MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D8DA8D.F86CBF70" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D8DA8D.F86CBF70 Content-Location: file:///C:/7009E736/UA177260105_2886.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛЕНАЛІДОЛ

(LENALIDOL)

 

Склад:

діюча речовина: <= /i>леналідомід= ;

1 капсула тверда містить леналідоміду 5 мг= ;

допоміжні речовини: лакто= за безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка):&nb= sp;желатин, ти= тану діоксид (Е 171), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропілови= й, бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, заліза оксид чорний= (Е 172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін 

(Е 132);

1 капсула тверда містить леналідоміду 7,5 = мг;

допоміжні речовини: лакто= за безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка):&nb= sp;желатин, ти= тану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний            (Е 172), індигокармін (Е 132), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, залі= за оксид чорний (Е 172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, ам= онію гідроксид, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармі= н (Е 132);=

1 капсула тверда містить леналідоміду 10 м= г;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка):&nb= sp;желатин, ти= тану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліко= ль, розчин аміаку концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид = (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол безводний, спирт ізопроп= іловий, бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е 132);

1 капсула тверда містить леналідоміду 15 м= г;

допоміжні речовини: лакто= за безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка):&nb= sp;желатин, ти= тану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний            (Е 172), за= ліза оксид жовтий (Е 172), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, залі= за оксид чорний (Е 172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, ам= онію гідроксид, титану= діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е 132);

1 капсула тверда містить леналідоміду 20 м= г;

допоміжні речовини: лакто= за безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка):&nb= sp;желатин, ти= тану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172),  чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропілови= й, бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, заліза оксид чорний= (Е 172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е 132);<= /span>

1 капсула тверда містить леналідоміду 25 м= г;

допоміжні речовини: лакто= за безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

капсула (корпус/кришечка):&nb= sp;желатин, ти= тану діоксид (Е 171), чорнило чорне (шелак, етанол безводний, спирт ізопропілови= й, бутанол, пропіленгліколь, розчин аміаку концентрований, заліза оксид чорний= (Е 172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена), чорнило зелене (шелак, етанол безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін           (Е 132).

 

Лікарська форма. = Капсули тве= рді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді по 5 мг: непро= зорі тверді желатинові капсули № 5, що складаються з корпусу і кришечки білого непрозорого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на крише= чці) та маркуванням зеленого кольору «5 mg» (на корпусі), капсули містя= ть білий або майже білий порошок;

 

капсули тверді по 7,5 мг: непрозорі тверді желатинові капсули № 4, що складаються з кришечки лавандового кольор= у та корпусу білого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на крише= чці) та маркуванням зеленого кольору «7,5 mg» (на корпусі), капсули містя= ть білий або майже білий порошок;

 

капсули тверді по 10 мг: непро= зорі тверді желатинові капсули № 3, що складаються з кришечки зеленого кольору та корпусу білого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на крише= чці) та маркуванням зеленого кольору «10 mg» (на корпусі), капсули містя= ть білий або майже білий порошок;

 

капсули тверді по 15 мг: непро= зорі тверді желатинові капсули № 2, що складаються з кришечки помаранчевого коль= ору та корпусу білого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на крише= чці) та маркуванням зеленого кольору «15 mg» (на корпусі), капсули містя= ть білий або майже білий порошок;

 

капсули тверді по 20 мг: непро= зорі тверді желатинові капсули № 1, що складаються з кришечки зеленого кольору та корпусу білого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на крише= чці) та маркуванням зеленого кольору «20 mg» (на корпусі), капсули містя= ть білий або майже білий порошок;

 

капсули тверді по 25 мг: непро= зорі тверді желатинові капсули № 0, що складаються з кришечки та корпусу білого непрозорого кольору, з маркуванням чорного кольору «LENALIDOMIDE» (на крише= чці) та маркуванням зеленого кольору «25 mg» (на корпусі), капсули містя= ть білий або майже білий порошок.

 

Фармакотерапевтична група.

Інші імуносупресанти. Леналідомід. Код АТХ L04A X04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії леналідоміду включає антинеопласти= чні, антиангіогенні, проеритропоетичні та імуномодулюючі властивості. Леналідомід  інгібує проліферацію певних злоякісних гематопоетичн= их клітин (включаючи клітини множинної мієломи (ММ) і гематопоетичні пухлинні клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5), посилює опосередкова= ний Т-лімфоцитами і клітинами – природними кілерами (ПК) імунітет, збільшує кількість ПК Т-клітин, пригнічує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин і утворення мікросудин, підвищує продукування фетальн= ого гемоглобіну CD34 + стовбуровими гемопоетичними клітинами, та інгібує продукування про-запальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини ал= ьфа (ФНП-а) і інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) моноцитами.

При мієлодиспластичних синдромах (МДС) із цитогенетичними дефектами хромосоми 5 леналідомід продемонстрував селективне пригнічення аномального клона шляхом збільшення апоптозу клітин із цитогенетичними дефектами хромосоми 5.

Леналідомід зв’язується безпосередньо з церебро= ном, компонентом кулінового кільця E3 ферментного комплексу убіквітин-лігаза, як= ий включає білок 1, що зв’язується з пошкодженою ДНК (DDB1), кулін 4 (CUL4) та регулятором кулінів 1 (Roc1). У присутності леналідоміду цереброн зв'язує субстратні білки Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, призводячи до їх убіквітинації та подальшої деградації, що у результаті призводить до цитотоксичних та імуномодулюючих ефектів.=

Фармакокінетика.

У структуру леналідоміду входить асиметричний а= том вуглецю, тому він може існувати в оптично активних формах S(-) та R(+). Леналідомід являє собою рацемічну суміш цих ізомерів. Зазвичай леналідомід добре розчинний в органічних розчинниках, проте максимальної розчинності досягає у буферному розчині 0.1М HCl.

