MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D7D199.5E6EA530" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D7D199.5E6EA530 Content-Location: file:///C:/6A0C6B13/UA86340102_7973.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

&n= bsp;

КО-ДИРОТОН®

(CO-DIROTON®)

 

Склад:

діючі речовини: лізиноприл, гідрохлоротіазид;

1 таблетка Ко-Диротон® 10 мг/12,5 мг містить лізиноприлу 10 мг (у формі лізиноприлу дигідрату 10,88 мг) і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), індиготин (E 132), крох= маль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, кальцію гідрофосфату дигідрат, крохмал= ь частково прежелатинізований, магнію стеарат;

1 таблетка Ко-Диротон® 20 мг/12,5 мг містить лізиноприлу 20 мг (у формі лізиноприлу дигідрату 21,76 мг) і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), індиготин (E 132), залі= за оксид жовтий (Е 172), крохмаль<= /span> кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, кальцію гідрофосфату дигідрат, крохмаль частково прежелатинізований, магнію стеар= ат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Ко-Диротон® 10 мг/12,5 мг: таблетки круглі, пласкі з обох боків, зі знятою фаскою, світло-блакитного кольору, з нечисленними вкрапленнями більш темного кольору. З одного боку гравіювання «C 43». Діаметр близько 8 мм.

 

Ко-Диротон® 20 мг/12,5 мг: таблетки круглі, пласкі з обох боків, зі знятою фаскою, світло-зеленого кольору, з нечисленними вкрапленнями більш темного кольору. З одного боку гравіювання «C 44». Діаметр близько 8 мм.

 

Фармакотерапевтична група. =

Інгібітори ангіотензинперетворювальн= ого ферменту (іАПФ) і діурети= ки.

Код АТХ С09В А03.

 

Фармакологічні властивості.

Ко-Диротон®<= /b> є комбінованим препаратом з фіксо= ваною дозою лізиноприлу, інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), і гідрохлоротіазиду – тіазидного діуретика. Обидва компоненти виявляють взаємодоповнюючий та адитивний антигіпертензивний ефект.<= /p>

 Фармакодинаміка              

Лізиноприл. Механізм дії.

Лізиноприл є інгібітором ферменту пептидилди= пептидази. Лізиноприл інгібує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), який каталізує перетворення ангіотензину I в вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. В результаті інгібування АПФ спостерігається зниження концентрації ангіотензину II і, як наслідок, пригнічення судинозвужувальної активності і секреції альдостерону. Цей ефект призводить до збільшення концентрації калію в сироватці крові.

Вважається, що лізиноприл знижує артеріальни= й тиск завдяки механізму первинного пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Однак лізиноприл чинить антигіпертензивну дію навіть при артеріаль= ній гіпертензії з низькою активністю реніну. АПФ ідентичний ферменту кініназі I= I, який бере участь в деградації брадикініну. Не з’ясовано, чи впливає підвище= ння рівня брадикініну (потужного судинорозширювального пептиду) на терапевтичну= дію лізиноприлу.

Клінічна ефективність та безпека

Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему (РАС)

Відомо, що у двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Міжнародне дослідження з досягнення цільових показників при тривалому лікуванні телмісартаном як монотерапії та комбінованої терапії з раміприлом= )) та VA NEPHRON-D (The Vet= erans Affair Nephropathy in Diabetes/Дослідження лікування нефропатії у пацієнтів з діабетом у Відділенні ветеранів)) вивчали застосування комбінац= ії інгібітора АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ.

Дослідження ONTARGET проводили з участю паці= єнтів, які в анамнезі мали серцево-судинні чи цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет ІІ типу з ознаками ішемічного ураження органів. У дослідженні VA NEPHRON-D брали участь пацієнти з цукровим діабетом ІІ = типу та діабетичною нефропатією.

У цих дослідженнях не був продемонстрований значущий позитивний ефект на результати з точки зору стану нирок та/або серцево-судинної системи та летальності, при цьому існував високий ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. Ці результати також застосовні до інших інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, зважаючи на їх схожі фармакодинамічні властивості. Тому інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ан= гіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією. =

Відомо, що дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 = Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Досл= ідження аліскірену у пацієнтів з діабетом ІІ типу із застосуванням основних параметрів з точки зору стану серцево-судинної системи та нирок) проводили = для вивчення позитивного впливу додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів = із цукровим діабетом ІІ типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома видами захворювань. Дослідження бу= ло припинено достроково через високий ризик побічних реакцій. Частота летальних наслідків через серцево-судинні захворювання та інсульт була вищою у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, і побічні реакції, у тому чис= лі серйозні (гіперкаліємія, гіпотензія та ниркова недостатність), реєструвалися частіше у групі аліскірену порівняно з групою плацебо.

Гідрохлоротіазид. Механізм дії.

Гідрохлоротіазид є діуретиком і гіпотензивним засобом. Він впливає на реабсорбцію електролітів в дистальних ниркових канальцях і приблизно однаково збільшує екскрецію іонів натрію і хлору. Натрійурез може супроводжуватися деякою втратою калію і бікарбонатів. Механ= ізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків не встановлено.

Тіазиди зазвичай не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)=

На підставі доступних даних, отрим= аних в епідеміологічних дослідженнях, описаний взаємозв’язок між сумарною дозою гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71533 випадки базально-клітинної карциноми (БКК) та 8629 випадків плоскоклітинної карцино= ми (ПКК),  група контролю – 1430833 та 172462 особи відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (сумарна доза ≥50000 мг) характеризувалося наступним скоригованим співвідношен= ням шансів: 1,29 (95 % ДІ: 1,23-1,35) – для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68-4,31) – д= ля ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сумарною дозою і ризиком розвитку раку шкіри простежувався і при БКК, і при ПКК. Інше дослідження показало можливий взаємозв’язок між раком губи (ПКК) і застосуванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи співвідносили з 63067 суб’єктами групи контролю з використанням методу випадкової вибірки. Продемонстровано взаємозв’язок із сумарною дозою зі співвідношенням шансів 2,1 (95 % ДІ: 1,7-2,6), показник збільшувався до 3,9 (3,0-4,9) при застосуванні високих доз гідрохлоротіазиду  (~ 25000 мг) і д= о 7,7 (5,7-10,5) – при застосуванні найвищих сумарних доз препарату (~ 100000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Одночасне застосування лізиноприлу і гідрохлоротіазиду має незначний вп= лив (або не впливає) на біодоступність кожного з компонентів. Комбінований преп= арат є біоеквівалентним одночасному прийому компонентів препарату у вигляді окре= мих лікарських форм.

Лізиноприл.

