ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування
лікарського засобу

ЛІТАК

(LITAK)

Склад:

діюча
речовина: cladribine;

1 мл розчину
містить кладрибіну
2 мг;

допоміжні
речовини: натрію
хлорид, натрію
гідроксид, кислота
хлористоводнева,
вода для ін’єкцій.

Лікарська
форма. Розчин
для ін’єкцій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: безбарвний
прозорий розчин
без запаху.

Фармакотерапевтична
група.

Антинеопластичні
засоби. Антиметаболіти.
Структурні аналоги
пурину. Кладрибін.

Код АТХ
L01B B04.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Кладрибін
є аналогом пуринового
нуклеозиду, який
діє як антиметаболіт.
Заміна водню на
хлор у позиції
2 відрізняє кладрибін
від природного
аналога

2ʼ-дезоксіаденозину
і робить молекулу
стійкою до дезамінування
аденозиндеаміназою.

Механізм
дії

Кладрибін
є пропрепаратом,
який швидко поглинається
клітинами після
парентерального
введення та внутрішньоклітинно
фосфорилюється
в активний нуклеотид

2-хлородезоксіаденозин-5ʼтрифосфат
(СdАТР) дезоксицитидинкіназою
(dСК). Кумуляція
активного СdАТР
спостерігається
переважно у клітинах
з високою активністю
dСК та низькою
активністю дезоксинуклеотидази,
зокрема у лімфоцитах
та в інших гематопоетичних
клітинах. Цитотоксичність
кладрибіну дозозалежна.
Негематологічні
тканини не ушкоджуються,
що пояснює низький
рівень його негематологічної
токсичності.

На відміну
від інших нуклеозидних
аналогів, кладрибін
є токсичним як
для активнопроліферуючих
клітин, так і для
клітин, що знаходяться
у стані спокою.
Цитотоксичний
ефект кладрибіну
не спостерігається
у клітинних лініях
солідних пухлин.
Механізм дії кладрибіну
пов’язаний із
включенням СdАТР
у ДНК-ланцюжки:
синтез нової ДНК
у клітинах, що
діляться, блокується
та пригнічується
механізм відновлення
ДНК, внаслідок
чого розриваються
ДНК-ланцюги та
зменшується концентрація
нікотинамідаденіндинуклеотиду
і АТР навіть у
клітинах у стані
спокою. До того
ж СdАТР інгібує
рибонуклеотидредуктазу
– фермент, який
конвертує рибонуклеотиди
у дезоксирибонуклеотиди.
Загибель клітин
відбувається
через вичерпання
енергії та апоптоз.

Клінічна
ефективність

У клінічному
дослідженні з
підшкірним застосуванням
лікарського засобу
Літак брали участь
63 пацієнти з ворсинчастоклітинним
лейкозом (33 пацієнти
із вперше діагностованим
захворюванням
і 30 пацієнтів з
рецидивом або
прогресуванням
захворювання).
Загальна частота
відповіді становила
97 % з довготривалою
ремісією, причому
73 % пацієнтів залишалися
у повній ремісії
після чотирьох
років спостереження.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Кладрибін
виявляє повну
біодоступність
після парентерального
введення.

Розподіл

Після
підшкірної болюсної
ін’єкції препарату
максимальна концентрація
у плазмі крові
(Сmax), яка становить
91 нг/мл, досягається
у середньому через
20 хв (доза 0,14 мг/кг
маси тіла на добу).
В іншому дослідженні
при дозі 0,1 мг/кг
маси тіла на добу
максимальна концентрація
у плазмі крові
(Сmax) після підшкірної
болюсної ін’єкції
становила 51 нг/мл

(tmax 25 хв). Клінічна
релевантність
різних піків концентрації
у плазмі крові
після підшкірного
введення кладрибіну
не досліджувалась.

Внутрішньоклітинна
концентрація
кладрибіну перевищує
концентрацію
препарату у плазмі
крові у 128–375 разів.

Середній
об’єм розподілу
кладрибіну – 9,2
л/кг. Зв’язок з
білками плазми
становить у середньому
25 % із широкими міжвидовими
варіаціями (5–50
%).

