MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D47FF5.18EF7B90" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D47FF5.18EF7B90 Content-Location: file:///C:/680A62D3/UA126990101_3753.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"
ІНСТРУК
=
62;ІЯ
для
медичного
застосуванl=
5;я
лікарськогl=
6;
засобу
Зелбораф®=
sup>
(Zelboraf®)
Склад:
=
076;іюча
речовина: vemurafenib=
;
1
таблетка, мі=
089;тить
вемурафеніk=
3;у
240 мг у вигляді
ко-преципіт
=
72;ту
вемурафеніk=
3;у
і
гіпромелозl=
0; ацетату
сукцинату (у
співвідношk=
7;нні
3:7);
=
076;опоміжні
речовини: кремнію
діоксид
колоїдний
безводний,
натрію крос
=
82;армелоза,
гідроксипрl=
6;пілцелюлоз=
072;,
магнію
стеарат;
оболонка та=
блетки:
спирт
полівінілоk=
4;ий,
титану
діоксид (E 171),
макрогол 3350,
тальк, заліз=
072;
оксид
червоний (E 172).
=
051;ікарська
форма. =
058;аблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.
=
054;сновні
фізико-хімі
=
95;ні
властивостo=
0;: =
086;вальні,
двоопуклі,
від
рожево-біло
=
75;о
до оранжево-=
073;ілого
кольору
таблетки,
вкриті плів
=
82;овою
оболонкою, з
гравіюваннn=
3;м
«VEM<=
/span>»
з одного бок=
091;.
Фарма=
;котерапевт
=
80;чна
група.
Ант&=
#1080;неопластич=
;ні
засоби.
Інгібітори
протеїнкінk=
2;зи.
Код АТХ =
span>L01Х
Е15.<=
/span>
=
Фармак
=
86;логічні
властивостo=
0;.
Фармакодин&=
#1072;міка.
Механі=
079;м
дії і
фармакодинk=
2;мічні
ефекти
Вемурафені&=
#1073;
є
інгібітороl=
4;
серин-треон=
10;нкінази,
що кодуєтьс=
03;
геном BRAF.
Мутації в
гені BRAF
призводять
до
конститутиk=
4;ної
активації б=
10;лків
BRAF, що може
спричинити
проліферацo=
0;ю
клітин у раз=
110;
відсутностo=
0;
асоційованl=
0;х
факторів
росту.
Доклінічні
дані, одержа=
085;і
у
біохімічниm=
3;
аналізах,
свідчать, що
вемурафеніk=
3;
потенційно
=
87;ригнічує
BRAF кінази з
активуючимl=
0; мутаціями
в кодоні 600 (таk=
3;лиця
1).
Таблиця
1. Кіназна
інгібуюча
активність
вемурафеніk=
3;у
проти різни
=
93; BRAF кіназ
Кіназа<= o:p> |
Очікув&=
#1072;на
частота
мутацій V600
при
меланомі* |
Напівм&=
#1072;ксимальна
інгібуюча
концентрац=
110;я
(ІС 50, нмоль) |
BRAFV600E |
87,3 % |
10 |
BRAFV600K |
7,9 % |
7 |
BRAFV600R |
1 % |
9 |
BRAFV600D |
<0,2 % |
7 |
BRAFV600G |
<0,1 % |
8 |
BRAFV600M |
<0,1 % |
7 |
BRAFV600A |
<0,1 % |
14 |
BRAFWT<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang=
uage:
RU;mso-bidi-font-weight:bold'> |
Немає
даних |
39 |
=
*
Ця
інгібуюча
дія була
підтверджеl=
5;а
методом ERK
фосфорилювk=
2;ння
і клітинним
антипроліфk=
7;раційним
методом з
використанl=
5;ям
наявних
ліній мелан
=
86;мних
клітин, що
експресуютn=
0; V600-мутант
=
85;ий
BRAF=
.
Результати
клітинного
антипроліфk=
7;раційного
тесту
свідчать, що
інгібуюча
концентрацo=
0;я
50 проти =
V600
мутованих
клітинних
ліній (V600=
Е,
V600R, =
V600D і V600=
К
мутовані
клітинні
лінії)
варіювала
від 0,016 до 1,131 мкМ, =
091;
той час як
інгібуюча
концентрацo=
0;я
50 проти BRAF
диких
клітинних
ліній
становила 12,06 o=
0; =
14,32
мкМ
відповідно.
=
042;изначення
статусу
мутації BRAF
Пер&=
#1077;д
початком
прийому
препарату
Зелбораф®=
необхідно
підтвердитl=
0;
наявність
мутації BRAF V600 у
клітинах
пухлини,
використовm=
1;ючи
валідованиl=
1;
метод
дослідженнn=
3;. У
клінічних
дослідженнn=
3;х
ІІ і ІІІ фази
визначення
наявності
мутації BRAF V600
проводили
методом
полімеразнl=
6;ї
ланцюгової
реакції в
режимі
реального
часу
(мутаційний
діагностичl=
5;ий
тест Кобас®<=
/sup>
4800 BRAF =
V600).
Клінічна
ефективнісm=
0;ь
Ефе&=
#1082;тивність
препарату
Зелбораф®=
вивчалася у
ході
клінічного
дослідженнn=
3;
III фази (NO250=
26)
у 336 пацієнтів
і в ході
клінічного
дослідженнn=
3;
II фази (NP 22=
657)
у 132 пацієнтів.
У всіх
пацієнтів
була діагно
=
89;тована
розповсюджk=
7;на
меланома з
мутацією
генів BRAF V600 (мута=
ційний
діагностичl=
5;ий
тест Кобас®<=
/sup>
4800 BRAF V600).
Пацієнт&=
#1080;,
які раніше н=
077;
отримували
лікування (N025026)
675
пацієнтів з нер=
077;зектабельн&=
#1086;ю
або
метастатичl=
5;ою
меланомою т
=
72;
мутацією BRAF V600,
які раніше
Пацієнт&=
#1080;,
які не
відповіли я
=
82;
мінімум на о=
076;ну
схему
попередньоk=
5;о
системного
лікування (NP 22657)
У
неконтрольl=
6;ваному
багатоцентl=
8;овому
міжнародноl=
4;у
дослідженнo=
0;
ІІ фази,
проведеномm=
1; з
участю 132
пацієнтів з
метастатичl=
5;ою
меланомою з
мутацією
генів BRAF V600, які
раніше
отримали
хоча б один
курс
системного
лікування, п=
077;рвинний
кінцевій
показник ві
=
76;повіді
на терапію с=
090;ановив
53 %
(підтвердже
=
85;ий
відсоток
відповіді н
=
72;
терапію
оцінював
незалежний
дослідницьl=
2;ий
комітет) при
середньому
періоді
спостережеl=
5;ня
12,9 місяця.
Середня
тривалість
загального
виживання с
=
90;ановила
15,9 місяця.
Частота
досягнення
загального
=
74;иживання
через 6
місяців
становила 77 %,
через 12
місяців – 58 %.
=
060;армакокіне&=
#1090;ика.
Вем&=
#1091;рафеніб
належить до =
030;V класу
субстанцій
за
критеріями
системи кла
=
89;ифікації
лікарських
засобів
(характериз
=
91;ється
низькою
розчинністn=
2;
і проникніс
=
90;ю).
Фармакокінk=
7;тичні
параметри
вемурафеніk=
3;у
оцінювалисn=
3;
методом
некомпартмk=
7;нтного
аналізу в
ході
дослідженнn=
3; I
фази і
дослідженнn=
3;
III фази (20
пацієнтів,
які отримув
=
72;ли
препарат у
дозі 960 мг 2 раз
=
80;
на добу
протягом 15
днів, і 204
пацієнти, у я=
1082;их
був
досягнутий
рівноважниl=
1;
стан після п=
088;ийому
препарату
протягом 22
днів), а також =
за
допомогою
популяційнl=
6;го
фармакокінk=
7;тичного
аналізу
сукупних
даних щодо 458
пацієнтів,
серед яких 457
були білої
раси.
Всмокт=
091;вання
Абс&=
#1086;лютна
біодоступнo=
0;сть
таблеток
вемурафеніk=
3;у
240 мг невідома=
.
Вемурафені&=
#1073;
всмоктуєтьl=
9;я
з середні&=
#1084;
Тma=
093; пр=
080;близно
4 години
після
одноразовоk=
5;о
прийому у
дозі 960 мг (4
таблетки по 240
мг).
Вем&=
#1091;рафеніб
демонструє
високу
індивідуалn=
0;ну
варіабельнo=
0;сть.
У
дослідженнo=
0;
фази ІІ =
AUC0-8год
і Cma=
093;
у день 1
становили 22,1 &plusm=
n;
12,7 мкг год/мл т
=
72;
4,1 ± 2,3 мкг/мл. При
багаторазоk=
4;ому
прийомі вем
=
91;рафенібу
2 рази на добу
спостерігаn=
8;ться
накопиченнn=
3;
препарату. З=
072;
результатаl=
4;и
некомпартмk=
7;нтного
аналізу,
після
прийому
вемурафеніk=
3;у
у дозі 960 мг
двічі на доб=
091;
в день 15-й/в
день 1-й
співвідношk=
7;ння
варіювало
від 15- до
17-кратного
щодо AUC і від 13- до
14-кратного
щодо Cmax, при
цьому в
рівноважноl=
4;у
стані AUC0-8год
і Cmax
становили 380,2 &plus=
mn;
143,6 мкг год/мл і 56=
,7
± 21,8 мкг/мл від=
087;овідно.
Їжа
(з високим
вмістом
жирів)
підвищує
відносну
біодоступнo=
0;сть
одноразовоo=
1;
дози
вемурафеніk=
3;у
960 мг. Середнє
геометричнk=
7;
відношення
між станом
після прийо
=
84;у
їжі та
натщесерце
становило
для Cma=
х
і AUC 2,5 та 4,6 ̵=
1; 5,1
раза
відповідно.
Середнє Тmaх =
079;ростало
від 4 до 7,5 годи=
ни
при прийомі
вемурафеніk=
3;у
одноразово
разом з їжею.
На д=
аний
час невідом
=
86;,
чи впливає
їжа на
експозицію
вемурафеніk=
3;у
у
рівноважноl=
4;у
стані. Прийо=
084;
вемурафеніk=
3;у
натщесерце
може
призводити
=
76;о
значно
нижчої
експозиції
=
91;
рівноважноl=
4;у
стані, ніж
одночасний
прийом разо
=
84;
з їжею або
через
короткий
проміжок
часу після
їжі.
