ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

<= /p>

АБІРТРОН

(ABIRTRONE)

Склад:

діюча речовина: абіратерону ацетат;

1 таблетка містить абіратерону ацетату 250 мг;

= допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон; натрію лаурилсульф= ат; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеа= рат.

<= /p>

Лікарська форма. Таблетки.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі овальні таблетки. На одному боці таблетки нанесено «ATN», на іншому - «250».=

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інші антагоністи гормонів і подібні засоби. Абіратерон. Код АТХ L02B X= 03.

Фармакологі= чні властивості.

= Фармакодина= міка.

= Механізм дії

Абіратерону ацетат in vivo метаболізується до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогену. Зо= крема, абіратерон селективно інгібує фермент 17α-гідроксилазу/C17,20-ліазу (CYP17). Даний фермент необхідний для біосинтезу андрогену у тканинах яєчок, кори надниркових залоз та пухлини простати. CYP17 каталізує перетворення прегненолону та прогестерону до попередників тестостерону, ДГЕА та андростендіону відповідно через 17α‑гідроксилювання та розщеплен= ня зв’язку C17,20. Пригнічення CYP17 також призводить до підвищення продукуван= ня мінералокортикоїдів наднирковими залозами (див. розділ «Особливості застосу= вання»). Андрогенчутливий рак передміхурової залози відповідає на лікування, яке зни= жує рівень андрогенів. Однак терапія, спрямована на зниження рівня андрогенів, зокрема застосування агоністів агоністів лютеїнізуючого гормону, рилізинг гормону (ЛГРГ) або проведення орхіектомії знижують продукування андрогенів у яєчках, але не впливають на продукування андрогенів наднирковими залозами а= бо тканинами пухлини. Лікування із застосуванням абіратерону знижує сироватков= ий рівень тестостерону до невизначуваних показників при одночасному застосуван= ні з агоністами ЛГРГ (або проведення орхіектомії). Абіртрон зменшує рівні сироваткового тестостерону та інших андрогенів сильніше, ніж агоністи ЛГРГ = або орхіектомія. Це є результатом селективного пригнічення CYP17, необхідного д= ля біосинтезу андрогенів. Cпецифічний антиген передміхурової залози (ПСА) є біологічним маркером у пацієнтів з раком передміхурової залози. У ході клінічного дослідження ІІІ фази у пацієнтів після невдало проведеної хіміотерапії із застосуванням таксанів= , у пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат (38 %), порівняно з пацієнт= ами, які приймали плацебо (10 %), відзначалося зниження рівня ПСА не менше = ніж на 50 % початкового рівня. Фар= макокінетика. Фармакокінетику абіратерону та абіратерону ацетату досліджували у здоро= вих добровольців, пацієнтів з метастазуючим раком передміхурової залози та пацієнтів без раку з печінковою або нирковою недостатністю. Абіратерону аце= тат швидко метаболізується in vivo до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогену. Всмоктування. Після перорального застосування абіратерону ацетату натще максимальна концентраці= я у плазмі крові досягається через 2 години. Застосування абіратерону ацетату р= азом з їжею порівняно з прийомом лікарського засобу натще призводить до 10-кратн= ого підвищення AUC та майже до 17-кратного підвищення системної дії абіратерону залежно від вмісту жирів у їжі. Тому прийом абіратерону ацетату= під час їжі потенційно може призвести до варіювання системної дії лікарського засобу. Отже, Абіртрон не можна приймати з їжею. Лікарський засіб слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після їди. Табле= тки потрібно ковтати не розжовуючи та запивати достатньою кількістю рідини (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Зв’язування ¹⁴C-абіратерону з білками плазми крові людини становить 99,8 %. Об’єм розподілу дорівнює 5630 л, вказуючи на = те, що абіратерон широко розподіляється у периферичних тканинах.

Біотрансформація. Після перорального застосування ¹⁴C-абіратерону ацетату у вигляді капсул абіратерону ацетат гідролізується до абіратерону, який далі піддається реакціям сульфування, гідроксилювання та окислення переважно печінкою. Більша частина циркулюючого радіоактивного абіратерону (приблизно 92 %) виявляється у формі метаболітів абіратерону. З 15 метаболітів, які можливо виявити, = на два основні метаболіти – абіратерону сульфат та N-оксид абіратерону сульфат – припадає приблизно по 43 % загальної радіоактивності.

Виведення. Середній період напіввиведення абіратерону з плазми крові становить п= риблизно 15 годин з огляду на дані, отримані у здорових добровольців. Після перорального застосування 1000 мг ¹⁴C-абіратерону ацетату приблизно 88 % радіоактивної дози виявлялося у калі та приблизно 5&nbs= p;% – у сечі. Основними компонентами, які виділяються з калом, є незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55 % та 22 % від призначеної дози відповідно).