Метаболізм

Кладрибін
у клітині метаболізується
переважно дезоксицитидинкіназою
у
2-хлородезоксіаденазин-5ʼ-монофосфат,
який у подальшому
фосфорилюється
у дифосфат нуклеозидним
монофосфатом
кінази, а нуклеозиддифосфаткіназою
– в активний метаболіт
2-хлородеоксіаденозин-5ʼ-трифосфат
СdАТР.

Виведення

Результати
фармакокінетичних
досліджень показали,
що крива концентрації
кладрибіну у плазмі
крові відповідає
2- або 3-етапній моделі
з α- та β-періодами
напіввиведення,
які становлять
у середньому 35
хв і 6,7 години відповідно.
Біекспоненціальне
зниження концентрації
кладрибіну в  сироватці
після підшкірної
болюсної ін’єкції
можна порівняти
з параметрами
виведення після
2-годинної внутрішньовенної
інфузії з початковим
і кінцевим періодом
напіввиведення
приблизно 2 години
і 11 годин відповідно.
Внутрішньоклітинний
час утримання
кладрибіну у нуклеотидах
in vivo безумовно триваліший
порівняно з часом
утримання у плазмі
крові: для лейкозних
клітин був визначений
період напіввиведення
(t1/2), який спочатку
становив 15 годин,
а з часом – більше
30 годин.

Кладрибін
виводиться головним
чином нирками.
Ниркове виведення
неметаболізованого
кладрибіну відбувається
протягом 24 годин
та становить 15–18
% дози. Середній
плазмовий кліренс
становить 794 мл/хв
після внутрішньовенного
введення і до
814 мл/хв після підшкірної
болюсної ін’єкції
дози 0,1 мг/кг маси
тіла на добу.

Фармакокінетика
в окремих груп
пацієнтів

При
нирковій та печінковій
недостатності

Немає
ніяких даних щодо
застосування
препарату хворим
з ураженнями печінки
або нирок (див.
розділи «Спосіб
застосування
та дози» та «Особливості
застосування»).
Клінічні дані
дуже обмежені,
а безпека застосування
препарату цій
групі пацієнтів
добре не вивчена.
Препарат протипоказаний
пацієнтам із помірними
та тяжкими захворюваннями
печінки і нирок.

Застосування
дітям

Застосування
препарату дітям
не досліджувалося.

Застосування
пацієнтам літнього
віку

Досвід
застосування
пацієнтам віком
понад 65 років обмежений.

Пацієнтам
літнього віку
необхідно проходити
курс лікування
за індивідуальною
схемою. У таких
хворих необхідно
контролювати
показники крові
та функції нирок
і печінки.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Ворсинчастоклітинний
лейкоз.

Протипоказання.

Гіперчутливість
до кладрибіну
або до допоміжних
речовин препарату.

Вагітність
і період годування
груддю.

Дитячий
вік (до 18 років).

Помірний
або тяжкий ступінь
ураження нирок
(кліренс креатиніну
≤ 50  мл/хв)
або печінки (показник
за шкалою Чайлда
– П’ю > 6) (див. розділ
«Особливості
застосування»).

Одночасне
застосування
інших мієлосупресивних
лікарських засобів.

Взаємодія з іншими
лікарськими засобами
та інші види взаємодій.

Через потенційне
збільшення гематотоксичності
та пригнічення
функції кісткового
мозку кладрибін
не можна застосовувати
разом з іншими
мієлосупресивними
медичними препаратами.
Вплив кладрибіну
на активність
інших протипухлинних
препаратів in vitro
(наприклад доксорубіцину,
вінкристину, цитарабіну,
циклофосфаміду)
та in vivo не спостерігався.
Однак у ході
досліджень in vitro
виявлено перехресну
стійкість між
кладрибіном та
нітрогеном мустином
(хлорметином);
описаний випадок
in vivo перехресної
реакції з цитарабіном
без втрати активності.
Через подібний
внутрішньоклітинний
метаболізм може
виникнути перехресна
резистентність
з іншими нуклеозидними
аналогами, такими
як флударабін
або 2-дезоксикоформіцин.
Тому одночасне
введення нуклеозидних
аналогів з кладрибіном
не рекомендується.
Кортикостероїди
підвищують ризик
виникнення тяжких
інфекцій при застосуванні
з кладрибіном,
тому їх не можна
застосовувати
разом. Оскільки
може виникати
взаємодія з ліками,
які впливають
на процеси внутрішньоклітинного
фосфорилювання,
такими як противірусні
засоби, або з інгібіторами
синтезу аденозину,
не рекомендується
їх одночасне застосування
з кладрибіном.