Всмоктування

Леналідомід швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту після прийому всередину натщесерце здоровими добровольцями. Максимальна концентрація у плазмі досягається між 0,5 і 2 годинами після прийому. У пацієнтів із множинною мієломою, так само як і у = здорових добровольців, максимальні концентрації (Cmax) і площа під кривою концентрація-час (AUC) збільшуються пропорційно до збільшення дози. Багаторазовий прийом доз не призводить до накопичення лікарського препарату. Відносна експозиція S- і R- енантіомерів леналідоміду у плазмі крові станов= ить приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Супутній прийом леналідоміду з жирною та висококалорійною їжею погіршує всмоктуваність препарату у здорових добровольців, що призводить приблизно до 20 % зниження значення площі під кривою концентрація-час (AUC) і 50 % зниження концентрації Cmax у плазмі. О= днак в основних реєстраційних випробуваннях у пацієнтів із множинною мієломою, де були встановлені ефективність та безпека леналідоміду, лікарський препарат приймали незалежно від прийому їжі. Отже, леналідомід можна приймати як з ї= жею, так і натщесерце.

Фармакокінетичний аналіз популяцій свідчить про= те, що рівень перорального поглинання леналідоміду подібний серед пацієнтів з М= М, МДС та МКЛ.

Розподіл

У дослідженнях in vitro зв’яз= ування (14C)-леналідоміду з білками плазми крові хворих на множинну міє= лому і здорових добровольців становило 23 % і 29 % відповідно.

Леналідомід виявляється у сім’яній рідині (< 0,01 % прийнятої дози) після прийому у дозі 25 мг/добу, проте не виявляєтьс= я через 3 дні після припинення прийому препарату у здорових добровольців (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Біотрансформація та виведення=

Результати досліджень метаболізму in vi= tro вказують, що ізоферменти системи цитохрому Р450 не приймають участь у метаболізмі леналідоміду у людини, тому при взаємодії з препаратами, що пригнічують ізоферменти системи цитохрому Р450, метаболічні лікарські взаємодії малоймовірні. Результати досліджень in vitro демонструють відсутність інгібуючої дії леналідоміду на ізоферменти CYP1A2, CYP2C9, CYP2= C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Таким чином, малоймовірно, що леналідомід сприятиме розвитку будь-яких клінічно значущих лікарських взаємодій при одночасному призначенні із субстратами цих ізоферментів.

За даними досліджень in vitro = леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (BCRP), переносн= иків білка множинної лікарської стійкості MRP1, MRP2 або MRP3, переносників органічних аніонів (ОАТ) ОАТ1 і ОАТ3, поліпептиду-переносника органічних ан= іонів 1В1 (ОАТР1В1), переносника органічних катіонів (ОСТ) ОСТ1 і ОСТ2, білка-переносника сімейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), МАТЕ1, і оригінальних переносників органічних катіонів (OCTN), OCTN1 і OCTN= 2.

Дослідження in vitro показують= , що леналідомід не володіє інгібуючим впливом на білок-транспортер жовчних кислот людини (BSEP), BCRP, MR= P2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та OCT2.

Основна частина леналідоміду виводиться з сечею. Частка ниркової екскреції в загальному кліренсі у пацієнтів з нормальною нирковою функцією становить 90 %; 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід практично не метаболізується в організмі; 82 % прийнятої дози виводиться з сечею в незміненому вигляді. Гідрокси-леналідомід та N-ацетил-леналідомід становлять 4,59 % і 1,83 % від виведеної дози відповідно. Нирковий кліренс леналідоміду перевищує швидкість клубочкової фільтрації, тому процес виведення носить як пасивний, так і активний характер.

При прийомі у дозах від 5 до 25 мг/добу період напіввиведення з плазми крові здорових добровольців становить приблизно 3 години та 3–5 годин у пацієнтів з ММ, МДС, МКЛ.

Пацієнти літнього віку=

Спеціальних клінічних досліджень для оцінки фармакокінетики леналідоміду у пацієнтів літнього віку не проводили. Аналіз популяцій, у який були включені фармакокінетичні дані пацієнтів у віці від = 39 до 85 років, не виявив впливу віку на кліренс леналідоміду (експозиція у пл= азмі крові). З огляду на підвищену імовірність порушення функцій нирок у літньому віці, слід дотримуватися обережності при підборі дози препарату і здійснюва= ти ретельний контроль функції нирок на тлі проведення терапії.

Пацієнти з нирковою недостатн= істю

Фармакокінетику леналідоміду досліджували серед пацієнтів із порушенням функції нирок непухлинної природи. У даному дослідж= енні для класифікації функції нирок були використані два методи: вимірювання кліренсу креатиніну у добовій сечі і розрахунок кліренсу креатиніну за форм= улою Кокрофта-Голта. Дослідження показало, що при зниженні функції нирок (< 50 мл/хв) загальний кліренс препарату знижується пропорційно, призводячи до збільшення значення AUC. Значення AUC підвищувалися приблизно в 2,5, 4 і 5 разів у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю і термінальною стадією ниркової недостатності відповідно порівняно з групою, яка об’єднує хворих із нормальною функцією нирок і хвор= их із легкою нирковою недостатністю. Період напіввиведення леналідоміду збільшувався від приблизно 3,5 години у пацієнтів із кліренсом креатиніну &= gt; 50 мл/хв до понад 9 годин у пацієнтів зі зниженою функцією нирок та кліренс= ом креатиніну < 50 мл/хв. Однак порушення ниркової функції не впливає на всмоктування леналідоміду зі шлунково-кишкового тракту. Не спостерігалося відмінностей значення Cmax між здоровими добровольцями і хворими з множинною мієломою. Приблизно 30 % препарату виводилося з організму протягом 4-годинн= ого сеансу діалізу. Рекомендовано індивідуально коригувати дози для пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю=

Популяційний аналіз фармакокінетичних даних сер= ед пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (N=3D16, заг= альний білірубін > 1 і ≤ 1,5 x ULN, верхня межа норми, або AST > ULN) виявив відсутність впливу печінкової недостатності легкого ступеня тяжкості= на кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі крові). Даних щодо впливу леналідоміду на пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня тяжкості не було отримано.