Очікується,
що
випадковий
прийом вему
=
88;афенібу
натщесерце
має
незначний в
=
87;лив
на
експозицію
=
91;
рівноважноl=
4;у
стані через
високе
накопиченнn=
3;
вемурафеніk=
3;у
у рівноважн
=
86;му
стані. Дані з
безпеки та
ефективносm=
0;і,
одержані у
пілотних
дослідженнn=
3;х
з участю пац=
110;єнтів,
які приймал
=
80;
вемурафеніk=
3;
разом з їжею
або без неї.
Різ&=
#1085;иця
в експозиці=
11;
може
спостерігаm=
0;ися
у зв’язку з
відмінностn=
3;ми
у
шлунково-ки
=
96;ковому
вмісті та
об’ємі, рН,
моториці і
часі
проходженнn=
3;,
а також
складі жовч=
10;.
У
рівноважноl=
4;у
стані
середня екс
=
87;озиція
вемурафеніk=
3;у
у плазмі
крові є
стабільною
протягом
24-годинного
інтервалу,
про що
свідчить
середнє спі
=
74;відношення
1,13 між
концентрацo=
0;єю
у плазмі
крові до і
через 2 - 4
години післ=
03;
прийому
ранкової
дози.
Піс&=
#1083;я
пероральноk=
5;о
прийому
константа ш
=
74;идкості
всмоктуванl=
5;я
у популяції
пацієнтів з =
084;етастатичн&=
#1086;ю
меланомою
становить, з=
072;
розрахункаl=
4;и,
0,19 години-1 (з
індивідуалn=
0;ною
варіабельнo=
0;стю
101 %).
Розпод=
110;л
Об’&=
#1108;м
розподілу
вемурафеніk=
3;у,
який спосте
=
88;ігається
у пацієнтів =
079;
метастатичl=
5;ою
меланомою,
становить
Метабо=
083;ізм
Від&=
#1085;осні
кількісні
співвідношk=
7;ння
вемурафеніk=
3;у
і його
метаболітіk=
4;
були вивчен=
10; в
ході клініч
=
85;ого
дослідженнn=
3;
балансу мас
=
80;
людини з
одноразовоn=
2;
дозою
міченого
ізотопом 14i=
7;
вемурафеніk=
3;у,
призначеноk=
5;о
перорально. CYP=
3A4
є основним
ферментом, щ=
086;
відповідає
за метаболі
=
79;м
вемурафеніk=
3;у
in vitro.
Також у
людини були
ідентифікоk=
4;ані
метаболіти
кон’югації
(глюкуронід
=
72;ція
і
глікозилювk=
2;ння).
Однак у плаз=
084;і
крові
препарат
міститься
переважно в
незміненомm=
1;
вигляді (95%).
Хоча
метаболізм =
10;
не
призводить
до появи рел=
077;вантних
кількостей
метаболітіk=
4;
у плазмі
крові,
важливість
метаболізмm=
1;
для екскрец=
10;ї
не може бути
виключена.
Виведення
Кліренс
вемурафеніk=
3;у,
який
спостерігаn=
8;ться
у пацієнтів =
079;
метастатичl=
5;ою
меланомою,
становить 29,3 л=
;/добу
(індивідуал=
00;на
варіабельнo=
0;сть
становить 31,9 %).
Період
напіввиведk=
7;ння
вемурафеніk=
3;у,
за даними
популяційнl=
6;го
фармакокінk=
7;тичного
аналізу,
становить 51,6
години
(діапазон мі=
078;
5-м і 95-м
перцентилеl=
4;
становить 29,8
- 119,5 години).
У
дослідженнo=
0;
балансу мас
=
80;
людини при
пероральноl=
4;у
прийомі
вемурафеніk=
3;у
в середньом
=
91;
95 % дози
відновлюваl=
3;ося
протягом 18
днів. Більші=
089;ть
матеріалу, п=
086;в’язаного
із
вемурафеніk=
3;ом
(94 %), відновлюв
=
72;лося
з фекаліями =
110;
менше (1 %) – з
сечею.
Виділення з
жовчю незмі
=
85;еного
препарату
може бути
важливим
шляхом
виведення
препарату.
Однак у
зв’язку з не=
074;ідомою
абсолютною
біодоступнo=
0;стю,
точна
кількість
виведення
через
печінку і
нирки
препарату у
незміненомm=
1;
вигляді
невідома.
Вемурафеніk=
3;
є субстрато
=
84;
і
інгібітороl=
4; P-gp =
span>in vitro.
Фармак=
086;кінетика
у пацієнтів
особливих г
=
88;уп
Пацієнт&=
#1080;
літнього
віку: за
результатаl=
4;и
популяційнl=
6;го
фармакокінk=
7;тичного
аналізу, вік =
span>пацієнтів
н
=
77; має
статистичнl=
6;
значущ=
086;го
впливу на
фармако=
082;інетичні
параметри вем=
091;рафенібу.
Гендерні
відмінностo=
0;: в
ході
популяційнl=
6;го
фармакокінk=
7;тичного
аналізу
було
показано, що
кліренс
препарату, щ=
086;
спостерігаl=
3;и
у чоловіків,
був більший
на 17 %, а об’єм
розподілу –
на 48 %, ніж у
жінок.
Незрозумілl=
6;,
причиною
цьому є стат=
100;
чи розмір
тіла. Однак
ця різниця є
не настільк
=
80;
великою, щоб
коригувати
дозу залежн
=
86;
від розміру
тіла або
статі.
=
055;ацієнти
із
порушеннямl=
0;
функції
нирок: у
ході
популяційнl=
6;го
фармакокінk=
7;тичного
аналізу
даних,
отриманих у
клінічних
дослідженнn=
3;х
з участю
пацієнтів з
метастатичl=
5;ою
меланомою,
було
показано, що
ниркова
недостатніl=
9;ть
легкого або
помірного
ступеня
тяжкості не
впливає на
кліренс
вемурафеніk=
3;у
(кліренс
креатиніну >=
40
мл/хв). Немає
даних щодо п=
072;цієнтів
з тяжким
порушенням
функції
нирок (див. ро&=
#1079;діли
«Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози» та «=
1054;собливості
застосуванl=
5;я»).
=
055;ацієнти
із
порушеннямl=
0;
функції
печінки: =
074;иходячи
з
доклінічниm=
3;
даних та
досліджень
мас-балансу,
у людини
вемурафеніk=
3;
виводиться
переважно ч
=
77;рез
печінку. У
популяційнl=
6;му
фармакокінk=
7;тичному
аналізі з
використанl=
5;ям
даних
клінічних
досліджень
пацієнтів з
метастатичl=
5;ою
меланомою
збільшення
рівня АСТ і
АЛТ і
загального
білірубіну
майже до
триразовогl=
6;
перевищеннn=
3;
верхньої
межі норми н=
077;
впливали на =
082;ліренс
вемурафеніk=
3;у.
Недостатньl=
6;
даних для
визначення
ефекту
метаболічнl=
6;ї
або екскрет
=
86;рної
печінкової
недостатноl=
9;ті
на фармакок=
10;нетику
вемурафеніk=
3;у
(див. розділи
«Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози» та
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я).
Діти: =
076;осліджень
фармакокінk=
7;тичних
параметрів
вемурафеніk=
3;у
у дітей та
підлітків н
=
77; проводили.
=
050;лінічні
характерисm=
0;ики.
Показа
=
85;ня.
Мон&=
#1086;терапія
н
=
77;резектабел=
1100;ної
або
метастатичl=
5;ої
меланоми, в
клітинах як
=
86;ї
виявлено
мутацію BRAF =
span>V600=
.
Про=
;типоказанн=
03;.
=
055;ідвищена
чутливість
до
вемурафеніk=
3;у
та інших
компонентіk=
4;
препарату.
Взаємо
=
76;ія
з іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види
взаємодій.
=
042;плив
вемурафеніk=
3;у
на субстрат
=
80; CYP
Пригніm=
5;ення
CYP<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:RU'>1A2
спостерігаl=
3;и
=
74;
клінічному
дослідженнo=
0; при
супутньому
застосуванl=
5;і
кофеїну в ра=
079;овій
дозі після
багаторазоk=
4;ого
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у
протягом 15
днів. Це
призводило
до
збільшення
експозиції
=
82;офеїну
у плазмі
крові в
середньому
=
91;
2,6 раза (максим=
;ально
до 10 разів)
після
лікування
вемурафеніk=
3;ом.
Вемурафеніk=
3;
може
збільшуватl=
0;
експозицію
=
91;
плазмі кров=
10;
речовин, які
переважно
метаболізуn=
2;ться
за допомого=
02; CYP1=
span>A2,
при цьому
слід
розглянути
питання про
корекцію
дози, якщо це
клінічно
показано.
Індукцo=
0;ю
CYP<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:RU'>3A4
спостерігаl=
3;и
=
74;
клінічному
дослідженнo=
0;
при
супутньому
застосуванl=
5;і
мідазоламу
=
74;
разовій доз=
10;
після
багаторазоk=
4;ого
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у
протягом 15
днів. Це
призводило
до зниження
експозиції
мідазоламу
=
91; плазмі
крові в
середньому
на 39 %
(максимальн
=
86;
до 80 %) після
лікування
вемурафеніk=
3;ом.
Вемурафеніk=
3;
може
знижувати
експозицію
=
91;
плазмі кров=
10;
речовин, які
переважно
метаболізуn=
2;ться
за допомого=
02; CYP3=
span>A4.
Виходячи з
цієї
взаємодії,
ефективнісm=
0;ь
протизапліk=
6;них
таблеток, що
метаболізуn=
2;ться
CYP<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:RU'>3A4 &=
#1110;
застосовуюm=
0;ься
одночасно з
вемурафеніk=
3;ом,
може
зменшуватиl=
9;я.
Слід
розглянути
питання про
корекцію
дози
субстратів CYP3=
span>A4 &=
#1079;
вузьким
терапевтичl=
5;им
=
76;іапазоном,
якщо це
клінічно
показано
(див. розділи
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»
та «Застосу
=
74;ання
у період
вагітності
або годуван
=
85;я
груддю»).
Спо&=
#1089;терігалася
слабка
індукція CYP2=
1042;6
іn =
vitro =
087;ри
концентрацo=
0;ї
вемурафеніk=
3;у
10 мкМ. На даний
час невідом
=
86;,
чи
вемурафеніk=
3; у
концентрацo=
0;ї
100 мкМ у плазмі
крові у
пацієнтів у
рівноважноl=
4;у
стані
(приблизно 50
мкг/мл)
знижує
концентрацo=
0;ю
у плазмі
крові
субстратів CYP2=
1042;6,
таких як
бупропіон,
при
одночасномm=
1;
застосуванl=
5;і
із
вемурафеніk=
3;ом.