Особливості
застосування.

Кладрибін
– антинеопластична
та імунодепресивна
речовина, яка
може спричинити  значні
токсичні негативні
ефекти, такі як
мієло- та імуносупресія,
довготривала
лімфоцитопенія
та опортуністичні  інфекції.
Пацієнтам, які
застосовують
кладрибін, необхідно
перебувати під
ретельним наглядом
щодо появи як
гематологічної,
так і негематологічної
токсичної дії
препарату.

Цей лікарський
засіб містить
більше ніж 45 мг/дозу
натрію. Слід бути
обережним при
застосуванні
пацієнтам, які
дотримуються
дієти з контрольованим
вмістом натрію.

Особливо
ретельно слід
оцінити співвідношення
ризик/користь
при призначенні
кладрибіну пацієнтам
із підвищеним
ризиком інфекційних
ускладнень, значним
пригніченням
функції кісткового
мозку, а також
пацієнтам, яким
застосовували
мієлосупресивне
лікування, та
пацієнтам із підозрою
або наявним ураженням
нирок чи печінки.
Пацієнти з активним
інфекційним захворюванням  мають бути
вилікувані перед
тим, як застосовувати
кладрибін. Протиінфекційна
профілактика
не рекомендована
взагалі. Вона
може бути корисною
тільки для пацієнтів
з ослабленим імунітетом
перед початком
лікування кладрибіном
або для пацієнтів
з агранулоцитозом
без клінічних
проявів.

Якщо з’явилися
прояви тяжкої
токсичності, лікар
має розглянути
необхідність
відкласти або
призупинити лікування
препаратом до
зникнення цих
ускладнень. У
разі появи інфекції
необхідно призначити
лікування антибіотиками.

Рекомендується,
щоб пацієнти,
які застосовують
кладрибін, отримували
опромінені компоненти
крові для запобігання
пов’язаній з переливанням
хворобі «трансплантат
проти господаря»
(Ta-GVHD).

Прогресивна
мультифокальна
лейкоенцефалопатія
(ПМЛ)

Повідомлялося
про випадки ПМЛ,
включаючи летальні,
які були пов’язані
з кладрибіном.
ПМЛ спостерігалася
через період від
6 місяців до декількох
років після лікування
кладрибіном. У
деяких з цих випадків
повідомлялося
про асоціацію
з тривалою лімфопенією.
Лікарі повинні
враховувати ПМЛ
при диференційній
діагностиці пацієнтів
з новими неврологічними,
когнітивними
або поведінковими
симптомами або
погіршенням уже
наявних.

Запропонована
оцінка ПМЛ включає
консультації
з неврології,
магнітно-резонансну
томографію головного
мозку і аналіз
спинномозкової
рідини для ДНК
JC (JCV) шляхом полімеразної
ланцюгової реакції
(ПЛР) або біопсії
мозку з тестуванням
на JCV. Негативна
ПЛР JCV не виключає
ПМЛ. Додаткове
спостереження
та оцінка можуть
бути виправданими,
якщо альтернативний
діагноз не можна
встановити. Пацієнти
з підозрою на
ПМЛ не повинні
отримувати лікування
кладрибіном.

Вторинна  малігнізація

Лікування
кладрибіном, а
також іншими нуклеозидними
аналогами спричиняє  мієлосупресію,
глибоку і тривалу
імуносупресію.
Лікування цими
агентами пов'язане
з виникненням
вторинних злоякісних
новоутворень.
Очікується, що
вторинні злоякісні
пухлини можуть
з’явитись у пацієнтів
з ворсинчастоклітинним
лейкозом. Частота
їх виникнення
коливається від
2 % до 21 %. Пік ризику
припадає на  2 рік після
встановлення
діагнозу, в середньому
40–66 місяців. Сукупна
частота виникнення
вторинних пухлин
становить 5 %, 10–12
% та 13–14 % через 5, 10 та
15 років відповідно
після встановлення
діагнозу ворсинчастоклітинного
лейкозу. Після
застосування
кладрибіну імовірність
виникнення вторинної
пухлини варіювала
від 0 % до 9,5 % за період
спостереження
у середньому 2,8–8,5
року. Частота
виявлення вторинної
пухлини після
лікування препаратом
становила 3,4 % у 232
пацієнтів з діагнозом
ворсинчастоклітинного
лейкозу, які протягом
10-річного періоду
отримували лікування.
Найвищий показник
частоти виникнення
вторинної пухлини
при застосуванні
Літаку становив
6,5 % після 8,4 року лікування
в середньому.
Таким чином, пацієнти,
які застосовують
кладрибін, мають
регулярно проходити
обстеження.