Інші ендогенні чинники=

Популяційний аналіз фармакокінетичних даних вия= вив відсутність клінічно значущого впливу маси тіла (33–135 кг), статі, раси та типу онкогематологічного захворювання (ММ, МДС або МКЛ) на кліренс леналідо= міду у дорослих пацієнтів.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Множинна мієлома

Підтримуюче лікування (монотерапія) у дорослих пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою, які пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин.

Лікування (у комбінації з іншими препаратами, д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози») дорослих пацієнтів з множинною мієлом= ою, які раніше не проходили лікування та, до того ж, таким пацієнтам не можна застосовувати трансплантацію.

Лікування (у комбінації з дексаметазоном) хвори= х із множинною мієломою, які отримали принаймні одну лінію терапії.

Мієлодиспластичні синдроми

Лікування (монотерапія) дорослих пацієнтів із трансфузійно-залежною анемією через низький або проміжний ризик виникнення мієлодиспластичних синдромів, пов’язаних із виявленням del (5q) цитогенетичної аномалії, коли інші терапевтичні варіанти лікування є недостатніми або невідповідними.

Мантійно-клітинна лімфома

Лікування (монотерапія) дорослих пацієнтів із рецидивуючою або резистентною мантійно-клітинною лімфомою (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-= якої допоміжної речовини, зазначеної у складі лікарського засобу.

Вагітність, репродуктивний вік за винятком випадків, коли можливе дотримання всіх необхідних умов програми запобігання вагітності.

 

Особливі заходи безпеки.

Якщо вміст капсули Леналідолу потрапив на шкіру= , її слід негайно промити водою з милом. При потраплянні леналідоміду на слизову оболонку її слід промити великою кількістю води.

 

Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій.

Еритропоетичні препарати або інші заходи, які можуть підвищувати ризик розвитку тромбозу, наприклад препарати для замісної гормональної терапії, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із множинн= ою мієломою, які отримують леналідомід у комбінації з дексаметазоном (див. роз= діли «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пероральні контрацептиви

Дослідження взаємодії з пероральними контрацептивами не проводили. Леналідомід не є індуктором ферменту. У дослідженні in vitro на гепатоцитах людини леналідомід при різних концентраціях не спричиняв індукції CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 = та CYP3A4/5. Тому індукція, що призводить до зниження ефективності лікарських засобів, включаючи гормональні контрацептиви, малоймовірна, якщо леналідомід приймати у якості монотерапії. Однак дексаметазон є слабким і помірним індуктором CYP3A4 і, імовірно, також впливає на інші ферменти і транспортер= и. Не виключено, що ефективність застосування пероральних контрацептивів може зменшитися під час лікування. Необхідно дотримуватись ефективних заходів контрацепції для уникнення вагітності (див. розділи «Особливості застосуван= ня» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне введення кількох доз леналідоміду по = 10 мг не впливає на фармакокінетику одноразової дози R- і S-варфарину. Одночас= не введення одноразової дози 25 мг варфарину не впливає на фармакокінетику леналідоміду. Проте невідомо, чи існує взаємодія під час клінічного застосування (комбінована терапія з дексаметазоном). Дексаметазон є слабким= і помірним індуктором ферментів, і його вплив на варфарин невідомий. Рекомендується проводити ретельний контроль концентрації варфарину під час лікування.

Дигоксин

При одночасному застосуванні леналідоміду по 10= мг 1 раз на добу з дигоксином супроводжується збільшенням експозиції дигоксину= у плазмі крові (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % при 90 % ДІ (довірчий інтерв= ал) [0,52–28,2 %]. Невідомо, чи буде змінюватись ефект при зміні терапевтичної ситуації (більш високі дози леналідоміду та супровідний прийом дексаметазон= у). Отже, під час лікування леналідомідом рекомендова= но перевіряти концентрацію дигоксину.

Статини

При комбінованому прийомі леналідоміду з препаратами групи статинів існує підвищений ризик розвитку рабдоміолізу, як= ий може бути зумовленим сумацією дії цих препаратів. Існує необхідність у посиленому клінічному та лабораторному нагляді, особливо протягом перших ти= жнів лікування.

Дексаметазон

Одночасне введення одноразової або багаторазових доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику багаторазового введення доз леналідоміду (25 мг 1 раз на до= бу).

Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїнів (P-gp)

Леналідомід in vitro є субстратом P-gp, але не їх інгібітором. Одночасне введення кількох доз силь= ного інгібітора P-глікопротеїнів хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного інгібітора/субстрата P-gp темсиролімусу (25 мг) не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику леналідоміду (25 мг/добу). Одночасне введення лен= алідоміду не впливає на фармакокінетику темсиролімусу.

 

 <= /b>

Особливості застосування.

Застереження при вагітності

Леналідомід – структурний аналог талідоміду. Відомо, що прийом вагітними жінками талідоміду, який володіє вираженим тератогенним ефектом, спричиняє важкі порушення внутрішніх органів плода, що можуть загрожувати життю. Експериментальні дослідження леналідоміду на мавп= ах показали результати, подібні до описаних раніше результатів для талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). При прийомі леналідоміду у період вагітності ризик розвитку вроджених дефектів у людини дуже високий.

