ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування
лікарського засобу

ВІНКРИСТИН-МІЛІ

(VINCRISTIN-MILI)

Склад:

діюча речовина: вінкристину сульфат;

1 мл розчину містить вінкристину сульфату 1 мг;

допоміжні речовини: маніт (E 421), метилпарабен (E 218),
пропілпарабен (E 216), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні
властивості: прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та
інші препарати природного походження. Код АТХ L01C A02.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Вінкристину сульфат ― це сіль вінкристину, алкалоїду, одержаного з
барвінкової рослини Vinca rosea Linn.

Антибластомна та цитотоксична дія вінкристину
пов’язана з порушенням утворення мікротрубочок та мітотичного веретена, а також
порушенням синтезу ДНК та РНК у клітинах.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенної ін’єкції вінкристин швидко виводиться з сироватки
крові. У межах 15―30 хвилин понад 90 % лікарського засобу розподіляється
із сироватки крові у тканини та інші компоненти крові. Об’єм розподілу
становить 8,4 ± 3,2 л/кг в умовах фази плато.

Через 20 хвилин після внутрішньовенного введення понад 50 % вінкристину
зв’язується з компонентами крові, особливо з тромбоцитами, які містять високі
концентрації тубуліну.

Препарат погано проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Метаболізм

Вінкристин значною мірою метаболізується у печінці, ймовірно, системою
мікросомального ферменту цитохром P450, у тому числі CYP3A.

Екскреція

Кінетика препарату після струминного внутрішньовенного
введення трифазна. Період напіввиведення у першій та другій фазах становить
відповідно 5 хв та 2,3 години; тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі
зазнає значних коливань (від 15 до 155 годин), становлячи в середньому 85 годин. Кліренс із плазми крові є повільним і,
таким чином, необхідний інтервал як мінімум 1 тиждень між періодами лікування,
щоб уникнути кумулятивної токсичності.

Печінка є найголовнішим органом екскреції. Препарат виводиться переважно з калом (приблизно 80 %), менша частина
― з сечею (10―20 %).

Пацієнти
з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки метаболізм змінений таким чином,
що екскреція вінкристину, ймовірно, зменшується та підвищується ризик
токсичності.

Діти

У дітей спостерігається більш виражена між- і внутрішньосуб’єктна варіація
фармакокінетичних параметрів, таких як кліренс, об’єм розподілу та
елімінаційний період напіввиведення. Плазмовий кліренс у дітей загалом більший,
ніж у дорослих або немовлят, але точно не встановлено, що кліренс вінкристину
зменшується з віком.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Гострі лейкози,
лімфогранулематоз, неходжкінські лімфоми (всі гістологічні підтипи і клінічні
стадії), ретикулосаркома, лімфосаркома, ембріональна рабдоміосаркома, нейро-ектодермальні пухлини (такі як
медулобластома і нейробластома), пухлина
Вільмса, саркома Юїнга, саркоми кісток, рак молочної залози, дрібноклітинний
рак легенів, множинна мієлома, ретинобластома, ідіопатична тромбоцитопенічна
пурпура при резистентності до спленектомії і короткострокового лікування
адренокортикостероїдами.

Протипоказання.

Інтратекальне застосування препарату
заборонено! Інтратекальне введення вінкристину може призвести до летальних наслідків.

Підвищена чутливість
до вінкристину сульфату або
до однієї з допоміжних речовин,
демієлінізуюча форма синдрому Шарко ― Марі, гострі порушення функції
печінки, мієлосупресія (пригнічення кісткового мозку), неврологічні
захворювання, запори та  непрохідність
кишечнику (особливо у дітей), променева
терапія на ділянку печінки, нейром’язові розлади, бактеріальні та вірусні інфекції. Вінкристин не
можна вводити під час або безпосередньо після введення вакцин, що містять живі
віруси.

Особливі заходи безпеки.

Медичний персонал при роботі з препаратом повинен користуватися захисним
одягом (рукавички, окуляри, халат, маска). Вагітні жінки до роботи з препаратом
не допускаються.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій.

Взаємодії, спільні для всіх
цитотоксичних засобів.

Унаслідок збільшення ризику тромботичних
явищ у разі пухлинних захворювань часто застосовується лікування
антикоагулянтами. При одночасному застосуванні антикоагулянтів та хіміотерапії
протипухлинними засобами слід контролювати рівень INR (міжнародне нормалізоване
співвідношення).