Абсорбція.= Після перорального прийому лізиноп= рилу пік концентрації у плазмі досягається протягом приблизно 7 годин, хоча існує тенденція до невеликої затримки у часі досягнення максимальної концентрації= у сироватці крові у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. На підставі даних про вивед= ення з сечею середня величина абсорбції лізиноприлу у діапазоні вивчених доз (5&= #8722;80 мг) становить приблизно 25 % з міжіндивідуальною варіабельністю в 6−6= 0 %. Абсолютна біодоступність знижується приблизно на 16 % у пацієнтів із серцев= ою недостатністю. Абсорбція лізиноприлу не залежить від прийому їжі.

Розподіл. Лізиноприл не зв’= язується з іншими білками сироватки крові, окрім циркулюючого ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Відомо, що лізиноприл погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Елімінація= . Лізиноприл не під= дається метаболізму, і вся йо= го абсорбована кількість виводиться нирками у незміненому вигляді. При багаторазовому введенні лізиноприл має ефективний напівперіод кумуляції 12,6 години. Кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зменшення концентрації у сироватці крові свідчить про пролонговану термінальну фазу, яка не є наслідком кумуляції препарату. Ця термінальна фа= за, можливо, свідчить про насичуване зв’язування з АПФ і не має дозозалежного характеру.=

Порушення функції= печінки

Порівняно зі здоровими добровольцями, у пацієнтів з порушенням функції печінки при цирозі спостерігалося зменшення абсорбції (приблизно на 30 % за даними виведення з сечею), але збільшення впливу лізиноприлу (приблизно на = 50 %) у зв’язку зі зниженим кліренсом.

Порушення функції= нирок

При порушенні функції нирок спостерігається уповільнення виведення лізиноприлу, який виводиться нирками. Однак це уповільнення стає клінічно значущим тільки тоді, коли швидкість клубочкової фільтраціі зменшується до величини < 30 мл/хв.

Таблиця 1

Показники фармакокінетики лізиноприлу після багаторазового прийому препарату в дозі 5 мг

у різних груп пацієнтів із захворюваннями нирок

Функція нирок відповідно до величини кліренсу креатиніну

Кількість

Cmax

(нг/мл)

Tmax

(год)=

AUC

(0‑24 год)

(нг/год/мл)

t1/2

(год)=

>80 мл/хв

6

40,3

6

492+/-172

6,0+/-1,1

30-80 = мл/хв<= /o:p>

6

36,6

8

555+/-364

11,8+/-1,9

5-30 = мл/хв<= /o:p>

6

106,7

8

2228+/-938

19,5+/-5,2

 

При кліренсі креатиніну 30−80 мл/хв спостерігається збільшення середнього значення AUC («концентрація-час») лише на 13 %; при кліренсі креатиніну 5−30 мл/хв спостерігається 4−5-кратне збільшення середнього значення AUC.

Лізиноприл може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу. Пі= сля 4-годинного сеансу гемодіалізу відмічено зниження концентрації лізиноприлу в плазмі в середньому на 60 % (при величині діалізного кліренсу 40−55 м= л/хв).

Серцева недостатн= ість. Пацієнти з серцев= ою недостатністю схильні до більшого впливу лізиноприлу порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення площі під кривою AUC у середньому на 125 %), але = на підставі даних про виведення лізиноприлу з сечею з’ясувалося, що у них знижена приблизно на 16 % абсорбція порівняно зі здоровими добровольцями.

Пацієнти літнього= віку. Пацієнти літнього= віку мають більш високі значення площі під кривою AUC у плазмі (збільшені прибли= зно на 60 %) порівняно з молодшими добровольцями.

Гідрохлоротіазид

При контролі концентрації гідрохлоротіазиду в плазмі крові протягом мін= імум 24 годин період напіввиведення його варіював від 5,6 до 14,8 години.

Не менше 61 % речовини виводиться в незмінен= ому вигляді протягом 24 годин. Після перорального прийому гідрохлоротіазиду діуретичний ефект розвивається через 2 години, досягає максимуму через 4 го= дини і зберігається протягом 6= 722;12 годин.

Гідрохлоротіазид проникає= через плацентарний бар’єр, = але не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

 

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією легкого або<= /span> середнього ступеня тяжкості, що має ст= абільний перебіг на тлі терапії окремими препаратами у тих ж= е дозуваннях.

 

Протипоказання.

·      =    Гіперчутливість до діючих речовин або до однієї з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад= ».

·&nb= sp;        Гіперчутливість до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

·      =    Гіперчутливість до будь-яких похідних сульфонаміду.

·      =    Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ.<= /o:p>

·      =    Спадковий = або ідіопатичний ангіоневротичний набр= як.

·      =    Вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

·      =    Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

·&nb= sp;        Анурія.<= o:p>

·      =    Тяжке порушення функції печінки.

·      =    Одночасне застосування препарату Ко-Диротон® з лікарськими засобами, які містять аліскір= ен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Фарм= акодинаміка», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

·      =    Одночасне застосування зі сакубітрилом/валсартаном; не слід починати прийом препарату Ко-Диротон® раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).=

&n= bsp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Гіпотензивні лікарські засоби

При одночасному застосуванні з іншими гіпотензивними препаратами можливе посилення антигіпертензивної дії. Одночасне застосування з нітрогліцерином, іншими нітратами або вазодилататорами підсилює антигіпертензивний ефект.

Слід уникати призначення лізиноприлу в комбінації з препаратами, що міс= тять аліскірен (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Відомо, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більш високою частотою розвитку побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного лікарського засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Препарати, які можуть підвищувати ризик розв= итку ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку зі збільшенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).=

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з інгібіторами мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR) (наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверо= лімус) або інгібіторами нейтральної ендопептидази (наприклад, рацекадотрил) або тканинним активатором плазміногену або вілдагліптином може призвести до збільшення ризику розвитку ангіоневротичного набряку.

Препарати літію

При одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ зареєстровано випадки оборотного підвищення рівня літію в сироватці крові і появи ознак токсичності. Діуретичні засоби і інгібітори АПФ зменшують нирко= вий кліренс літію, що підвищує ризик його токсичності. Таким чином, застосування лізиноприлу і гідрохлоротіазиду в комбінації з препаратами літію не рекомендується. У разі якщо застосування даної комбінації необхідне, слід ретельно контролювати рівень літію в сиров= атці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Калійзберігаючі діуретики, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі та інші лікарські засоби, що можуть підвищувати рівень калію в плазмі крові

Незважаючи на те, що вміст калію в сироватці= крові зазвичай залишається в межах нормальних значень, у деяких пацієнтів при лікуванні лізиноприлом може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діурет= ики (такі як спіронолактон, тріамтерен або амілорид), харчові добавки або замін= ники солі, що містять калій, можуть призводити до значного підвищення вмісту кал= ію в сироватці крові, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок або цукр= овим діабетом ІІ типу. При одночасному застосуванні лізиноприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), слід дотримува= тися обережності, оскільки відомо, дія триметоприму подібна до дії калійзберігаю= чих діуретиків, таких як амілорид. Таким чином, одночасний прийом лізиноприлу з перерахованими вище лікарськими засобами не рекомендується. У разі необхідн= ості одночасного застосування лікарські засоби слід застосовувати з обережністю = і з періодичним моніторингом вмісту калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепарин

Одночасне застосування інгібіторів АПФ і геп= арину може призвести до гіперкаліємії. Рекомендується моніторинг вмісту калію в сироватці крові.