При
супутньому
застосуванl=
5;і
разової доз
=
80;
варфарину
після
багаторазоk=
4;ого
прийому
вемурафеніk=
3;у
протягом 15
днів у деяки=
093;
пацієнтів
відзначалоl=
9;я
зростання
експозиції
варфарину (в
середньому
на 18 %) (див.
розділ
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»).
Слід
дотримуватl=
0;ся
обережностo=
0;
при
супутньому
застосуванl=
5;і
вемурафеніk=
3;у
з варфарино
=
84;
(CYP=
2C9)
пацієнтам з
меланомою.
Вем&=
#1091;рафеніб
пригнічуваk=
4; CYP2=
span>C8 іn =
vitro.
Значення ци
=
93;
даних in =
span>vivo
невідомо, ал=
077;
неможливо
виключити
ризик кліні
=
95;но
значущих
ефектів при
одночасномm=
1;
застосуванl=
5;і
субстратів CYP2=
span>C8. =
У
зв’язку з
великим
періодом
напіввиведk=
7;ння
вемурафеніk=
3;у
повна
інгібуюча
дія вемураф
=
77;нібу
на
лікарський
засіб при
супутньому
застосуванl=
5;і
може не
спостерігаm=
0;ися
до 8 дня лікув&=
#1072;ння
вемурафеніk=
3;ом.
Після
відміни
терапії
вемурафеніk=
3;ом
може бути
необхідним
період
вимивання
тривалістю 8 =
1076;нів
з метою
уникнення
взаємодії
під час наст=
091;пного
лікування.
Променева
терапія
Про
посилення
токсичної
дії
внаслідок п
=
88;оменевої
терапії
повідомлялl=
6;ся
у пацієнтів,
які
отримують
вемурафеніk=
3;
(див. розділи
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»
та «Побічні
реакції»). У б&=
#1110;льшості
випадків
пацієнти
отримували
=
87;роменеву
терапію по
схемі, що
дорівнювалk=
2;
або була
більшою за 2
Гр/добу
(гіпофракці
=
86;новані
схеми
лікування).
=
042;плив
вемурафеніk=
3;у
на
транспортнo=
0;
системи
інших
речовин
У
дослідженнn=
3;х
іn =
vitro =
073;уло
продемонстl=
8;овано,
що
вемурафеніk=
3;
є інгібітор
=
86;м
ефлюксних
переносникo=
0;в
– Р-глікопрот=
еїну
(Р-gp) та бі=
083;ка
резистентнl=
6;сті
раку
молочної
залози (=
BCRP).
Клінічне
дослідженнn=
3;
взаємодії з
іншими ліка
=
88;ськими
засобами
продемонстl=
8;увало,
що багатора
=
79;ове
пероральне
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у
(960 мг двічі на
добу)
збільшувалl=
6;
експозицію
при
пероральноl=
4;у
застосуванl=
5;і
разової доз
=
80;
субстрату P
Невідомо, як
впливає
вемурафеніk=
3;
на лікарськ=
10;
засоби, які є
субстратамl=
0;
BCRP. Не можна ви
=
82;лючити,
що
вемурафеніk=
3;
може
збільшуватl=
0; експозицію
лікарських
засобів, які
транспортуn=
8;
BCRP (наприклад,
метотрексаm=
0;,
мітоксантрl=
6;н,
розувастатl=
0;н).
Багато
протипухлиl=
5;них
препаратів =
08;
субстратамl=
0;
BCRP, і тому існу=
08;
теоретичниl=
1;
ризик взаєм
=
86;дії
з вемурафен=
10;бом.
На д=
аний
час
невідомий
потенційниl=
1;
вплив
вемурафеніk=
3;у
на інші тран=
089;портери.
=
042;плив
лікарських
засобів на
вемурафеніk=
3; при
супутньому
застосуванl=
5;і
Рез&=
#1091;льтати
досліджень іn =
vitro
свідчать, що
метаболізм CYP3=
A4
і
глюкуронізk=
2;ція
відповідаюm=
0;ь
за
метаболізм
вемурафеніk=
3;у.
Екскреція з
жовчю є ще
одним
важливим ме
=
93;анізмом
виведення
вемурафеніk=
3;у.
Немає
клінічних
даних, які
демонструвk=
2;ли
б вплив силь=
085;их
інгібіторіk=
4;
CYP3A4 та/або
активності
транспортнl=
6;го
білка на
експозицію
вемурафеніk=
3;у.
Вемурафеніk=
3;
слід
приймати з
обережністn=
2;
у комбінаці=
11;
із сильними
інгібітораl=
4;и
CYP3A4,
глюкуронізk=
2;ції
та/або
транспортнl=
0;х
білків
(наприклад, р=
1080;тонавіром,
саквінавірl=
6;м,
телітроміцl=
0;ном,
кетоконазоl=
3;ом,
ітраконазоl=
3;ом,
вориконазоl=
3;ом,
посаконазоl=
3;ом,
нефазодоноl=
4;,
атазанавірl=
6;м).
=
У
клінічному
дослідженнo=
0;
одночасне
застосуванl=
5;я
1 дози 960 мг
вемурафеніk=
3;у
з рифампіци
=
85;ом
значно
знижувало
плазмову
експозицію
вемурафеніk=
3;у
приблизно н
=
72;
40 %, що
зумовило
середн=
108; геометричн=
е
співвідношk=
7;ння
AUCост (з/ без
рифампіцинm=
1;)
0,61 (90 % ДІ: 0,48-0,78).
Одн&=
#1086;часне
застосуванl=
5;я
із сильними
індукторамl=
0;
Р-gp,
глюкуронізk=
2;ції
та/або CYP3A4
(наприклад,
рифампіцинl=
6;м,
рифабутиноl=
4;,
карбамазепo=
0;ном,
фенітоїном
або
звіробоєм) м=
086;же
призвести д
=
86;
недостатньl=
6;ї
експозиції
вемурафеніk=
3;у.
Тому слід
уникати
одночасногl=
6;
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у
з сильними
індукторамl=
0;
Р-gp,
глюкуронізk=
2;ції
та/або CYP3A4.
У
дослідженнn=
3;х
іn =
vitro =
073;уло
продемонстl=
8;овано,
що
вемурафеніk=
3;
є субстрато
=
84;
ефлюксних
переносникo=
0;в
– Р-gp та BCRP. Вплив
індукторів
та
інгібіторіk=
4;
Р-gp і =
BCRP
на
експозицію
вемурафеніk=
3;у
невідомий. Н=
077;
можна
виключити, щ=
086;
на
фармакокінk=
7;тику
вемурафеніk=
3;у
можуть
впливати
лікарські
засоби, які
вливають на
Р-gp
(наприклад,
верапаміл,
циклоспориl=
5;,
ритонавір,
хінідин,
ітраконазоl=
3;)
або BCRP
(наприклад,
циклоспориl=
5;,
гефітиніб).
На д=
аний
час невідом
=
86;,
чи є
вемурафеніk=
3;
субстратом
інших
транспортнl=
0;х
білків.
Особли
=
74;ості
застосуванl=
5;я.
Пер&=
#1077;д
початком
прийому
препарату
Зелбораф®=
необхідно
підтвердитl=
0;
наявність
мутації BRAF V600 у
клітинах
пухлини з
використанl=
5;ям
валідованоk=
5;о
методу
дослідженнn=
3;.
Ефективнісm=
0;ь
і безпека
вемурафеніk=
3;у
для
пацієнтів з
пухлинами,
які
експресуютn=
0; BRAF
V600 не-Е та не-К
мутації,
точно не
встановленo=
0; (див.
розділ
«Фармакодиl=
5;аміка»).
Вемурафеніk=
3;
не слід
застосовувk=
2;ти
пацієнтам з=
10;
злоякісною
меланомою з
диким типом BRA=
F.
=
056;еакції
гіперчутлиk=
4;ості
На т=
лі
прийому
препарату
Зелбораф®=
зареєстровk=
2;но
серйозні
реакції
гіперчутлиk=
4;ості,
у тому числі
анафілактиm=
5;ні
реакції (див.
розділи
«Протипокаk=
9;ання»
та «Побічні
реакції»).
Тяжкі реакц=
10;ї
гіперчутлиk=
4;ості
можуть
включати си
=
85;дром
Стівенса-Дж
=
86;нсона,
генералізоk=
4;аний
висип,
еритему та
артеріальнm=
1;
гіпотензію.
При розвитк
=
91;
серйозних
реакцій
гіперчутлиk=
4;ості
прийом
препарату
Зелбораф®=
слід
припинити
назавжди.
=
044;ерматологі&=
#1095;ні
реакції
У пі=
лотних
клінічних
дослідженнn=
3;х
повідомлялl=
6;ся
про тяжкі
дерматологo=
0;чні
реакції у
пацієнтів,
які
отримували
вемурафеніk=
3;, що
включали
рідко випад
=
82;и
синдрому
Стівенса-Дж
=
86;нсона
і токсичног
=
86;
епідермальl=
5;ого
некролізу.
При
застосуванl=
5;і
препарату
Зелбораф®=
повідомлялl=
0;
про випадки
медикаментl=
6;зного
висипу з
еозинофіліn=
8;ю
і системним
ураженням (
=
055;осилення
токсичної
дії
іонізуючогl=
6;
випромінювk=
2;ння
Про
випадки
місцевої
запальної
реакції в ра=
085;іше
опроміненіl=
1;
ділянці і
сенсибілізk=
2;ції
до
випромінювk=
2;ння
повідомлялl=
6;ся
у пацієнтів,
які
отримували
променеву
терапію до,
під час або
після
лікування в
=
77;мурафенібо=
1084;.
У більшості
випадків
виникали
ураження
шкіри, а в
деяких
випадках
спостерігаl=
3;и
ураження
внутрішніх
органів з
летальними
наслідками
(див. розділи
«Взаємодія
=
79;
іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види вз=
072;ємодій»
і «Побічні
реакції»).
Вемурафеніk=
3;
необхідно
застосовувk=
2;ти
з обережніс
=
90;ю
під час або
після
променевої
терапії.
=
055;одовження
інтервалу QT
Под&=
#1086;вження
інтервалу QT,
пропорційнk=
7; до
тривалості
застосуванl=
5;я
препарату,
спостерігаl=
3;ося
в ході
неконтрольl=
6;ваного
відкритого
дослідженнn=
3;
інтервалу QT
ІІ фази, в
якому брали
участь
раніше
ліковані па
=
94;ієнти
з
метастатичl=
5;ою
меланомою
(див. розділ
«Побічні
реакції»).
Подовження
інтервалу QT
може сприят
=
80;
збільшенню
ризику вини
=
82;нення
шлуночковиm=
3;
аритмій,
включаючи
шлуночкову
тахікардію
типу
«пірует».