Пацієнти з печінковою недостатністю. <= /i>Фармакокінетику абіратерону ацетату оцінювали у пацієнтів з уже наявн= ою печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас A і В за класифікацією Чайлда-П’ю відповідно) і у контрольної групи здорових добровольців. Системний вплив абіратерону після одноразового перорального застосування лікарського засобу в дозі 1000 мг підвищувався приблизно на 11 % та 260 % у пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня відповідно. Середній період напіввиведення абіратерону подовжувався приблизно до 18 годин у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня і приблизно до 19 годин у пацієнтів з печінко= вою недостатністю середнього ступеня. <= /i>У ще одному дослідженні фармакокінетику абіратерону оцінювали у 8 пацієнтів з= уже наявною печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда‑П’ю) та 8 здорових добровольців з нормальною функцією печінки. Порівняно зі здоровими добровольцями, у пацієнтів з тяжким порушенням функц= ій печінки системний вплив (AUC) абіратерону збільшувався на 600 %, а фра= кція незв’язаної діючої речовини – на 80 %. Пацієнтам з печінковою недостат= ністю легкого ступеня підбір дози не потрібен. Слід з обережністю застосовувати лікарсь= кий засіб Абіртрон пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступе= ня тяжкості і лише у разі, якщо користь від лікування значно переважає потенці= йні ризики (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Особливості застосування»). Пацієнтам, у яких розвиваєт= ься гепатотоксичність у ході лікування із застосуванням Абіртрону, може бути потрібне призупинення лікування та корекція дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетику абіратерону ацетату порівнювали у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності на постійному гемодіалізі та контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією нирок. Системний вплив абіратерону після одноразового перорального застосування лікарського засобу= в дозі 1000 мг не підвищувався у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходяться на гемодіалізі. При застосуванні лікарс= ького засобу Абіртрон пацієнтам з нирковою недостатністю, включаючи тяжку ниркову= недостатність, у зниженні дози немає потреби. Однак слід з обережністю призначати Абіртрон хворим на рак передміхурової залози з нирковою недостатністю тяжкого ступен= я, оскільки клінічні дані про застосування Абіртрону таким пацієнтам відсутні.=

=

Клінічні ха= рактеристики.=

Показання.<= /span>=

Лікарський засіб Абіртрон показаний для застосування у комбінації з преднізоном або преднізолоном для лікування:

·         вперше діагностованого метастатичного гормончутливого раку передміхурової залози високого ризику у дорослих чоловіків у комбінації з андрогенною деприваційною терапією.

·         метастазуючого кастраційно-резистентного раку передміхурової залози з безсимптомним або м’= яким перебігом у дорослих чоловіків після незадовільного результату андрогенної блокади та яким хіміотерапія клінічно не показана;

·         метастазуючого кастраційно-резистентного раку передміхурової залози у дорослих чоловіків, захворювання яких прогресує під час або після попередньої хіміотерапії із застосуванням доцетакселу.

=

Протипоказа= ння.

-&nb= sp;         Підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин.

-&nb= sp;         Лікарський засіб Абіртрон протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку.

-&nb= sp;         Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування то дози», «Особливості застосування» і «Фар= макологічні властивості»).

-          Лікарський засіб Абіртрон з преднізоном або преднізолоном протипоказаний у комбінації з Ra-223.

<= /b>

Особливі заходи безпеки.=

Завдяки механізму дії= абіратерон може вплинути на розвиток плода, тому вагітні жінки та жінки репродуктивного віку повинні надягати захисні рукавички при роботі з лікарським засобом.

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Впл= ив їжі на абіратерону ацетат. Застосування Абіртрону з їжею значною мірою підвищує всмоктування абіратерону ацетату. Ефективність та безпека застосув= ання лікарського засобу з їжею = не встановлені, тому Абіртрон не можна застосовувати разом з їжею (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості»).             Вплив інших лікарських засоб= ів на абіратерон. У ході дослідження фармакокінетичних взаємодій з участю здорових добровольців, які спочатку застосовували рифампіцин, потужний індуктор CYP3= A4, у дозі 600 мг на добу протягом 6 днів, а потім разову дозу 1000 мг абіратер= ону ацетату, середній рівень AUC_∞ абіратерону у плазмі крові знижувався на 55 %. Слід уникати застосування сильних індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій звичайний [Hypericum perforatum]), за винятком випадків відсутності терапевтичної альтернативи. В окремому клінічному дослідженні з участю здорових добровольців одночасне застосування кетоконаз= олу, сильного інгібітора CYP3A4, не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику абіратерону.