Лікарські засоби, здатні спричиняти шлуночко= ву тахікардію типу «пірует»

Через ризик розвитку гіпокаліємії слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і лікарських засобів, здатних сп= ричинити шлуночкову тахікардію типу «пірует» (деякі антиаритмічні, антипсихотичні за= соби та інші препарати).

Трициклічні антидепресанти/ антипсихотичні препарати/ анестетики

Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів= або антипсихотичних препаратів та інгібіторів АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).=

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту

При тривалому застосуванні НПЗП (селективні інгібітори циклооксигенази-= 2, ацетилсаліцилова кислота в дозі > 3 г/добу, неселективні НПЗП) можливе ослаблення антигіпертензивної і діуретичної дії інгібіторів АПФ і тіазидів. Одночасне застосування НПЗП та інгібіторів АПФ може призводити до збільшення вмісту калію в сироватці крові і погіршення функції нирок. Як правило, зазначені явища мають оборотний характер. У рідкісних випадках може розвива= тися ниркова недостатність, особливо у разі порушення функції нирок, наприклад у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з дегідратацією.

Препарати золота

У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, частіше спостерігалися нітритоїдні (вазомоторні) реакції на тлі застосування ін’єкційних форм преп= аратів золота (наприклад натрію ауротіомалату). Для нітритоїдних реакцій характерна поява симптомів вазодилатації (почервоніння шкіри), нудота, запаморочення і артеріальна гіпотензія, що мо= же бути тяжкою.

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. Тіазиди можуть знижувати артеріальну чутливість до норадреналіну, але недостатньо д= ля того, щоб виключити ефект лікарського засобу, що збільшує артеріальний тиск= .

Протидіабетичні засоби=

Застосування тіазидів може погіршити толерантність до глюкози. Найчасті= ше цей ефект розвивається в перші тижні комбінованої терапії у пацієнтів з порушен= ою функцією нирок. Може виникнути необхідність у коригуванні дози гіпоглікеміч= них засобів, у тому числі інсуліну, пацієнтам із цукровим діабетом.<= /span>

Тіазидні діуретики можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.=

Амфотерицин В (для парентерального введення), карбеноксолон, кортикостероїди, кортикотропін (АКТГ) або стимулюючі проносні засоби

Гіпокалієм= ічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати лікарські засоби, що впливають на рівень калію та гіпокаліємію (наприклад, інші калійуретичні діуретики, послаблюючі засоби, амфотерицин, карбеноксолон, похідні саліцилової кислоти= ).

Гіпокалієм= ія може розвинутися під час одночасного застосування стероїдів або АКТГ.

Солі кальцію

Застосування тіазидних діуретиків може призвести до підвищення кальцію в сироватці крові= у зв’язку зі зменшенням екскреції. Якщо необхідне сумісне застосування добавок кальцію або вітаміну D, с= лід проводити ретельний моніторинг рівня кальцію та при необхідності коригувати дозу.

Cерцеві глікозиди

Гіпокаліємія може збільшувати чутливість або реакцію серця на токсичні ефекти, зумовлені препаратами наперстянки (у тому числі підвищення збудливо= сті шлуночків).

Холестирамін і колестипол =

При одночасному застосуванні із холестираміном і колестиполом зменшуєть= ся всмоктування гідрохлоротіазиду. Таким чином, сульфонамідні діуретики слід приймати мінімум за 1 годину до або через 4−6 годин після прийому зазначених препаратів.

Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад тубокурарину хлорид)

Тіазиди можуть підвищити чутливість до недеп= оляризуючих міорелаксантів (наприклад, до тубокурарину).

Соталол

При гіпокаліємії, що виникає при застосуванні тіазидів, може зростати р= изик розвитку аритмії при застосуванні соталолу.

Алопуринол

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і алопуринолу зростає ризик розвитку ураження нирок і розвитку лейкопенії.

Циклоспорин

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і циклоспорину зростає риз= ик розвитку ураження нирок і розвитку гіперкаліємії. Рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові.

Ловастатин

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і ловастатину зростає ризик гіперкаліємії.

Цитостатики, імунодепресанти, прокаїнамід

Тіазиди можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад, циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їх мієлосупресивний ефект (див. розділ «Особливості застосу= вання»).

Інші супут= ні препарати

Тіазиди мо= жуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.<= /o:p>

Алкоголь, барбітурати, анестетики можуть посилювати орт= остатичну гіпотензію.

 

Особливості застосування.

Симптоматична артеріальна гіпотензія

У рідкісних випадках у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертенз= ію може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Ризик зниження артеріального тиску найбільш імовірний у пацієнтів зі зниженням об’єму циркулюючої крові, наприклад, на тлі терапії діуретиками, при дотриманні ді= єти з обмеженням солі, внаслідок гемодіалізу, діареї або блювання, або якщо у пацієнта є тяжка ренінзалежна гіпертензія (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

У таких пацієнтів слід регулярно контролювати вміст електролітів у сироватці крові. Підбір доз і лікування пацієнтів з підвищеним ризиком розв= итку клінічно вираженої гіпотензії починають під пильним медичним наглядом.

Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярними захворюваннями препарат слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до розвитку інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу.

При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і у разі необхідності провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для прийому наступної дози. Піс= ля відновлення об’єму циркулюючої крові і нормалізації артеріального тиску тер= апію можна відновити в менших дозах або почати застосування будь-якого з компоне= нтів препарату як монотерапії.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю, але з нормальним або зниж= еним артеріальним тиском на тлі застосування лізиноприлу можливе зниження систем= ного артеріального тиску. Цей ефект є очікуваним і зазвичай не є підставою для відміни препарату. При розвитку клінічно вираженої гіпотензії може бути потрібне зниження дози або відміна терапії лізиноприлом та гідрохлоротіазид= ом.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана і з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад внаслідок аортального стенозу або гіпертрофічної кардіоміопатії).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостер= онової системи (РААС)

Відомо, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену зростає ризик розвитку артеріальн= ої гіпотензії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (включаючи гостру нирко= ву недостатність). Таким чином, не рекомендується подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензин= у II або аліскірену (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада абсолютно необхідна, то її слід проводити під наглядом фахівця і при регулярному контролі функції нирок, вмісту електролі= тів і артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосову= вати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Порушення функції нирок

Тіазиди можуть бути не рекомендовані для застосування пацієнтам із порушенням функції нирок; тіазиди неефективні при значеннях кліренсу креати= ніну 30 мл/хв або нижче (що відповідає помірній або тяжкій нирковій недостатност= і).