Неухильне дотримання усіх вимог Програми запобігання вагітності поширюється на всіх пацієнтів репродуктивного віку зі збереженим репродуктивним потенціалом, якщо тільки достовірно не підтвердже= на його відсутність.

Критерії для жінок з безплідд= ям

Пацієнтка або партнерка чоловіка-пацієнта вважається безплідною, у разі наявності хоча б одного з нижче зазначених критеріїв:

-       вік ≥= 50 років і тривалість природної аменореї ≥ 1 року (аменорея внаслідок онкотерапії або у період годування груддю не виключає наявність репродуктив= ного потенціалу);

-       передчасне згасання функції яєчників підтверджене спеціалістом-гінекологом;

-       двобічна сальпінгоофоректомія або гістеректомія в анамнезі;

-       генотип XY, синдром Шерешевського-Тернера, агенезія матки.

Рекомендації

Жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом прийом леналідоміду протипоказаний, якщо не виконується хоча б одна з нижче= наведених умов, відповідно до яких жінка повинна:

-       розуміти очікуваний тератогенний ризик для майбутньої дитини;

-       розуміти необхідність безперервних ефективних методів контрацепції за 4 тижні до поч= атку лікування, протягом повного циклу лікування та через 4 тижні після закінчен= ня лікування;

-       дотримувати= ся усіх порад щодо ефективної контрацепції, навіть у разі наявності аменореї;<= /span>

-       бути здатною дотримуватися ефективних засобів контрацепції;

-       бути проінформованою, розуміти можливі наслідки вагітності та необхідність швидк= ого звернення за консультацією при підозрі на настання вагітності;

-       розуміти необхідність негайного початку дотримання ефективних заходів контрацепції п= ісля призначення леналідоміду та отримання негативних результатів тесту на вагітність;

-       усвідомлюва= ти необхідність і проводити тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком випа= дків підтвердженої трубної стерилізації;

-       підтвердити розуміння усіх можливих небажаних наслідків і запобіжних заходів на тлі лікування леналідомідом.

Для чоловіків, які приймали леналідомід, фармакокінетичні дані показали, що у ході лікування леналідомід виявляється= у спермі у надзвичайно низьких кількостях та не виявляється через 3 дні після припинення терапії у здорових осіб. Як запобіжний захід та враховуючи особливості популяції з тривалим періодом елімінації, наприклад пацієнти з порушенням функції нирок, усі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні відповідати наступним вимогам:

-       усвідомлюва= ти очікуваний тератогенний ризик при здійсненні статевого акту з вагітною жінк= ою або жінкою з репродуктивним потенціалом;

-       розуміти необхідність використання презерватива, якщо здійснюється статевий акт з вагітною жінкою або жінкою з репродуктивним потенціалом, не використовуючи ефективну контрацепцію (навіть якщо у чоловіка була вазектомія) під час лікування та протягом 1 тижня після переривання застосування та/або припине= ння лікування;=

-       усвідомлюва= ти, що якщо його жінка-партнер завагітніла під час його лікування леналідомідом= або одразу ж після припинення терапії, він повинен негайно проінформувати про це свого лікаря, і те, що його жінці-партнеру рекомендується звернутися за консультацією до лікаря-тератолога.

Лікар, який призначає лікування леналідомідом ж= інці зі збереженим репродуктивним потенціалом, має впевнитися, що:

-       пацієнтка дотримується умов Програми запобігання вагітності, а також адекватно розуміє умови Програми;

-       пацієнтка погоджується на дотримання усіх вищезазначених умов.

Правила контрацепції

Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом повинні використовувати один із високоефективних методів контрацепції протя= гом 4 тижнів до початку терапії, під час терапії, а також протягом 4 тижнів піс= ля завершення терапії леналідомідом та навіть у випадках тимчасового припинення терапії.= Виняток становлять лише ті пацієнтки, які повністю утримуються від статевих відносин протягом усього зазначеного терміну, що щомісяця підтверджується документал= ьно. При необхідності пацієнтка повинна бути направлена до фахівця для підбору ефективного методу контрацепції.

Прикладами належних методів контрацепції можна вважати наступне:

-       підшкірні гормональні імпланти;

-       внутрішньом= аткові системи, які виділяють левоноргестрел (ВМС);

-       депо-препар= ати медроксипрогестерон ацетату (для довготривалої контрацепції);

-       перев’язка маткових труб;

-       вазектомія партнера (підтверджується двома негативними аналізами сім’яної рідини);

-       пігулки, що містять прогестерон та інгібуюють овуляцію (наприклад, дезогестрел).=

Внаслідок підвищеного ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із ММ, які отримують леналідомід у комбінованій терапії та меншою мірою у пацієнтів із ММ, МДС та мантійно-клітинною лімфомою (МКЛ), які отримують монотерапію леналідомідом, застосування комбінованих пероральних контрацептивів не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Я= кщо пацієнтка в даний час використовує комбіновані пероральні контрацептиви, во= на повинна перейти до одного з ефективних методів контрацепції, перерахованих вище. Ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень зберігається протягом 4–6 тижнів після припинення комбінованої пероральної контрацепції. Ефективність застосування контрацептивних стероїдів може зменшитися при комбінації леналідоміду з дексаметазоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Підшкірні гормональні імпланти або внутрішньоматкові системи, які виділяють левоноргестрел, пов’язані з підвищ= еним ризиком інфекційних ускладнень під час введення та спонтанними вагінальними кровотечами. У зв’= язку з цим необхідно профілактично призначати антибіотики, особливо пацієнткам із нейтропенією.Внутрішньоматкові пристрої, що вивільняють мідь= , як правило, не рекомендуються через можливі ризики розвитку інфекційних усклад= нень на момент введення або внаслідок менструальної крововтрати, що може спричин= ити загрозу для пацієнток із нейтропенією або тромбоцитопенією.