Гематологія

Протягом
першого місяця
наступного курсу
лікування найбільш
помітна мієлодепресія,
тому може виникнути
необхідність
переливання еритроцитарної
маси або тромбоцитів.
Щодо пацієнтів
із симптомами
пригнічення функції
кісткового мозку
при лікуванні
слід дотримуватися
обережності, щоб
не сприяти подальшому
розвитку цього
процесу. Терапевтичні
ризики/користь
мають бути ретельно
оцінені для пацієнтів
з активними інфекційними
захворюваннями
або з підозрою
на інфекції. Ризик
тяжкої мієлотоксичності
і тривалої імуносупресії
підвищений у пацієнтів
з інфільтрацією
кісткового мозку,
пов’язаною або
з хворобою, або
з попереднім лікуванням
мієлосупресантами.

У таких
випадках необхідне
зменшення дози
та регулярний
моніторинг стану
пацієнта. Панцитопенія
зазвичай оборотна,
і інтенсивність
аплазії кісткового
мозку залежить
від дози. Під час
терапії кладрибіном
і протягом 6 місяців
після неї очікується
збільшення випадків
опортуністичних
інфекцій. Необхідно
регулярно контролювати
склад периферичної
крові у період
лікування, а також
протягом 2–4 місяців
після його закінчення
для виявлення
потенційно негативних
реакцій та ускладнень
(анемія, нейтропенія,
тромбоцитопенія,
інфекції, гемоліз
або кровотеча),
а також для спостереження
гематологічного
відновлення. У
пацієнтів, які
проходять лікування
з приводу ворсинчастоклітинного
лейкозу, переважно
протягом перших
4 тижнів терапії
часто виникає
гарячка невідомого
походження. Походження
гарячкових станів
необхідно дослідити
у відповідній
лабораторії та
радіологічними
тестами. Менш
як 1/3 гарячкових
станів пов’язана
з інфекцією. Якщо
гарячка пов’язана
з інфекціями або
агранулоцитозом,
призначається
лікування антибіотиками.

Функції
нирок та печінки

Відсутні
дані щодо застосування
препарату Літак
пацієнтам із порушеннями
функції нирок
або печінки. Клінічні
дослідження дуже
обмежені та безпека
застосування
препарату для
цих пацієнтів
не визначена (див.
розділ «Фармакокінетика»).

З особливою
обережністю слід
проводити лікування
пацієнтам із наявною
або з підозрюваною
нирковою чи печінковою
дисфункцією. У
всіх пацієнтів,
які застосовують
препарат Літак,
необхідно періодично
контролювати
функцію нирок
та печінки.

Пацієнти
літнього віку

Пацієнтів
літнього віку
слід лікувати
за результатами
індивідуальної
оцінки та ретельного
контролю показників
крові та функції
нирок і печінки.
Ризик вимагає
оцінки на індивідуальній
основі (див. розділ
«Спосіб застосування
та дози»).

Запобігання
синдрому лізису
пухлин

Пацієнтам
із великою пухлинною
масою рекомендується
проводити профілактичну
терапію алопуринолом
для контролю рівня
сечової кислоти
в сироватці крові
разом з адекватною
або збільшеною
гідратацією, яка
повинна розпочинатися
за 24 години до хіміотерапії.

Рекомендована
добова доза становить
100 мг алопуринолу
перорально, тривалість
лікування – 2 тижні.
У разі перевищення
нормального рівня
сечової кислоти
в сироватці дозу
алопуринолу можна
збільшити до 300
мг на добу.

Пригнічення
репродуктивної
функції

Чоловікам,
які застосовують
кладрибін, рекомендується
застосовувати
засоби контрацепції
протягом 6 місяців
після лікування
та бажано законсервувати
сперму перед лікуванням,
оскільки є вірогідність
безпліддя після
лікування кладрибіном
(див. розділ «Застосування
у період вагітності
або годування
груддю»).