Комбінацію лізиноприлу і гідрохлоротіазиду не слід призначати пацієнтам= з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤80 мл/хв), поки не будуть підібрані дози окремих компонентів, що відповідають дозам в комбінованому п= репараті.

Артеріальна гіпотензія, що виникає після початку лікування інгібіторами= АПФ у пацієнтів з серцевою недостатністю, може призвести до подальшого погіршен= ня функції нирок. У деяких випадках повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності (як правило, оборотної).

У пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки на тлі застосування інгібіторів АПФ можливе підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, зазвичай оборотне піс= ля відміни терапії. Імовірність розвитку даного стану вища у пацієнтів з нирко= вою недостатністю. При наявності вазоренальної гіпертензії існує підвищений риз= ик розвитку вираженої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікув= ання таких пацієнтів починають під пильним медичним наглядом із застосуванням низьких доз препарату із подальшим обережним підбором доз. Протягом перших тижнів лікування комбінацією лізиноприлу і гідрохлоротіазиду слід ретельно контролювати функцію нирок, оскільки діуретики сприяють розвитку вищевказан= их змін.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (без виражених фонових захворювань нирок) при одночасному застосуванні лізиноприлу і діуретика мож= ливе підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові. Імовірність розвитку цих порушень вища у пацієнтів з нирковою недостатністю в анамнезі.= У таких випадках може бути потрібне зменшення дози та (або) відміна терапії лізиноприлом та (або) діуретиком.

Попереднє лікування діуретиками

Прийом діуретиків слід припинити за 2−3 дні до початку застосуван= ня комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду. Якщо це неможливо, лікування сл= ід починати з монотерапії лізиноприлом у дозі 5 мг.

Стан після трансплантації нирки

Оскільки даних щодо застосування лізиноприлу пацієнтам після пересадки нирки немає, застосування препарату Ко-Диротон®<= /b> даній групі пацієнтів не рекоменд= ується.

Анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі

Застосування комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду не показано для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю, що вимагає проведення гемодіалізу.

Є повідомлення про розвиток анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, при проведенні певних видів гемодіалізу (наприкла= д, з використанням високопроникних мембран AN69 і при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) з використанням декстрану сульфату).= У таких випадках слід використовувати діалізні мембрани іншого типу або застосовувати антигіпертензивні засоби інших класів.

Анафілактоїдні реакції при проведенні аферез= у ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, при проведенні аферезу ЛПНЩ з використанням декстрану сульфату спостерігалися з= агрозливі для життя анафілактичні реакції. Для запобігання розвитку анафілактичних реакцій слід тимчасово припиняти терапію інгібіторами АПФ перед кожною процедурою аферезу.

Захворювання печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю, оскільки незна= чні зміни водно-електролітного балансу можуть спровокувати розвиток печінкової = коми (див. розділ «Протипоказання»). У рідкісних випадках на тлі застосування ін= гібіторів АПФ спостерігався синдром розвитку холестатичної жовтяниці або гепатиту з переходом у фульмінантний некроз печінки, іноді з летальним наслідком. Меха= нізм розвитку цього синдрому неясний. У разі якщо на тлі застосування комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду відзначена поява жовтяниці або значне підвищення рівня печінкових ферментів, прийом препарату Ко-Диротон® слід припинити; пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом.

Хірургічні втручання, анестезія

При проведенні хірургічних втручань або під час анестезії із застосуван= ням засобів, що спричиняють артеріальну гіпотензію, лізиноприл може блокувати утворення ангіотензину II у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну. = При розвитку артеріальної гіпотензії, яку можна пояснити зазначеним механізмом, показано поповнення о= б’єму циркулюючої крові.<= /span>

Вплив на метаболізм та ендокринну систему

На тлі застосування інгібіторів АПФ і тіазидів можливе порушення толерантності до глюкози. Може виникнути потреба в регулюванні дози антидіабетичних препаратів, у тому числі інсуліну. У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід ретельно контролювати рівень глікемії.

На тлі застосування тіазидних діуретиків можливий перехід латентної фор= ми цукрового діабету в маніфестну.

На тлі терапії тіазидами може підвищуватися концентрація холестерину і тригліцеридів.

У деяких пацієнтів терапія тіазидами може провокувати розвиток гіперурикемії та (або) подагри. Однак лізиноприл може прискорювати виведення сечової кислоти нирками, тим самим послаблюючи гіперурикемічну дію гідрохлоротіазиду.

Порушення електролітного балансу<= /span>

При лікуванні діуретиками показане регулярне визначення вмісту електролітів в сироватці крові пацієнта. П= ри застосуванні тіазидів, в тому числі гідрохлоротіазиду, можливе порушення водного або електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз). До ознак порушення водного або електролітного бал= ансу відносяться: сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, м’язо= вий біль або спазми, м’язова втома, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікарді= я, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання). У пацієнтів з набряками в спекотну погоду може розвиватися гіперволемічна гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай буває незначним і не потребує лікування. Відомо, = що тіазиди збільшують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Тіазиди можуть знижувати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти незначне періодичне підвищення вмісту кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Перед дослідженням функції паращитовидних залоз тіазидні діуретики слід відмінити= .

Гіперкаліємія

Інгібітори АПФ можуть спричинити розвиток гіперкаліємії, оскільки вони пригнічують виділення альдостерону. Зазвичай даний ефект клінічно незначний= у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак у пацієнтів із порушеннями фун= кції нирок, цукровим діабетом ІІ типу та/або у пацієнтів, які приймають харчові добавки, що містять калій (у т. ч. замінники солі), калійзберігаючі діурети= ки, а також у пацієнтів, які застосовують лікарські засоби, які здатні підвищити рівень калію в сироватці крові (такі як гепарин, триметоприм або комбінован= ий лікарський засіб ко-тримоксазол, відомий як триметоприм/сульфаметоксазо= л та, особливо, антагоністи альдост= ерону або блокатори рецепторів ангіотензину), може розвинутися гіперкаліємія. При необхідності одночасного застосування вищезазначених препаратів рекомендуєт= ься регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові та функціональний стан нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з цукровим діабетом

У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують пероральні протидіабетич= ні препарати або інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ сл= ід ретельно контролювати рівень глікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк

Інгібітори АПФ<= /o:p>

На тлі застосування інгібіторів АПФ, включаючи лізиноприл, у поодиноких= випадках можливий розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, глотки та (або) гортані в будь-який період лікування. Ангіоневротичний набр= як може виникнути в будь-який момент під час лікування.= При розвитку подібної реакції лізи= ноприл слід негайно відмінити; пацієнт повинен отримувати відповідну терапію і перебувати під медичним наглядом до повного зникнення симптомів. Навіть тод= і, коли спостерігається тільки набряк язика (без порушення дихальної функції), пацієнту показане тривале спостереження, тому що застосування антигістамінн= их засобів і кортикостероїдів може бути неефективним.