Лікування
вемурафеніk=
3;ом
не рекоменд
=
91;ється
пацієнтам з
некориговаl=
5;ими
порушеннямl=
0;
електролітl=
5;ого
балансу (у
тому числі м=
072;гнію)
і синдромом
подовження
інтервалу QT, а=
також
пацієнтам, я=
082;і
приймають
лікарські
препарати, щ=
086;
сприяють
подовженню
інтервалу QT.
Пер&=
#1077;д
початком
прийому
препарату,
через місяц=
00;
лікування
вемурафеніk=
3;ом
і після кожн=
086;ї
зміни його
дози
необхідно
робити ЕКГ і
дослідженнn=
3;
електролітl=
5;ого
балансу (у т. ч.
магнію). У под&=
#1072;льшому
реєстрацію
ЕКГ і
визначення
вмісту
електролітo=
0;в
необхідно
повторюватl=
0;
пацієнтам
(зокрема з
помірним та
тяжким пору
=
96;енням
функції
печінки)
щомісячно
протягом
перших 3
місяців, а
далі через
кожні 3 місяц=
1110;
або частіше
при
наявності
клінічних п
=
86;казань.
Якщо
коригованиl=
1;
інтервал QT
становить
більше 500 мс,
починати
прийом
препарату
Зелбораф®=
не
рекомендуєm=
0;ься.
Якщо під час
лікування к
=
86;ригований
інтервал QT
становить
більше 500 мс,
слід
тимчасово
перервати
лікування п
=
88;епаратом
Зелбораф®=
,
усунути
електролітl=
5;і
порушення (у
тому числі
балансу
магнію) і
досягнути
корекції
кардіальниm=
3;
факторів
ризику
подовження
інтервалу QT
(наприклад,
застійна
серцева
недостатніl=
9;ть,
брадиаритмo=
0;ї).
Не слід повт=
086;рно
ініціювати
лікування,
поки
інтервал QT не
буде менше 500
мс, і повторн=
1077;
лікування
слід розпоч
=
80;нати
зі зменшено=
11;
дози, як
описано в
таблиці 3.
Якщо після
корекції
супутніх
факторів ри
=
79;ику
значення
коригованоk=
5;о
інтервалу QT
становить
більше 500 мс і
відрізняєтn=
0;ся
від початко
=
74;ого
значення,
зареєстровk=
2;ного
перед
початком пр
=
80;йому
препарату,
більше ніж н=
072;
60 мс, прийом
препарату
Зелбораф®=
слід
припинити
назавжди.
=
054;фтальмолог&=
#1110;чні
реакції
Пов&=
#1110;домлялося
про серйозн=
10;
офтальмолоk=
5;ічні
реакції, у
тому числі
увеїт, ірит т=
1072;
оклюзію вен
=
80;
сітківки.
Слід
здійснюватl=
0;
рутинний на
=
75;ляд
пацієнтів н
=
72;
предмет
появи
офтальмолоk=
5;ічних
реакцій.
=
055;лоскокліти&=
#1085;на
карцинома
шкіри
У
пацієнтів,
які
отримували
препарат
Зелбораф®=
,
описано
випадки
розвитку
плоскоклітl=
0;нної
карциноми
шкіри, у тому
числі
випадки, кла=
089;ифіковані
як
кератоаканm=
0;ома
і змішана ке=
088;атоакантом&=
#1072;
(див. розділ
«Побічні
реакції»). Ус=
1110;м
пацієнтам
рекомендуєm=
0;ься
пройти обст
=
77;ження
у
дерматологk=
2;
перед
початком пр
=
80;йому
препарату т
=
72;
повторюватl=
0;
обстеження
під час
лікування.
При
виникненні
будь-яких
підозрілих
уражень
шкіри їх
необхідно в
=
80;далити
хірургічниl=
4;
шляхом,
направити
пацієнта до =
076;ерматолога
і провести
терапію
відповідно
до місцевих
стандартів
надання
медичної
допомоги.
Контроль
стану шкіри
пацієнта
необхідно
проводити
щомісяця
протягом за
=
93;ворювання
та до 6
місяців
після
лікування
плоскоклітl=
0;нної
карциноми
шкіри. При
виникненні
плоскоклітl=
0;нної
карциноми
шкіри
рекомендовk=
2;но
продовжуваm=
0;и
лікування
без корекці=
11;
дози. Контро=
083;ь
за станом
шкіри
пацієнта ма=
08;
продовжуваm=
0;ися
протягом 6
місяців
після
припинення
=
87;рийому
препарату
Зелбораф®=
або до почат=
082;у
іншої проти
=
87;ухлинної
терапії.
Пацієнтів
слід
проінформуk=
4;ати
про те, що при
виникненні
будь-яких зм=
110;н
на шкірі
необхідно
повідомити
про це лікар=
103;.
=
055;лоскокліти&=
#1085;на
карцинома
іншої
локалізаціo=
1;
У
клінічних
дослідженнn=
3;х
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у
пацієнтам з =
084;еланомою
не були
зареєстровk=
2;ні
випадки неш
=
82;ірної
плоскоклітl=
0;нної
карциноми.
Перед
початком
прийому
препарату
необхідно п
=
88;овести
обстеження
голови і шиї
(як мінімум
візуальний
огляд
слизової
оболонки по
=
88;ожнини
рота і
пальпація
лімфатичниm=
3;
вузлів) і
повторюватl=
0;
це
обстеження
через кожні 3
місяці під ч=
072;с
прийому
препарату.
Крім того,
перед почат
=
82;ом
прийому
препарату н
=
77;обхідно
виконати
комп’ютернm=
1;
томографію
органів
грудної
клітки, а під
час прийому =
087;репарату
повторюватl=
0;
це
обстеження
через кожні 6
місяців.
Огл&=
#1103;д
анальної
зони та
органів таз
=
72;
(у жінок)
рекомендуєm=
0;ься
до і в кінці
лікування
вемурафеніk=
3;ом
або у разі
клінічних п
=
86;казань
до
проведення
обстеження.
Піс&=
#1083;я
припинення
прийому
препарату
Зелбораф®=
обстеження
=
79;
метою
виявлення
нешкірних п
=
83;оскоклітин=
1085;их
карцином
необхідно
проводити
протягом до 6
місяців або
до початку
іншої
протипухлиl=
5;ної
терапії.
Виявлені
патологічнo=
0;
зміни слід
корегувати
відповідно
стандартів
клінічної
практики.
=
053;ові
вогнища
первинної
меланоми
У
клінічних
дослідженнn=
3;х
повідомлялl=
6;ся
про випадки
виникнення
нових вогни
=
97;
первинної м
=
77;ланоми.
Ці випадки
лікували
хірургічниl=
4;
видаленням, =
110;
пацієнти
продовжуваl=
3;и
лікування б
=
77;з
корекції
дози.
Моніторинг
патологічнl=
0;х
змін шкіри
проводити, я=
082;
це описано
вище для
плоскоклітl=
0;нної
карциноми
шкіри.
=
030;нші
злоякісні
новоутвореl=
5;ня
Чер&=
#1077;з
свій
механізм ді=
11;
вемурафеніk=
3;
може спричи
=
85;ити
прогресуваl=
5;ня
раку,
пов’язаногl=
6;
з мутаціями
гена RAS
(див. розділ
«Побічні
реакції»).
Необхідно р
=
77;тельно
зважити
переваги та
ризики, перш =
1085;іж
призначати
вемурафеніk=
3;
пацієнтам з =
088;аком,
пов’язаним
=
79;
мутацією
гена RAS, &=
#1091;
тому числі в
анамнезі.
=
055;анкреатит
Пов&=
#1110;домлялося
про випадки
панкреатитm=
1; в
осіб, які
проходили
терапію
вемурафеніk=
3;ом.
Нез’ясовниl=
1;
біль у живот=
110;
необхідно
негайно дос
=
83;іджувати
(включаючи,
вимірюваннn=
3;
рівнів сиро
=
74;аткової
амілази та
ліпази).
Необхідно
ретельно
контролюваm=
0;и
пацієнтів
після напад
=
91;
панкреатитm=
1;
перед
повторним
початком те
=
88;апії
вемурафеніk=
3;ом.
=
059;раження
печінки
На т=
лі
прийому
препарату
Зелбораф®=
повідомлялl=
0;
про ураженн=
03;
печінки,
включаючи
випадки
тяжкого ура
=
78;ення
печінки (див.
розділ
«Побічні
реакції»).
Перед
початком
прийому
препарату
необхідно о
=
94;інити
рівень
печінкових
ферментів
(трансаміна
=
79;
і лужної
фосфатази) і
білірубіну, =
072;
під час
прийому
препарату
слід контро
=
83;ювати
ці параметр
=
80;
щомісячно
або частіше,
якщо є кліні=
095;ні
показання.
При
виявленні
патологічнl=
0;х
змін
лабораторнl=
0;х
параметрів
слід
зменшити
дозу, перерв=
072;ти
або
припинити
прийом
препарату
(див. розділи
«Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози» та
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»).
=
053;иркова
токсичністn=
0;
При
застосуванl=
5;і
вемурафеніk=
3;у
повідомлялl=
6;ся
про ниркову
токсичністn=
0;,
яка
варіювала
від
підвищення
рівня креат
=
80;ніну
в сироватці
крові до
гострого ін
=
90;ерстиціаль=
1085;ого
нефриту і
гострого
тубулярногl=
6;
некрозу.
Рівень
креатиніну
=
74;
сироватці
крові слід
вимірювати
перед почат
=
82;ом
лікування і =
082;онтролюват&=
#1080;
під час
лікування з
=
72;
клінічними
показаннямl=
0;
(див. розділи
«Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози» і
«Побічні
реакції»).
=
055;ечінкова
недостатніl=
9;ть
Кор&=
#1077;кція
початкової
дози
вемурафеніk=
3;у
не потрібна
пацієнтам з
печінковою
недостатніl=
9;тю.
Пацієнтів і
=
79;
печінковою
недостатніl=
9;тю
легкого
ступеня
тяжкості у
зв’язку з
метастазамl=
0;
в печінку бе=
079;
гіпербілірm=
1;бінемії
слід
контролюваm=
0;и
згідно з
загальними
рекомендацo=
0;ями.
Отримано
лише дуже
обмежені
дані щодо
пацієнтів з
печінковою
недостатніl=
9;тю
помірного і
тяжкого
ступеня. У
пацієнтів з =
087;ечінковою
недостатніl=
9;тю
помірного і
тяжкого
ступеня
експозиція
препарату
може зроста
=
90;и
(див. розділ
«Фармакокіl=
5;етика»).