Інгібітори ізоферментів
цитохрому Р450 і Р-глікопротеїну.

Алкалоїди барвінку метаболізуються ізоферментом цитохром P450 3A4 (CYP3A4)
і є субстратами для P-глікопротеїнів. Таким чином, підвищення концентрації
вінкристину у плазмі крові може відбуватися, якщо супутньо вводити CYP3A4 та
інгібітори P-глікопротеїну, такі як ритонавір, нельфінавір, кетоконазол,
ітраконазол, еритроміцин, циклоспорин, ніфедипін і нефазодон.

Одночасне застосування вінкристину та ітраконазолу може супроводжуватися
передчасними та/або вираженими нейром’язовими побічними реакціями, імовірно,
пов’язаними з інгібуванням метаболізму вінкристину.

Кетоконазол

Супутній прийом азольних протигрибкових засобів (наприклад, ітраконазолу,
вориконазолу, посаконазолу, ізавуконазолу та флуконазолу) з вінкристином може
призвести до підвищення концентрації вінкристину у плазмі крові, що може
зумовити передчасне виникнення та/або посилення нейротоксичності та інших
побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Тому азольні
протигрибкові засоби слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують
вінкристин, і лише тоді, коли немає альтернативних варіантів протигрибкового
лікування або коли потенційна користь переважає ризики від застосування такої
комбінації. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення
побічних реакцій при одночасному застосуванні.

Фенітоїн та фосфенітоїн.

При супутньому введенні фенітоїну і комбінацій антинеопластичної
хіміотерапії, які включають вінкристин, можуть зменшуватися рівні фенітоїну у
крові і збільшуватися можливість появи судом. Застосування такої комбінації не
рекомендоване. Хоча роль вінкристину не була встановлена, необхідно здійснювати
корекцію дози фенітоїну на підставі подальшого визначення його рівня у крові.

Інші цитостатичні засоби.

Фармакодинамічні взаємодії можуть відбуватися з іншими цитостатичними
засобами: потенціювання терапевтичного і токсичного впливу. Одночасне
застосування вінкристину та інших лікарських засобів, які пригнічують кістковий
мозок, таких як доксорубіцин (особливо у комбінації з преднізолоном), може
потенціювати пригнічувальний вплив на кістковий мозок.

Аспарагіназа/ізоніазид та
інші нейротоксичні лікарські засоби.

Слід брати до уваги можливість тяжкої і пролонгованої периферичної
нейропатії при введенні нейротоксичних лікарських засобів (таких як ізоніазид,
L-аспарагіназа і циклоспорин A) пацієнтам, які одержують вінкристин. При
застосуванні вінкристину сульфату у комбінації з

L-аспарагіназою рекомендується введення вінкристину за 12―24 години
до застосування ферменту, що необхідно для зниження токсичності, оскільки
прийом L-аспарагінази швидше може знизити печінковий кліренс вінкристину. Таким
пацієнтам лікарські засоби з відомим нейротоксичним ефектом необхідно вводити з
обережністю в умовах безперервного контролю неврологічної функції.

Вакцини/вбитий вірус

Оскільки імунна система може бути пригнічена внаслідок лікування
вінкристином, утворення організмом антитіл у відповідь на введення вакцини може
зменшуватися. Інтервал часу між припиненням застосування лікарських засобів,
які спричиняють імуносупресію, і відновленням здатності організму до утворення
антитіл у відповідь на введення вакцини варіює від 3 місяців до 1 року та
залежить від основного захворювання, інтенсивності і типу імуносупресивної дії
лікарських засобів та інших факторів.

Вакцини/живий
вірус

Оскільки імунна система може бути пригнічена внаслідок лікування
вінкристином, супутнє введення вакцини, що містить живий вірус, може
збільшувати його реплікацію і зумовлені вакциною побічні ефекти та/або зменшувати
утворення антитіл організмом у відповідь на введення вакцини.

Рішення про проведення імунізації таким пацієнтам приймає лікар на підставі
ретельної оцінки їхнього гематологічного статусу. Інтервал часу між припиненням
застосування лікарських засобів, які спричиняють імуносупресію, і відновленням
здатності організму до утворення антитіл у відповідь на введення вакцини варіює
від 3 місяців до 1 року та залежить від основного захворювання, інтенсивності і
типу імуносупресивної дії лікарських засобів та інших факторів. Пацієнтам з
лейкемією у стадії ремісії не можна застосовувати вакцини, що містять живий
вірус, як мінімум 3 місяці після застосування хіміотерапії.

