:

- сумісн= ого застосування із нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), кортикостероїдами, селективими інгібіторами зворотного захоплення серотонін= у, антиагрегантними засобами, антикоагулянтами;

- сумісн= ого застосування з ібупрофеном;

- розвит= ку ознак або симптомів ураження печінки.

Оперативне втручання. Лікування препар= атом Триномія® слід тимчасово припинити за декілька днів до великого оперативного втручання або у разі виникнення серйозного медичного = або хірургічного стану. У випадках незначних втручань, таких як видалення зуба, прийом препарату може впливати на продовження часу кровотечі.

Необхідно проводити особливо ретельний моніторинг стану пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Є ризик розвитку порушення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після трансплантації нирок.

Інгібітори АПФ мо= жуть спричинити гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерон= у. Цей ефект зазвичай незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Проте= у пацієнтів з порушенням функції нирок та/або у пацієнтів, які приймають харч= ові добавки, що містять калій (у тому числі замінники солі), калійзберігаючі діуретики, інші препарати, що підвищують рівень калію у сироватці крові (наприклад триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол), і особливо антагоністи альдостерону або антагоністи рецепторів ангіотензину, може виникнути гіперкаліємія. Необхідно проявляти обережність при застосуванні калійзберігаючих діуретиків і антагоністів рецепторів ангіотензину пацієнтам, які приймають інгібітори АП= Ф. У таких пацієнтів слід контролювати рівень калію в сироватці крові та функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). До групи ризику виникнення гіперкаліємії належать пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти віком від 70 років, пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнти з гіпоальдостеронізмом або пацієнти з такими станами, як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз.

Попередження щодо особливих побічн= их ефектів

З бо= ку печінки.

Перед п= очатком лікування аторвастатином та періодично після цього необхідно проводити функціональні проби печінки. Також функціональні проби печінки потрібно про= водити у пацієнтів, у яких проявляються будь-які ознаки або симптоми, що вказують = на ураження печінки. У разі підвищення рівнів трансаміназ необхідний моніторин= г до зникнення таких відхилень. Якщо підвищення більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми рівнів аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансамінази зберігатиметься, рекомендується зменшення дози або припинення лікування. Препарат Триномія® = необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, пацієнтам із порушенням функції печінки та/або із захворюванням печінки в анамнезі.

Профілактика інсульту шляхом агресивного зни= ження рівнів холестерину (SPARCL).

При ана= лізі post-hoc підтипів інсульту у пацієнтів без коронарної хвороби серця, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, частота геморагічного інсульту була вищою у пацієнтів, які початково отримували 80 = мг аторвастатину, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Підвищений ризик був відзначений, зокрема, у пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі на час включення у дослідження. Для пацієнтів із геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі баланс ризиків та користі від лікування аторвастатином у дозі 80 мг чітко не встановлений, то= му перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційну можливість ризику розвитку геморагічного інсульту.

З бо= ку скелетних м’язів.

Аторвас= татин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, рідко може впливати на скелетні м’я= зи і викликати міалгію, міозит і міопатію, які можуть прогресувати до рабдоміолі= зу – потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується значно підвище= ним рівнем креатинкінази (КК) (> 10 разів від верхньої межі норми), міогемоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до розвитку нирк= ової недостатності.

З боку нервової системи та органів зору.=

У кількох випадках повідомлялося, що статини спричиняють de novo<= /i> або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи очну міастенію (див. розділ = «Побічні реакції»). Застосування препарату Триномія® слід припинити у разі посилення симптомів. Повідомлялося про рецидиви, коли (повторно) вводили той самий або інший статин.

Перед лікуванням.

Пацієнт= ам зі схильністю до рабдоміолізу аторвастатин слід призначати з обережністю. Перед початком лікування статинами рівень креатинкінази необхідно вимірювати у та= ких ситуаціях:

– при п= орушенні функції нирок;

– при гіпотиреозі;

– при с= падкових м’язових захворюваннях в особистому або сімейному анамнезі;

– при м= ’язовій токсичності на тлі застосування статинів або фібратів в анамнезі;

– при захворюванні печінки в анамнезі та/або при вживанні значної кількості алког= олю;

– у пац= ієнтів літнього віку (> 70 років) необхідність таких вимірів визначають з урахуванням наявності факторів схильності до рабдоміолізу;

– коли = можливе підвищення концентрації лікарського засобу у плазмі крові, наприклад, внасл= ідок взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та у певних популяціях, включ= аючи пацієнтів з генетичних субпопуляцій (див. розділ «Фармакокінетика»). <= /o:p>

У таких ситуаціях необхідно порівняти ризик, пов’язаний з лікуванням, з очікуваною користю та рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Як= що на початковому етапі рівні креатинкінази значно підвищені (>5-кратне перевищення верхньої межі норми), лікування розпочинати не слід.=

Вимі= рювання креатинкінази.

Креатин= кіназу (КК) не слід вимірювати після фізичних навантажень або при наявності будь-я= кої ймовірної альтернативної причини зростання рівня КК, оскільки це ускладнює інтерпретацію показників. Якщо на початку лікування рівень КК значно підвищ= ений (> 5 разів від верхньої межі норми), необхідно протягом 5‒7 днів провести його повторне вимірювання з метою підтвердження результатів.<= /o:p>

Під = час лікування.

- Паціє= нтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти про біль у м’язах, судоми або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

- Якщо = такі симптоми виникають під час лікування із застосуванням аторвастатину, необхі= дно виміряти рівні КК. Якщо ці рівні виявляються значно підвищеними (> 5 раз= ів від верхньої межі норми), слід припинити лікування.

- Якщо = симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, слід розглянути можливість припинення лікування, навіть якщо рівні КК не перевищують верхню межу норми більше ніж в 5 разів.

- Якщо = симптоми зникають, а рівні КК повертаються до норми, слід розглянути можливість повторного застосування аторвастатину або прийому альтернативного статину із проведенням ретельного моніторингу.

- Засто= сування препарату Триномія®= слід припинити у разі клінічно значущого зростання рівнів КК (> 10 разів від верхньої межі норми) або діагностування чи появи підозри на рабдоміоліз.

Існують= дуже рідкісні повідомлення про виникнення імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після лікування статинами, включаючи аторвастат= ин. Клінічно ІОНМ характеризується слабкістю м’язів проксимальних відділів та п= ідвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Як і при застосуванні інших препаратів класу статинів, ризик рабдоміолізу підвищуєть= ся, якщо аторвастатин застосовувати одночасно з певними лікарськими засобами, я= кі можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (такими як пот= ужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків (наприклад циклоспорин, телітромі= цин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконаз= ол, позаконазол, летермовір та інгібітори протеази ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо)).

Ризик р= озвитку міопатії може також підвищуватися при одночасному застосуванні гемфіброзилу= та інших похідних фіброєвої кислоти, противірусних препаратів для лікування гепатиту С (ВІЛ) (боцепревіру, телапревіру, елбасвіру/гразопревіру), еритроміцину, ніацину, езетимібу. Якщо це можливо, слід розглянути альтерна= тивні (які не призводять до взаємодії) схеми лікування. Якщо одночасно з аторвастатином необхідно застосовувати ці лікарські засоби, слід ретельно зважити користь і ризики одночасного лікування. Коли пацієнти отримують лікарські засоби, що підвищують плазмову концентрацію аторвастатину, рекомендується менша максимальна доза аторвастатину. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути нижчу початкову до= зу аторвастатину та рекомендувати відповідне клінічне спостереження за цими пацієнтами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

Препара= т Триномія® не можна застосовува= ти одночасно із системним застосуванням фузидової кислоти або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Лікування статинами пацієнті= в, для яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані вип= адки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою в разі виникнення будь-яких симпто= мів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах. Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти. За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Триномія® та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря

Інтерстиціальні захворювання легень.

У винят= кових випадках при застосуванні статинів, особливо при довготривалій терапії, повідомлялось про розвиток інтерстиціальних захворювань легень (див. розділ «Побічні реакції»). Особливості прояву можуть включати задишку, сухий кашел= ь та погіршення загального стану здоров’я (втомлюваність, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статинами необхідно припинит= и.

Цукровий діабет.

Деякі д= ані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень глюкози крові та у де= яких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть зумовлювати рівень гіперглікемії, при якому необхідне лікування як при цукровому діабет= і. Однак цей ризик переважується зниженням судинного ризику внаслідок застосув= ання статинів і тому не є підставою для припинення лікування статинами.

Слід пр= оводити клінічний та біохімічний моніторинг стану пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) згідно з рекомендаціями.

Ангіоневротичний набряк.