Впл= ив абіратерону на інші лікарські засоби. Абіратерон є інгібітором печінкових фермен= тів CYP2D6 та CYP2C8, за допомогою яких відбувається метаболізм лікарських засо= бів. У ході дослідження, яке проводили з метою визначення ефектів абіратерону ацетату (з преднізоном) на одноразову дозу субстрату декстрометорфану CYP2D= 6, системна експозиція (AUC) декстрометорфану підвищувалася приблизно у 2,9 ра= за. Значення AUC24 для декстрорфану, активного метаболіту декстрометорфану, підвищувалося на 33 %. Рекомендується з обережністю застосовува= ти абіратерон з лікарськими засобами, що активуються або метаболізуються CYP2D6, зокр= ема з лікарськими засобами, які мають вузький терапевтичний індекс. Тому слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу, який метаболізуєть= ся CYP2D6 та має вузький терапевтичний індекс. Такими лікарськими засобами, зокрема, є метопролол, пропранолол, дезипрамін, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн, оксикодон, трамадол (трьом остан= нім необхідний CYP2D6 для утворення активних аналгезуючих метаболітів).=

У ході дослідження CYP2C8 лікарських взаємодій з участю здорових добровольців= при застосуванні піоглітазону з разовою дозою 1000 мг абіратерону ацетату AUC піоглітазону збільшувалася на 46 %, та AUC кожного з активних метаболі= тів піоглітазону M‑III та M‑IV знижувалися на 10 %. Хоча ці результати вказують на відсутність клінічно важливого збільшення системного впливу лікарських засобів, які метаболізуються переважно за допомогою CYP2C= 8, при одночасному застосуванні їх з абіратероном ацетатом, за пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо ознак токсичності, пов’язаної з одночасним застосуванням субстратів CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом. Головні метаболіти абіратерону – абіратерону сульфат та N-оксид абіратерону сульфат= -in vitro продемонстрували пригнічення транспортера OATP1B1. Як наслідок, це може призвести до підвищення концентрацій лікарських засобів, що виводяться= за допомогою OATP1B1. Клінічних даних для підтвердження транспортерзалежних взаємодій немає. Лікарські&n= bsp;засоби, що подовжують інтервал QT. Оскільки андроген-деприваційна терапія може призвести до подовження інтервалу QT, сл= ід з обережністю застосовувати абіратерон з лікарськи= ми засобами, що можуть подовжувати інтервал QT, або засобами, що можуть спричи= няти шлуночкову тахікардію типу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, сота= лол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні лікарські засоби (див. розділ «Особливос= ті застосування»).=

Зас= тосування зі спіронолактоном. Спіронолактон зв’язується з рецепторами андрогену, що може призвести до підвищення рівня специфічного антигену передміхурової залози (ПСА). Одночасне застосув= ання з абіратероном не рекомендується.

Особливості застосування.

Артеріальна гіпертензія, гіпокаліємія та затримка рідини і серцева недостатність через надлишок мінералокортикоїдів.

Абіратерону ацетат може спричинити артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини в організмі (див. розділ «Побі= чні реакції») внаслідок підвищення рівня мінералокортикоїдів, що є результатом пригнічення CYP17. Одночасне застосування кортикостероїдів пригнічує активн= ість адренокортикотропного гормону (АКТГ), що призводить до зниження частоти та ступеня тяжкості цих побічних ефектів. Слід з обережністю застосовувати абіратерон при лікуванні пацієнт= ів, у яких загострення основного захворювання може проявлятися підвищенням артеріального тиску, гіпокаліємією (на тлі прийому серцевих глікозидів) або затримкою рідини, наприклад при серцевій недостатності, тяжкій або нестабіл= ьній стенокардії, нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або шлуночковій аритм= ії, та пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Абіртрон слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. З досліджень ІІІ фази із застосуванням лікарського засобу Абіртронвиключали пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією, клінічно значущими захворюваннями серця, про що свідчать інфаркт міокарда або артеріальні тромботичні явища протягом останніх 6 місяців, тяжка або нестабільна стенокардія, серцева недостатність ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) або серцева недостатність від ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або яким хіміотерапія клінічно не показана), значення фракції викиду лівого шлуночка ˂ 50 %. З досліджень з участю пацієнтів з уперше діагностова= ним раком передміхурової залози або яким хіміотерапія клінічно не показана, виключали пацієнтів з фібриляцією передсердь та іншими видами серцевих арит= мій, що потребували медичного втручання. Безпека застосування лікарського засобу Абіртрон⁼для пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка ˂ 50 % або серцевою недостатністю ІІІ= або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) чи серцевою недостатністю від ІІ до IV ступеня (дослідження з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або яким хіміотерапія клінічно не показана) не встановлена (див. роз= діл «Побічні реакції»). Перед п= очатком лікування пацієнтів зі значним ризиком виникнення застійної серцевої недостатності (наприклад, із серцевою недостатністю, неконтрольованою гіпертензією або ішемічною хворобою серця в анамнезі) слід провести оцінку серцевої діяльності (наприклад, за допомогою ехокардіограми). Слід пролікув= ати серцеву недостатність та оптимізувати серцеву функцію перед початком застос= ування абіратерону. Необхідно контролювати артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини. Впродовж лікування слід вимірювати артеріальний тиск, ріве= нь калію, затримку рідини (збільшення маси тіла, периферичний набряк) та інші прояви застійної серцевої недостатності кожні 2 тижні протягом перших трьох місяців та у подальшому кожного місяця, відхилення слід коригувати. У пацієнтів, у яких спостерігалася гіпокаліємія на тлі лікування лікарським засобом Абіртрон, спостерігалося подовження інтервалу QT. При клінічно знач= ущих відхиленнях функції серця слід проводити відповідну терапію та у разі необхідності розглянути доцільність припинення застосування абіратерону (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатотокси= чність та печінкова недостатність.