У рідкісних випадках ангіоневротичний набряк гортані або язика може призвести до летального наслідку. Набряк язика, голосових складок або горта= ні може призвести до обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли хірургічні втручання на органах дихання. У подібних випадках пока= зана екстрена терапія. Може бути потрібним введення розчину адреналіну та (або) забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів.

У пацієнтів негроїдної раси, які приймають інгібітори АПФ, ангіоневроти= чний набряк спостерігається частіше, ніж у представників інших рас.

Пацієнти, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, не пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, можуть бути більшою мірою схильні до розвитку ангіоневротичного набряку на тлі терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Про= типоказання»).

Одночасне заcтосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку зі збільшенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід розпочинати не раніше, ніж через 36 годин піс= ля прийому останньої дози лізиноприлу. Лікування лізиноприлом слід розпочинати не рані= ше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами m= TOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином= може призвести до підвищен= ня ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або = язика з дихальною недостатністю або без неї) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, які уже приймають інгібітори АПФ, починати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR та вілдагліптином слід з обережністю.

Тіазиди

У пацієнтів, які отримують тіазиди, реакції гіперчутливості можуть розвиватися незалежно від наявності алергії або бронхіальної астми в анамне= зі. Описано випадки виникнення або загострення системного червоного вовчака на = тлі застосування тіазидних діуретиків.

Десенсибілізація

У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, можуть виникати анафілактоїд= ні реакції під час проведення десенсибілізації (наприклад, отрутою перетинчастокрилих). Зазначених реакцій можна уникнути, якщо тимчасово припинити прийом інгібітору АПФ, однак небажані реакції можуть виникнути зн= ову при випадковому повторному призначенні препарату.

Немеланомний рак шкіри=

У двох епідеміологічних дослідженнях, виконаних із використанням Данськ= ого національного реєстру пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, зареєстрова= но збільшення ризику розвитку НМРШ (БКК та ПКК) при збільшенні сумарної дози гідрохлоротіазиду. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може виступати = як можливий механізм розвитку НМРШ.

Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, слід проінформувати про ризик розвитку НМРШ, про необхідність регулярної перевірки шкірних покривів на наявність нових вогнищ і щодо негайного надання повідомлень про будь-які підозрілі ураження шкіри. З метою мінімізації ризику розвитку раку шкіри пацієнтам слід порекомендувати дотримуватися профілактичних заходів, зокрема обмежити вплив сонячних і УФ-променів, а в разі впливу використовувати відповідні захисні засоби. Необхідно у найкоротші терміни обстежити підозрі= лі ураження шкірних покривів, включаючи гістологічне дослідження біопсійного матеріалу. Крім того, слід переглянути можливість застосування гідрохлоротіазиду у пацієнтів з НМРШ в анамнезі (див. розділ «Протипоказанн= я»).

Нейтропенія, агранулоцитоз=

У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, зареєстровано випадки розвит= ку нейтропенії (агранулоцитозу), тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і при відсутності інших обтяжливих чинників нейтропенія розвивається рідко. Нейтропенія і агранулоцитоз мають оборотний характер і зникають після відміни інгібітору АПФ. Лізиноприл застосовують з винятковою обережністю пацієнтам із системними захворюваннями сполучної тканини, на тлі терапії імунодепресантами, при терапії алопуринолом або прокаїнамідом, або з поєднанням цих ускладнюючих факторів, особливо пацієнт= ам з порушеннями функції нирок. Іноді у даної категорії пацієнтів спостерігався розвиток серйозних інфекцій, в тому числі таких, що не відповідали на інтенсивну антибіотикотерапію. При призначенні лізиноприлу таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати вміст лейкоцитів в крові. Пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність відразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Хоріоїдний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома.            <= /span>

Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною міопією та гостру закритокутову глаукому. Симпт= оми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як прави= ло, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препар= ату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до остаточної втрати зору. Основне лікування – це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Фактором ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми є алерг= ія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Етнічна приналежність<= /p>

У пацієнтів негроїдної раси, які приймають інгібітори АПФ, ангіоневроти= чний набряк спостерігається частіше, ніж у представників інших рас.

Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Ймов= ірно, це пов’язано з переважно низьким вмістом реніну у пацієнтів негроїдної раси= з артеріальною гіпертензією.

Кашель

На тлі лікування інгібіторами АПФ можливий розвиток кашлю. Кашель за св= оїм характером є непродуктивним, стійким і припиняється після відміни терапії. = При диференційній діагностиці слід враховувати кашель, що виникає на тлі застосування інгібіторів АПФ.

Препарати літію

Зазвичай не рекомендується одночасне застосування інгібіторів АПФ та препаратів літію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

Антидопінговий тест

Лікарський засіб Ко-Диротон® містить гідрохлоротіазид, застосування яког= о може призвести до позитивних результатів антидопінгової проби.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Інгібіто= ри АПФ

Застосовувати інгібітори АПФ у період вагітності протипоказано (див. ро= зділ «Протипоказання»).

Епідеміологічні дані про ризик тератогенних ефектів інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не дають змоги зробити остаточні висновки. Проте не можна виключити ймовірність ризику їх розвитку. Пацієнтк= ам, які планують завагітніти, слід призначити альтернативну гіпотензивну терапі= ю з доведеним профілем безпеки в період вагітності. Якщо вагітність настала в п= еріод лікування, інгібітор АПФ слід негайно відмінити і, якщо можна, розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що на тлі застосування інгібіторів АПФ у II і III триместрах вагітності можуть спостерігатися явища фетотоксичності (погіршення функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення окостеніння кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібітор АПФ застосовувався з II триместру вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження нирок і кісток черепа плода. Новонароджені, матері яких приймали інгібітори АПФ, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом у зв’язку з можливим розвитком артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності (особливо у І триместрі) обмежений. Проведених досліджень на тваринах недостатньо.= Гідрохлоро= тіазид проникає через плацентарний бар’єр. З огляду на механізм фармакологічної дії гідрохлоротіазиду при його застосуванні у ІІ і ІІІ триместрах вагітності можливе порушення кровообігу у фетоплацентарному комплексі, а також розвиток жовтяниці, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенії у новонародженого.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати при гестаційних набряках, артеріальній гіпертензії вагітних або прееклампсії, оскільки існує ризик зниження об’єму плазми крові і розвитку гіпоперфузії плаценти, при цьому будь-який позитивний ефект щодо перебігу захворювання відсутній.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у вагітних, за винятком рідкісних випадків, коли альтернативне лікування неможливе.