Повідом= лялось про розвиток ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення ангіоневротичного набряку слід припинити застосування препарату Триномія®. <= /p>

Слід не= гайно призначити термінову терапію. Пацієнт повинен перебувати під наглядом протя= гом принаймні 12‒24 годин або до повного зникнення симптомів.<= /span>

Повідомлялось про розвиток інтестинального набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів виникав біль у животі (з нудотою, блюванням або без таких).<= /o:p>

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це збільшує ризик виникнення набряку Квінке. Прийом препарату Триномія®= не слід починати раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) або вілдагліптином може призвест= и до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад набряку дихальних шляхів або порушення мовлення з порушенням дихання, або без нього) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід бути обережними при застосуванні рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) та вілдагліптину пацієнт= ам, які вже приймають інгібітори АПФ.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).=

Було зафіксовано,= що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензин= у II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (у тому числі розвиток гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого = застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, її потрібно застосовувати лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску. І= нгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовува= ти пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Анафілак= тичні реакції під час десенсибілізації.

Імовірність виникнення та тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій, спричинених отрутою комах та іншими алергенами, збільшуються при інгібуванні АПФ. Слід розглянути доцільність тимчасового припинення лікування препаратом Триномія= ® до проведення десенсибілізації.

Нейтропенія/аграну= лоцитоз.

Рідко спостерігався розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. Повідомляло= сь про розвиток пригнічення діяльності кісткового мозку. Рекомендується провод= ити моніторинг кількості лейкоцитів. Більш частий контроль слід проводити на початку лікування у пацієнтів з порушенням функції печінки, супутнім колагенозом (наприклад червоним вовчаком або склеродермою) та пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що можуть вплинути на гематологічний статус (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій» та «Побічні реакції»).

Кашель.=

При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялось про виникнення кашлю. Зазвичай кашель має непродуктивний, стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Ка= шель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Препарат Триномія<= /span>® містить лактозу. Тому його не слід призна= чати пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення абсорбції глюкози-гал= актози.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктив= ного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні контрацептивні засоби під час лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність<= /u>.

Препарат Триномія<= /span>® протипоказано застосовувати вагітним= жінкам.

Не рекомендується приймати інгібітори АПФ протягом першого триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосуванн= я»). Застосування інгібіторів АПФ протипоказано протягом другого та третього триместру вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Епідеміологічні дані щодо ризику виникнення тератогенного ефекту внаслі= док прийому інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності не остаточні, тому незначного підвищення ризику не можна виключати.

Якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід перейти на альтернативну антигіпертензивну терапію, яка має встановлений профіль безпе= ки для застосування під час вагітності. Коли вагітність підтверджена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та у разі необхідності розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що вплив терапії інгібітором АПФ / антагоністом рецепторів ангіотензину II (AIIRA) під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності приз= водить до фетотоксичності та неонатальної токсичності.

Якщо жінка приймала інгібітор АПФ під час ІІ триместру вагітності, дитині рекомендовано провести ультразвукове досліджен= ня функції нирок та кісток черепа.

Новонароджені, матері яких приймали інгібітори = АПФ у період вагітності, мають знаходитися під ретельним наглядом через можливі= сть виникнення артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії.<= /span> Протягом= першого та другого триместру вагітності ацетилсаліцилову кислоту слід приймати лише= у випадках, коли це суворо необхідно. Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітніс= ть та/або ембріональний/внутрішньоутробний розвиток. Наявні дані епідеміологіч= них досліджень вказують на ризик викидня та вад розвитку серця плода та = гастрош= изису після застосування інгібіторів си= нтезу простагландинів на початку вагітності. Ризик підвищується залежно від збільшення дози та тривалості терапії.

Попередній досвід застосування добових доз 50= –150 мг ацетилсаліцилової кислоти вагітними жінками у другому та третьому тримес= трі не виявляв гальмування пологів, підвищеної схильності до кровотеч або передчасного закупорювання артеріальної протоки.

Наявні епідеміологічні дані щодо викидня не є послідовними, проте підвищений ризик гастрошизису не може бути виключений п= ри застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність щодо діючих речовин ацетилсаліцилової кислоти, аторвастатину та раміприлу.

Для жінок, які планують вагітність, або вагіт= них у першому або другому триместрах доза препаратів, які містять ацетилсаліцилову кислоту, повинна бути якомога нижчою, а тривалість лікування – якомога коротшою.

Під час ІІІ триместру вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть впливати на плід таким чином:

- серцево-легенева токсичність (із передчасним закриттям артеріальної протоки і легеневою гіпертензією);

- порушення функції нирок з можливим подальшим розвитком ниркової недостатності з олігогідрамніоном.

На жінку і плід наприкінці вагітності інгібітори синтезу простагландинів можуть впливати таким чином:

- можливість подовження часу кровотечі, антиагрегантний ефект, який може виникнути навіть після дуже низьких доз;

- гальмування скорочень матки, що може призвести до затримки або подовж= ення тривалості пологів.

Контрольованих клінічних досліджень застосування аторвастатину з участю вагітних жінок не проводили. Надходили поодинокі повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність препарат= у.

Застосування аторвастатину вагітною може зменшити у п= лода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних лікарських засобів у період вагітності має незначний вплив на довгостроковий ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.

З цих причин препарат Триномі= я® не слід застосовувати вагітним, а також жінкам, які намагають= ся завагітніти чи підозрюють вагітність. Слід припинити застосування препарату на весь термін вагітності або поки не буде підтверджено її відсутність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Годування груддю.

Невелика кількість ацетилсаліцилової кислоти = та її метаболітів проникає у грудне молоко.

Невідомо, чи аторвастатин або його метаболіти проникають у грудне молоко людини. Крім того, немає достатньої інформації щ= одо застосування раміприлу під час годування груддю.

У зв’язку з тим, що багато лікарських засобів проникають у грудне молоко людини і можливий розвиток серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають препарат Триномія®<= /b>, не слід годувати немовля груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність.

У дослідженнях на тваринах аторвастатин не впл= ивав на фертильність самців та самиць.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. 

Ацетилсаліцилова кислота та аторвастатин не мають або мають незначний вплив на швидкість реа= кції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку із вміст= ом раміприлу деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість реакції, що є ризикованим у тих ситуаціях, к= оли ці якості мають особливо велике значення (наприклад, при керуванні автотранспортом або іншими механізмами). Це є можливим особливо при переход= і з лікування іншими препаратами або при підвищенні дози. Тому протягом кількох годин після застосування препарату Триномія®<= /b> не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами.=

 <= /span>

Спосіб застосування та дози.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Препарат Триномія®<= /b>, капсули тверді, призначений для перорального застосування. Препарат = слід приймати 1 раз на добу, бажано після прийому їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи доста= тньою кількістю води. Капсулу не можна розжовувати, подрібнювати і відкривати. Система закупорювання капсули забезпечує збереження фармакологічних властивостей активних речовин.

Під час лікування препаратом Триномія® не рекомендується вживати грейпфрутовий сік.

Дорослі.<= /span>

Пацієнти, у яких забезпечується адекватний контроль при терапії ацетилсаліциловою кислотою, аторвастатином та раміприлом в еквівалентних терапевтичних дозах, можуть перейти на терапію препаратом Триномія®, капсулами твердими.=

Розпочинати лікування слід під наглядом лікаря (див. розділ «Особливості застосування»).

Для запобігання виникненню ускладнень з боку серцево-судинної системи підтримувальна доза раміприлу повинна становити 10 мг 1 раз на добу. <= /o:p>

Особливі групи паціє= нтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Сл= ід враховувати показник кліренсу креатиніну при визначенні добової дози препар= ату для пацієнтів із нирковою недостатністю:

-      =    якщо кліренс креатиніну ≥ 60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу пови= нна становити 10 мг;

-      =    якщо кліренс креатиніну 30‒60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу пов= инна становити 5 мг.

Препарат Триномія®<= /b> протипоказано застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, та/а= бо з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розд= іл «Протипоказання»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Сл= ід з обережністю застосовувати препарат Триномія® пацієнтам із печінковою недостатністю. Необхідно проводити функціональні пр= оби печінки перед початком та періодично під час лікування препаратом. Пацієнта= м, у яких розвиваються симптоми або ознаки ураження печінки, слід провести функціональні проби печінки. Необхідно спостерігати за пацієнтами, у яких б= уло виявлено підвищення рівнів трансаміназ, поки відхилення не будуть усунуті. = Якщо рівні трансаміназ у 3 рази перевищують верхню межу норми, слід відмінити застосування препарату Триномія® (див. розділ «Побічні реакції»).

Крім того, максимальна добова доза раміприлу для цієї категорії пацієнт= ів повинна становити 2,5 мг і лікування слід розпочинати лише під пильним наглядом лікаря.