Застосування
у період вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Кладрибін
спричиняє значні
вроджені вади
розвитку плода,
якщо застосовувати
його у період
вагітності. Дослідження
на тваринах та
in vitro з клітинами
людини продемонстрували
тератогенний
та мутагенний
ефекти кладрибіну.
Кладрибін протипоказаний
протягом вагітності.
Жінки репродуктивного
віку мають використовувати
ефективні засоби
контрацепції
під час лікування
кладрибіном та
протягом 6 місяців
після застосування
останньої його
дози. У разі настання
вагітності під
час лікування
препаратом жінка
має бути проінформована
про потенційну
шкоду для плода.

Грудне вигодовування

Невідомо,
чи екскретується
кладрибін у грудне
молоко. Оскільки
існує ризик розвитку
тяжких побічних
реакцій у немовлят,
застосування
кладрибіну протипоказано
у період годування
груддю. Таким
чином, годування
груддю протипоказано
під час лікування
та протягом 6 місяців
після застосування
останньої дози
кладрибіну.

Фертильність

Вплив
кладрибіну на
фертильність
у тварин не вивчався.
Проте дослідження
токсичності, проведене
з мавпами cynomolgus, показало,
що кладрибін пригнічує
дозрівання швидкозростаючих
клітин, включаючи
клітини яєчка.
Вплив на фертильність
людини невідомий.
Антинеопластичні
агенти, такі як
кладрибін, які
заважають синтезу
ДНК, РНК і білків,
можуть мати негативний
вплив на гаметогенез
людини.

Чоловікам,
які застосовують
кладрибін, рекомендується
застосовувати
засоби контрацепції
протягом 6 місяців
після лікування
та бажано законсервувати
сперму перед лікуванням,
оскільки є вірогідність
безпліддя після
лікування кладрибіном
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Здатність
впливати на швидкість
реакції при керуванні
автотранспортом
або іншими механізмами.

Літак
впливає на здатність
керувати автотранспортом
та працювати з
іншими механізмами.
У разі виникнення
певних побічних
реакцій з впливом
на працездатність
(наприклад, дуже
поширені запаморочення
або сонливість,
яка може виникати
внаслідок анемії)
пацієнтам слід
рекомендувати
відмовитися від
керування автомобілем
та роботи з іншими
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози.

Лікування
препаратом Літак
має почати кваліфікований
лікар із досвідом
лікування раку.

Дози

Рекомендований
режим застосування
для лікування
ворсинчастоклітинного
лейкозу – це один
курс введення
препарату у дозі
0,14 мг/кг маси тіла
на добу протягом
5 днів у вигляді
підшкірної болюсної
ін’єкції.

Відхилення
від вищезазначеного
дозування не рекомендується.

Застосування
пацієнтам літнього
віку

Досвід
застосування
пацієнтам віком
понад 65 років обмежений.

Пацієнтам
літнього віку
необхідно проходити
курс лікування
за індивідуальною
схемою. У таких
хворих необхідно
контролювати
показники крові
та функції нирок
і печінки. Оцінку
ризику необхідно
визначати окремо
у кожному випадку.

Пацієнти
з нирковою та
печінковою недостатністю.

Немає
даних щодо застосування
препарату хворим
з печінковою або
нирковою недостатністю.
Літак протипоказаний
пацієнтам з помірною
або тяжкою нирковою
недостатністю
(кліренс креатиніну
≤ 50 мл/хв) або з помірною
до тяжкої печінковою
недостатністю
(показник за шкалою
Чайлда – П’ю > 6)
(див. розділи «Протипоказання»,
«Особливості
застосування»,
«Фармакокінетика»).

Діти

Літак
протипоказаний
пацієнтам віком
до 18 років (див. розділ
«Протипоказання»).

Спосіб
застосування

Літак
випускається
у вигляді готового
до застосування
розчину для інʼєкцій.
Рекомендована
доза набирається
безпосередньо
з флакона шприцом
і вводиться у
вигляді підшкірної
болюсної інʼєкції
без розведення
препарату. Лікарський
засіб перед введенням
повинен бути візуально
перевірений на
наявність твердих
частинок і забарвлення.
Перед введенням
препарату слід
нагріти його до
кімнатної температури.