Дигоксин.

Абсорбція дигоксину і, отже, його терапевтичний вплив можуть бути зменшені
у пацієнтів, які одержують хіміотерапію, включаючи вінкристин. Слід
дотримуватися обережності при супутньому застосуванні дигоксину та вінкристину
та, при необхідності, проводити корекцію дози дигоксину.

Мітоміцин С.

Повідомляли про випадки гострої дихальної недостатності і тяжкого
бронхоспазму після введення алкалоїдів барвінку. Найчастіше ці реакції
розвивалися при супутньому застосуванні алкалоїду барвінку з мітоміцином-С і
були серйозними у випадку легеневої дисфункції в анамнезі. Поява цих реакцій
може розпочатися як через кілька хвилин після ін’єкції алкалоїду барвінку, так
і через кілька годин, а також протягом 2 тижнів після введення дози мітоміцину.
Може з’явитися прогресуюча задишка, що вимагає постійного лікування. У цьому
випадку вінкристин не слід більше призначати.

Променева терапія.

Променева терапія може посилювати периферичну нейротоксичність вінкристину.
У разі призначення хіміотерапії сумісно з променевою терапією у зонах, що
охоплюють печінку, введення вінкристину слід відкласти до закінчення курсу
променевої терапії.

Циклоспорин, такролімус.

Може виникати надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації.

Алопуринол, піридоксин,
ізоніазид

При одночасному застосуванні вінкристину з деякими препаратами (алопуринол,
піридоксин, ізоніазид) може збільшуватися частота виникнення ознак пригнічення
функції кісткового мозку.

Метотрексат

Вінкристину сульфат збільшує захоплення метотрексату пухлинними клітинами.
Цей принцип був застосований при проведенні терапії з використанням високих доз
метотрексату.

Інші засоби.

У ході супутнього введення вінкристину і колонієстимулюючих факторів
(G-CSF, GM-CSF) частіше повідомляли про атипові нейропатії з відчуттям
поколювання або печіння у дистальних відділах кінцівок. У пацієнтів з пухлиною
Вільмса тяжка гепатотоксичність, включаючи венооклюзивну хворобу, була
зареєстрована при застосуванні комбінації вінкристину і дактиноміцину. У
комбінації з блеоміцином вінкристин може спричиняти синдром Рейно у
дозозалежній формі. При одночасному застосуванні вінкристину з ніфедипіном може
посилюватися токсичність вінкристину. При комбінації вінкристину та
актиноміцину можливий розвиток гепатотоксичності.

Особливості застосування.

Лікування препаратом може здійснювати тільки
досвідчений фахівець з хіміотерапії в умовах спеціалізованого стаціонару.

Вінкристин-Мілі вводити тільки внутрішньовенно.

Інтратекальне застосування препарату заборонено!

Також протипоказане внутрішньом’язове та підшкірне введення вінкристину.

Випадкове інтратекальне
введення.

Інтратекальне введення вінкристину може призвести до летальних наслідків. Після випадкового інтратекального введення
необхідне невідкладне нейрохірургічне втручання для попередження висхідного
паралічу, що призводить до летального наслідку. При помилковому введенні
вінкристину інтратекально необхідно
негайно після ін’єкції
розпочати наступне лікування:

1. Видалення через поперековий доступ настільки великої кількості
цереброспінальної рідини, наскільки дозволяють міркування безпечності.

2. Встановлення епідурального катетера в субарахноїдальному просторі через
міжхребцевий простір, вище за ділянку початкової поперекової пункції, та
іригація цереброспінальної рідини розчином Рінгера з лактатом. По можливості до
кожного 1 л розчину Рінгера з лактатом слід додавати 25 мл свіжозамороженої
плазми.

3. Встановлення інтравентрикулярного дренажу або катетера нейрохірургом і
продовження іригації цереброспінальної рідини з видаленням рідини через
поперековий доступ, сполучений із замкненою системою дренажу. Розчин Рінгера з
лактатом слід вводити безперервною інфузією із швидкістю 150 мл/год, або із
швидкістю 75 мл/год, якщо додана свіжозаморожена плазма, як описано вище.