У ході клінічних досліджень повідомляли про вип= адки вираженого підвищення рівня печінкових ферментів, що потребувало відміни лікування або коригування дози лі= карського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Слід контролювати рівні сироваткових трансаміназ перед застосуванням лікарського засобу, а також кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім – щомісяця. У разі розвитку клінічних симптомів або ознак, що вказують на розвиток гепатотоксичності, слід негайно визначити рівень сироваткових трансаміназ. Якщо рівень АЛТ або АСТ перевищує верхній поріг норми більше ніж у 5 разів, лікування цим препаратом слід негайно припинити та провести ретельну оцінку функції печінки. Відновити лікування із застосуванням зниженої дози абіратерону можна лише за умови нормалізації функції печінки у пацієнта до початкового рівня (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі розвитку тяжкої гепатотоксичності (рівень АЛТ або АСТ у 20 разів перевищує верхню межу норми) препарат слід відмінити= , і надалі уникати призначення абіратерону. Пацієнти з вірусним гепатитом в активній фазі не брали участі у клінічних дослідженнях, тому немає даних що= до застосування лікарського засобу цій популяції. Немає даних щодо безпеки та ефективності застосування багаторазових доз абіратерону ацетату пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю). Слід з обережністю застосовувати абіратерон пацієнтам з помірною печінковою недостатністю і лише у разі, якщо користь від лікування значно переважає потенційні ризики (див. розділи = «Спосіб застосування та дози» та «Фармако= логічні властивості»). Не слід застосовувати Абіртрон пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

У постмаркетинговий період рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності та фульмінантного гепатиту, деякі з них мали летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»).

Відміна кортикостероїдів та локалізація стресових ситуацій.=

У разі відміни преднізону або преднізолону слід ретельно контролювати стан пацієнта стосовно проявів недостатності кори надниркових залоз. Якщо прийом абіратерону продовжується після відміни кортикостероїдів, слід відслідковувати стан пацієнта щодо надлишку мінерало= кортикоїдів.

Якщо пацієнт переніс тяжку стресову ситуацію, й= ому можуть бути показані підвищені дози преднізону або преднізолону впродовж та після стресової ситуації.

Щільність кісток.

У чоловіків з метастазуючим раком простати (кастраційно-резистентний рак передміхурової залози) можливе зниження щільн= ості кісткової тканини. Застосування Абіртрон в комбінації з глюкокортикостероїд= ами може посилити цей ефект. Попереднє застосування кетоконазолу.

Можна очікувати більш низькі показники чутливос= ті до Абіртрону у пацієнтів, які раніше отримували кетоконазол.

Гіперглікем= ія.=

Застосування глюкокортикоїдів може збільшувати гіперглікемію, тому пацієнтам з цукровим діабетом слід часто вимірювати рів= ень цукру в крові.

Гіпоглікемі= я.=

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії при застосуванні абіратерону разом з преднізоном/преднізолоном пацієнтам із ная= вним цукровим діабетом, які отримували піоглітазон або репаглінід; тому у пацієн= тів з цукровим діабетом слід контролювати рівень цукру в крові.

Застосуванн= я при хіміотерапії.

Безпека та ефективність одночасного застосуванн= я абіратерону ацетату з цитотоксичною хіміотерапією не встановлені.

Потенційні ризики.

У чоловіків з метастазуючим кастраційно-резистентним раком простати, включаючи тих, хто проходить терап= ію абіратероном, можуть виникати анемія та статева дисфункція. Вплив на скелетно-м’язову систему.

Повідомляли про випадки міопатії та рабдоміоліз= у у пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. У деяких пацієнтів розвивався рабдоміоліз з нирковою недостатністю. Здебільшого такі явища виникали протя= гом перших 6 місяців лікування та зникали після відміни абіратерону ацетату. Слід бути обережними при одночасному застосуванні Абіртрону та лікарських засобів, асоційованих з розвитком міопатії/рабдоміолізу.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Слід уникати одночасного застосування Абіртрону з потужними індукторами CYP3A4, за винятком випадків, коли відсутня терапевтична альтернатива через ризик зниження системного впливу абіратерону (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінація абіратерону та преднізону/преднізолону з Ra-223.