Препарат Триномія®<= /b> протипоказано застосовувати пацієнтам із тяжкою або гострою печінковою недостатність (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього ві= ку. Через високий ризик розвитку побі= чних реакцій слід з обережністю розпочинати лікування пацієнтів літнього віку та дуже слабких пацієнтів.

Одн= очасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Для пацієнтів, які одночасно з аторвастатином = приймають противірусні препарати для лікування гепатиту С, такі як елбасвір/гразопрев= ір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

 

Діти. Преп= арат Триномія® протипока= зано застосовувати дітям (віком до 18 років) (див. розділ «Протипоказання»).

 

Передозування.

Ацетилсаліцилова кислота.<= /u>

При хронічному передозуванні ацетилсаліциловою кислотою найбільш характерними порушеннями з боку центральної нервової системи (ЦНС) є сонливість, запаморочення, сплутаність свідомості або нудота (саліцилізм). = Про гостру інтоксикацію ацетилсаліциловою кислотою свідчить виражена зміна кислотно-лужного балансу. Навіть у межах терапевтичних доз збільшення часто= ти дихання призводить до розвитку дихального алкалозу, який компенсується збільшенням ниркової екскреції гідрокарбонату для підтримки нормального рівня рН крові.= При застосуванні токсичних доз компенсація не є достатньою і рівень рН крові, а також концентрація гідрокарбонату знижуються. Парціальний тиск вуглекислого газу (рСО2) в плазмі крові періодично може бути в нормі. Такий с= тан – це метаболічний ацидоз, хоча він є комбінацією респіраторного та метаболі= чного ацидозу, і спричинений він пригніченням дихання у зв’язку з прийомом токсич= них доз, накопиченням кислот, зокрема через знижене їх виведення нирками (сірча= на та фосфорна кислота, а також саліцилова кислота, молочна кислота, ацетооцто= ва кислота та інші), та є результатом тяжких порушень вуглеводного обміну. Крім того, спостерігаються електролітний дисбаланс та значні втрати калію.  

Симптоми гострої інтоксикації.

Крім порушення кислотно-лужного балансу та обміну електролітів (наприкл= ад, втрата калію), гіпоглікемії, шкірного висипу та шлунково-кишкової кровотечі, виявляється ряд інших симптомів, а саме гіпервентиляція, шум у вухах, нудот= а, блювання, розлад зору та слуху, головний біль, запаморочення та дезорієнтац= ія. При значному передозуванні (понад 400 мкг/мл) розвиваються делірій, тремор, респіраторний дистрес-синдром, потовиділення, зневоднення, гіпертермія та к= ома. У разі летальної інтоксикації смерть зазвичай спричинена відсутністю функцій дихального центру.

Лікування інтоксикац= ії.

Лікування гострої інтоксикації, спричиненої передозуванням ацетилсаліци= лової кислоти, визначається ступенем тяжкості та клінічними симптомами інтоксикац= ії. Вживають загальноприйнятих заходів з метою зменшення всмоктування активної речовини, відновлення водного та електролітного балансу, а також відновлення регуляції температури тіла та дихання. Заходи повинні бути спрямовані на виведення активної речовини і нормалізацію кислотно-лужного та електролітного балансу. Разом із введенням розчинів натрію бікарбонату та калію хлориду призначають діуретики. Рівень рН сечі повинен бути в нормі для підвищення ступеня іоніз= ації саліцилової кислоти, що знижує канальцеву реабсорбцію. Рекомендується прово= дити контроль показників крові (рівень рН, рСО2, бікарбонату, калію).= У тяжких випадках проводять гемодіаліз.

У разі підозри на передозування слід спостерігати за пацієнтом протягом= 24 годин, оскільки поява симптомів передозування та саліцилатів у плазмі крові займає декілька годин.

Аторвастатин.

Специфічного лікування передозування аторвастатином немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та за необхідності вжити підтримувальних заходів. Необхідно проводити функціональні проби печінки та моніторинг рівнів креатинкінази в сироватці крові. Через високий ступінь зв= ’язування аторвастатину з білками плазми крові не слід очікувати значного підсилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Раміприл.

Симптоми, пов’язані із передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати надмірне розширення периферичних судин (із вираженою артеріальною гіпотензі= єю, шоком), брадикардію, електролітний дисбаланс та ниркову недостатність. За пацієнтом потрібно встановити ретельний нагляд. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримувальним. Підтримувальні заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунку, прийом абсорбентів) і заходи з відновлення гемодинамічної стабільності, що включають застосування агоністів α1- адренорецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинамід). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, незначною мірою видаляється із загального кровообігу шляхом гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Препарат Триномія®<= /b> слід застосовувати лише як замісну терапію пацієнтам, у яких досягається адекват= ний контроль при одночасному введенні монокомпонентів у еквівалентних терапевти= чних дозах.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категорія= ми: дуже часто (≥ 10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1= 000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< = ;1/10000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).

Нижче наведено побічні ефекти, що можуть виникати в результаті монотерапії однією= з активних речовин.

Ацетилсаліцилова кислота.

Найпоширенішими небажаними ефектами, пов’язан= ими з лікуванням аспірином, є порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Вираз= ки та кровотечі є рідкісними за частотою виникнення. Перфорація шлунково-кишко= вого тракту виникають дуже рідко.

Необхідно терміново повідомити лікаря у разі появи блювоти з домішками крові або випорожнень чорного кольору (о= знаки сильної шлункової кровотечі). =

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко: повідомлялось про сильні кр= овотечі, які в деяких випадках можуть бути небезпечними для життя, наприклад, кровов= илив у мозок, особливо у пацієнтів із неконтрольованою гіпертензію та/або при супутній терапії антикоагулянтами. =

Спостерігались такі види кровотеч із можливим подовженням часу згортання крові: носові, шкірні кровотечі, кровотечі з ясен, кровотечі урогенітального тракту (див. розділ «Особливості застосування»). Цей ефект може тривати від= 4 до 8 днів після прийому.

З боку травного трак= ту.

Дуже часто: розлади з боку шлунково-кишкового тракту, такі як печія, нудота, блювання, біль у шлунку та діарея. Невеликі крововтрати у шлунково-кишковому тракті (мікрокровотеча).

Нечасто: пептичні виразки, шлунково-кишкові кровотечі, залізодефіцитна анемія у зв’язку із прихованою кровотечею у шлунково-кишковому тракті після довготривалого прийому, запальні процеси шлунково-кишкового тракту.

Дуже рідко: перфорація пептичної виразки. Слід негайно повідомити лікар= я у випадку мелени або блювання з кровʼю (ознаки сильної шлункової кровоте= чі).

З боку органів дихан= ня.

Часто: пароксизмальний бронхоспазм, сильна задишка, риніт, закладеність носа.<= /p>

З боку нервової сист= еми. Головний біль, запаморочення, пору= шення слуху або шум у вухах (тинітус) та сплутаність свідомості можуть бути симптомами передозування (див. розділ «Передозування»).

З боку шкіри і підшк= ірних тканин.

Нечасто: шкірні реакції.

Дуже рідко: мультиформна еритема.

З боку імунної систе= ми.

Рідко: реакції гіперчутливості шкіри, дихальних шляхів, шлунково-кишков= ого тракту, серцево-судинної системи, особливо у пацієнтів з астмою (з такими можливими симптомами: зниження артеріального тиску, задишка, риніт, закладеність носа, анафілактичний шок, набряк Квінке).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Дуже рідко: підвищення показників функціональних проб печінки.

З боку нирок та сечовидільної  системи.

Дуже рідко: ниркова недостатність.

Метаболізм та порушення харчування.

Дуже рідко: гіпоглікемія. Ацетилса= ліцилова кислота в низьких дозах знижує виведення сечової кислоти. У сприйнятливих пацієнтів це може спричинити напади подагри.

Аторвастатин.

Міалгія (біль у м’язах, м’язові спазми, набряки суглобів) є загальним побічним ефектом при лікуванні статинами. Міопатія та рабдоміоліз спостеріг= аються рідко (менше 1 випадку на 1000). Моніторинг КК слід розглядати як частину оцінки стану пацієнтів із суттєво підвищеним рівнем КК на початковому рівні= (> 5 разів вище норми). Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням аторвастатину за участю 16066 пацієнтів (8755 приймали аторвастатин, 7311 – плацебо), які лікувались в середньому протягом 53 тижн= ів, 5,2 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, припинили лікування через розвиток побічних реакцій порівняно з 4 % пацієнтів плацебо-групи. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повідомлялось про підвищення рівня трансаміназ сироватки крові у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Ці зміни були переважно легки= ми, короткочасними та не вимагали припинення лікування. Клінічно значуще підвищ= ення рівня трансаміназ сироватки (> 3 раз за верхню межу норми) виникали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Таке підвищення було дозозалежним та оборотним у всіх пацієнтів. Підвищення рівнів креатинкінази більш ніж у 3 рази за вер= хню межу норми зазвичай спостерігалос= я у 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази під час клінічних досліджень. Підвищення рівн= ів у понад 10 разів за верхню межу норми спостерігалось у 0,4 % пацієнтів, які приймали аторвастатин (див. розділ «Особливості застосування= »).