Самостійне
застосування
пацієнтом

Пацієнт
може застосовувати
Літак самостійно.
Перед цим пацієнти
повинні бути проінструктовані
і навчені відповідним
чином.

Діти.

Препарат
протипоказаний
дітям.

Передозування.

Симптоми:
нудота, блювання,
діарея, значне
пригнічення функції  кісткового
мозку (включаючи
анемію, тромбоцитопенію,
лейкопенію та
агранулоцитоз),
гостра ниркова
недостатність,
а також симптоми
необоротної нейротоксичності
(парапарез/квадрипарез,
синдром Гійєна
– Барре (Guillan-Barré syndrome) та
синдром Брауна-Секарда
(Brown-Séquard syndrome). Гостра необоротна
нейро- та ниркова
токсичність спостерігалась
в окремих пацієнтів,
які приймали препарат
у дозі, у ≥ 4 рази
вищій, ніж рекомендована
для лікування
ворсинчастоклітинного
лейкозу.

Лікування:
припинення лікування,
ретельний нагляд
та проведення
відповідних підтримуючих
заходів  (переливання
крові, діаліз,
гемофільтрація,
протиінфекційна
терапія тощо).
У пацієнтів, у
яких було передозування
кладрибіну, необхідно
проводити гематологічний
контроль щонайменше
протягом 4 тижнів.
Специфічного
антидоту немає.

Побічні
реакції.

Резюме
профілю безпеки

Дуже поширеними
побічними реакціями,
що спостерігалися
під час трьох
найбільш значущих
клінічних досліджень
кладрибіну, у
279 пацієнтів, які
отримували лікування
за різними показаннями,
і у 62 пацієнтів
з ворсинчастоклітинним
лейкозом (HCL) були
мієлосупресія,
особливо тяжка
нейтропенія (41
% (113/279), HCL 98 % (61/62)) тяжка тромбоцитопенія
(21 % (58/279), HCL 50 % (31/62)) і тяжка анемія
(14 % (21/150), HCL 55 % (34/62)), а також тяжка
імуносупресія/лімфопенія
(63 % (176/279), HCL 95 % (59/62)), інфекції
(39 % (110/279), HCL 58 % (36/62)) і лихоманка
(до 64 %).

Культурально-негативна
лихоманка після
лікування кладрибіном
зустрічається
у 10–40 % пацієнтів
з ворсинчастоклітинним
лейкозом і рідко
спостерігається
у пацієнтів з
іншими неопластичними
розладами. Шкірні
висипання (2–31 %) в
основному описані
у пацієнтів, які
одночасно отримують
лікарські засоби,
що, як відомо, викликають
висип (антибіотики
і/або алопуринол).
Шлунково-кишкові
побічні реакції,
такі як нудота
(5–28 %), блювання (1–13
%) і діарея (3–12 %), а також
втома (2–48 %), головний
біль (1–23 %) і зниження
апетиту

(1–22 %) спостерігалися
під час лікування
кладрибіном. Малоймовірно,
що кладрибін може
викликати алопецію;
легка і транзиторна
алопеція протягом
декількох днів
спостерігалася
у 4/523 пацієнтів під
час лікування,
але не могла чітко
асоціюватись
із застосуванням
кладрибіну.

Побічні
реакції, про які
повідомлялося,
перераховані
в таблиці нижче.
Частоту побічних
реакцій визначено
таким чином: дуже
часто (≥ 1/10), часто
(від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто
(від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко
(від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже
рідко (< 1/10000), невідомо
(не може бути оцінено
на підставі наявних
даних).

Інфекції
та інвазії

Дуже
часто: інфекції*
(наприклад пневмонія*,
сепсис*)

Неоплазми
доброякісні,
злоякісні і неуточнені
(включаючи кісти
і поліпи)

Часто:
вторинні злоякісні
новоутворення*

Рідко:
синдром лізису
пухлини*

Розлади
з боку крові та
лімфатичної
системи

Дуже
часто: панцитопенія/мієлосупресія*,
нейтропенія,
тромбоцитопенія,
анемія, лімфопенія