Лікування абіратероном та преднізоном/преднізол= оном у комбінації з Ra-223 протипоказане (див. розділ «Протипоказання») через підвищений ризик переломів та тенденцію до підвищеної летальності у пацієнт= ів з раком передміхурової залози без симптомів або з мало вираженими симптомами,= що спостерігається у клінічних дослідженнях.

Не рекомендується розпочинати подальше лікування Ra-223 менше ніж через 5 днів після останнього прийому абіратерону у комбінації з преднізоном /преднізолоном. Важлива&nbs= p;інформація про допоміжні речовини.=

До складу лікарського засобу входить лактоза. Пацієнти зі спадковою непереносимістю галакт= ози, лактазою недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не пов= инні приймати Абіртрон.

Лікарський засіб містить біл= ьше 1 ммоль (27,2 мг) натрію в одній дозі (4 таблетки), що потрібно врахувати пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті.

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Жін= ки репродуктивного віку. Дані щодо застосування Абіртрону вагітним жінкам відсутні. Даний лікарський засіб протипоказаний жінкам, які потенційно можуть завагітніти.=

Ваг= ітність. Лікарський засіб Абіртрон не показаний для застосування жінкам. Абіратерону ацетат протипоказаний вагітн= им та жінкам, які потенційно можуть завагітніти. Контрацепція у чоловіків та жінок.

Дані про присутність абіратерону або його метаболітів у спермі відсутні. Слід застосовувати презерватив при статевому контакті з вагітною жінко= ю. Якщо пацієнт живе статевим життям з жінкою репродуктивного віку, то слід використовувати презерватив у комбінації з іншими ефективними методами контрацепції. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродукти= вної токсичності.

Період лактації.<= /i> Лікарський засіб Абіртрон не застосовувати жінкам.                    <= /span> Фертильність. Абіратерон впливав на фертильність тварин під час досліджень, але ц= ей вплив був оборотним.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом іншими механізмами.

Абіртрон не впливає або проявляє незначний впли= в на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.=

=

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб слід приймати натще (щонайменше через 2 години після їди, а також с= лід уникати прийому їжі протягом 1 години після застосування абіратерону). Таблетку приймати цілою, не розжовую= чи та не подрібнюючи. Рекомендовано запивати водою.

Доз= ування преднізону або преднізолону. Для лікування вперше діагностованого раку перед= міхурової залози рекомендована доза преднізону або преднізолону становить 5 мг на доб= у.

Рекомендована доза абіратерону становить 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) як одноразова добова д= оза.

Застосування = лікарського засобу р= азом з їжею збільшує системний вплив абіратерону. Лікарський засіб застосовувати у комбінації з преднізоном або преднізолоном. Рекомендована доза преднізону а= бо преднізолону становить 10 мг на добу. Пацієнтам, яким не проводили хірургічну кастрацію, слід продовжувати медичну кастрацію аналогом гонадотропін-рилізинг-гормону (Г= нРГ) упродовж лікування абіратероном.

Перед початком лікування із застосуванням абіратерону слід провести контроль рівнів сироваткових трансаміназ, а також контролювати їх рівень кожні 2 тижні впро= довж перших 3 місяців лікування, а потім – кожного місяця. Щомісячно слід контролювати рівень артеріального тиску, сироваткового калію та затримку рідини. Пацієнтів з високим ризиком застійної серцевої недостатності слід контролювати кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а поті= м – кожного місяця (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів з гіпокаліємією в анамнезі або у яких розвивається гіпокаліємія під час лікув= ання препаратом Абіртрон, слід підтримувати рівень калію ≥ 4 мМ. Паці= єнтам, у яких розвивається токсичність ≥ 3 рівня, включаючи артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію, набряк та немінералокортикоїдну токсичність, лікування слід припинити та вжити відповідних лікувальних заходів. Лікуванн= я абіратероном можна відновлювати лише після того, як симптоми токсичності знизяться до рі= вня 1 або зникнуть.

У разі пропуску добо= вої дози як Абіртрону, так і преднізону або преднізолону лікування слід віднови= ти наступного дня, застосовуючи звичайну добову дозу. Гепатотоксичність.

Лікування слід негай= но призупинити до нормалізації функції печінки у пацієнтів, у яких на тлі лікування розвивається гепатотоксичність (рівень АЛТ або АСТ перевищує норму більш ніж у п’ять разів) (див. розділ «Особливості застосування»). Відновле= ння лікування можливе після нормалізації рівня функції печінки зі зниженої дози= лікарського засобу –= 500 мг (2 таблетки) 1 раз на добу. У таких пацієнтів слід проводити контроль рівня сироваткових трансаміназ протягом 3 місяців лікування та щомісячно у подальшому. Якщо прояви гепатотоксичності з’являються при прийомі зниж= еної дози 500 мг на добу, лікування слід припинити.