У зв’язку з
цим
рекомендуєm=
0;ься
ретельний
контроль, ос=
086;бливо
через кільк
=
72;
перших
тижнів ліку
=
74;ання,
оскільки
може
спостерігаm=
0;ися
кумуляція
протягом
кількох
тижнів. Крім
того, рекоме=
085;дується
моніторинг
ЕКГ щомісяц=
03;
протягом
трьох перши
=
93;
місяців.
=
053;иркова
недостатніl=
9;ть
Кор&=
#1077;кція
початкової
дози
вемурафеніk=
3;у
не потрібна
пацієнтам з
нирковою
недостатніl=
9;тю
легкого та
помірного
ступеня
тяжкості.
Отримано
лише дуже
обмежені
дані щодо па=
094;ієнтів
з нирковою
недостатніl=
9;тю
тяжкого
ступеня (див.
розділ
«Фармакокіl=
5;етика»).
Вемурафеніk=
3;
слід
застосовувk=
2;ти
з
обережністn=
2;
пацієнтам з
тяжкою
нирковою
недостатніl=
9;тю,
при цьому
ретельно
стежити за
їхнім стано
=
84;.
Фот=
очутливістn=
0;
У
пацієнтів,
які
отримували
препарат
Зелбораф® у
ході
клінічних
досліджень,
були зареєс
=
90;ровані
реакції
фоточутливl=
6;сті
різного
ступеня
тяжкості
(див. розділ
«Побічні
реакції»). Ус=
1110;м
пацієнтам
під час
прийому
препарату З
=
77;лбораф®
слід уникат
=
80;
перебуваннn=
3;
на сонці. При
перебуваннo=
0;
на
відкритому
повітрі під
час прийому
препарату
пацієнтам
слід носити
захисний
одяг і
використовm=
1;вати
сонцезахисl=
5;і
засоби з =
059;ФА/УФВ
фільтрами і
бальзам для
губ (сонцеза=
093;исний
фактор ≥ 30) для
захисту від
сонячних
опіків.
При
реакціях
фоточутливl=
6;сті
ІІ ступеня
(непереноси
=
84;ість)
і вище
рекомендуєm=
0;ься
змінити доз
=
91;
препарату (див.
розділ «Спо
=
89;іб
застосуванl=
5;я
та дози»).
=
050;онтрактура
Дюпюїтрена =
10;
підошовний
фасціальниl=
1;
фіброматоз
При
застосуванl=
5;і
вемурафеніk=
3;у
повідомлялl=
0;
про розвито
=
82;
контрактурl=
0;
Дюпюїтрена =
10;
підошовногl=
6;
фасціальноk=
5;о
фіброматозm=
1;. Більшість
випадків
були легког
=
86;
та середньо
=
75;о
ступеня, але
повідомлялl=
0;
також і про
випадки
тяжкої,
інвалідизуn=
2;чої
контрактурl=
0;
Дюпюїтрена
(див. розділ
«Побічні
реакції»).
Лік&=
#1091;вання
цих явищ
полягає у
зниженні до
=
79;и
препарату з
тимчасовим
перериваннn=
3;м
або
припиненняl=
4;
лікування
(див. розділ
«Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози»).
Впл=
ив
вемурафеніk=
3;у
на інші
лікарські
засоби
Вемураm=
2;еніб
може
збільшуватl=
0;
експозицію у
плазмі кров=
10;
лікарських
засобів, які
переважно
метаболізуn=
2;ться
CYP<=
/span>1A2,
і зменшуват
=
80; еl=
2;спозицію
у
плазмі кров=
10;
лікарських
засобів, які
переважно
метаболізуn=
2;ться
CYP<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:RU'>3A4,
включаючи
пероральні
контрацептl=
0;ви.
До початку
одночасногl=
6;
застосуванl=
5;я
із вемурафе
=
85;ібом
слід
розглянути
питання про
корекцію
дози лікарськи
=
93;
засобів, які
переважно
метаболізуn=
2;ться
CYP<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:RU'>1A2 &=
#1110;
CYP<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:RU'>3A4,
залежно від
їх терапевт
=
80;чного
вікна (див.
розділи
«Взаємодія
=
79;
іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види
взаємодій»
та
«Застосуваl=
5;ня
у період ваг=
110;тності
або
годування
груддю»).
Слід
дотримуватl=
0;ся
обережностo=
0;
і передбачи
=
90;и
додатковий
моніторинг
міжнародноk=
5;о
нормалізовk=
2;ного
відношення,
якщо вемура
=
92;еніб
застосовувk=
2;ти
одночасно з
варфарином.
Вемураm=
2;еніб
може
збільшуватl=
0; експозицію
лікарських
засобів =
091;
плазмі кров=
10;,
які є
субстратамl=
0;
Р-gp. Слід прояв=
;ляти
обережністn=
0;,
а також розг=
083;янути
можливість
зниження
дози та/або
додатковогl=
6;
моніторингm=
1;
рівня
лікарських
засобів, які
є
субстратамl=
0;
Р-gp та мають
вузький
терапевтичl=
5;ий
діапазон
(наприклад
дигоксин,
дабігатранm=
1;
етексилат,
аліскірен),
при
одночасномm=
1;
застосуванl=
5;і
вемурафеніk=
3;у
та цих
лікарських
засобів (див.
розділ «Вза=
08;модія
з іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види
взаємодій»).
Впл=
ив
інших
лікарських
засобів на
вемурафеніk=
3;
На
фармакокінk=
7;тику
вемурафеніk=
3;у
можуть впли
=
74;ати
лікарські
засоби, які
інгібують а
=
73;о
впливають н
=
72; Р-gp
(наприклад,
верапаміл,
кларитроміm=
4;ин,
циклоспориl=
5;,
ритонавір,
хінідин,
дронедарон,
аміодарон, і=
090;раконазол,
ранолазин)
(див. розділ
«Взаємодія
=
79; іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види вз=
072;ємодій»).
Якщ&=
#1086;
можливо, слі=
076;
уникати
одночасногl=
6;
застосуванl=
5;я
сильних
індукторів
=
56;-gp,
глюкуронізk=
2;ції,
CYP3A4 (наприклад,
рифампіцин,
рифабутин,
карбамазепo=
0;н,
фенітоїн,
звіробій)
(див. розділ
«Взаємодія
=
79;
іншими ліка
=
88;ськими
засобами та
інші види
взаємодій»).
Слід
розглянути
питання про
призначеннn=
3;
альтернатиk=
4;ного
лікування з
менш вираже
=
85;им
індукційниl=
4;
потенціалоl=
4;
для
збереження
ефективносm=
0;і
вемурафеніk=
3;у.
=
054;дночасне
застосуванl=
5;я
з
іпілімумабl=
6;м
У
дослідженнo=
0;
фази І
повідомлялl=
0;
про безсимп
=
90;омне
підвищення
рівня
трансамінаk=
9;
(АЛТ/АСТ > 5 × верхньl=
6;ї
межі норми)
та
білірубіну
(загальний
білірубін > 3 &tim=
es; верхньl=
6;ї
межі норми
) ІІІ ступеня
при
одночасномm=
1;
застосуванl=
5;і
іпілімумабm=
1;
(3 мг/кг) та
вемурафеніk=
3;у
(960 мг двічі на
добу або 720 мг
двічі на
добу). На
основі цих
попередніх
=
76;аних
одночасне
застосуванl=
5;я
іпілімумабm=
1;
та
вемурфенібm=
1;
не
рекомендуєm=
0;ься.
Утилізація
невикористk=
2;ного
препарату т
=
72;
препарату і
=
79;
простроченl=
0;м
терміном пр
=
80;датності:
надходж&=
#1077;ння
лікарськогl=
6;
засобу у
зовнішнє
середовище
необхідно
звести до
мінімуму.
Лікарський
засіб не слі=
076;
викидати у
стічні води =
110;
побутові
відходи. Для
утилізації
необхідно
використовm=
1;вати
так звану
«систему
збору
відходів»
при
наявності
такої.
=
047;астосуванн&=
#1103;
у період
вагітності
або годуван
=
85;я
груддю.
Жін&=
#1082;и
репродуктиk=
4;ного
віку повинн=
10;
використовm=
1;вати
надійні
методи
контрацепцo=
0;ї
протягом
усього курс
=
91;
лікування т
=
72;
протягом
щонайменше 6
місяців
після
лікування.
Вем&=
#1091;рафеніб
може
знижувати
ефективнісm=
0;ь
гормональнl=
0;х
контрацептl=
0;вів
(див. розділ «&=
#1042;заємодія
з іншими
лікарськимl=
0;
засобами та
інші види
взаємодій»).
Нем&=
#1072;є
даних щодо
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у
вагітним
жінкам.
У
ході
доклінічниm=
3;
досліджень
ознак терат
=
86;генності
препарату
Зелбораф®=
для
ембріонів/п
=
83;одів
щурів не
виявлено. У
дослідженнn=
3;х
на тваринах
було
виявлено, що
вемурафеніk=
3;
проникає
через
плаценту. Пр=
077;парат
Зелбораф®=
слід
призначати
вагітним
жінкам,
тільки якщо
можлива
користь для
матері
перевищує р
=
80;зик
для плода.
Невідом&=
#1086;,
чи проникає
вемурафеніk=
3;
у грудне
молоко.
При
застосуванl=
5;і
препарату
під час году=
074;ання
груддю не
можна
виключити
ризик неспр
=
80;ятливого
впливу на
новонароджk=
7;ного/немовл=
1103;.
Рішення про
припинення
годування г
=
88;уддю
або
припинення
прийому
препарату З
=
77;лбораф®
має
основуватиl=
9;я
на результа
=
90;ах
оцінки
користі від
годування
груддю для
дитини і
користі від
прийому
препарату
для матері.
Спеціальни&=
#1093;
досліджень
вемурафеніk=
3;у
щодо впливу
на
фертильнісm=
0;ь
не
проводилисn=
3;
на тваринах.
Однак у
дослідженнn=
3;х
токсичностo=
0;
багаторазоk=
4;их
доз у щурів
та собак не
були
виявлені
гістопатолl=
6;гічні
зміни в
репродуктиk=
4;них
органах.
=
047;датність
впливати на
швидкість
реакції при =
082;еруванні
автотранспl=
6;ртом
або іншими
механізмамl=
0;.
Вемура
=
92;еніб
має
незначний
вплив на
здатність
керувати
транспортнl=
0;ми
засобами і м=
077;ханізмами.
Пацієнтів
слід
проінформуk=
4;ати
про можливі
=
89;ть
виникнення
слабкості а
=
73;о
проблем із
зором, що
можуть зумо
=
74;ити
необхіднісm=
0;ь
відмови від
керування
автотранспl=
6;ртом.
Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози.
Лік&=
#1091;вання
вемурафеніk=
3;ом
слід
розпочинатl=
0;
та проводит
=
80;
під контрол
=
77;м
кваліфіковk=
2;ного
лікаря, який
має досвід п=
088;изначення
протипухлиl=
5;них
лікарських
=
79;асобів.