Період годування гру= ддю

Інгібітори АПФ<= /o:p>

У зв’язку з відсутністю інформації про застосування комбінації лізинопр= илу і гідрохлоротіазиду у період грудного вигодовування, застосування зазначеної комбінації не рекомендовано (див. розділ «Протипоказання»). У період грудно= го вигодовування необхідно застосовувати препарати з краще вивченим профілем безпеки, особливо у період догляду за новонародженою або недоношеною дитино= ю.

Гідрохлоротіазид

У невеликих кількостях гідрохлоротіазид проникає у грудне молоко. Високі дози тіазидів спричиняють інтенсивний діурез і можуть пригнічувати вироблен= ня грудного молока. Застосування комбінації лізиноприлу та гідрохлоротіазиду у період грудного вигодовування не рекомендовано. Якщо комбінація лізиноприлу та гідрохлоротіазиду застосовується в період грудного вигодовування, даний комбінований препарат слід призначати в найменшій дозі.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспорт= ом або іншими механізмами.

На тлі лікування гіпотензивними препаратами (в тому числі при застосува= нні комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду) може спостерігатися незначний а= бо помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з = іншими механізмами. Труднощі при керуванні автотранспортом або при роботі з механізмами індивідуальні і частіше виникають на початку лікування або при зміні дози препарату, а також на тлі вживання алкоголю.

При керуванні автомобілем і роботі з іншими механізмами слід брати до уваги, що на тлі застосування препарату Ко-Диротон®<= /b> можлив= а поява запаморочення і стомлюваності (див. розділ «Побічні реакції»).<= /o:p>

 

Спосіб застосування та дози. =

Есенціальна артеріальна гіпертензія

Застосування комбінованого препарату з фіксованою дозою не підходить для початку терапії. Комбінований препарат з фіксованою дозою може замінити ком= бінацію 10 мг або 20 мг лізиноприлу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду для пацієнтів, чий стан було стабілізовано на тлі терапії окремими активними речовинами у тих = же дозуваннях, призначуваних у вигляді окремих препаратів. Стандартна доза – 1 таблетка 1 раз на добу. Як і будь-які інші медичні препарати, які приймають= 1 раз на добу, Ко-Диротон® слід приймати приблизно в один і той же час= кожен день.

Якщо не вдається досягти бажаного терапевтичного ефекту протягом 2ͨ= 2;4 тижнів лікування, дозу можна збільшити до 2 таблеток 1 раз на добу.

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики не рекомендується застосовувати пацієнтам з порушенн= ям функції нирок; тіазиди неефективні при значеннях кліренсу креатиніну 30 мл/= хв або нижче (тобто при помірній або тяжкій нирковій недостатності).

Ко-Диротон® не можна застосовуватися як початкову терапію пацієнтам з нирковою недостатністю. Пацієнтам з кліренсом креатиніну > 30 і <80 мл/хв Ко-Диротон® можна застосовувати тільки після індивідуального підбору дози кожного = із компонентів препарату. Рекомендована доза лізиноприлу при його застосуванні= як монотерапії при нирковій недостатності легкого ступеня становить 5−10 мг.

Попередня терапія діуретиками

Після прийому першої дози препарату Ко-Диротон®<= /b> може розвинутися симптоматична ар= теріальна гіпотензія. Розвиток такого стану більш імовірний у пацієнтів з порушенн= ями водно-електролітного балансу внаслідок попередньої терапії діуретиками. Зас= тосування діуретиків слід припинити за 2−3 дні до початку терапії препаратом Ко-Диротон®. Якщо це неможливо, лікування слід починати з монотерапії лізиноприлом= у дозі 5 мг.

Пацієнти літнього віку=

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна.

Відомо, що показники ефективності і переносимості лізиноприлу і гідрохлоротіазиду при їх одночасному застосуванні були подібними у літніх т= а молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Ефективність лізиноприлу при його застосуванні в дозах від 20 до 80 мг була порівнянною у літніх пацієнтів (п= онад 65 років) та у пацієнтів молодшого віку; монотерапія лізиноприлом також ефективно знижувала діастолічний артеріальний тиск, як і монотерапія гідрохлоротіазидом або атенололом. Згідно з відомими результатами клінічних досліджень, вік не впливає на переносимість лізиноприлу.<= /p>

 

Діти                    

Безпека і ефективність застосування цього лікарського засобу для лікува= ння дітей не встановлені.

 

Передозування.

Дані про передозування у людини обмежені. При передозуванні інгібіторів= АПФ можуть спостерігатися такі симптоми: артеріальна гіпотензія, циркуляторний = шок, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, відчуття серцебиття, брадикардія, запаморочення, тривожність, кашель.

При передозуванні показано проведення інфузії фізіологічного розчину. П= ри розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину. При необхідності показано проведення інфузії ангіотензину II та (або) внутрішньовенне введення катехоламінів. Якщо препарат прийнятий нещодавно, показано проведення заходів, спрямованих на виведення лізиноприлу (наприклад стимулювання блювання, промивання шлунка, введення абсорбентів і сульфату натрію).

Лізиноприл може бути видалений із загального кровотоку шляхом гемодіалі= зу (див. розділ «Особливості застосування»). При розвитку брадикардії, стійкої до терапії, показано встановлення = штучного водія ритму. Слід ретельно контролювати показники життєво важливих функцій, вміст електролітів і креатиніну в сироватці крові.

Симптомами передозування гідрохлоротіазидом є підвищення діурезу, пригнічення свідомості (аж до коми), судоми, парез, порушення серцевого рит= му, ниркова недостатність.

Для корекції брадикардії або виражених вагусних реакцій показано введен= ня атропіну.

Гіпокаліємія може призвести до посилення аритмії у пацієнтів, які отрим= ують дигоксин.

 

Побічні реакції.

Перераховані нижче побічні реакції, зареєстровані на тлі застосування лізиноприлу та (або) гідрохлоротіазиду, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої градації: дуже часті

(≥1/10), часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1000 до <1/100), поодинокі (від ≥1/10000 до <1/1000), = рідкісні (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити= з наявних даних).