Якщо у пацієнта на т= лі прийому лікарського засобу розвивається тяжка гепатотоксичність (рівень АЛТ або АСТ перевищує верхню межу норми у 20 разів), лікування абіратероном слід відмінити та у подальшому не відновлювати.

Печінкова недостатність.=

Пацієнтам з печінков= ою недостатністю класу А за класифікацією Чайлда-П’ю в анамнезі коригування до= зи не потрібне.

Було продемонстрован= о, що середня печінкова недостатність (клас В за шкалою Чайлда‑П’ю) збільшувала системний вплив абіратерону, що застосовували перорально у дозі 1000 мг 1 раз на добу, у 4 рази. Немає даних щодо клінічної безпеки та ефективності застосування багаторазових доз абіратерону ацетату пацієнтам із середньою або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю). Не можна передбачити коригування дози. Слід ретельно зважити можливість застосування лік= арського засобу Абіртрон пацієнтам із середньою печінковою недостатністю: користь від лікування повинна значно переважати над потенцій= ним ризиком. Абіртрон не можна застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність.

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують корекції дози абіратерону. Немає клінічного досвіду застосування лікарського засобу пацієнтам з раком простати та тяжкою нирковою недостатністю. Слід = бути обережними при застосуванні абіратерону даній категорії пацієнтів.

=

Діти.

Лікарський засіб не призначе= ний для застосування дітям.

Передозування.

Сим= птоми. Досвід передозування абіратероно= м обмежений.

Лік= ування. Спеціального антидоту не існує. Тому у ра= зі передозування прийом абіратерону слід призупинити і призначити симптоматичне лікування та моніторинг на випадок аритмії, гіпокаліємії та симптомів затримки рідини. Також слід провести оцінку функції печінки.<= /span>

Побічні реакції.

У зведеному аналізі побічних реакцій, що спостерігалися у ході клінічних досліджень ІІІ фази при прийомі абірат= ерону з частотою ≥ 10 %, були периферичний набряк, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекції сечовидільної системи, підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ). = Інші важливі побічні реакції включали розлади серця, гепатотоксичність, переломи кісток = та алергічний альвеоліт. Абіратерон може спричинити артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини як фармакодинамічний наслідок механізму дії. Під час клінічних досліджень очікувані мінералокортикоїдні побічні реакції частіше спостерігались у пацієнтів, які приймали абіратерон, порівнюючи з т= ими, хто приймав плацебо: гіпокаліємія 18 % проти 8 %, артеріальна гіпертензія 22 % проти 16 % та затримка рідини (периферичний набр= як) 23 % проти 17 % відповідно. У пацієнтів, які отримували лікування абіратероном, гіпокаліємія та артеріальна гіпертензія III та IV рівня за шк= алою токсичності побічних реакцій СТС спостерігалися у 6 % проти 1 % пацієнтів відповідно, артеріальна гіпертензія – у 7 % проти 5 % пацієнтів відповідно та затримка рідини (периферичний набряк) – у 1 % = проти 1 % пацієнтів відповідно. Мінералокортикоїдні реакції, як правило, мож= на успішно коригувати за допомогою медикаментозного лікування. Одночасний прий= ом кортикостероїдів знижує частоту та ступінь тяжкості цих побічних реакцій (д= ив. розділ «Особливості застосування»). У ході досліджень пацієнтів з метастазу= ючим раком простати, які застосовували ГнРГ аналог або в яких була проведена орхіектомія, абіратерон застосовували у дозі 1000 мг/добу у комбінації= з преднізоном або преднізолоном (5 мг або 10 мг на добу залежно від показання= ).

Побічні реакції, що спостерігалися у ході кліні= чних досліджень та у постмаркетинговий період із застосуванням абіратерону, наве= дені в таблиці 1 за категоріями частоти проявів: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (<1/10000) та невідомо (частота не може бути встановлена з доступних дан= их).

У межах кожної групи частоти побічні реакції представлено у порядку зниження ступеня тяжкості проявів.

Та= блиця 1

Системи органів

Побічні реакції та частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекції сечовидільної системи

Часто: сепсис

З боку імунної системи

Невідомо: анафілактичні реакції

З боку ендокринної системи

Нечасто: порушення функції надниркових залоз<= o:p>

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: гіпокаліємія

Часто: гіпертригліцеридемія=

З боку серця

Часто: серцева недостатність*, стенокардія, ф= ібриляція передсердь, тахікардія.

Нечасто: інші аритмії.