Нечасто:
гемолітична
анемія*

Рідко:
гіпереозинофілія

Дуже
рідко: амілоїдоз

Розлади
з боку імунної
системи

Дуже
часто: імуносупресія*

Рідко:
хвороба «трансплантат
проти господаря»*

Розлади
з боку метаболізму
та харчування

Дуже
часто: знижений
апетит

Нечасто:
кахексія

Розлади
з боку нервової
системи

Дуже
часто: головний
біль, запаморочення

Часто:
безсоння, тривога

Нечасто:
сонливість, парестезія,
млявість, поліневропатія,
сплутаність,
атаксія

Рідко:
апоплексія, неврологічні
порушення при
мовленні та ковтанні

Дуже
рідко: депресія,
епілептичний
напад

Розлади
з боку органів
зору

Нечасто:
конʼюнктивіт

Дуже
рідко: блефарит

Серцеві
порушення

Часто:
тахікардія, серцевий
шум, гіпотензія,
епістаксис, ішемія
міокарда*

Рідко:
серцева недостатність,
фібриляція передсердь,
декомпенсація
серця

Судинні
розлади

Дуже
часто: пурпура

Часто:
петехії, кровотечі*

Нечасто:
флебіт

Розлади
з боку органів
дихання, грудної
клітки та середостіння

Дуже
часто: аномальні
звуки при диханні,
аномальні звуки
в грудній клітці,
кашель

Часто:
задишка, легеневі
інтерстиціальні
інфільтрати,
головним чином
інфекційної
етіології, мукозит

Нечасто:
фарингіт

Дуже
рідко: легенева
емболія

Шлунково-кишкові
розлади

Дуже
часто: нудота,
блювання, запор,
діарея

Часто:
шлунково-кишкові
болі, метеоризм

Рідко:
ілеус

Гепатобіліарні
порушення

Часто:
оборотне, переважно
незначне збільшення
рівня білірубіну
і трансаміназ

Рідко:
печінкова недостатність

Дуже
рідко: холецистит

Порушення
з боку шкіри та
підшкірної тканини

Дуже
часто: висип, локалізована
екзантема,

потовиділення

Часто:
свербіж, біль
у шкірі, еритема,
кропивʼянка

Рідко:
синдром Стівенса
– Джонсона / синдром
Лайєла

Розлади
опорно-рухового
апарату і сполучної
тканини

Часто:
міалгія, артралгія,
артрит, біль у
кістках

Розлади
нирок і сечовивідних
шляхів

Рідко:
ниркова недостатність

Загальні
порушення та
порушення в місці
введення

Дуже
часто: реакції
в місці інʼєкції,
лихоманка, стомлюваність,
озноб, астенія

Часто:
набряк, нездужання,
біль

* Див. опис
у розділі
нижче.

Опис окремих
побічних реакцій

Негематологічні
побічні реакції

Спостерігаються
негематологічні
побічні реакції,
як правило, від
легкого до помірного
ступеня тяжкості.
Лікування нудоти
за допомогою протиблювотних
засобів зазвичай
не потрібне. Побічні
реакції, повʼязані
зі шкірою і підшкірної
клітковиною, в
основному легкі
або помірні і
скороминущі, зазвичай
проходять протягом
30 днів.

Показники
крові

Оскільки
у пацієнтів з
активним ворсинчастоклітинним
лейкозом в основному
низькі показники
крові, особливо
низькі показники
нейтрофілів, у
понад 90 % пацієнтів
спостерігаються
минущі тяжкі нейтропенії
(< 1,0 × 109/л). Використання
гематопоетичних
факторів росту
не покращує відновлення
кількості нейтрофілів
і не знижує частоту
лихоманки. Тяжкі
тромбоцитопенії
(< 50 × 109/л) спостерігаються
приблизно у 20–30
% всіх пацієнтів.
Очікується лімфоцитопенія
протягом декількох
місяців і імуносупресія
з підвищеним ризиком
інфекцій. Відновлення
цитотоксичних
Т-лімфоцитів і
природних клітин-кілерів
відбувається
протягом 3–12 місяців.
Повне відновлення
Т-хелперів і В-лімфоцитів
триває протягом
періоду до 2 років.
Кладрибін викликає
тяжке і тривале
скорочення CD4 + і
CD8 + Т-лімфоцитів.
На сьогодні не
існує інформації
щодо можливих
довгострокових
наслідків цієї
імуносупресії.