Тест на вагітність=

Тести на вагітність чутливістю не менше 25 мМО/= мл повинні виконуватися відповідно до методики, наведеної нижче, під контролем лікаря усіма жінками зі збереженим репродуктивним потенціалом, включаючи ти= х, хто постійно повністю утримується від статевих відносин. Тести виконуються в день призначення лікування. Прийом першої дози леналідоміду жінкою зі збереженим репродуктивним потенціалом повинен бути здійснений не пізніше 7 = днів з моменту призначення лікування.

Перед початком лікування

Тести на вагітність виконують у день призначення лікування під контролем лікаря або за 3 дні до візиту до лікаря, навіть якщо пацієнтка використовувала ефективні методи контрацепції протягом 4 останніх тижнів до початку лікування. Результати тесту повинні підтвердити факт відс= утності вагітності у пацієнтки на момент початку лікування леналідомідом.

Період спостереження та завершення лікування

Тести на вагітність під контролем лікаря виконуються кожні 4 тижні, в тому числі і через 4 тижні після закінчення прийому леналідоміду, крім пацієнток із перев’язкою маткових труб. Такі тес= ти на вагітність виконують у день чергового призначення лікування або за 3 дні= до візиту до лікаря.

Додаткові протипоказання

Пацієнти не повинні передавати Леналідол іншим особам. Невикористаний препарат необхідно повернути до медичного закладу пі= сля закінчення лікування.

Пацієнтам не дозволяється здавати донорську кров або сперму протягом усього курсу лікування леналідомідом та протягом 1 тижня після закінчення курсу лікування.

Навчальні матеріали, обмеження для призначення та видачі препарату

Для підвищення безпеки та зниження ризику виникнення тератогенного ефекту під час використання препарату Леналідол власник реєстраційного посвідчення забезпечує лікарів необхідними для їх пацієнтів навчальними матеріалами, які включають у себе всю необхідну інформацію про можливі тератогенні ефекти внаслідок використання леналідомі= ду, рекомендації щодо ефективної контрацепції під час, до та після терапії, а т= акож інформацію щодо використання тестів для визначення вагітності.

Інші особливі застереження та протипоказання до використання

Інфаркт міокарда

Є повідомлення про випадки виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які приймають леналідомід, зокрема, в осіб, які мають фактори ризику серцево-судинних захворювань та протягом перших 12 місяців використання у комбінації з дексаметазоном. Пацієнти з відомим факторами ри= зику (включаючи наявність тромбозів в анамнезі) повинні бути під ретельним нагля= дом, та вживати заходів для спроби зменшення усіх факторів ризику, що піддаються терапії (напр. куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозна та артеріальна тромбоемболії

У пацієнтів з ММ комбінація леналідоміду з дексаметазоном супроводжується збільшеним ризиком розвитку венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та легенева емболія). У комбінації з мелфаланом та преднізоном був зафіксований менший ступінь венозної та артеріальної тромбоемболії.=

У пацієнтів з ММ, МДС та МКЛ лікування леналідомідом у якості монотерапії супроводжувалося нижчим ризиком розвитку венозної тромбоемболії (переважно тромбозом глибоких вен та легеневими емболіями), ніж у пацієнтів з ММ, які лікувалися леналідомідом у комбінован= ій терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів з ММ комбінація леналідоміду з дексаметазоном супроводжувалася підвищеним ризиком розвитку артеріальної тромбоемболії (переважно інфаркту міокарда та цереброваскулярними порушення= ми). У комбінації з мелфаланом та преднізоном був зафіксований менший ступінь ризику. Ризик артеріальної тромбоемболії нижчий у пацієнтів з ММ, які лікую= ться леналідомідом (монотерапія), ніж у тих, хто лікується леналідомідом у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Отже, необхідно контролювати стан пацієнтів, які мають фактори ризику тромбоемболій, у тому числі тромбози в анамнезі. Слід вживати заходів щодо можливого усунення таких керованих факторів ризику як паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія. Найбільше прогностичне значення мають тромбоемболічні ускладнення в анамнезі, супутня терапія еритропоетином, замісна гормональна терапія. Таким чином, препарати, що володіють еритропоетичною активністю, а також препарати, які можуть підвищу= вати ризик розвитку тромбозів (наприклад, гормонозамісна терапія), слід признача= ти з обережністю хворим ММ, які приймають леналідомід у комбінації з дексаметазо= ном. Концентрація гемоглобіну вище 120 г/л передбачає припинення терапії еритропоетином.=

Лікарі і пацієнти повинні уважно оцінювати клін= ічні симптоми, які свідчать про можливість розвитку тромбоемболії. Пацієнтів слід попереджати про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі появи таких симптомів, як задишка, біль у грудях, набряк верхньої або нижньої кінцівки. Рекомендується застосовувати антитромботичні препарати для профілактики венозних тромбоемболій, особливо у пацієнтів, які мають додаткові фактори ризику. Рішення про призначення антитромботичної терапії з профілактичною м= етою слід приймати після ретельної оцінки індивідуальних чинників ризику.=

Якщо у пацієнта виникли тромбоемболічні ускладнення, лікування слід припинити та розпочати стандартну антикоагулянт= ну терапію. Якщо у процесі проведення антикоагулянтної терапії стан пацієнта стабілізувався та можливі ускладнення тромбоемболії були урегульовані, ліку= вання леналідомідом можна відновити з початкової дози залежно від оцінки співвідношення користь/ризик. Пацієнт повинен продовжити курс антикоагулянт= ної терапії протягом курсу лікування леналідомідом.