Пер&=
#1077;д
початком
прийому
препарату
Зелбораф®=
необхідно
підтвердитl=
0;
наявність
мутації BRAF V600 у
клітинах
пухлини,
використовm=
1;ючи
валідованиl=
1;
метод
дослідженнn=
3;
(див. розділи
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»
та «Фармако
=
76;инаміка»).
Рекомен&=
#1076;ована
доза
вемурафеніk=
3;у
становить 960
мг (4 таблетки по=
240
мг) двічі на
добу;
добова доза =
211;
1 920 мг.
Вемурафеніk=
3;
можна
приймати
разом з їжею
або без їжі,
але слід
уникати
приймати
послідовно
обидві денн=
10;
дози
натщесерце
(див. розділ «&=
#1060;армакокіне=
;тика»).
Вемураф&=
#1077;ніб
призначениl=
1;
для
орального з
=
72;стосування.
Таблетки
слід ковтат
=
80;
цілими,
запиваючи
водою, не
слід
розжовуватl=
0;
або
розламуватl=
0;.
Тривалі&=
#1089;ть
лікування
Терапію
вемурафеніk=
3;ом
рекомендуєm=
0;ься
продовжуваm=
0;и
до початку
прогресуваl=
5;ня
хвороби або
появи непри
=
81;нятих
ознак
токсичностo=
0; (див. <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-langua=
ge:RU;
mso-bidi-font-style:italic'>табл=
1080;ці 2 і 3).
Пропуще&=
#1085;і
дози
Якщ&=
#1086;
прийом
чергової
дози
пропущено, ї=
111;
можна
прийняти
пізніше для під=
090;римування
режиму
дозування
двічі на доб=
091;,
однак
інтервал мі
=
78; прийомом
пропущеної
дози і
прийомом
наступної
дози має
становити н
=
77;
менше 4 годин.
Не слід
приймати
обидві дози
препарату
одночасно.
Блювання
При
виникненні
блювання
після
прийому вем
=
91;рафенібу
не слід
приймати
додаткову д
=
86;зу
препарату
Зелбораф®=
,
однак лікув
=
72;ння
слід
продовжуваm=
0;и
за звичайно=
02;
схемою.
=
050;орекція
дози
Якщ&=
#1086;
з’явилися
побічні
реакції або
подовжився
інтервал QTс, може
бути
потрібним
зниження
дози препар
=
72;ту,
тимчасове
припинення
лікування
та/або
остаточне
припинення
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у
(див.
таблиці 2 і 3).
Не слі&=
#1076;
з
=
84;еншувати
дозу
препарату
нижче 480 мг
двічі на
добу.
При =
пл
Таб=
083;иця
2.
Корекція
дози
відповідно
до ступеня
тяжкості
побічних ре
=
72;кцій
Ступінь
тяжкості
небажаних
явищ (СТС-АЕ)* |
Рекоме
=
85;дована
корекція
дози
вемурафені=
073;у |
Ступінь І або ІІ (переносимі)<= o:p> |
Продовжува=
;ти
лікування у
дозі 960 мг
двічі на
добу. |
Ступінь
ІІ
(непереноси=
1084;і) або ІІІ |
|
Перша
поява
будь-якого
небажаного
явища 2 або 3
ступеня |
Перервати
лікування
до
зменшення
ступеня
тяжкості
небажаних
явищ до 0-1.
Відновити л=
1110;кування
у дозі 720 мг
двічі на
добу (або у
дозі 480 мг
двічі на
добу, якщо
доза вже
зменшувала=
089;я).
|
Друга
поява
будь-якого
небажаного
явища ІІ або =
ІІІ
ступеня або
персистува=
085;ня
після
тимчасовог=
086;
припинення
лікування |
Перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Відновити л= 1110;кування у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо доза вже зменшув= 1072;лася до 480 мг двічі на добу). <= o:p> |
Третя
поява
будь-якого
небажаного
явища І=
;І або=
ІІІ
ступеня або
персистува=
085;ня
після
зниження
дози вдруге |
Припини=
;ти
прийом
препарату
назавжди. |
Ступінь
ІV |
|
Перша
поява
будь-якого
небажаного
явища IV<=
/span>
ступеня |
Припини=
;ти
прийом
препарату
назавжди
або перервати
лікування
до
зменшення
ступеня
тяжкості
небажаних
явищ до 0-1. Поновити
лікування у
дозі 480 мг
двічі на доб&=
#1091;
(або
відмінити
препарат
назавжди,
якщо доза
вже
зменшувала=
089;я
до 480 мг двічі
на добу). |
Друга
поява
будь-якого
небажаного
явища IV<=
/span> ступеня
або
персистува=
085;ня
будь-якого
небажаного
явища 4
ступеня
після
зниження
дози вперше |
Припини=
;ти
прийом
препарату
назавжди. |
* Інтенсивн=
ість
клінічних
небажаних
явищ за
Загальною
термінологo=
0;єю
критеріїв н
=
77;бажаних
явищ версії 4=
span>,0 (СТС-АЕ).
Зал&=
#1077;жне
від експози
=
94;ії
подовження
інтервалу QT
спостерігаl=
3;ося
у
неконтрольl=
6;ваному,
відкритому
дослідженнo=
0;
фази ІІ у
пацієнтів з =
084;етастатичн&=
#1086;ю
меланомою,
які вже
раніше отри
=
84;ували
лікування.
Корекція =
087;одовження
інтервалу QT може
вимагати
спеціальниm=
3;
заходів кон
=
90;ролю
(див. розділ
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»).
Таб=
083;иця
3. =
050;орекція
дози
відповідно
до
подовження
інтервалу QT
Значен&=
#1085;я
QTс |
Рекомендов&=
#1072;на
корекція
дози
вемурафені=
073;у |
Початкове
значення
інтервалу QTc > =
500
мс |
Лікування
не
рекомендує=
090;ься.
|
Збільшенн=
03;
інтервалу QTc
відповідає
обом
значенням: > 500
мс і зміна на
> 60 мс у
порівнянні
зі
значенням
до
лікування |
Припинити
прийом
препарату
назавжди. |
1-й епізод
збільшення
інтервалу QTc > =
500
мс під час
лікування і
зміна
значення у
порівнянні =
1079;і
значенням
до
лікування
залишаєтьс=
103;
< 60 мс |
Тимчасово
перервати
лікування
до зменшенн=
1103;
інтервалу QTc
менше 500 мс.
Див. заходи
моніторинг=
091;
у розділі
«Особливос=
090;і
застосуван=
085;я».
Відновити
прийом
препарату у
дозі 720 мг дві
=
95;і
на добу (або у
дозі 480 мг
двічі на
добу, якщо до=
зу
вже зменшув=
1072;ли). |
2-й епізод
збільшення
інтервалу QTc > =
500
мс під час
лікування і
зміна
значення по=
1088;івняно
зі
значенням
до
лікування
залишаєтьс=
103;
< 60 мс |
Тимчасово
перервати
лікування
до зменшенн=
1103;
інтервалу QTc
менше 500 мс.
Див. заходи
моніторинг=
091;
у розділі
«Особливос=
090;і
застосуван=
085;я».
Відновити
прийом
препарату у
дозі 480 мг дві
=
95;і
на добу (або відмін=
080;ти
препарат
назавжди, якщо
дозу вже
зменшували =
span>до 480 мг
двічі на
добу)=
. |
3-й епізод
збільшення
інтервалу QTc > =
500
мс під час
лікування і
зміна
значення у
порівнянні =
1079;і
значенням
до
лікування
залишаєтьс=
103;
< 60 мс |
Припинити
прийом
препарату
назавжди. |
Спеціа=
083;ьні
рекомендацo=
0;ї
з дозування
=
055;ацієнти
літнього
віку:
пацієнтам
віком ≥ 65
років
спеціальна
корекція
дози не
потрібна.
=
055;орушення
функції
нирок:
існують
обмежені
дані щодо
застосуванl=
5;я
препарату п
=
72;цієнтам
з нирковою
недостатніl=
9;тю.
Ризик
збільшення
експозиції
=
91;
пацієнтів з
тяжкою
нирковою
недостатніl=
9;тю
не може бути
виключено. С=
083;ід
ретельно
спостерігаm=
0;и
за
пацієнтами
=
79;
тяжкою нирк
=
86;вою
недостатніl=
9;тю
(див. розділи
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»
та
«Фармакокіl=
5;етика»).
=
055;орушення
функції
печінки:
існують
обмежені
дані щодо
застосуванl=
5;я
препарату
пацієнтам з
печінковою
недостатніl=
9;тю.
Оскільки ве
=
84;урафеніб
виводиться
через
печінку, у
пацієнтів з
помірною аб
=
86;
тяжкою
печінковою
недостатніl=
9;тю
може
спостерігаm=
0;ися
підвищена е
=
82;спозиція,
тому слід
ретельно
спостерігаm=
0;и
за такими
пацієнтами
(див. розділи
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»
та
«Фармакокіl=
5;етика»).
Пацієнти
неєвропеоїk=
6;ної
раси: безп&=
#1077;ку
та
ефективнісm=
0;ь
не встановл
=
77;но.
Дані
відсутні.
=
=
044;іти.
Безпека
та
ефективнісm=
0;ь
вемурафеніk=
3;у
у дітей до 18
років не
встановленo=
0;.
Наявні на да=
085;ий
час дані
зазначені у
розділах
«Побічн
Передо
=
79;ування.
Специфі&=
#1095;ного
антидоту,
який можна
було б
застосовувk=
2;ти
у випадках
передозуваl=
5;ня =
087;репаратом
Зелбораф®=
,
немає. У
разі появи
побічних
реакцій
необхідно п
=
88;изначити
симптоматиm=
5;не
лікування. Д=
086;золімітуюч&=
#1080;ми
токсичними
ефектами дл=
03;
вемурафеніk=
3;у
є шкірний
висип зі
свербежем т
=
72;
втомлюваніl=
9;ть.
У клінічних
дослідженнn=
3;х
вемурафеніk=
3;у
випадки
передозуваl=
5;ня
не були
зареєстровk=
2;ні.
У
випадку
підозри на
передозуваl=
5;ня
слід
припинити
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у
і призначит
=
80;
підтримуючm=
1;
терапію.
Побічн=
10;
реакції.
Най&=
#1095;астішими
побічними
реакціями (> 30 %),
про які
повідомлялl=
6;ся
при
застосуванl=
5;і
вемурафеніk=
3;у,
є артралгія,
слабкість,
висипи,
реакція
фоточутливl=
6;сті,
нудота,
алопеція і
свербіж. Дуж=
077;
часто
повідомлялl=
6;ся
про плоскок
=
83;ітинну
карциному
шкіри,
лікування я
=
82;ої,
як правило,
було
хірургічниl=
4;.