Повідомлялось про розвиток таких побічних реакцій при застосуванні деяк= их статинів:

-      =    статева дисфункція;

-      =    депресія;

-      =    виняткові випадки розвитку інтерстиціальних захворювань легень, особливо при довготривалому лікуванні (див. розділ «Особливості застосування»);

-      =    цукровий діабет: частота побічної реакції залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Часто: назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної систе= ми.

Часто: алергічні реакції. =

Дуже рідко: анафілаксія.

Метаболізм та порушення харчування.

Часто: гіперглікемія.

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення = маси тіла, анорексія.

З боку психіки.

Нечасто: кошмарні сновидіння, безсоння.

З боку нервової сист= еми.

Часто: головний біль.

Нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія.

Рідко: периферична нейропатія.

Невідомо: міастенія.

З боку органів зору.=

Нечасто: затуманення зору.

Рідко: порушення зору.

Невідомо: очна міастенія.

З боку органів слуху= . 

Нечасто: шум у вухах.

Дуже рідко: втрата слуху.<= /o:p>

З боку органів дихан= ня.

Часто: фаринголарингеальний біль, носова кровотеча.

З боку травного трак= ту.

Часто: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея.

Нечасто: блювання, біль у верхній та нижній частині живота, відрижка, панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто: гепатит.

Рідко: холестаз.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшк= ірних тканин.

Нечасто: кропив’янка, висип, свербіж, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи мультифор= мну еритему, синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некро= ліз.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини. 

Часто: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, біль у спині.=

Нечасто: біль у шиї, м’язова втома= .

Рідко: міопатія, міозит, рабдоміол= із, тендинопатія (інколи ускладнена розривом сухожилля).

Дуже рідко: вовчаковий синдром.

Невідомо: імуноопосередкована некр= отизуюча міопатія (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Дуже рідко: гінекомастія.

Загальні розлади.

Нечасто: нездужання, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність, пірексія.

Лабораторні показник= и.

Часто: відхилення функціональних проб печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові.

Нечасто: наявність лейкоцитів у сечі.

Раміприл.

Під час застосування раміприлу можуть виникати постійний сухий кашель та побічні реакції, пов’язані з артеріальною гіпотензією. До серйозних побічних реакцій належать: ангіоневротичний набряк, гіперкаліємія, ниркова або печін= кова недостатність, панкреатит, тяжкі шкірні реакції та нейтропенія/агранулоцито= з.

З боку серцевої сист= еми.

Нечасто: ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда, тахікардія, аритмія, прискорене серцебиття, периферичний набряк.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто: еозинофілія. <= /span>

Рідко: зменшення кількості лейкоци= тів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, гемоглобіну, тромбоцитів (тромбоцитопенія).

Невідомо: ураження кісткового мозк= у, панцитопенія, гемолітична анемія.

З боку нервової сист= еми.

Часто: головний біль, запаморочення.

Нечасто: вертиго, парестезія, агевзія, дисгевзія.

Рідко: тремор, порушення рівноваги.

Невідомо: церебральна ішемія, включаючи ішемічний інсульт і транзиторні ішемічні напади, погіршення психомоторних навичок, відчуття печіння, паросм= ія.

З боку органів зору.=

Нечасто: порушення зору, включаючи затуманення зору. =

Рідко: кон’юнктивіт.=

З боку органів слуху= . 

Рідко: погіршення слуху, шум у вухах.

З боку дихальної сис= теми.

Часто: непродуктивний подразнювальний кашель, бронхіт, синусит, задишка= .

Нечасто: бронхоспазм, включаючи загострення астми, закладеність носа.

З боку травного трак= ту.

Часто: запалення шлунково-кишкового тракту, розлади травлення, відчуття дискомфорту у животі, диспепсія, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: панкреатит (у виняткових випадках при застосуванні інгібіторів= АПФ повідомлялося про летальні наслідки), збільшення рівня ферментів підшлунков= ої залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику, біль у верхній частині живота, включаючи гастрит, запор, сухість у роті. Рідко: глосит.

Невідомо: афтозний стоматит.=

З боку нирок та сечовидільної системи.

Нечасто: порушення з боку нирок, у тому числі гостра ниркова недостатні= сть, збільшення продукування сечі, посилення наявної протеїнурії, збільшення рів= ня сечовини в крові, збільшення рівня креатиніну в крові.

З боку шкіри та підш= кірних тканин.

Часто: висипання, зокрема макуло-папульозні.

Нечасто: ангіоневротичний набряк; у виняткових випадках внаслідок обструкції дихальних шляхів спостерігалися летальні наслідки; свербіж, гіпе= ргідроз.

Рідко: ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис.

Дуже рідко: реакції фотосенсибілізації.

Невідомо: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса ‒ Дж= онсона, мультиформна еритема, пухирчатка, псоріаз з ускладненнями, псоріазоформний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини. 

Часто: спазми м’язів, міалгія.

Нечасто: артралгія.

Метаболізм та порушення харчування.

Часто: підвищення рівня калію в кр= ові.

Нечасто: анорексія, зниження апети= ту.

Невідомо: зниження рівня натрію в = крові.

З боку судинної сист= еми.

Часто: артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження артеріального тиск= у, непритомність. Нечасто: припливи.

Рідко: васкулярний стеноз, гіпоперфузія, васкуліт.

Невідомо: синдром Рейно.

Загальні розлади.

Часто: біль у грудях, стомлюваність.

Нечасто: пірексія.  =

Рідко: астенія.<= /span>

З боку імунної систе= ми.

Невідомо: анафілактичні або анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто: зростання кількості печінкових ферментів та/або кон’югованого білірубіну.

Рідко: холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярні порушення.

Невідомо: гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у виняткових випадках спостерігалися летальні наслідки).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасто: тимчасова еректильна імпотенція, зменшення лібідо. =

Невідомо: гінекомастія.=

З боку психіки.

Нечасто: депресивний настрій, тривожність, нервозність, невгамовність, = порушення сну, включаючи безсоння.

Рідко: сплутаність свідомості.

Невідомо: порушення уваги.

 

Термін придатності. = 3 роки.

 

Умови зберігання. Не потребує особливих умов зберіга= ння. Зберігати у недоступному для дітей місці!

 

Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в карт= онній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.<= /o:p>

 

Виробник.

Феррер Інтернаціон= аль, С.А., Іспанія / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса мі= сця провадження діяльності.

Джоан Бускалла, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЛЕС, 08173 Барселона, Іспанія / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.