Швидкість інфузії слід регулювати таким чином, щоб підтримувати рівень
білка у цереброспінальній рідині – 150 мг/дл.

Наступні заходи також застосовувати додатково, але вони можуть бути
несуттєвими:

фолієву кислоту вводити внутрішньовенно струминно 100 мг, а потім
здійснювати інфузію зі швидкістю 25 мг/год протягом 24 годин, після чого
вводити струминно 25 мг кожні 6 годин протягом 1 тижня. Внутрішньовенно
вводити 10 г глутамінової кислоти протягом 24 годин, з наступним введенням
500 мг 3 рази на добу щодня перорально протягом 1 місяця. Піридоксин вводити
внутрішньовенно у дозі 50 мг кожні 8 годин, тривалість інфузії ― 30 хвилин.
Їх роль у зменшенні нейротоксичності неясна.

Екстравазація.

При екстравазації може розвинутися некроз м’яких тканин; для його
попередження рекомендується обколювання
зони екстравазату гіалуронідазою або гідрокортизоном у дозі

20―25 мг, призначати зігріваючі компреси на уражену
ділянку.

Застосування
у ранній післяопераційний період.

Вінкристин-Мілі з обережністю призначати у ранній
післяопераційний період, оскільки значна частина внутрішньовенно введеного препарату може надходити у післяопераційну рану,
спричиняючи набряк, запалення та локальний некроз тканин.

Випадкове
попадання в очі.

Слід запобігати випадковому попаданню препарату в очі, тому що вінкристин
може спричинити виразки на рогівці. У випадку потрапляння препарату в очі необхідно
промити їх великою кількістю води або ізотонічного
розчину.

Випадкове
попадання на шкіру.

У разі випадкового потрапляння на шкіру промивати великою кількістю води,
м’яким милом і ретельно споліскувати.

Порушення з боку печінки

Особливу увагу слід звернути на пацієнтів з розладами функції печінки. При
печінковій дисфункції може підвищуватися концентрація у кровообігу і період
напіввиведення вінкристину з плазми крові з посиленням побічної дії; необхідна
корекція режиму дозування вінкристину.

Неврологічні розлади

Особливу увагу слід звернути на пацієнтів
із неврологічними розладами. Нейротоксичний вплив вінкристину сульфату може
бути адитивним з іншими нейротоксичними засобами або може бути посилений
опроміненням спинного мозку і неврологічним захворюванням. Уважне спостереження
за станом пацієнта необхідне при комбінованому застосуванні вінкристину та
нейротоксичних лікарських засобів. Пацієнти літнього віку можуть бути
чутливішими до нейротоксичного впливу вінкристину сульфату. При появі
нейротоксичних ознак курс терапії треба перервати.

Препарат погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр, тому при
лікуванні лейкозу з нейролейкемією можуть бути необхідні інші схеми
протипухлинної терапії.

Вторинні новоутворення.

У пацієнтів, які одержували хіміотерапію вінкристином у комбінації з іншими
протипухлинними препаратами зі встановленою канцерогенністю, можливий розвиток
вторинних новоутворень. Провокуюча роль вінкристину у цьому явищі не визначена.

Запори

Вінкристину сульфат не рекомендується застосовувати пацієнтам із запорами.
Рекомендовано профілактичні заходи для запобігання запорам, такі як корекція
раціону і застосування проносних засобів (зокрема лактулози) або клізм.

Серцево-судинна система

Вінкристин слід вводити з обережністю пацієнтам з ішемічними розладами
серця.

Під час лікування вінкристином необхідно проводити систематичний
ЕКГ-контроль.

Система крові

У процесі лікування необхідно контролювати картину крові. Оскільки може
виникати лейкопенія, як лікар, так і пацієнт мають бути пильними щодо
виникнення інфекції. Якщо виникає лейкопенія, слід вжити відповідних заходів,
зокрема ретельно зважити час введення наступної дози вінкристину сульфату. Перед кожним введенням Вінкристину-Мілі
необхідно проводити дослідження складу периферичної крові. Якщо кількість лейкоцитів стане менше 3000
в 1 мм3, терапію необхідно припинити і профілактично призначити
антибіотики.

У зв’язку з підвищеним ризиком розвитку лейкопенії і тромбоцитопенії більш
ретельне спостереження необхідне для пацієнтів, у яких попередня терапія або
сама хвороба спричинила пригнічення функції кісткового мозку.