Нейтропенія та тромбоцитопені= я

Нейтропенія та тромбоцитопенія є основними дозолімітуючими ефектами леналідоміду. Повний аналіз крові, включаючи рівень лейкоцитів з розрахунком лейкоцитарної формули, рівень тромбоцитів, гемогло= біну та показник гематокриту слід здійснювати на постійній основі кожного тижня = протягом перших 8 тижнів лікування леналідомідом та щомісяця після цього для попередження виникнення цитопеній. У пацієнтів з МКЛ схема моніторингу пови= нна бути наступною: кожні 2 тижні у 3 та 4 циклах, та потім на початку кожного наступного циклу. Можливе виникнення необхідності зменшення дози (див. розд= іл «Спосіб застосування та дози»).

У випадках розвитку нейтропенії доцільне призначення препаратів фактора росту. Пацієнти повинні бути проінформовані = про необхідність своєчасно повідомляти лікаря про підвищення температури. Слід з обережністю призначати леналідомід з іншими мієлосупресантами. Пацієнтам та лікарям рекомендується спостерігати за ознаками та симптомами кровотеч, включаючи петехіальні кровотечі та кровотечі з носа, особливо для пацієнтів, які супутньо отримують лікарські засоби, що можуть спричинити кровотечу (ди= в. розділ «Побічні реакції»).

Захворювання щитовидної залоз= и

Були зареєстровані випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу. Перед початком лікування слід оцінити супутні захворювання, що здатні впливати на функцію щитовидної залози. Рекомендується проводити оцін= ку функції щитовидної залози перед початком лікування та її регулярний контрол= ь на тлі застосування препарату Леналідол.

Периферична нейропатія=

Молекула леналідоміду структурно схожа з молеку= лою талідоміду, який відомий своєю здатністю спричиняти важку периферичну нейропатію. Проте не відзначено підвищеної частоти розвитку периферичної нейропатії на тлі тривалого застосування леналідоміду при лікуванні вперше діагностованої ММ.

Транзиторне збільшення клініч= них проявів пухлини та синдром лізису пухлини

Оскільки леналідомід володіє антинеопластичною активністю, може виявлятися синдром лізису пухлини. Повідомлялося про випад= ки синдрому лізису пухлини та транзиторне збільшення клінічних проявів пухлини, включаю= чи летальні випадки (див розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які мали високе пухлинне навантаження до початку лікування, мали більш високу вірогідність виникнення синдрому лізису пухлини та транзиторного збільшення клінічних проявів. Слід проявляти уважність при ознайомленні цих пацієнтів з леналідомідом. За такими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати,=  особливо протягом першого циклу або під час збільшення дози з прийняттям відповідних профілактичних заходів, та врахувати відповідні особливості застосування. <= /span>

Пухлинне навантаження<= /u>

Леналідомід не рекомендується призначати для лікування МКЛ пацієнтам з високим пухлинним навантаженням, якщо наявні варі= анти альтернативного лікування. У дослідженні MCL-002 було виявлене загальне збільшення летальності на початку лікування (протягом 20 тижнів).  Пацієнти з високим пухлинним навантаженням повинні знаходитися під ретельним наглядом стосовно небажаних ефектів (див. розділ «Побічні реакції»), включаючи ознаки транзиторного збільшення проявів пухли= ни.

Високе пухлинне навантаження визначалося як принаймні одне ураження ≥ 5 см у діаметрі або 3 ураження ≥ 3 см= у діаметрі.

Транзиторне посилення клінічн= их проявів пухлини

Рекомендується ретельний моніторинг та оцінка транзиторного посилення клінічних проявів пухлини у пацієнтів з МКЛ. Ризик транзиторного посилення клінічних проявів пухлини може загрожувати пацієнта= м зі встановл= еним високим міжнародним прогностичним індексом МКЛ або масивною лімфоаденопатією (принаймні 1 пухлина       ≥ 7 см у найдовшом= у діаметрі). Також даний симптом може імітувати загострення хвороби. Пацієнти у випробуваннях MCL-002 та MCL-001, які зазнали транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини І та ІІ ступеня, лікувалися кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НПЗП) та/або наркотичними анальгетиками. Рішення стосовно прийнят= тя терапевтичних заходів слід приймати після детальної клінічної оцінки кожного окремого пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Алергічні реакції<= /i>

Є повідомлення про випадки виникнення алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості у пацієнтів, які приймають леналідомід (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, які мали алергічні реакції в анамнезі протягом лікування талідомідом, слід знаходитися під ретельним контролем, оскільки можливе виникнення перехресної алергічної реакції між леналідомідо= м та талідомідом, як зазначено у літературних джерелах.

Серйозні шкірні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипан= ня з еозинофілією та системними проявами були зареєстровані під час застосування леналідоміду. Необхідно негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення даних симпто= мів.

Лікування леналідомідом слід зупинити у випадках появи лущення шкіри та пухирцевих висипань або якщо є підозри виникнення синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу чи медикаментозного висипання з еозинофілією і системними проявами. Рішення про переривання або призупинення використання леналідоміду слід здійснювати на основі ідентифікації виду шкірної реакцій залежно від її серйозності. Пацієнтам, які мали серйозні висипання, спричинені прийомом талідоміду, застосування леналідоміду протипоказане.

Непереносимість лактози  

Препарат Леналідол містить лактозу. Застосування Леналідолу пацієнтам із малопоширеними успадкованими проблемами непереносим= ості лактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозним порушенням всмоктування протипоказане.

Первинні злоякісних пухлин ін= шої локалізації (ПЗПІЛ)

У клінічних дослідженнях була відзначена більш висока частота виникнення ПЗПІЛ серед пацієнтів, які раніше лікувалися леналідомідом і дексаметазоном (3,98 на 100 пацієнто-років) порівняно з контрольною групою (1,38 на 100 пацієнто-років). Неінвазивні ПЗПІЛ &nb= sp;включали в себе базаліому або плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних ПЗПІЛ  відносилося до солідних пухлин.