------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340 Content-Location: file:///C:/6813DE83/UA154100101_F62C.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADiyEAAAgAnQAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCIQQxAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgraA/ACAQAEAAAAAAAw AyAEMQAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgraA/gCAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAA HgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK7ANMAAEABAAA AAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEIAQwAwAAAAAEAAAAJwH//xwAAAD7AvD/ AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAQAE AAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGgAAADIKWgBvAQoABAAAAAAAMAMgBLLN 0dLQ08rWst8GAAwACwAKAAkADAAMAAwABgAMAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpaANUBAQAEAAAAAAAw AyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJPAAAAMgpsAPQALQAEAAAAAAAwAyAE 5Ov/IOzl5Oj37e7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8g67Pq4PDx/Oru4+4g5+Dx7uHzAAgACQAJAAQACwAI AAgACQAJAAkACAAHAAgABAAGAAgABwAIAAgABwAIAAkACAAJAAkACQAEAAkABAAJAAgACAAHAAgA CQAIAAcACAAHAAYACAAHAAgACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpsAFACAQAEAAAAAAAwAyAEIAAJ AAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp+AEwAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAJAAUA AAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAQAAAAnAf//HAAAAPsC9f8AAAAAAAC8AgAAAMwE QAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0B AgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEB AAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgqRAHEBCAAEAAAAAAAwAyAE0tDIzc7Mst8KAAkADAAMAAwAEAAGAAwA BAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCooAygEBAAQAAAAAADADIASu AAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpEA0gEBAAQAAAAAADAD IAQgAAkABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAQAAAAt AQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgqjAG4BCQAEAAAAAAAwAyAEKFRSSU5P TUlBAAUACgAMAAYADAAMABAABgALAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgqcAMgBAQAEAAAAAAAwAyAErgAIAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgqjANABAQAEAAAAAAAwAyAEKQAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqjANUBAQAEAAAAAAAw AyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq2AKIBAQAEAAAAAAAwAyAE IAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAALwCAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhQA AAAyCsgATAAGAAQAAAAAADADIATR6uvg5DoLAAgACAAIAAgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKyAB8 AAEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAASVGltZXMg TmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgraAEwADwAEAAAAAAAwAyAE5LP+97Mg8OX37uLo7eg6AAgABAALAAgA BAAFAAgABwAIAAgABwAIAAgACAAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgraALcAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAI AAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKdAAAA MgrtAEwAYQAEAAAAAAAwAyAEMSDq4O/x8+vgIOyz8fLo8vwgMTAwIOzjIOro8evu8ugg4Pbl8ujr 8eDrs/bo6+7i7r8sIDIwIOzjIODy7vDi4PHy4PLo7fMgKPMg4ujj6//ksyDg8u7w4uDx8uDy6O3z IAAIAAYABwAHAAkABwAHAAgABwAFAAoAAwAHAAcACQAHAAcABQAIAAgACAAFAAoABgAFAAcACQAH AAgACAAHAAkABQAHAAkABwAHAAkACAAHAAcACAADAAkACQAIAAgACAAIAAMABAAFAAgACAAFAAoA BgAFAAcABwAIAAgACAAHAAcABwAHAAcACQAJAAcABQAFAAcABQAIAAkABgAIAAcACAADAAUABwAH AAgACAAIAAcABwAHAAcABwAJAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJHAAAA Mgr/AEwAKAAEAAAAAAAwAyAE6uDr/Paz/iDy8Ojjs+Tw4PLzKSDy4CAyLDUg7OMg8ODss+/w6Ovz OwcABwAIAAcACQADAAwABgAHAAgACQAGAAMACAAIAAcABwAHAAUABwAHAAcABAAIAAQACAAEAAoA BgAFAAgABwAKAAMACQAIAAkACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCv8AYQEBAAQAAAAAADADIAQg AAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAp0AAAAyChIBTABhAAQAAAAAADADIAQxIOrg 7/Hz6+Ag7LPx8ujy/CAxMDAg7OMg6ujx6+7y6CDg9uXy6Ovx4Ouz9ujr7uLuvywgMjAg7OMg4PLu 8OLg8fLg8ujt8yAo8yDi6OPr/+SzIODy7vDi4PHy4PLo7fMgAAgABgAHAAcACQAHAAcACAAHAAUA CgADAAcABwAJAAcABwAFAAgACAAIAAUACgAGAAUABwAJAAcACAAIAAcACQAFAAcACQAHAAcACQAI AAcABwAIAAMACQAJAAgACAAIAAgAAwAEAAUACAAIAAUACgAGAAUABwAHAAgACAAIAAcABwAHAAcA BwAJAAkABwAFAAUABwAFAAgACQAGAAgABwAIAAMABQAHAAcACAAIAAgABwAHAAcABwAHAAkACQAH AAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCiQBTAAUAAQAAAAAADADIATq4Ov8 9rP+IPLw6OOz5PDg8vMpIAcABwAIAAcACQADAAwABgAHAAgACQAGAAMACAAIAAcABwAHAAUABwAF AAAACQIAAAACJgAAADIKJAHZABIABAAAAAAAMAMgBPLgIDUg7OMg8ODss+/w6OvzOwcABwAEAAgA BAAKAAYABQAIAAcACgADAAkACAAJAAgABwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgokAVUBAQAEAAAAAAAw AyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKdAAAAMgo2AUwAYQAEAAAAAAAwAyAE MSDq4O/x8+vgIOyz8fLo8vwgMTAwIOzjIOro8evu8ugg4Pbl8ujr8eDrs/bo6+7i7r8sIDIwIOzj IODy7vDi4PHy4PLo7fMgKPMg4ujj6//ksyDg8u7w4uDx8uDy6O3zIAAIAAYABwAHAAkABwAHAAgA BwAFAAoAAwAHAAcACQAHAAcABQAIAAgACAAFAAoABgAFAAcACQAHAAgACAAHAAkABQAHAAkABwAH AAkACAAHAAcACAADAAkACQAIAAgACAAIAAMABAAFAAgACAAFAAoABgAFAAcABwAIAAgACAAHAAcA BwAHAAcACQAJAAcABQAFAAcABQAIAAkABgAIAAcACAADAAUABwAHAAgACAAIAAcABwAHAAcABwAJ AAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJGAAAAMgpJAUwAJwAEAAAAAAAwAyAE 6uDr/Paz/iDy8Ojjs+Tw4PLzKSDy4CAxMCDs4yDw4Oyz7/Do6/M7AAcABwAIAAcACQADAAwABgAH AAgACQAGAAMACAAIAAcABwAHAAUABwAHAAcABAAIAAgABAAKAAYABQAIAAcACgADAAkACAAJAAgA BwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpJAV0BAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgpbAUwAEwAEAAAAAAAwAyAE 5O7v7uyz5u2zIPDl9+7i6O3oOgAIAAgACAAIAAoABAAPAAgABAAFAAgABwAIAAgABwAIAAgACAAF AAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpbAd0AAQAEAAAAAAAwAyAE IAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpbAeEAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpuAUwACgAEAAAAAAAwAyAE 5Ov/IOrg7/Hz6wgABwAHAAUABwAIAAgABwAHAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCm4BkwABAAQAAAAA ADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCm4BlwAUAAQAAAAAADADIAQxMDAg7OMvMjAg7OMvMiw1 IOzjOggACAAIAAQACgAGAAQACAAIAAUACgAGAAQACAAEAAgABQAKAAYABQAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKbgEeAQEABAAAAAAAMAMgBCAACAAcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARAABBUaW1lcyBOZXcg Um9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAcAAAD8AgAAAAAA AgAABAAAAC0BBgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAAQDSAHABTAAHAAAA/AIAAP///wAAAAQAAAAtAQcA BAAAAPABBgAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIA AAACRgAAADIKgAFMACcABAAAAAAAMAMgBOTr/yDy4OHr5fLu6iDq6PHr7vLoIOD25fLo6/Hg67P2 6Ovu4u6/OgAIAAcABwAJAAwACAAIAAcABwAMAAgABwAJAAcACAAHAAcACAAMAAgACAAIAAgABwAM AAgABwAHAAgABwAEAAgACAAHAAgABwAIAAQABQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKgAF9AQEABAAAAAAAMAMgBCAACAAFAAAACQIAAAACFgAAADIKgAGFAQcABAAA AAAAMAMgBPbl6/7r7ucACQAHAAgADAAIAAgABgAFAAAACQIAAAACTQAAADIKgAG/ASwABAAAAAAA