Невідомо: інфаркт міокарда, подовження інтерв= алу QT (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»)

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія

З боку дихальної системи

Рідко: алергічний альвеоліт^а<= /o:p>

З боку шлунково-кишкової системи

Дуже часто: діарея

Часто: диспепсія

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: підвищення рівня аланін амінотран= сферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)^b

Рідко: фульмінантний гепатит, гостра печінков= а недостатність

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: висипання

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини

Нечасто: міопатія, рабдоміоліз

З боку сечовидільної системи

Часто: гематурія

Загальні розлади

та реакції у місці введення

Дуже часто: периферичний набряк

Пошкодження, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: переломи**

*С= ерцева недостатність також включає застійну серцеву недостатність, дисфункцію ліво= го шлуночка та зменшення фракції викиду.

** Переломи включають всі види переломів, за винятком патологічних переломів.<= o:p>

^а<=
/span> Спонтанні повідомлення постмаркетингового періоду.

^b<=
/span> Підвищення рівнів аланінамінотранферази (АЛ= Т) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), включаючи підвищення AЛT, підвищення ACT, порушення функції печінки

= ;

Побічні реакції III ступеня за шкалою СТСAE, що спостерігалися у пацієнтів, які приймали абіратерон: гіпокаліємія (5 %= ); інфекції сечовидільної системи (2 = ;%), підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (4 %), артер= іальна гіпертензія (6 %), переломи (2 %); периферичний набряк, серцева недостатність, миготлива аритмія (1 %). Побічні реакції III ступе= ня за шкалою СТСАЕ, такі як гіпертригліцеридемія та стенокардія, спостерігалис= я у < 1 % пацієнтів. Побічні реакції IV ступеня за шкалою СТСAE, т= акі як інфекції сечовидільної систем= и, підвищення рівня АЛТ та/або АСТ, гіп= окаліємія, серцева недостатність, миготлива аритмія та переломи, спостерігалися у < 1 % пацієнтів. Більшість випадків артеріальної гіпертензії та гіпокаліємії спостерігалося у гормоночутливої популяції (дослідження 3011). Повідомляли про гіпертонію у 36,7 % пацієнтів у гормоночутливій популяції (дослідження 3011) порівн= яно з 11,8 % та 20,2 % у дослідженнях 301 та 302 відповідно. Гіпокалі= ємія спостерігалася у 20,4 % пацієнтів у гормоночутливій популяції (дослідж= ення 3011) порівняно з 19,2 % та 14,9 % у 301 та 302 відповідно.<= o:p>

Опис окремих побічних реакцій.

Сер= цево-судинні побічні реакції.

З досліджень ІІІ фази виключали пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, клінічно значущими захворюваннями серця, такими як інфаркт міокарда, артеріальні тромботичні явища протягом останніх 6 місяців, тяжка або нестабільна стенокардія, серцева недостатність ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію) або серцева недостатність від ІІ до IV ступеня (дослідже= ння з участю пацієнтів, яким хіміотерапія не показана), значення фракції викиду лівого шлуночка ˂ 50 %. Усі пацієнти, які брали участь у дослідженнях (ті, які приймали абіратерон, та ті, які отримували плацебо), одночасно отримували лікування, я= ке знижує рівень андрогенів, із застосуванням агоністів ЛГРГ, що було асоційов= ано з виникненням цукрового діабету, інфаркту міокарда, інсульту та раптовою серцевою смертю. Частота серцево-судинних побічних реакцій під час фази ІІІ досліджень серед пацієнтів, які отримували абіратерон, та пацієнтів, які отримували плацебо, була такою: фібриляція передсердь - 2,6 % проти 2,0, тахікардія - 1,9 % проти 1,0 %, стенокардія - 1,7 % проти 0,8 %, серцева недостатність -<= /span> 0,7 % проти 0,2 %, аритмія - 0,7 % проти 0,5 %. Гепатотоксичність.