У клінічних дослідженнях серед хворих на вперше діагностовану ММ, які отримували леналідомід, спостерігалося 4-кратне збільшення випадків ПЗПІЛ  (7,0 %) порівняно з контрольною групою (1,8 %). З інвазивних ПЗПІЛ  у пацієнтів, які отримують комбінова= не лікування леналідомідом і мелфаланом, або одразу після застосування високих= доз мелфалану та аутологічної трансплантації стовбурових клітин, відзначені вип= адки гострого мієлоїдного лейкозу, МДС і розвиток солідних пухлин. Випадки розви= тку В-клітинних пухлин (включаючи лімфому Ходжкіна) були відзначені у клінічних дослідженнях, коли леналідомід застосовували після аутологічної транспланта= ції стовбурових клітин.=

Слід брати до уваги ризик розвитку ПЗПІЛ перед призначенням леналідоміду. Лікарі повинні ретельно обстежити хворих із використанням стандартних діагностичних методів для виявлення онкологічних захворювань як перед прийняттям рішення про призначення Леналідолу, так і протягом усього періоду лікування. Лікування слід проводити відповідно до загальноприйнятих рекомендацій.

Прогресування до гострої мієлоїдної лейкемії при низькому або середньому-1-ризику МДС= Каріотип

Базова лінія змінних, включаючи комплексну цитогенетику, пов’язана з прогресуванням гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів, які залежать від переливання та мають аномалію делеції короткого плеча 5 хромосоми. При комбінованому аналізі двох клінічних випробувань леналідоміду при низькому або середньому-1-ризику МДС, суб’єкти, які мають складну цитогенетику, мають найвищий встановлений сукупній ризик прогресії протягом 2 років до гострої мієлоїдної лейкемії (38,6 %). Встановлений дворічний показник прогресії до гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів з ізольованою аномалією del (5q) становить 13,8 %, порівнюючи з 17,3 % для пацієнтів з аномалією del (5q) та однією додатковою цитогенетичною аномалією. Як наслідок, співвідношення користь/ри= зик застосування леналідоміду коли МДС супроводжується аномалією del (5q) та однією додатковою цитогенетичною аномалією є невідомим.

TP53 статус

Мутація TP53 наявна у 20–25 % пацієнтів= з нижчим ризиком МДС з делецією del (5q) та супроводжується вищим ризиком прогресії до гострої мієлоїдної лейкемії.=

Прогресія до інших злоякісних новоутворень при МКЛ

При МКЛ, гострій мієлоїдній лейкемії, злоякісних новоутвореннях В-лімфоцитів та немеланомному раку шкіри існують потенційні ризики.

Печінкова недостатність

Були отримані повідомлення про печінкову недостатність, включаючи летальні випадки, серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію леналідомідом. Також були зареєстровані випадки гострої печінкової недостатності, токсичного, цитолітичного або холестатичного гепатитів та змішаного цитолітичного/холестатичного гепатиту. Механізми серйозної гепатотоксичності, спричиненої лікарськими препаратами, залишають= ся невідомими хоча у деяких випадках факторами ризику можуть бути супутні віру= сні захворювання печінки, підвищений рівень печінкових ферментів і, можливо, лі= кування антибіотиками.=

Часто повідомляли про відхилення печінкових про= б, які носять безсимптомний характер та є оборотними після відміни препарату. Після відновлення параметрів печінкової проби до початкових значень, лікува= ння може бути продовжено зменшеною дозою препарату. Леналідомід виводиться нирк= ами. Слід взяти до уваги важливість коригування дози у пацієнтів із нирковою недостатністю, щоб уникнути досягнення у плазмі крові рівня препарату, здат= ного підвищити ризик виникнення гематологічних побічних ефектів або гепатотоксичності. Рекомендується контролювати функцію печінки у пацієнтів = із перенесеними або існуючими вірусними захворюваннями печінки, а також при поєднанні леналідоміду з препаратами, щодо яких відомо, що вони можуть спричиняти гепатотоксичність.

Інфекції у разі відсутності а= бо наявності нейтропенії

Пацієнти з ММ схильні до розвитку інфекцій, включаючи пневмонію. Найчастіше виникнення інфекції спостерігається при комбінації леналідоміду з дексаметазоном, потім з МПТ у пацієнтів з уперше = діагностованою ММ, які не підходять для трансплантації. Інфекції ≥ ІІІ ступеня були виявлені з супутньою нейтропенією менше ніж у 1/3 пацієнтів. Пацієнти з відомими факторами ризику виникнення інфекцій повинні бути під ретельним наглядом спеціалістів. Необхідно звертатися за медичною допомогою одразу при перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, гарячка), тому дозволяється ран= ня корекція з метою попередження серйозних станів.

Випадки реактивації вірусів були зареєстровані = для пацієнтів, які отримували леналідомід, включаючи серйозні випадки оперізувального герпесу або реактивації вірусу гепатиту В. Деякі випадки вірусної реактивації мали летальні наслідки.

Деякі випадки реактивації оперізувального герпе= су переросли у диссемінований оперізувальний герпес, менінгіт, спричинений оперізувальним герпесом або оперізуючий герпес ока, які вимагають тимчасово= го або повного переривання лікування леналідомідом та відповідного противірусн= ого лікування.