MAMgBOAg7LPq8O7q8Ojx8uDrs/ft4Dsg7eDy8LP+IOrw7vXs4Ov84+uz6u7r//IgBwAIAAoAAwAH AAgACAAHAAgACQAHAAcABwAIAAMACAAJAAcABAAIAAkABwAHAAgAAwAMAAgABwAIAAgABwAKAAcA CAAHAAYACAADAAcACAAIAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJAAAAAMgqS AUwAIwAEAAAAAAAwAyAEKPLo7yBBKTsg8uDr/Oo7IE9wYWRyeSDAzMIg4bPr6OkgzlkABQAHAAkA CQAEAAsABQAEAAUABwAHAAgABwAHAAQABQAMAAgABwAIAAUABwAFAAsADgAKAAYACAADAAgACQAJ AAUADAALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqSAVIBAQAEAAAAAAAwAyAELQAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgqSAVgBAQAEAAAAAAAwAyAEwgAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqSAWIBAQAEAAAAAAAwAyAELQAG AAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgqSAWgBBgAEAAAAAAAwAyAEMjg5MjA7CAAIAAgACAAIAAQABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCpIBlAEBAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAE AAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCqUBTAAbAAQAAAAAADADIATk6/8g8uDh6+Xy 7uog4PLu8OLg8fLg8ujt8zoACAAHAAcABwAMAAgACAAHAAcADAAIAAcABwAIAAwACAAIAAcACAAH AAwACAAMAAgACAAHAAUABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqUB KwEBAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAmoAAAAyCqUBMgE/AAQAAAAAADADIATr4Ory7ufg LCDs7u3u47Pk8ODyOyDq8O717ODr/CDv8OXm5evg8ujts+fu4uDt6OkgMTUwMDsg6uDr/Paz/iAA CAAHAAcABwAIAAYABwAEAAYACgAIAAkACAAGAAMACAAIAAcABwAEAAYABwAIAAgABwAKAAcACAAH AAYACQAIAAcACwAHAAgABwAHAAkACQADAAYACAAIAAcACQAJAAkABgAIAAgACAAIAAQABgAHAAcA CAAHAAkAAwAMAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAn0AAAAyCrcBTABMAAQAAAAA ADADIATq4PDh7u3g8jsg47Pk8O7q8ejv8O7vs+v25ev+6+7n4Dsg7+7rs/Hu8OHg8iA4MDsg6vDu 8e/u4rPk7u0g8ujvIMA7IOrw5ezts/4gBwAHAAgACAAIAAkABwAHAAQABwAGAAMACAAIAAgABwAH AAkACQAIAAgACQADAAgACQAHAAgADAAIAAgABgAHAAQABwAJAAgACAADAAcACAAIAAgABwAHAAcA CAAIAAQABwAHAAgACAAHAAkACAAIAAMACAAIAAkABgAHAAkACQAGAAsABAAGAAcACAAHAAoACQAD AAwABgAFAAAACQIAAAACJgAAADIKtwF7AhIABAAAAAAAMAMgBOSz7urx6OQg6u7r7r/k7ejpIAgA AwAIAAcABwAJAAgABgAHAAgACAAIAAMACAAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAJYAAAAMgrKAUwAMwAEAAAAAAAwAyAE4eXn4u7k7ejpOyDs4OPts/4g8fLl4PDg8jsgT3Bh ZHJ5IOfl6+Xt6OkgMDbOMjE4ODE7AAgABwAGAAgACAAIAAkACQAJAAQABAAKAAcABgAJAAMADAAF AAcABwAHAAcACAAHAAcABAAFAAwACAAHAAgABQAHAAUABgAHAAgABwAJAAkACQAEAAgACAAMAAgA CAAIAAgACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrKAcIBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgrcAUwAFwAEAAAA AAAwAyAE5Ov/IPLg4evl8u7qIPDg7LPv8Ojr8zoACAAHAAcAFwAMAAgACAAHAAcADAAIAAcAFwAI AAgACgAEAAgACAAIAAcABwAFAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrcAR4BAQAEAAAAAAAwAyAEIAAXAAUAAAAJAgAAAAJcAAAAMgrcATUBNgAEAAAAAAAwAyAE47Pv 8O7s5evu5+AgMjkxMDsg9uXr/uvu5+Ag7LPq8O7q8Ojx8uDrs/ft4Cwg6vDu9ezg6/wgBgADAAkA CAAIAAoABwAIAAgABgAHABYACAAIAAgACAAEABYACQAHAAgADAAIAAgABgAHABYACgADAAcACAAI AAcACAAJAAcABwAHAAgAAwAIAAkABwAEABYABwAIAAgABwAKAAcACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAnwAAAAyCu4BTABLAAQAAAAAADADIATv8OXm5evg8ujts+fu4uDt6Okg MTUwMDsg7eDy8LP+IPHy5eDw6Ov08+zg8ODyOyBPcGFkcnkgwMzCIObu4vLo6SA4MFczMjAzOTsA CQAIAAcACwAHAAgABwAHAAkACQADAAYACAAIAAcACQAJAAkABAAIAAgACAAIAAQABAAJAAcABwAI AAMADAAFAAcABwAHAAcACAAJAAgACQAHAAoABwAIAAcABwAEAAcADAAIAAcACAAFAAcABQALAA4A CgAFAAsACAAIAAcACQAJAAQACAAIAA8ACAAIAAgACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCu4BjgIB AAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQA BQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCgECTAAPAAQAAAAAADADIATy4uXw5OAg6uDv8fPr4DoADAAHAAcACAAI AAgABAAHAAgACAAHAAcABwAIAAUABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCgECuwABAAQAAAAAADADIAQgAAUABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCgECwAAQAAQAAAAAADADIATm 5evg8ujtOyDy6PLg7fMgCwAHAAgABwAHAAkACQAEAAQABwAJAAcABwAJAAcABAAFAAAACQIAAAAC NwAAADIKAQI0AR0ABAAAAAAAMAMgBOSz7urx6OQgKMUgMTcxKTsg5+Drs+fgIO7q8ejkAAgAAwAI AAcABwAJAAgABgAFAAkABQAIAAgACAAFAAQABQAGAAcACAADAAYABwAGAAgABwAHAAkACAAFAAAA CQIAAAACOwAAADIKAQL3ASAABAAAAAAAMAMgBCwg9+7w7ejpICjFIDE3Mik7IPfu8O3o6+4g9+7w 7eU7BAAFAAgACAAIAAkACQAJAAQABQAJAAQACAAIAAgABQAEAAQACAAIAAgACQAJAAgACAAEAAgA CAAIAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoBAtgCAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgoTAkwACgAEAAAA AAAwAyAE5Ov/IOrg7/Hz6wgABwAHAAUABwAIAAgABwAHAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChMCkwAB AAQAAAAAADADIAQgAAQABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyChMClwASAAQAAAAAADADIAQxMDAg7OMvMjAg 7OMvNSDs4zoIAAgACAAEAAoABgAEAAgACAAFAAoABgAEAAgABQAKAAYABQAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKEwISAQEABAAAAAAAMAMgBCAACAAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQYADAAAAEAJIQDwAAAA AAAAAAEAxgAVAkwABAAAAC0BBwAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAA AC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAJEAAAAMgomAkwAJgAEAAAAAAAwAyAE5Ov/IPLg4evl8u7q IOro8evu8ugg4Pbl8ujr8eDrs/bo6+7i7r8IAAcABwAJAAwACAAIAAcABwAMAAgABwAJAAcACAAH AAcACAAMAAgACAAIAAgABwAMAAgABwAHAAgABwAEAAgACAAHAAgABwAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCiYCeAEBAAQAAAAAADADIAQ6AAUABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCiYCfQEBAAQAAAAAADADIAQgAAgABQAAAAkCAAAAAlgAAAAyCiYChQEzAAQAAAAAADAD IAT25ev+6+7n4CDss+rw7urw6PHy4Ouz9+3gOyDt4PLws/4g6vDu9ezg6/zj67Pq7uv/8iAACQAH AAgADAAIAAgABgAHAAgACgADAAcACAAIAAcACAAJAAcABwAHAAgAAwAIAAkABwAEAAgACQAHAAcA CAADAAwACAAHAAgACAAHAAoABwAIAAcABgAIAAMABwAIAAgABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAAC AQEABQAAAAkCAAAAAkAAAAAyCjgCTAAjAAQAAAAAADADIAQo8ujvIEEpOyDy4Ov86jsgT3BhZHJ5 IMDMwiDhs+vo6SDOWQAFAAcACQAJAAQACwAFAAQABQAHAAcACAAHAAcABAAFAAwACAAHAAgABQAH AAUACwAOAAoABgAIAAMACAAJAAkABQAMAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjgCUgEBAAQAAAAAADAD IAQtAAYABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjgCWAEBAAQAAAAAADADIATCAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CjgCYgEBAAQAAAAAADADIAQtAAYABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCjgCaAEGAAQAAAAAADADIAQyODky MDsIAAgACAAIAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKOAKUAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACNAAAADIKSgJMABsA BAAAAAAAMAMgBOTr/yDy4OHr5fLu6iDg8u7w4uDx8uDy6O3zOgAIAAcABwAHAAwACAAIAAcABwAM AAgABwAHAAgADAAIAAgABwAIAAcADAAIAAwACAAIAAcABQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0B AAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKSgIrAQEABAAAAAAAMAMgBCAABwAFAAAACQIAAAACagAAADIKSgIy AT8ABAAAAAAAMAMgBOvg6vLu5+AsIOzu7e7js+Tw4PI7IOrw7vXs4Ov8IO/w5ebl6+Dy6O2z5+7i 4O3o6SAxNTAwOyDq4Ov89rP+IAAIAAcABwAHAAgABgAHAAQABgAKAAgACQAIAAYAAwAIAAgABwAH AAQABgAHAAgACAAHAAoABwAIAAcABgAJAAgABwALAAcACAAHAAcACQAJAAMABgAIAAgABwAJAAkA CQAGAAgACAAIAAgABAAGAAcABwAIAAcACQADAAwABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACmAAAADIKXQJMAF4ABAAAAAAAMAMgBOrg8OHu7eDyOyDjs+Tw7urx6O/w7u+z6/bl6/7r7ufg