Інфекції

Рідко
повідомлялося
про тяжкі тривалі
лімфоцитопенії,
які, однак, не могли
бути повʼязані
з пізніми інфекційними
ускладненнями.
Дуже частими тяжкими
ускладненнями,
в деяких випадках
з летальним результатом,
є опортуністичні
інфекції (наприклад
пневмоцитоз, токсоплазмоз,
лістеріоз, кандидоз,
віруси герпесу,
цитомегаловірусні
інфекції та інфекції,
спричинені атиповими
мікобактеріями).
40 % пацієнтів, які  отримували
терапію препаратом
Літак у дозі 0,7 мг/кг
маси тіла протягом
курсу лікування,
страждали від
інфекцій. Це були
у середньому більш
тяжкі інфекції,
ніж ті, що спостерігалися
у 27 % усіх пацієнтів,
які приймали знижену
дозу – 0,5 мг/кг маси
тіла – протягом
курсу. 43 % пацієнтів
з ворсинчастоклітинним
лейкозом мали
інфекційні ускладнення
при стандартному
дозовому режимі.
1/3 цих інфекцій
слід вважати тяжкими
(наприклад, септицемія,
пневмонія). Повідомлялося
не менше ніж про
10 випадків гострої
аутоімунної гемолітичної
анемії. Всі пацієнти
були успішно проліковані
кортикостероїдами.

Рідкісні
серйозні побічні
реакції

Серйозні
побічні реакції,
такі як ілеус,
тяжка печінкова
недостатність,
ниркова недостатність,
серцева недостатність,
миготлива аритмія,
декомпенсація
серця, апоплексія,
неврологічні
порушення мовлення
і ковтання, синдром
лізису пухлини
з гострою нирковою
недостатністю,
хвороба «трансплантат
проти господаря»,
синдром Стівенса
– Джонсона /
синдром Лайєлла
(токсичний епідермальний
некроліз), гемолітична
анемія, гіпереозинофілія
(з еритематозним
висипанням на
шкірі, свербежем
і набряком обличчя)
зустрічаються
рідко.

Летальні
випадки

Більшість
летальних випадків,
пов’язаних із
лікарським засобом,
спричинені інфекційними
ускладненнями.
Причиною подальших
поодиноких випадків
із летальними
наслідками, що
надані у звітах
щодо хіміотерапії
препаратом, були
вторинні пухлини,
інсульт та інфаркт,  хвороба
«трансплантат
проти господаря»,
викликана багаторазовими
переливаннями
неопроміненої
крові, а також
синдром лізису
пухлини з гіперурикемією,
метаболічний
ацидоз і гостра
ниркова недостатність.

Повідомлення
про випадки
побічних
реакцій.

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
важливе
значення. Це
дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу. Медичним
та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їх
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки
підозрюваних
побічних
реакцій та
відсутності ефективності
лікарського
засобу через
Автоматизовану
інформаційну
систему з фармаконагляду
за
посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності.

4 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
при температурі
від 2 до 8 °C у холодильнику.
Не заморожувати.

Зберігати
у недоступному
для дітей місці.

Після
відкриття флакона
препарат слід
негайно застосувати.

Особливі
запобіжні заходи
при утилізації
та інших обробках.

Слід дотримуватися
правил поводження
при утилізації
протипухлинних
лікарських засобів.
З цитотоксичними
лікарськими засобами
слід поводитися
з обережністю.
Вагітним жінкам
слід уникати контакту
з цими лікарськими
засобами.

Рекомендується
використовувати
одноразові рукавички
і захисний одяг
під час проведення
маніпуляцій з
препаратом Літак.
Якщо Літак потрапив
на шкіру або слизові
оболонки, потрібно
негайно цю ділянку
промити великою
кількістю води.

Парентеральні
лікарські засоби
перед застосуванням
повинні бути візуально
перевірені на
наявність твердих
частинок і забарвлення.

Флакони
призначені тільки
для одноразового
використання.
Будь-який невикористаний
препарат або відходи
повинні бути утилізовані
відповідно до
місцевих вимог.

Несумісність.

Літак
не можна змішувати
з іншими лікарськими
засобами.

Упаковка.

По 5 мл розчину
у флаконі зі скла
типу I, закритому
бромбутиловою
пробкою, алюмінієвою
кришкою та ковпачком
flip-off. По 5 флаконів
у картонній коробці.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ліпомед
АГ.

Місцезнаходження
виробника та адреса
місця провадження
його діяльності.

4144 Арлесхайм,
вул. Фабрікматтенвег,
4, Швейцарія.