Посилен&=
#1085;я
токсичної
дії
іонізуючогl=
6;
випромінювk=
2;ння:
при
постмаркетl=
0;нговому
застосуванl=
5;і
спостерігаl=
3;и
місцев=
091;
запальн=
091;
реакці=
102; в
раніше
опроміненіl=
1;
ділянці і
сенсибілізk=
2;ція
до
випромінювk=
2;ння.
Однак
частота ціє=
11;
побічної
реакції
невідома,
оскільки да
=
85;і
щодо
променевогl=
6;
лікування,
включаючи
інформацію
про дозу
радіоактивl=
5;ого
випромінювk=
2;ння, не
збираються у
рутинному
порядку =
091;
спонтанних
звітах з
безпеки.
Поб&=
#1110;чні
реакції у
пацієнтів з
меланомою п
=
86;дані
за класами
систем
органів
згідно з
термінологo=
0;єю
Медичного с
=
83;овника
нормативно-
=
87;равової
діяльності MedDRA і
класифіковk=
2;ні
за частотою
та ступенем
тяжкості
таким чином:
дуже часто (≥
1/10), часто (≥ 1/100 і <
1/10), нечасто (≥ 1/1000
і < 1/100), рідко (≥ 1/10000
і < 1/1000), дуже
рідко (< 1/10000). Поб&=
#1110;чні
реакції на
препарат
були
зареєстровk=
2;ні
у 468 пацієнтів
у двох кліні=
095;них
дослідженнn=
3;х:
рандомізовk=
2;не
відкрите
дослідженнn=
3;
фази ІІІ з
участю
дорослих
пацієнтів з =
085;ерезектабе&=
#1083;ьною
меланомою
або
меланомою IV стадії і
наявністю
мутації BRAF =
span>V600
та
дослідженнn=
3;
з однією
групою фази
ІІ у
пацієнтів з
меланомою IV стадії
та наявніст=
02;
мутації BRAF =
span>V600,
у яких
щонайменше
один курс
попередньоo=
1; системної
терапії був
неефективнl=
0;м.
Крім того, по=
1074;ідомлялося
про побічні
реакції, які
були
отримані зі =
079;вітів
з безпеки
усіх
клінічних
досліджень
та
постмаркетl=
0;нгових
джерел. Нижч=
077;наведені
побічні
реакції
найчастіше
спостерігаl=
3;и
у клінічних
дослідженнn=
3;х
фази ІІ і ІІІ.
Для оцінки
токсичностo=
0;
вемурафеніk=
3;у
використовm=
1;валися
критерії NCI<=
span
lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> CTCAE,
версія 4.0
(загальні
критерії то
=
82;сичності).
У кожній
групі
побічні
реакції заз
=
85;ачені
у порядку
зменшення
тяжкості. Побічні
реакції, що
виникли у
пацієнтів, я=
082;і
отримували
лікування
вемурафеніk=
3;ом
у
дослідженнn=
3;х
II або =
III фаз=
1080;,
а також поді=
111;,
інформація
про які
отримана з=
і
звітів з без=
087;еки
за даними ус=
110;х
досліджен<=
u>ь(1)<=
span
style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:RU'> і
джерел
постмаркетl=
0;нгового
застосуванl=
5;я
препарату(2
Інфекції та
інвазії: =
095;асто
– фолікуліт.
=
044;оброякісні,
злоякісні т
=
72;
неуточнені
новоутвореl=
5;ня
(включаючи
кісти та
поліпи):
дуже часто –
плоскоклітl=
0;нна
карцинома
шкіри(=
d),
себорейний
кератоз,
папілома
шкіри; часто
–
базально-кл=
10;тинна
карцинома,
нова первин
=
85;а
меланома(3);
нечасто –
плоскоклітl=
0;нна
карцинома
нешкірної л
=
86;калізації(1)(=
3);
рідко –
прогресуваl=
5;ня
існуючої
хронічної
мієломоноцl=
0;тарної
лейкемії (2)(4),=
ад=
077;нокарцином&=
#1072;
підшлунковl=
6;ї
залози(5).
З боку крові
та
лімфатичноo=
1;
системи:
нечасто –
нейтропеніn=
3;.
З боку обмін=
;у
речовин,
метаболізмm=
1;:
дуже часто –
зниження
апетиту.
З боку
нервової
системи:
дуже часто –
головний
біль,
порушення
смаку; часто
– параліч сь=
086;мої
пари
черепно-моз
=
82;ових
нервів, запа=
084;орочення;
нечасто –
периферичнk=
2;
нейропатія.
З боку орган=
;ів
зору: част&=
#1086;
– увеїт; неча=
1089;то
– =
086;клюзія
вени
сітківки.
З боку судин=
;:
нечасто –
васкуліт.
З боку
дихальної
системи,
органів
грудної клі
=
90;ки
та
середостінl=
5;я:
дуже часто –
кашель.
Порушення з
боку травно=
11;
системи:
дуже часто –
діарея,
блювання,
нудота, запо=
088;; =
085;ечасто
– панкреатиm=
0;(2).
З боку
печінки і
жовчовивідl=
5;их
шляхів:
нечасто – ур=
072;ження
печінки(1)(2)(g).
З боку шкіри
і підшкірно=
11;
клітковини:
дуже часто –
реакція
фоточутливl=
6;сті,
актинічний
кератоз,
висип,
макуло-папу
=
83;ьозний
висип,
папульозниl=
1;
висип,
свербіж,
гіперкератl=
6;з,
еритема, ало=
087;еція,
сухість
шкіри,
сонячний
опік; часто –
синдром
долонно-під
=
86;шовної
еритродизеl=
9;тезії,
панікуліт (у
т. ч. вузлова
еритема), фол=
1110;кулярний
кератоз; неч=
072;сто
– токсичний
епідермальl=
5;ий
некроліз(=
e)=
span>,
синдром
Стівенса-Дж
=
86;нсона(=
f); рідко –
медикаментl=
6;зний
висип з
еозинофіліn=
8;ю
і системним
ураженням
(DRESS-синдром)(1)(2).
З боку
скелетно-м’=
03;зової
та сполучно=
11;
тканини:
дуже часто –
артралгія,
міалгія, біл=
100;
у кінцівках,
скелетно-м’=
03;зовий
біль, біль у
спині; часто =
8211;
артрит, конт=
;рактура
Дюпюїтрена=
(1)(2);
нечасто –
підошовний
фасціальниl=
1;
фіброматоз=
(1)(2).
З боку нирок
і
сечовидільl=
5;ої
системи:
рідко –
гострий
інтерстиціk=
2;льний
нефрит(1)(2)(h)h)
Загальні
розлади:
дуже часто –
слабкість,
гіпертерміn=
3;,
периферичнl=
0;й
набряк,
астенія.
Дослідженн&=
#1103;:
дуже часто –
підвищення
рівня ГГТ(с); часто
– підвищенн=
03;
рівня АЛТ(с),
підвищення
рівня лужно=
11;
фосфатази(с=
;),
підвищення
рівня
білірубіну=
(с),
зниження
маси тіла, по=
1076;овження
інтервалу QT,
підвищення
рівня
креатиніну
=
74;
крові(1)(2)(h)
(1)&=
nbsp;
явища
зі звітів з
безпеки всі
=
93;
досліджень.
(2)&=
nbsp;
явища
з джерел
постмаркетl=
0;нгового
застосуванl=
5;я.
(3)&=
nbsp;
причинно-на=
1089;лідковий
зв’язок між
застосуванl=
5;ям
лікарськогl=
6;
засобу і
побічним
явищем
вважають що
=
85;айменше
можливим.
(4)&=
nbsp;
прогресува=
085;ня
вже
існуючого
хронічного
=
84;ієломоноци=
1090;арного
лейкозу з
мутацією NRAS.
(5)&=
nbsp;
прогресува=
085;ня
вже існуючо=
11;
аденокарциl=
5;оми
підшлунковl=
6;ї
залози з
мутацією KRAS.
=
054;кремі
побічні
реакції
(с)Підвищення
рівня
печінкових
ферментів. Наведені
зміни рівні
=
74;
печінкових
ферментів
спостерігаl=
3;и
у клінічном
=
91;
дослідженнo=
0;
фази ІІІ
стосуються
частини
пацієнтів, у
яких
відбулися
зміни від
початковогl=
6;
рівня до
ступеня =
III
або IV:
дуже часто –
підвищення
рівня ГГТ; ча=
1089;то
– підвищенн=
03;
рівня АЛТ,
підвищення
рівня лужно=
11;
фосфатази,
підвищення
рівня білір
=
91;біну;
нечасто –
підвищення
рівня АСТ.
У III фазі
клінічних
досліджень
спостерігаl=
3;и
зміни рівні
=
74;
печінкових
ферментів
від початко
=
74;ого
до III або IV
ступенів
тяжкості, де
рівень ГГТ
підвищувавl=
9;я
у 11,5 % хворих,
рівень
лужної фосф
=
72;тази
– у 2,9% хворих т
=
72;
рівень
білірубіну R=
11;
у 1,9 % хворих.
Не
спостерігаl=
3;ося
підвищення
рівня АЛТ, лу=
1078;ної
фосфатази
або
білірубіну
до IV
ступеня
тяжкості.
(g)=
span>Ураж&=
#1077;ння
печінки
На
основі
критеріїв
медикаментl=
6;зно-індуков=
1072;них
уражень печ=
10;нки,
розроблениm=
3;
міжнародноn=
2;
експертною
робочою
групою
лікарів та
науковців, у=
088;аження
печінки бул
=
86;
визначено о
=
76;ним
з нижчевказ
=
72;них
параметрів
патологічнl=
0;х
змін
лабораторнl=
0;х
показників:
· ≥ 5 × верх&=
#1085;ьої
межі норми
(ВМН) АЛТ
· ≥ 2 × ВМН л=
ужної
фосфатази
(якщо немає і=
1085;шої
причини
підвищення
рівня лужно=
11;
фосфотази)
· ≥ 3 × ВМН А=
ЛТ
з одночасни
=
84;
підвищенняl=
4;
концентрацo=
0;ї
білірубіну >=
2
× ВМН
(=
span>d)=
055;лоскокліти&=
#1085;на
карцинома
шкіри
Час&=
#1090;ота
випадків
появи
плоскоклітl=
0;нної
карциноми
шкіри у паці=
108;нтів,
які
отримували
препарат
Зелбораф®=
у різних дос=
083;ідженнях,
становила
близько 20 %. У
більшості
випадків
після
аналізу
зразків
тканин,
виконаного
=
74;
незалежній
центральніl=
1;
дерматологo=
0;чній
лабораторіo=
1;,
утворення
були
класифіковk=
2;ні
як
кератоаканm=
0;ома
або змішана
кератоаканm=
0;ома
(52 %). Серед
новоутвореl=
5;ь,
класифіковk=
2;них
як «інші» (43 %),
переважали
доброякіснo=
0;
ураження
шкіри (напри=
082;лад,
звичайна
бородавка,
актинічний
=
82;ератоз,
доброякіснl=
0;й
кератоз,
кіста/добро=
03;кісна
кіста).