OyDv7uuz8e7w4eDyIDgwOyDq8O7x7+7is+Tu7SDy6O8gwDsg6vDl7O2z/iDks+7q8ejkIOru6+6/ 5O3o6SAHAAcACAAIAAgACQAHAAcABAAHAAYAAwAIAAgACAAHAAcACQAJAAgACAAJAAMACAAJAAcA CAAMAAgACAAGAAcABAAHAAkACAAIAAMABwAIAAgACAAHAAcABwAIAAgABAAHAAcACAAIAAcACQAI AAgAAwAIAAgACQAGAAcACQAJAAYACwAEAAYABwAIAAcACgAJAAMADAAGAAgAAwAIAAcABwAJAAgA BgAHAAgACAAIAAMACAAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgpv AkwAGwAEAAAAAAAwAyAE4eXn4u7k7ejpOyDs4OPts/4g8fLl4PDg8jsgAAgABwAGAAgACAAIAAkA CQAJAAQABAAKAAcABgAJAAMADAAFAAcABwAHAAcACAAHAAcABAAFAAUAAAAJAgAAAAIvAAAAMgpv AgsBGAAEAAAAAAAwAyAET3BhZHJ5IOfl6+Xt6OkgMDbOMjE4ODE7DAAIAAcACAAFAAcABQAGAAcA CAAHAAkACQAJAAQACAAIAAwACAAIAAgACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCm8CwgEBAAQAAAAA ADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkC AAAAAiwAAAAyCoICTAAWAAQAAAAAADADIATk6/8g8uDh6+Xy7uog8ODss+/w6OvzCAAHAAcAFwAM AAgACAAHAAcADAAIAAcAFwAIAAgACgAEAAgACAAIAAcABwAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0B AAAFAAAACQIAAAACMQAAADIKggIZARkABAAAAAAAMAMgBDog47Pv8O7s5evu5+AgMjkxMDsg9uXr /usAAwAXAAYAAwAJAAgACAAKAAcACAAIAAYABwAXAAgACAAIAAgABAAXAAkABwAIAAwACAAFAAAA CQIAAAACLAAAADIKggIBAhYABAAAAAAAMAMgBO7n4CDss+rw7urw6PHy4Ouz9+3gLCAIAAYABwAW AAoAAwAHAAgACAAHAAgACQAHAAcABwAIAAMACAAJAAcABAAWAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgqCAroC CQAEAAAAAAAwAyAE6vDu9ezg6/wgAAcACAAIAAcACgAHAAgABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAUAAAAJAgAAAAJ8AAAAMgqUAkwASwAEAAAAAAAwAyAE7/Dl5uXr4PLo7bPn7uLg7ejpIDE1MDA7 IO3g8vCz/iDx8uXg8Ojr9PPs4PDg8jsgT3BhZHJ5IMDMwiDm7uLy6OkgODBXMzI2NTY7AAkACAAH AAsABwAIAAcABwAJAAkAAwAGAAgACAAHAAkACQAJAAQACAAIAAgACAAEAAQACQAHAAcACAADAAwA BQAHAAcABwAHAAgACQAIAAkABwAKAAcACAAHAAcABAAHAAwACAAHAAgABQAHAAUACwAOAAoABQAL AAgACAAHAAkACQAEAAgACAAPAAgACAAIAAgACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqUAo4CAQAEAAAA AAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJ AgAAAAIiAAAAMgqmAkwADwAEAAAAAAAwAyAE8uLl8OTgIOrg7/Hz6+A6AAwABwAHAAgACAAIAAkA BwAIAAgABwAHAAcACAAFAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqm AsAAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAJ/AAAAMgqmAskATQAEAAAAAAAwAyAE5uXr4PLo 7Tsg8ujy4O3zIOSz7urx6OQgKMUgMTcxKTsg5+Drs+fgIO7q8ejkLCD37vDt6OkgKMUgMTcyKTsg 5+Drs+fgIO7q8ejkLCAACwAHAAgABwAHAAkACQAEAAkABwAJAAcABwAJAAcACQAIAAMACAAHAAcA CQAIAAkABQAJAAkACAAIAAgABQAEAAkABgAHAAgAAwAGAAcACQAIAAcABwAJAAgABAAJAAgACAAI AAkACQAJAAkABQAJAAgACAAIAAgABQAEAAgABgAHAAgAAwAGAAcACAAIAAcABwAJAAgABAAEAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI6AAAAMgq5AkwAHwAEAAAAAAAwAyAE9+Xw4u7t6Okg KMUgMTcyKTsg9+7w7ejr7iD37vDt5QAIAAcACAAIAAgACQAJAAkABAAFAAkABAAIAAgACAAFAAQA BAAIAAgACAAJAAkACAAIAAQACAAIAAgACQAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq5Ai8BAQAEAAAAAAAw AyAEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq5AjMBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIFAAAA CQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BBgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEwCw Ar0CSgAEAAAALQEHAAQAAADwAQYABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQA BAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgrLAkwACgAEAAAAAAAwAyAE5Ov/IOrg7/Hz 6wgABwAHAAUABwAIAAgABwAHAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCssCkwABAAQAAAAAADADIAQgAAQA BQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCssClwAMAAQAAAAAADADIAQxMDAg7OMvMjAg7OMIAAgACAAEAAoABgAE AAgACAAFAAoABgAFAAAACQIAAAACFgAAADIKywLsAAcABAAAAAAAMAMgBC8xMCDs4zoABAAIAAgA BQAKAAYABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKywIaAQEABAAAAAAAMAMgBCAACAAHAAAA/AIAAAAAAAIA AAQAAAAtAQYADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAzgDNAkwABAAAAC0BBwAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAA AAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACBQAA AAEC////AgQAAAAtAQcABAAAAPABBgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkC AAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQYADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAsALQ AkoABAAAAC0BBwAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEEAAQA AAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACRAAAADIK3gJMACYABAAAAAAAMAMgBOTr/yDy4OHr5fLu 6iDq6PHr7vLoIOD25fLo6/Hg67P26Ovu4u6/CAAHAAcACQAMAAgACAAHAAcADAAIAAcACQAHAAgA BwAHAAgADAAIAAkACAAIAAcADAAIAAcABwAIAAcABAAIAAgABwAIAAcACAAEAAQAAAAtAQAABAAA AC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAJbAAAAMgreAnkBNQAEAAAAAAAwAyAEOiD25ev+6+7n4CDs s+rw7urw6PHy4Ouz9+3gOyDt4PLws/4g6vDu9ezg6/zj67Pq7uv/8iAAAwAJAAkABwAIAAwACAAI AAYABwAIAAoAAwAHAAgACAAHAAgACQAHAAcABwAIAAMACAAJAAcABAAIAAkABwAHAAgAAwAMAAgA BwAIAAgABwAKAAcACAAHAAYACAADAAcACAAIAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgQg BDADAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQcA BAAAAPABBgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIH AAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQYADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAsALiAkoABAAAAC0BBwAEAAAA 8AEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACQAAAADIK8AJMACMABAAA AAAAMAMgBCjy6O8gQSk7IPLg6/zqOyBPcGFkcnkgwMzCIOGz6+jpIM5ZAAUABwAJAAkABAALAAUA BAAFAAcABwAIAAcABwAEAAUADAAIAAcACAAFAAcABQALAA4ACgAGAAgAAwAIAAkACQAFAAwACwAF AAAACQIAAAACDQAAADIK8AJSAQEABAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK8AJYAQEA BAAAAAAAMAMgBMIACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK8AJiAQEABAAAAAAAMAMgBC0ABgAFAAAACQIA AAACFAAAADIK8AJoAQYABAAAAAAAMAMgBDI4OTIwOwgACAAIAAgACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrwApQBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8 AgAA////AgAABAAAAC0BBgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEwCwAvQCSgAEAAAALQEHAAQAAADwAQYA BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJ AgAAAAI0AAAAMgoCA0wAGwAEAAAAAAAwAyAE5Ov/IPLg4evl8u7qIODy7vDi4PHy4PLo7fM6AAgA BwAHAAcADAAIAAgABwAHAAwACAAHAAcACAAMAAgACAAHAAgABwAMAAgADAAIAAgABwAFAAQAAAAt AQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoCAysBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUA AAAJAgAAAAJqAAAAMgoCAzIBPwAEAAAAAAAwAyAE6+Dq8u7n4Cwg7O7t7uOz5PDg8jsg6vDu9ezg 6/wg7/Dl5uXr4PLo7bPn7uLg7ejpIDE1MDA7IOrg6/z2s/4gAAgABwAHAAcACAAGAAcABAAGAAoA CAAJAAgABgADAAgACAAHAAcABAAGAAcACAAIAAcACgAHAAgABwAGAAkACAAHAAsABwAIAAcABwAJ AAkAAwAGAAgACAAHAAkACQAJAAYACAAIAAgACAAEAAYABwAHAAgABwAJAAMADAAEAAUAAAAJAgAA AAIDAAAAHgAHAAAAFgQgBDADAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACBQAA AAEC////AgQAAAAtAQcABAAAAPABBgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkC AAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQYADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAsAIH A0oABAAAAC0BBwAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC KwAAADIKFQNMABUABAAAAAAAMAMgBOrg8OHu7eDyOyDjs+Tw7urx6O/w7gAHAAcACAAIAAgACQAH