Органи зору

Під час лікування пацієнтам необхідно регулярно проводити дослідження
очного дна та полів зору. При
найменшій підозрі на ушкодження зорового нерва лікування слід припинити. Якщо
пацієнт скаржиться на біль в очах або
зниження гостроти зору, потрібне ретельне офтальмологічне обстеження.

Алопеція

Ступінь алопеції під час хіміотерапії можна
зменшити, застосовуючи локальну гіпотермію волосистої частини голови або
накладання турнікета (стисного шолома). Стисну пов’язку на волосисту частину голови не накладати при
лейкозах та лімфомах, а також при наявності на волосистій частині голови метастазів та інфільтратів.

Мітоміцин-С

Задишка та бронхоспазм найчастіше виникають при
поєднанні препарату з мітоміцином-С та можуть вимагати інтенсивного лікування,
особливо при наявності дихальної недостатності.
Ці реакції можуть виникати через кілька хвилин або годин після введення вінкристину та протягом двох тижнів після введення
мітоміцину-С. Прогресуюча задишка потребує припинення терапії Вінкристином-Мілі
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

Сечова
кислота.

При
застосуванні вінкристину може підвищитися
рівень сечової кислоти в крові. Цей
показник необхідно контролювати протягом перших 3―4 тижнів лікування та
вживати відповідні заходи для попередження розвитку нейропатії, зумовленої
сечокислим діатезом. Лабораторні
дослідження повторювати до нормалізації показника. У разі необхідності слід
застосовувати алопуринол.

Гіпонатріємія.

Під час лікування вінкристином слід періодично визначати концентрацію іонів
натрію в сироватці крові. Гіпонатріємія розвивається внаслідок порушення секреції
антидіуретичного гормону, і її слід коригувати введенням 0,9 % розчину натрію
хлориду.

Діти

У процесі лікування дітей зі злоякісними пухлинами потрібен моніторинг
їхньої інтелектуальної, емоційної, мовної сфери та діяльності центральної нервової
системи.

Фертильність

Немає переконливих даних, отриманих in
vivo та in vitro, що демонструють
мутагенність вінкристину. Відсутні дані щодо впливу монотерапії вінкристином на
фертильність людини. Клінічні дані відносно застосування вінкристину у складі
поліхіміотерапії демонструють можливість розвитку азооспермії у чоловіків та
аменореї у жінок постпубертатного віку. Відновлення репродуктивної функції
відбувається через декілька місяців після завершення терапії, однак не у всіх
пацієнтів.

Застосування вінкристину у складі поліхіміотерапії у пацієнтів
препубертатного віку з набагато меншою імовірністю може призводити до розвитку
необоротної азооспермії та аменореї.

Пацієнтам слід проконсультуватися щодо можливості мати дітей у майбутньому.
Пацієнти чоловічої статі повинні бути проінформовані з приводу збереження
сперми.

Попередження вагітності

Відомо, що вінкристин може спричинити шкідливий вплив на плід, тому
застосування препарату Вінкристин-Мілі протипоказано у період вагітності.
Жінками репродуктивого віку слід рекомендувати уникати вагітності при отриманні
вінкристину. Необхідно використовувати протизаплідні заходи пацієнтам як
чоловічої, так і жіночої статі під час лікування і протягом

6 місяців після припинення лікування.

Взаємодія з азольними
протигрибковими засобами

Одночасне застосування азольних протигрибкових засобів з вінкристином було
пов’язане з нейротоксичністю та іншими серйозними побічними реакціями,
включаючи судоми, периферичну нейропатію, синдром неадекватної секреції
антидіуретичного гормону (СНАДГ) та паралітичну кишкову непрохідність. Можливе
застосування резервних азольних протигрибкових засобів для пацієнтів, які
отримують вінкристин і не мають альтернативних варіантів протигрибкового
лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування
груддю.

Препарат не застосовувати у період вагітності або годування груддю.
Необхідно використовувати протизаплідні заходи пацієнтам як чоловічої, так і
жіночої статі під час лікування і протягом 6 місяців після припинення
лікування.

Якщо вагітність настає під час лікування, пацієнтка повинна бути
проінформована про ризики для майбутньої дитини і перебувати під медичним
спостереженням.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом
або іншими механізмами.