Серед побічних реакцій найчастіше спостерігалися кашель, запаморочення, артеріальна гіпотензія і головний біль (виникали у 1−10% пацієнтів). = За даними клінічних досліджень, побічні реакції були помірними, мали транзитор= ний характер та в більшості випадків не потребували відміни терапії.=

Лізиноприл

 

Частота розвитку побічних реакцій

Систе= ма органів

Часті=

 

Нечас= ті

 

Пооди= нокі

 

Рідкі= сні

 

Частота невідома

З боку крові та лімфатичної сист= еми

 

 

 

зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту

=  

пригнічення функції кісткового м= озку, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз (див. роз= діл «Особливості застосування»), гемолітична анемія, лімфаденопатія, аутоімун= ні захворювання

 

З боку імунної системи

 

 

=  

 

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:.1pt;mso-ansi-language:UK'>анафілактичн= а/

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:.1pt;mso-ansi-language:UK'>анафілактоїд= на реакція

З боку ендокринної системи

 

 

 

синдр= ом неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНС АДГ)

 

 

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>З боку обміну речовин та харчува= ння=

 

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>гіпоглікемія

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-language:= NL'> 

З бок= у психіки

=  

 

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>лабільність настрою, симптоми депресії<= /span>

сплут= аність свідомості

 

 

галюцинації

 

З боку нервової системи

=  

запам= орочення, головний біль= , синкопе= =

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>парестезія, вертиго, порушення смакових відчуттів, порушення сну

розлади нюху

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

 

 

З боку серця

=  

 

інфаркт міокарда або порушення мозкового кровообігу, ймовірно, на тлі надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»), пальпітація, тахікард= ія=

=  

=  

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spac= ing: .1pt;mso-ansi-language:UK'> 

З боку судинної системи

=  

ортос= татичні ефекти (в т.ч. ортостатична гіпотензія)

синдром Рейно<= /p>

 

 

 

припливи

 

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:.1pt;mso-ansi-language:UK'>кашель (див. розділ «Особливості застос= ування») <= /i>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:NL'>р= иніт=

 

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:NL'>б= ронхоспазм, синусит, алергічний альвеоліт та (= або) еозинофільна пневмонія

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-la= nguage: UK;mso-fareast-language:NL'> 

З боку шлунково-кишкового тракту =

діаре= я, блювання

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

нудот= а, біль у животі, диспепсія <= /span>

сухіс= ть у роті

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>панкреатит, ангіоневротичний наб= ряк кишечнику

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

<= span class=3Dhps>З боку гепатоб= іліарної системи

 

 

 

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), жовтяниця, печінкова недостатність* (див. розділ «Особливості застосування»)=

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt'> 

З боку шкіри та підшкірних тканин

 

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

висип= ання, свербіж<= /i>

гіперчутливість/

ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та (або) гортані (див. розділ «Особливості застосування»), кропив’янка, алопеція, псоріаз

<= span style=3D'mso-fareast-language:NL'>підвищена пітливість, пухирчатка (пемфігус), токсичний епідермальний н= екроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, псевдолімфома шкіри**

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-language:= NL'> 

З боку н= ирок та сечовивідних шляхів

<= i> 

поруш= ення функції нирок

 

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-language:= NL'> 

уремія, гостра н= иркова недостат= ність<= o:p>

<= span style=3D'mso-fareast-language:NL'>олігурі= я, анурія

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-language:= NL'> 

<= span class=3Dhps>З боку<= /span> репродуктивно= ї системи та молочних залоз

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>імпотенція

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:NL'>гінекомастія

 

 

Загальні  <= span class=3Dhps>порушення =

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:.1pt;mso-ansi-language:UK'>астеніч<= /span>ний синдром, втомлюваність

 

 

 

Дослідження

 

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt'> 

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:.1pt;mso-ansi-language:UK'>підвищення а= ктивності печінкових ферментів та білірубіну, підвищення рівня сечовини, підвищення креатиніну в сироватці крові,<= /span> гіперкалієм= ія

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:NL'>гіпонатріємі= я

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

<= span style=3D'font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:12.0pt;letter-spacing:.1pt'>=  

*У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток гепатиту з подальшим прогресуванням до печінкової недостатності. У разі якщо на тлі застосування комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду відзначена поява жовтяниці або значне підвищення активності печінкових ферментів, застосування препарату с= лід припинити; пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом.

**Повідомлялося про розвиток симптомокомплексу, що включає один або кіл= ька симптомів: лихоманка, васкуліт, міалгія, артралгія (артрит), підвищення рів= ня антинуклеарних антитіл (АНА), збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШО= Е), еозинофілія, лейкоцитоз, висипання, фотосенсибілізація або інші шкірні реак= ції.

Гідрохлоротіазид (частота н= евідома)

Інфекційні та паразитарні= захворювання

Сіаладені= т

Добро= якісні, злоякісні та неуточнені пухлини (включно з кістами та поліпами)

немеланомний рак шкіри (базально-клітинна карцинома та плоскоклітинна карцинома)

З боку крові та лімфатичної сист= еми

 

лейкопенія, нейтропенія (агранулоцитоз), тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пригнічення функцій кісткового мозку

З боку обміну речовин= та харчування

анорексія; гіперглікемія; глюкозурія; гіперурикемія, порушення електр= олітного балансу (в т.ч. гіпонатріємія та гіпокаліємія, гіп= охлоремічний алкалоз, гіпомагніємія), збільшення концентрації холестерину= та тригліцериді= в, подагра

З бок= у психіки

непосидючість, депресія, розлади сну

З боку нервової системи

 

зниження апетиту, парестезія, переднепритомний стан

З бок= у органів зору

 

ксантопсія, тимчасов= е зниження гостроти зору, хоріоїд= ний випіт, г= остра міопі= я, гостра закритокутова глаукома=

З б= оку = органів= = слуху = і рівноваги

Запаморочення<= span style=3D'mso-fareast-language:NL'>

З боку серця

ортостатична гіпотензі= я

З боку судинної системи

 

некротизуючий ангіїт (васкулі= т, шкірний васкуліт)<= /p>

З боку дихальної сист= еми, органів грудної клітки та середостіння

респіраторни= й дистрес-синдром (в т.ч. пневмоніт та набряк легень)

З боку шлунково-кишкового тракту

 

подразнення слизової оболонки шлунка, діарея, запор, панкреатит

З б= оку гепатобіліарної системи

жовтяниця (жовтяниця, зумовлена внутрішньопечінк= овим холестазом)

З боку шкіри та підшкірних тканин

 

реакції фотосенсибілізації, висипання, системний червоний вовчак, шкірні вовчакоподібні реакції, загост= рення системного червоного вовчака, кропив’янка, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз

З боку <= span class=3Dhps>кістково-м’язової системи= та сполучної тканини

м’я= зовий спазм, м’язова= слабкість

З боку н= ирок та сечовивідних шляхів

 

порушення функції нирок, інтерстиці= альний нефрит

Загальні порушення

лихоман= ка, слабкість

&n= bsp;

Опис деяких побічних реакцій

Немеланомний рак шкіри (НМРШ): на підставі наявних даних, отриманих в епідеміологічних дослідженнях, описаний взаємозв’язок між сумарною дозою гідрохлоротіазиду та НМРШ (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Повідомлення про можливі побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарсько= го засобу має велике значення. Воно забезпечує безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівників охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну сист= ему передачі інформації.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС= .

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 1 (10&time= s;1) або по 3 (10×<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>3) блістери у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.=

За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «Гедеон Ріхтер Польща».

&n= bsp;

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. кн= . Ю. Понятовського, 5, Гро= дзиськ Мазовецький, 05−825, Польща.

 

Виробник.

ВАТ «Гедеон Ріхтер».