AAcABAAHAAYAAwAIAAgACAAHAAcACQAJAAgACAAFAAAACQIAAAACeQAAADIKFQPlAEkABAAAAAAA MAMgBO+z6/bl6/7r7ufgOyDv7uuz8e7w4eDyIDgwOyDq8O7x7+7is+Tu7SDy6O8gwDsg6vDl7O2z /iDks+7q8ejkIOru6+6/5O3o6SAACQADAAgACQAHAAgADAAIAAgABgAHAAQABwAJAAgACAADAAcA CAAIAAgABwAHAAcACAAIAAQABwAHAAgACAAHAAkACAAIAAMACAAIAAkABgAHAAkACQAGAAsABAAG AAcACAAHAAoACQADAAwABgAIAAMACAAHAAcACQAIAAYABwAIAAgACAADAAgACQAJAAkABAAFAAAA CQIAAAACBQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQYADAAAAEAJIQDw AAAAAAAAABMAsAIZA0oABAAAAC0BBwAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIB AQAFAAAACQIAAAACNAAAADIKJwNMABsABAAAAAAAMAMgBOHl5+Lu5O3o6Tsg7ODj7bP+IPHy5eDw 4PI7IAAIAAcABgAIAAgACAAJAAkACQAEAAQACgAHAAYACQADAAwABQAHAAcABwAHAAgABwAHAAQA BQAFAAAACQIAAAACLwAAADIKJwMLARgABAAAAAAAMAMgBE9wYWRyeSDn5evl7ejpIDA2zjIxODgx OwwACAAHAAgABQAHAAUABgAHAAgABwAJAAkACQAEAAgACAAMAAgACAAIAAgACAAEAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgonA8IBAQAEAAAAAAAwAyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC//// AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BBgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgCwAiwDSgAEAAAALQEHAAQA AADwAQYABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEE AAUAAAAJAgAAAAIsAAAAMgo6A0wAFgAEAAAAAAAwAyAE5Ov/IPLg4evl8u7qIPDg7LPv8Ojr8wgA BwAHABcADAAIAAgABwAHAAwACAAHABcACAAIAAoABAAIAAgACAAHAAcABAAAAC0BAAAEAAAALQEA AAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAlIAAAAyCjoDGQEvAAQAAAAAADADIAQ6IOOz7/Du7OXr7ufgIDI5 MTA7IPbl6/7r7ufgIOyz6vDu6vDo8fLg67P37eAsIAADABcABgADAAkACAAIAAoABwAIAAgABgAH ABcACAAIAAgACAAEABcACQAHAAgADAAIAAgABgAHABYACgADAAcACAAIAAcACAAJAAcABwAHAAgA AwAIAAkABwAEABYABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCjoDugIJAAQAAAAAADADIATq8O717ODr/CAABwAI AAgABwAKAAcACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABwAAAPwCAAD///8C AAAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0BBwAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAAAAIF AAAAAQL///8CBAAAACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0B BgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgCwAj4DSgAEAAAALQEHAAQAAADwAQYABQAAAAkCAAAAAgUAAAAB Av///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJbAAAAMgpMA0wANQAEAAAAAAAwAyAE7/Dl5uXr4PLo7bPn 7uLg7ejpIDE1MDA7IO3g8vCz/iDx8uXg8Ojr9PPs4PDg8jsgT3BhZHIACQAIAAcACwAHAAgABwAH AAkACQADAAYACAAIAAcACQAJAAkABAAIAAgACAAIAAQABAAJAAcABwAIAAMADAAFAAcABwAHAAcA CAAJAAgACQAHAAoABwAIAAcABwAEAAcADAAIAAcACAAFAAUAAAAJAgAAAAIsAAAAMgpMA9cBFgAE AAAAAAAwAyAEeSDAzMIg5u7i8ujpIDgwVzMyODgwOwcABQALAA4ACgAFAAsACAAIAAcACQAJAAQA CAAIAA8ACAAIAAgACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkwDjgIBAAQAAAAAADADIAQgAAcABQAA AAkCAAAAAgUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEGAAwAAABACSEA 8AAAAAAAAAATALACUANKAAQAAAAtAQcABAAAAPABBgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAC AQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCl4DTAAPAAQAAAAAADAD IATy4uXw5OAg6uDv8fPr4DoADAAHAAcACAAIAAgABAAHAAgACAAHAAcABwAIAAUABAAAAC0BAAAE AAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCl4DuwABAAQAAAAAADADIAQgAAUABQAAAAkC AAAAAoIAAAAyCl4DwABPAAQAAAAAADADIATm5evg8ujtOyDy6PLg7fMg5LPu6vHo5CAoxSAxNzEp OyDn4Ouz5+Ag7urx6OQsIPfl8OLu7ejpICjFIDE3Mik7IPfu8O3o6+4g9+7w7eUuAAsABwAIAAcA BwAJAAkABAAEAAcACQAHAAcACQAHAAQACAADAAgABwAHAAkACAAGAAUACQAFAAgACAAIAAUABAAF AAYABwAIAAMABgAHAAYACAAHAAcACQAIAAQABQAIAAcACAAIAAgACQAJAAkABAAFAAkABAAIAAgA CAAFAAQABAAIAAgACAAJAAkACAAIAAQACAAIAAgACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCl4D5wIB AAQAAAAAADADIAQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABwAAAPwCAAD///8C AAAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0BBwAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAAAAIF AAAAAQL///8CBAAAACcB//8EAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgpxA0wAAQAEAAAAAAAwAyAEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAA AC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIlAAAAMgqDA0wAEQAEAAAAAAAwAyAEy7Pq4PDx/OrgIPTu 8OzgLiAADAAEAAkACAAIAAcACAAJAAgABgAMAAgACAALAAgABAAEAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAE AAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgqDA9IADwAEAAAAAAAwAyAEyuDv8fPr6CDy4uXw5LMuAAsA BwAJAAcABwAIAAkABAAHAAgABwAIAAgAAwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqDAz0BAQAEAAAAAAAw AyAEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAUAAAAJAgAA AAIgAAAAMgqWA0wADgAEAAAAAAAwAyAEzvHt7uLtsyD0s+fo6u4LAAcACAAIAAcACAAEAAUACwAE AAYACAAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpYDsgABAAQAAAAAADADIAQtAAUABQAAAAkCAAAAAisA AAAyCpYDtwAVAAQAAAAAADADIAT1s+yz9+2zIOLr4PHy6OLu8fKzOiAACAAEAAoABAAIAAgABAAG AAcABwAIAAcADAAIAAcACAAHAAwABAAFAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpYDSwEBAAQAAAAAADAD IAQgAAgABQAAAAkCAAAAAgUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEG AAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASALACmgNKAAQAAAAtAQcABAAAAPABBgAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC ////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCqgDTAAKAAQAAAAAADADIATk6/8g6uDv8fPrCAAH AAcABQAHAAgACAAHAAcABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKqAOTAAEABAAAAAAAMAMgBCAABAAFAAAA CQIAAAACKQAAADIKqAOXABQABAAAAAAAMAMgBDEwMCDs4y8yMCDs4y8yLDUg7OM6CAAIAAgABAAK AAYABAAIAAgABQAKAAYABAAIAAQACAAFAAoABgAFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqoAx4BAQAEAAAA AAAwAyAEIAAIAAcAAAD8AgAAAAAAAgAABAAAAC0BBgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAAQDSAKoDTAAE AAAALQEHAAQAAADwAQYABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBCAEMAMAAAAABwAAAPwCAAD///8C AAAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0BBwAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAAAAIF AAAAAQL///8CBAAAACcB//8cAAAA+wIQAAcAAAAAALwCAAAAzAECAiJTeXN0ZW0AdlAfLQu4qcMK GeKsdoABsXbcje0NxKnDCgQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAAFAIAAAAABQAAABMCIAQAAAUAAAAT AiAEMAMFAAAAEwIAADADBQAAABMCAAAAAAUAAAAUAgEAAQAFAAAAEwIfBAEABQAAABMCHwQvAwUA AAATAgEALwMFAAAAEwIBAAEABQAAABQCAgACAAUAAAATAh4EAgAFAAAAEwIeBC4DBQAAABMCAgAu AwUAAAATAgIAAgADAAAAAAA= ------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340 Content-Location: file:///C:/6813DE83/UA154100101_F62C.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340 Content-Location: file:///C:/6813DE83/UA154100101_F62C.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340 Content-Location: file:///C:/6813DE83/UA154100101_F62C.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340 Content-Location: file:///C:/6813DE83/UA154100101_F62C.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340 Content-Location: file:///C:/6813DE83/UA154100101_F62C.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340 Content-Location: file:///C:/6813DE83/UA154100101_F62C.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA90F9.C7C1E340--