Відсутні дані щодо впливу вінкристину на здатність керувати автотранспортом
або іншими механізмами. Проте слід враховувати можливість розвитку побічних
(неврологічних) реакцій при застосуванні Вінкристину-Мілі, які змінюють
швидкість психомоторних реакцій.

Спосіб
застосування та дози.

Вінкристин-Мілі можна вводити тільки внутрішньовенно, при введенні іншим
способом може бути летальний наслідок.

Дозу вінкристину сульфату слід вираховувати і вводити вкрай обережно,
оскільки передозування може призводити до тяжких і навіть летальних наслідків.

При застосуванні як монотерапію препарат
вводять з інтервалом в 1 тиждень. При застосуванні у комбінації з іншими протипухлинними препаратами частота введення залежить від
протоколу.

Дорослі.

Зазвичай призначають з розрахунку 1,4―1,5 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на тиждень, максимальна доза
― 2 мг/м2.
Тривалість курсу лікування ― 4―6 тижнів. Курсова доза не має
перевищувати 10―12 мг/м2.

Діти.

Вінкристин-Мілі застосовувати у дозі 1,4―2 мг/м2 поверхні
тіла 1 раз на тиждень, максимальна доза ― 2 мг/м2. Дозу
препарату для дітей розраховувати, зважаючи на масу тіла: для дітей з масою 10 кг і менше початкова доза
має становити 0,05 мг/кг 1 раз на тиждень.

Пацієнти літнього віку.

Немає потреби у корекції дози.

Пацієнти з порушенням
печінкової функції

Оскільки вінкристин метаболізується печінкою шляхом жовчної екскреції, для пацієнтів
з обструктивною жовтяницею або іншим ураженням печінки рекомендується знижувати
дозу препарату.

Для пацієнтів з ураженням печінки або з рівнем прямого білірубіну у
сироватці крові вище 3 мг/100 мл рекомендовано зменшити дозу вінкристину
сульфату на 50 %.

Не слід застосовувати вінкристин при наявності тяжкої нейротоксичності
(особливо парезу). Якщо після відміни препарату скарги зменшуються, лікування
можна поновити з введенням

50 % дози.

Спосіб введення

Вінкристину сульфат слід застосувати тільки під суворим наглядом лікаря з
досвідом лікування цитотоксичними препаратами.

Інтратекальне введення вінкристину призводить до летальної
нейротоксичності.

Сухий вміст флакона потрібно розчинити, додавши розчинник (готовий розчин
містить 0,1 мг вінкристину в одному мілілітрі). Цей розчин потім можна
розбавити 0,9 % розчином хлориду натрію і вводити у вигляді внутрішньовенної
ін’єкції або одночасно із внутрішньовенною інфузією 0,9 % хлориду натрію через
інфузійний набір не швидше ніж за 1 хвилину.

Слід дотримуватися обережності для уникнення інфільтрації підшкірних
тканин. Екстравазація у ході внутрішньовенного введення вінкристину сульфату
може спричинити значне подразнення. Для попередження подразнення судин після
введення вінкристину сульфату вену слід ретельно промити.

Не слід перевищувати
рекомендовану терапевтичну дозу. Загалом індивідуальні дози не повинні
перевищувати 2 мг; і підрахунок лейкоцитів необхідно здійснювати до і після
введення кожної дози.

Діти.

Препарат призначають дітям за показаннями.

Передозування.

Симптоми.

Передозування вінкристину призводить до посилення побічних реакцій. У дітей
віком до 13 років десятикратне перевищення дози препарату може призвести до
летального наслідку. Передозування з тяжким загальним станом хворих може відзначатися при введенні дітям віком до
13 років у дозі 3―4 мг/м2, дорослим ― одноразово - від 3
мг/м2. Симптомами передозування
можуть бути судоми; паралітична кишкова непрохідність; ускладнення, пов’язані з
неадекватною секрецією антидіуретичного гормону чи інші прояви побічних реакцій.

Лікування.

Специфічного антидоту немає. Проводити симптоматичне та підтримувальне лікування,
контролюючи показники водно-сольового балансу, ЕКГ, складу периферичної крові.
У разі розвитку генералізованих судомних нападів застосовувати протисудомні
препарати. Для попередження
кишкової непрохідності застосовувати клізми. При
необхідності проводити
гемотрансфузії, переливання еритроцитарної та тромбоцитарної маси. Внутрішньовенно вводити кальцію фолінат у дозі 100
мг через кожні 3 години протягом 24 годин, а потім через кожні 6 годин протягом не менше 48 годин. Гемодіаліз
неефективний.