&n= bsp;

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

Н−= ;1103, Будапешт, вул. Демреї, 19−21, Угорщина.

 

Заявник.<= /p>

ВАТ «Гедеон Ріхтер».

 

Місцезнаходження зая= вника.

Н−1103, Будапешт, вул. Демреї, 19−21, Угорщина.<= /span>

------=_NextPart_01D7D199.5E6EA530 Content-Location: file:///C:/6A0C6B13/UA86340102_7973.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7D199.5E6EA530 Content-Location: file:///C:/6A0C6B13/UA86340102_7973.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7D199.5E6EA530 Content-Location: file:///C:/6A0C6B13/UA86340102_7973.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCG OuCn8AYAAL4aAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3W4TRxS+r9R3WO298d+ufyIc ZK9taCGAsKHicmKPvUNmd6ydcYKFkBBcVmpVlVa9KFLbm15UbSNB1Rt4h/AMaalaKvEKPTNrr2fs SQkRlaKKRErW4++c+eacs9+Z3Tl77nZEnV2ccMLihls8U3AdHA/YkMTjhnu9383VXIcLFA8RZTFu uDPM3XOb7793Fm2IEEfYAfuYb6CGGwox2cjn+QCGET/DJjiG70YsiZCAj8k4P0zQHviNaL5UKFTy ESKx68QoArcH3x38cvD0YN+5MhqRAXY3F/47FCaJBZcDA5r0pHe8MPr2+f2D/YNnB08O9p/fg+tn 8P9TZTvcKUoLPuMBTZxdRBsuTD1ke318W7gORVzAFw23oH7c/ObZPNqYG1FxhK1m11U/c7u5wXCn pOZMxtvZpJ7ne5Vm5l8BqFjHdaqdSqeS+VMANBjAylMuuk+/VW+1/TlWA6WXFt/tartcNPCa//Ia 56Yvfw28AqX+vTV8txtAFA28AqV4fw3vedVS4Bl4BUrxlTV8tdBse1UDr0AhJfHOGrrgV8rBYrUZ ZMToBSu87nvdamnufImCasiqTU4xYrE4bu1F6BZLumAgDSkSJHbEbIJHaACFHiBKthPiXCLjEApx gmLGYbhQKnQLZfgrfz11pSKENjDSrCVPYMbXhiQ/hw8SMhEN90Pw6mqQV09/fPX0sXN4/8nh/V8P Hzw4vP9z6siwuoDisW718vvP/n50z/nr8TcvH35hx3Md//tPH//27HM7EFa6DMGLL/f/eLL/4qtP /vzhoQXeTNC2Du+TCHPnMt5zrrEIFqZCYDLH28mbWfRDRHSLZjzmKEZyFov/jggN9OUZosiCa2Ez gjcSkBwb8Pz0lkG4FyZTQSweL4aRAdxijLZYYo3CRTmXFub+NB7bJ0+mOu4aQru2uQMUG/ntTCeg vcTmMgixQfMqRbFAYxxj4cjv2A7GltXdJMSI6xYZJIyzkXBuEqeFiDUkfbJtVNPS6AKJIC8zG0HI txGbrRtOi1Hbqtt410TCXYGohXwfUyOM59FUoMjmso8iqgf8EhKhjWRvlgx0XIcLyPQYU+Z0hphz m82VBNarJf0iyIs97Vt0FpnIRJAdm89LiDEd2WY7QYiiiQ3bI3GoYz/gO1CiyLnKhA2+xcw7RH6G PKD4yHTfINhI9+vV4Dooq05pWSDym2liyeV5zIz67c3oCGElNdAIDD2PSPxacV+Rdf+/lXUQ0hdf P7Ks6rQKejMh1jvqwoqMH4VbFe+AJUNy+rW7jabxVQy3y3oDeyfd76Tb/d9L91H389sX7KVGg3zL rWK6dVcb+ejY+/gRobQnZhRf4morz6FTDbswKP2ox1ycPedNQriUdzZMaODGCVI2TsLER0SEvRBN YL9fdKWTMZ+7HnNnwjg8Bqhhq2+Jp9Noiw3Tx9liUT66pmLCkViOF/xsHB49RIquVJePaJl7xXas Hq0XBKTtm5DQJjNJlC0kqotBGST1IA9Bs5BQK3srLOoWFjXpfpGqNRZALcsKbKUc2IA1XN8DEzCC JyxE8VDmKU31IrsqmW8z00cF06gA2FcsKmCZ6brkeuTy5OrSUjtGpg0SWrmZJFRkVE/jIRrieXXK 0ePQeNNc15cpNejJUKj5oLSWNKq1f2Nx0lyD3ao20FhXCho7ew23UvahZAZo0nBH8BoALqMJ1A6X W2BEx/C6bSCS9IY/ibJMEi7aiIdpwJXopGoQEYETh5Ko4crlZ2mgsdIQxa1YAkE4teTqICunjRwk 3UwyHo3wQOhp10ZkpNOPoPCpVli/VeYnB0tLNoV098LhnrNNp8k1BCXmV4sygEPC4W1QMY3mkMDr zkzIlvW30pjmsqu/b1Q1lI4jOgnRvKPoYp7ClZRndNSnLAbap/maIaBaSOaNcHssG6weVKObZl0j 5XBk1329kYycJprLnmmoiuyadhUzZli0gZVYnqzJa6wWIQZN0zt8Kt2rkltfaN3KPiHrEhDwLH6W rnuMhqBRW05mUJOM12VYavZ81OwdiwW+htpxmoSm+pWF25W4ZT3COh0Mnqjzg91q1cLQaLHPVJFW RyX6UQbbvgXi0YaXwlMquEolHEwkCDZEPbUnSWUDbpHbYn5rwJUzTUjDvVPwm15Q8oNcoeZ3cl7Z K+RqfrOca/p+udjxi4V2q3QXGosIo6KfHtN04dUUnc0Pa9T42oFNtHj7dmbAojxT5zB5RVwd2BRL xoFNek7j9OVxjOsQEJ07lVK3Xq63Krl6udnNee1WLVcPKq1cuxJU29124Nfq3buus6vAXrMceJVO LVcpBkHOqxQk/Vo9V/VKpaZXbdY6XvPufBsDK0/lYx4LCK/itfkPAAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAA ACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVs c4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUeztDa4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiq Ggg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRSKC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bk IqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcvHxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATK W7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAAHAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAA AAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEAa3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAA AAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCGOuCn 8AYAAL4aAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAG AAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAA+gkAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3Ro ZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAD1CgAAAAA= ------=_NextPart_01D7D199.5E6EA530 Content-Location: file:///C:/6A0C6B13/UA86340102_7973.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7D199.5E6EA530 Content-Location: file:///C:/6A0C6B13/UA86340102_7973.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01D7D199.5E6EA530 Content-Location: file:///C:/6A0C6B13/UA86340102_7973.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D7D199.5E6EA530--