Повідомлялося про випадки гепатотоксичності з підвищенням рівня АЛТ, АСТ та загального білірубіну серед пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Дослідження ІІІ ф= ази клінічних досліджень показали, що гепатотоксичність ІІІ та ІV рівня (підвищення АСТ і АЛТ більше= ніж у 5 разів від верхньої межі норми та білірубіну більше ніж у 1,5 раза = від верхньої межі норми) спостерігалося у близько 6 % пацієнтів, яким застосовували абіратерон, зазвичай протягом перших трьох місяців лікування. У дослідженні 3011 гепатотоксичність ІІІ або ІV ступеня спостерігалася= у 8,4 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Абіртрон. Застосуванн= я абіратерону було припинено 10 пацієнтам через гепатотоксичність; з них два пацієнти мали гепатотоксичність ІІ ступеня, шестеро мали гепатотоксичність ІІІ ступеня, а= двоє - гепатотоксичність ІV ступеня без летальних наслідків. У клінічних дослідженнях ІІІ фази порушення печінкової функції частіше спостерігалося у пацієнтів, у яких рів= ень АЛТ або АСТ до початку лікування був підвищений, ніж у пацієнтів з нормальн= ими значеннями АЛТ та АСТ до початку лікування. При підвищенні АЛТ або AСТ біль= ше ніж у 5 разів або підвищенні рівня загального білірубіну більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми лікування абіратероном призупиняли або припиняли. У двох випадках відбулося значне підвищення показників функціональних печінко= вих проб. У цих пацієнтів з нормальною печінковою функцією до лікування мало мі= сце підвищення АЛТ або АСТ на тлі лікування у 15–40 разів від верхньої межі нор= ми та підвищення рівня білірубіну у 2₋6 разів від верхньої межі норми. П= ісля припинення лікування в обох пацієнтів спостерігалася нормалізація печінкових проб, одному пацієнтові відновили застосування абіратерону без повторного підвищення печінкових ферментів. У дослідженні 302 токсичність ІІІ‑ІV рівня з підвищенням рівня АЛТ або AСТ спостерігалась у 35 (6,5 %) пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Підвищення рівня амінотрансфе= раз було відкориговане у всіх, крім 3 пацієнтів (2 з новими множинними метастаз= ами у печінку та 1 з підвищенням АСТ приблизно через 3 тижні після останнь= ої дози абіратерону ацетату). У клінічних дослідженнях ІІІ фази про припинення лікування ч= ерез підвищення АЛТ та АСТ або порушення функції печінки повідомляли в 1,1 % пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат, та у 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Летальних наслідків не зафіксовано.
У клінічних випробуваннях ризик розвитку гепатотоксичності був зменшений шляхом виключення пацієнтів із гепатитом або значними порушеннями печінкових тестів до початку лікування. З дослідження = 3011 були виключені пацієнти з базовим показником АЛТ та AСТ, що перевищував біл= ьше ніж у 2,5 раза верхню межу норми, білірубіну > 1,5 раза від верхньої межі норми, а також пацієнти з активним або симптоматичним вірусним гепатитом або хронічним захворюванням печінки; з асцитом або шлунково-кишко= вими кровотечами внаслідок порушення функції печінки. З дослідження 301 були виключені пацієнти з базовим показником АЛТ та АСТ, що перевищував більше н= іж у 2,5 раза верхню межу норми у разі відсутності метастазів у печінку та більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми при наявності метастазів у печінку. З дослідження 302 були виключені пацієнти з метастазами в печінку,= а також пацієнти з початковим показником АЛТ та AСТ, що перевищував більше ні= ж у 2,5 раза верхню межу норми. Підвищення показників печінкових проб у пацієнт= ів, які беруть участь у клінічних випробуваннях, відслідковували та контролювали шляхом переривання лікування та повторного його призначення лише після пове= рнення печінкових тестів у пацієнта до базового рівня. Пацієнтам із підвищенням рі= вня AЛТ або AСТ більше ніж у 20 разів від верхньої межі норми повторне лікуванн= я не призначали. Безпека повторного призначення лікування таким пацієнтам невідо= ма. Механізм гепатотоксичності не вивчений.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.=

= Термін придатності. 2 роки.

=

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігат= и у недоступному для дітей місці.

=

Упаковка. По 120 таблеток у пластиковому контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

= ;

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сінтон Хіспанія, С. Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності<= /span>.

Вул. К/Кастелло, n^o1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 0883= 0, Іспанія.

Системи органів	Побічні реакції та частота
Інфекції та інвазії	Дуже часто: інфекції сечовидільної системи
Часто: сепсис
З боку імунної системи	Невідомо: анафілактичні реакції
З боку ендокринної системи	Нечасто: порушення функції надниркових залоз<= o:p>
З боку метаболізму та травлення	Дуже часто: гіпокаліємія
Часто: гіпертригліцеридемія=
З боку серця	Часто: серцева недостатність*, стенокардія, ф= ібриляція передсердь, тахікардія. Нечасто: інші аритмії.
Невідомо: інфаркт міокарда, подовження інтерв= алу QT (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»)
З боку судинної системи	Дуже часто: артеріальна гіпертензія
З боку дихальної системи	Рідко: алергічний альвеоліт^а<= /o:p>
З боку шлунково-кишкової системи	Дуже часто: діарея
Часто: диспепсія
З боку гепатобіліарної системи	Дуже часто: підвищення рівня аланін амінотран= сферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)^b Рідко: фульмінантний гепатит, гостра печінков= а недостатність
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто: висипання
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини	Нечасто: міопатія, рабдоміоліз
З боку сечовидільної системи	Часто: гематурія
Загальні розлади та реакції у місці введення	Дуже часто: периферичний набряк
Пошкодження, отруєння та процедурні ускладнення	Часто: переломи**