Побічні реакції.

Найпоширеніші токсичні ефекти вінкристину пов’язані з центральною нервовою
системою. Загалом побічні ефекти є оборотними і дозозалежними. Діти зазвичай
краще переносять вінкристин, ніж дорослі. Найрозповсюдженішими побічними
реакціями є нейротоксичність та алопеція; найбільш серйозні побічні реакції
пов’язані з порушенням нейром’язового апарату. У пацієнтів літнього віку є
підвищена схильність до нейротоксичності.

Після застосування щотижневих разових доз вінкристину можуть з’явитися такі
короткочасні побічні реакції як лейкопенія, невротичні болі і запор (але це
зазвичай триває протягом не більше 7 днів). Після зменшення дози тяжкість цих
реакцій може зменшитися або вони зникають зовсім. Тяжкість таких реакцій
посилюється, якщо необхідну загальну дозу препарату вводити частинами. Тому не
рекомендується застосовувати вінкристин у невеликих кількостях протягом
тривалого часу. Інші побічні реакції, такі як алопеція, втрата чутливості,
парестезії, труднощі при ходьбі, хода з шарканням, втрата глибоких сухожильних
рефлексів і м’язова дистрофія, виявляються упродовж усього курсу лікування. По
мірі продовження лікування загальна сенсомоторна дисфункція може прогресувати
до більш тяжкого стану, у деяких пацієнтів окремі нейром’язові розлади можуть
тривати протягом довшого часу. Волосся може почати відростати ще до закінчення
підтримувальної терапії.

Інфекції та інвазії: інфекція, сепсис, нейтропенічний сепсис.

Новоутворення, злоякісні,
доброякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти і поліпи): вторинні злоякісні новоутворення у
пацієнтів, які одержували вінкристин у комбінації з іншими цитотоксичними
препаратами з доведеною канцерогенністю.

З боку системи крові та
лімфатичної системи: оборотний
тромбоцитоз, тяжке пригнічення функції кісткового мозку, анемія, гемолітична
анемія, нейтропенія, лейкопенія і тромбоцитопенія. Якщо тромбоцитопенія
присутня на початку лікування, вона може фактично покращитися до появи ремісії
кісткового мозку. Клінічними наслідками лейкопенії можуть бути гарячка,
інфекції та сепсис.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію,
анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, алергічні реакції, висип та
набряки.

З боку органів дихання та
середостіння: задишка,
бронхоспазм, гостра дихальна недостатність.

З боку нервової системи та
психіки: неврологічна
токсичність є найсерйознішою побічною реакцією на застосування вінкристину.
Неврологічна токсичність залежить від дози і віку пацієнта. У результаті
нейротоксичності також можуть виникати запори і кишкова
непрохідність (див. «Порушення з боку шлунково-кишкового тракту»).
Також можливий розвиток таких побічних реакцій, як невралгія і міалгія (в т. ч.
невралгія трійчастого нерва і тестикулярний больовий синдром, біль у гортані,
слинних залозах, кістках, спині, кінцівках), кома, обвисла ступня, дизурія,
периферична нейропатія (змішана сенсорно-моторна), сенсорні порушення,
парестезії, втрата глибоких сухожильних рефлексів, порушення ходи, хода з
шарканням, м’язова слабкість, атаксія, параліч, ураження черепно-мозкових
нервів (парез/параліч), слабкість м’язів гортані, хрипкість і парез голосових
зв’язок (у т. ч. потенційно небезпечний для життя двобічний парез голосових
зв’язок), птоз, невропатія зорового нерва, екстраокулярна нейропатія, минуща
сліпота, диплопія та атрофія зорового нерва, судоми з гіпертензією, лейкоенцефалопатія, токсичний вплив на
центральну нервову систему, що може проявлятися депресією, збудженням, порушення
сну, безсонням, сплутаністю свідомості, психозами і галюцинаціями. Можливе
загострення супутніх неврологічних захворювань.

Часто виникає послідовність у розвитку нервово-м’язових побічних ефектів.
Спочатку можуть бути лише порушення чутливості і парестезії. При продовженні
лікування може з’явитися невралгія, а пізніше – порушення функції
опорно-рухового апарату.