Плоскоклітl=
0;нна
карцинома ш
=
82;іри,
як правило,
розвиваласn=
3;
на
початковомm=
1;
етапі терап=
10;ї,
медіана час
=
91;
до першої
появи стано
=
74;ила
7-8 тижнів.
Приблизно у 33 %
пацієнтів, у
яких була
діагностовk=
2;на
плоскоклітl=
0;нна
карцинома
шкіри,
спостерігаl=
3;ися
рецидиви
карциноми,
медіана час
=
91;
до повторно=
11; появи
плоскоклітl=
0;нної
карциноми
шкіри стано
=
74;ила
6 тижнів. В
описаних
випадках
лікування
плоскоклітl=
0;нної
карциноми
шкіри, як пра=
1074;ило,
було
хірургічниl=
4;.
Після
хірургічноk=
5;о
видалення
пухлини
пацієнти
могли продо
=
74;жувати
прийом
препарату
без корекці=
11;
дози (див. роз&=
#1076;іли
«Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози» і
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»).
Плоскокліт&=
#1080;нна
карцинома
нешкірної
локалізаціo=
1;
У
пацієнтів,
залучених у
клінічні
дослідженнn=
3;
застосуванl=
5;я
вемурафеніk=
3;у,
спостерігаl=
3;и
випадки
плоскоклітl=
0;нної
карциноми, щ=
086;
не були
локалізоваl=
5;і
на шкірі. Дії
щодо цієї
патології
описані у
розділі
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я».
Нова
первинна
меланома
У
клінічних
дослідженнn=
3;х
повідомлялl=
6;ся
про нову
первинну
меланому. В
описаних
випадках
лікування
було
хірургічниl=
4;.
Після хірур
=
75;ічного
видалення
пухлини
пацієнти
могли
продовжуваm=
0;и
прийом преп
=
72;рату без
необхідносm=
0;і
у корекції
дози. Слід
проводити
моніторинг
на предмет
уражень
шкіри (див.
розділ
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»).
Поси=
;лення
токсичної
дії
іонізуючогl=
6;
випромінювk=
2;ння
Повідомлял&=
#1086;ся
про випадки
місцевої
запальної
реакції в
раніше
опроміненіl=
1;
ділянці, про=
084;еневе
ураження
шкіри,
променевий
пневмоніт,
променевий
езофагіт,
променевий
проктит,
променевий
гепатит,
променевий
цистит і про=
084;еневий
некроз.
=
(e)Реакції
гіперчутлиk=
4;ості
Пов&=
#1110;домлялося
про серйозн=
10;
реакції
гіперчутлиk=
4;ості,
включаючи
анафілактиm=
5;ну
реакцію,
пов’язані і
=
79;
застосуванl=
5;ям
вемурафеніk=
3;у.
Серед
серйозних
реакцій
гіперчутлиk=
4;ості
спостерігаl=
3;ися
синдром
Стівенса-Дж
=
86;нсона,
генералізоk=
4;аний
висип, озноб,
еритема,
гіпотензія.
При
виникненні
тяжких реак
=
94;ій
гіперчутлиk=
4;ості
лікування
вемурафеніk=
3;ом
слід
відмінити
назавжди
(див. розділ
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»).
(=
f)=
span>Реак&=
#1094;ії
з боку шкіри
Про
тяжкі
реакції з
боку шкіри
повідомлялl=
6;ся
у пацієнтів,
які
отримували
вемурафеніk=
3;,
включаючи
рідко
випадки
синдрому Ст=
10;венса-Джонс&=
#1086;на
і токсичног
=
86;
епідермальl=
5;ого
некролізу в
пілотному
клінічному
дослідженнo=
0;.
При
виникненні
тяжких
реакцій з
боку шкіри
лікування
вемурафеніk=
3;ом
слід
відмінити
назавжди.
=
055;одовження
інтервалу =
QT
Цен&=
#1090;ралізовани=
;й
аналіз
параметрів
ЕКГ, зареєст=
088;ованих
у ході
відкритого
неконтрольl=
6;ваного
субдосліджk=
7;ння
інтервалу QT
фази II з
участю 132
пацієнтів,
які
отримували
препарат
Зелбораф®=
у дозі 960 мг
двічі на доб=
091;
(NP22657),
виявив
збільшення
коригованоk=
5;о
інтервалу QT,
що залежало
від
тривалості
прийому пре
=
87;арату.
Середнє
збільшення
коригованоk=
5;о
інтервалу QT
після
першого
місяця
прийому
препарату
стабільно
становило
від 12 до 15 мс, на=
1081;більш
виражене
середнє
збільшення
коригованоk=
5;о
інтервалу QT (15,1
мс; верхня
межа 95 %
довірчого
інтервалу: 17,7
мс) спостері=
075;алося
протягом
перших 6
місяців
терапії (n =3D 90 па&=
#1094;ієнтів).
У двох
пацієнтів (1,5 %)
на тлі
застосуванl=
5;я
препарату
абсолютне
значення
коригованоk=
5;о
інтервалу QT
становило
більше 500 мс (сm=
0;упінь
ІІІ згідно з
Загальними
критеріями
токсичностo=
0;
небажаних
явищ), і лише в
одного
пацієнта (0,8 %)
збільшення
коригованоk=
5;о
інтервалу QT
порівняно з
початковим
значенням
становило
більше 60 мс
(див. розділ
«Особливосm=
0;і
застосуванl=
5;я»).
(h)=
043;остре
ураження
нирок
При
застосуванl=
5;і
вемурафеніk=
3;у
повідомлялl=
6;ся
про випадки
ниркової
токсичностo=
0;,
яка варіюва
=
83;а
від
підвищення
рівня
креатиніну
до гострого
інтерстиціk=
2;льного
нефриту і
гострого
тубулярногl=
6; некрозу,
деякі з них
спостерігаl=
3;ися
на тлі явищ
дегідратацo=
0;ї.
П=
10;двищення
рівня
креатиніну
=
74;
сироватці к
=
88;ові
були
переважно
від легкого
ступеня (>1–1,5 × =
ВМН) до
помірного
ступеня (>1,5=
211;3 × ВМН) і, відповіднl=
6;
спостережеl=
5;ь, мал&=
#1080;
оборотний
характер
(див. табл=
080;цю
4).
Taблиця 4.
Зміни рівня
креатиніну
від
початковогl=
6;
рівня у
дослідженнo=
0;
III фази+
|
Вемураф=
077;ніб (%) |
Дакарба=
079;ин (%) |
Зміни в&=
#1110;д
початковог=
086;
рівня ³ І с&=
#1090;упеня
до
будь-якого
ступеня |
27,=
9 |
6,=
1 |
Зміни в&=
#1110;д
початковог=
086;
рівня ³ І<=
/span> с&=
#1090;упеня
до ІІІ ступ=
077;ня а&=
#1073;о
вище |
1,=
2 |
1,=
1 |
|
0,=
3 |
0,=
4 |
|
0,=
9 |
0,=
8 |
Taблиця 5:
Випадки
гострого =
091;раженн=
103;
нирок у
дослідженнo=
0;
III фази
|
В&=
#1077;мурафеніб
(%) |
Д&=
#1072;карбазин
(%) |
Випадки
гострого ур=
1072;ження
нирок* |
10,0 |
1,4 |
Випадки
гострого ур=
1072;ження
нирок,
пов’язаног=
086;
з явищами
дегідратац=
110;ї |
5,5 |
1,0 |
Дозу
модифікова=
085;о
у зв’язку
з гострим ур&=
#1072;женням
нирок |
2,1 |
0 |
Дан&=
#1110;
у відсотках
відображаюm=
0;ь
випадки із
загальної к=
10;лькості
пацієнтів,
які зазнали
впливу кожн
=
86;го
лікарськогl=
6;
засобу.
* Включає
гостре ураж
=
77;ння
нирок,
порушення
функції
нирок і
лабораторнo=
0;
зміни, що
вказують на
гостре ураж
=
77;ння
нирок.
=
055;ацієнти
особливих
груп
=
055;ацієнти
літнього
віку
У
дослідженнo=
0;
ІІІ фази 94 (28 %) із=
336
пацієнтів і
=
79;
нерезектабk=
7;льною
або метаста
=
90;ичною
меланомою,
які
отримували
лікування
вемурафеніk=
3;ом,
були віком ≥ 65
років.
Пацієнти
літнього
віку (≥ 65 років=
;)
мають вищу і=
084;овірність
розвитку
побічних
реакцій, у то=
1084;у
числі
плоскоклітl=
0;нної
карциноми
шкіри,
зниження
апетиту і ка=
088;діальних
розладів.
Гендерна
різниця
У
ході
клінічних
досліджень
вемурафеніk=
3;у
нижчезазнаm=
5;ені
побічні
реакції ІІІ
ступеня
тяжкості
реєструвалl=
0;ся
частіше у
жінок: висип,
артралгія і
фоточутливo=
0;сть.
Діти.
Без&=
#1087;ека
вемурафеніk=
3;у
у дітей і
підлітків н
=
77;
встановленk=
2;. У
клінічних
дослідженнn=
3;х
із шістьма
пацієнтами
підлітковоk=
5;о
віку нових
повідомленn=
0;
з безпеки не
було
отримано.
Термін
придатностo=
0;.
3
роки.
=
=
059;мови
зберігання.
Збе&=
#1088;ігати
у
недоступноl=
4;у
для дітей
місці. Зберіга&=
#1090;и
при
температурo=
0;
не вище 30 ºС
в
оригінальнo=
0;й
упаковці в
захищеному
від вологи
місці.
=
059;паковка.
8
таблеток у
блістері, 7
блістерів у
картонній
упаковці.
=
050;атегорія
відпуску.
За
рецептом
=
042;иробник.
Ф.Хо=
ффманн-Ля
Рош Лтд
Місцезн
=
72;ходження
виробника т
=
72;
його адреса
місця
провадженнn=
3;
діяльності.
Віадуктштр&=
#1072;ссе
33, 4051 Базель,
Швейцарія
Пре&=
#1087;арат
Зелбораф®=
продається
за ліцензіє=
02;
компанії
Плексікон
Інк., США, комп=
анії
групи Даічі
Санкіо,
Японія