З боку органів слуху: вестибулярні і слухові ускладнення з боку 8 пари
черепно-мозкових нервів. Прояви включають часткову або тотальну глухоту ―
постійну або яка виникає періодично; проблеми з рівновагою, включаючи
запаморочення, ністагм і вертиго. Слід дотримуватися обережності при
застосуванні вінкристину сульфату у комбінації з іншими ототоксичними
препаратами, наприклад онколітиками, що містять платину.

З боку органів зору: транзиторна кортикальна сліпота, атрофія зорового
нерва зі сліпотою.

З боку серцево-судинної системи: стенокардія та інфаркт міокарда
(у хворих, які одержували
комбіновану хіміотерапію, що включала вінкристин і яким раніше застосовували опромінення середостіння), артеріальна
гіпертензія та гіпотензія, аритмія.

Дихальні,
торакальні та медіастинальні порушення: повідомляли про тяжкий бронхоспазм і задишку при
введенні алкалоїдів барвінку, іноді у комбінації з мітоміцином C.

З боку шлунково-кишкового
тракту: нудота, блювання,
афтозний стоматит, виразки у ротовій порожнині, спазми та біль у животі,
зниження апетиту, втрата маси тіла, анорексія, діарея, паралітичний ілеус
(особливо у дітей), запалення слизової оболонки рота, кишковий некроз та/чи
перфорації, панкреатит. Запор, який може виникнути, добре реагує на такі
звичайні заходи, як клізми та проносні. Запор у верхніх відділах товстої кишки,
а пряма кишка при огляді виявляється порожньою. Кольки в животі у поєднанні з
порожньою прямою кишкою можуть ввести лікаря в оману. Може виникнути
функціональна кишкова непрохідність (парез кишечнику), особливо у маленьких
дітей. Симптоми кишкової непрохідності проходять самі по собі після тимчасового
припинення прийому вінкристину і симптоматичного лікування.

Гепатобіліарні
порушення: венооклюзивна хвороба печінки (особливо у дітей), підвищення рівня печінкових ферментів.

З
боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція (оборотна після припинення застосування вінкристину), висипання.

З
боку нирок та сечовидільної системи: пацієнтам літнього віку у перші дні після введення вінкристину слід
припинити застосування препаратів, що спричиняють затримку сечі. Поліурія, дизурія і затримка сечі як
результат атонії сечового міхура, гіперурикемія, сечокисла нефропатія, СНСАГ
синдром (синдром неналежної секреції антидіуретичного гормону), нетримання
сечі. Синдром може бути пов’язаний з нейротоксичністю лікарського засобу,
можливо, за рахунок прямого впливу на гіпоталамус. У таких пацієнтів виникає
гіпонатріємія, у комбінації з екскрецією натрію із сечею, без ознак розладів з
боку нирок та надниркових залоз, гіпотензія, зневоднення, азотемія або набряки.
При обмеженні вживання рідини гіпонатріємія і втрата натрію через нирки можуть
бути зменшені.

З боку репродуктивної
системи і молочних залоз: необоротна безплідність після хіміотерапевтичного лікування із застосуванням
вінкристину є більш поширеною у чоловіків, ніж у жінок. Азооспермія спостерігалася у чоловіків, які одержували схеми
комбінованої хіміотерапії, що складалися з вінкристину і преднізону з
циклофосфамідом або мехлоретаміном і прокарбазином, аменорея.

Загальні
розлади і стани місця введення: подразнення у місці ін’єкції, відчуття печіння, еритема, гарячка, флебіт,
біль, целюліт, некроз, головний біль, слабкість. Ці симптоми можуть виникати
після подразнення стінки судини або у випадку екстравазації при введенні.

Термін
придатності.

2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі 2―8 °С в
оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Через відсутність досліджень
сумісності даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими
засобами.

Упаковка. По 1 мл у флаконі, по 1 або 10 флаконів у
картонній коробці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник. Венус Ремедіс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан,
Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія.

Заявник. Мілі
Хелскере Лімітед.

Місцезнаходження заявника. 2-й поверх, офісне приміщення, 4 Чартфілд
Хаус, Касл Стріт, Тонтон, Сомерсет, Англія, TA1 4AS, Велика Британія.