Реактивація вірусу гепатиту В рідко була зареєстрована у пацієнтів, які отримували леналідомід та попередньо були інфіковані вірусом гепатиту В. Деякі з цих випадків переросли у гостру печінкову недостатність, у зв’язку з якою було перервано лікування леналідомідом та було здійснене відповідне противірусне лікування. Повинен = бути встановлений статус вірусу гепатиту В до початку лікування леналідомідом. Т= им пацієнтам, для яких результати тесту на вірус гепатиту В були позитивними, рекомендується консультація лікаря компетентного з питань лікування гепатит= у В. Протипоказання повинні бути враховані при застосуванні леналідоміду пацієнт= ам, які попередньо були інфіковані вірусом гепатиту В, включаючи пацієнтів, які= є позитивними на антитіла до ядерного антигену вірусу гепатиту В, але негатив= ними на поверхневий антиген вірусу гепатиту В. Протягом терапії цих пацієнтів сл= ід ретельно контролювати на ознаки та симптоми активного вірусу гепатиту В.

Пацієнти з нещодавно діагностованою ММ

Був зафіксований вищий рівень непереносимості (побічні реакції ІІІ або IV ступеня, серйозні побічні реакції, призупинення лікування) у пацієнтів віком > 75 років, ISS стадія ІІІ, ECOG PS ≥ 2&n= bsp;CLcr < 60 мл/хвилину, коли леналідомід призначали у комбінації з іншими препаратами. Необхідно здійснювати ретельну оцінку здатності пацієнта переносити леналід= омід у комбінаціях з урахуванням віку, ISS стадії ІІІ, ECOG PS ≥ 2 чи CLcr&nbs= p;< 60 мл/хвилину (див. розділи «Спосіб застосовування та дози» та «Побічні реакці= ї»).

Катаракта

З більш високою частотою катаракту відзначали у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, особли= во під час тривалої терапії. Рекомендується проводити регулярний контроль зору= .

 

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

У зв’язку з тератогенним потенціалом леналідомі= ду його слід призначати в рамках Програми профілактики вагітності (див. розділ «Особливості застосування»), якщо немає надійних доказів того, що пацієнт не має репродуктивного потенціалу.

Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом/контрацепція для чоловік= ів і жінокЖінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом слід використовувати ефективні методи контрацепції. Якщо під час лікування леналідомідом у пацієнтки настає вагітність, лікування слід негайно припини= ти, а пацієнтка повинна бути направлена ​​до гінеколога або фахівця= з тератології для обстеження і отримання подальших рекомендацій. Якщо вагітні= сть настає у жінки-статевого партнера пацієнта, який отримує лікування леналідомідом, їй також рекомендується звернутися до гінеколога або фахівця= з тератології для обстеження і отримання рекомендацій.

Під час прийому леналідоміду в дуже низьких концентраціях він виявляється у сім’яній рідині, і не виявляється через 3 д= ні після припинення прийому препарату здоровими добровольцями (див. розділ «Фармакокінетика»). В якості запобіжного заходу, і беручи до уваги збільшен= ня часу виведення препарату при нирковій недостатності, чоловіки-пацієнти пови= нні користуватися презервативом протягом усього курсу лікування леналідомідом, у перервах у лікуванні та протягом 1 тижня після припинення лікування в тому = випадку, якщо їх статевий партнер – вагітна жінка або жінка зі збереженим репродукти= вним потенціалом не використовує високоефективні методи контрацепції.

Вагітність

Леналідомід структурно пов’язаний з талідомідом. Талідомід – це відома тератогенно-активна субстанція стосовно людини, що спричиняє важкі вроджені вади, що загрожують життю.

Порушення, спричинені прийомом леналідоміду в дослідженні на мавпах, були подібні до описаних раніше результатів прийому талідоміду. Оскільки ризик розвитку вроджених дефектів дуже великий, прийом леналідоміду протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказанн= я»).

Годування груддю

Невідомо, чи проникає леналідомід у грудне моло= ко. У зв’= язку з цим = на період лікування леналідомідом годування груддю слід припинити.

Фертильність

Дослідження фертильності на щурах показало, що леналідомід у дозах до 500 мг/кг (що приблизно в 200–500 разів перевищує терапевтичні дози для людини, 25 мг і 10 мг, у перерахунку на площу поверхні тіла), не спричиняв порушення фертильності і не чинив токсичних ефектів на організм батьків.

 

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами= .

Деякі побічні дії леналідоміду, такі як запаморочення, слабкість, сонливість і нечіткість зору, можуть негативно вп= ливати на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами. У зв’язку з цим = при керуванні автомобілем і роботі з механізмами слід проявляти особливу обережність.

 

 <= /b>

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Лікування препаратом Леналідол необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід роботи.=

Для всіх показань, наведених нижче:

- &n= bsp;   Модифікація дози здійснюється на підставі отриманих клінічних та лабораторних даних (див. розділ «Особливості застосування»).

- &n= bsp;   Корегувати = дозу протягом лікування та повторного лікування рекомендовано залежно від 3 або 4 рівня тромбоцитопенії, нейтропенії або іншого 3 або 4 рівня токсичності, що пов’язана з леналідолом.

- &n= bsp;У випадку нейтропенії використання фактора росту для пацієнта повинно бути враховане.=

- &n= bsp;   Якщо менше = 12 годин минуло з моменту пропуску прийому лікарського засобу, пацієнт може прийняти лікарський засіб. Якщо більше ніж 12 годин минуло з моменту пропускання дози, пацієнт не повинен приймати лікарський засіб, але прийняти наступну необхідну дозу в відповідний час наступного дня.=

Дозування

Нещодавно діагностована множинна мієлома (НДММ)=

Лікування леналідомідом пацієнтів, яким було трансплантовано аутологічні стовбурові клітин (ТAСК)

Леналідомід слід призначати після відповідного = гематологічного відновлення після ТАСК пацієнтам без ознак прогресування хвороби. Не слід розпочинати терапію, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) < 1,0 х = 109/л  та/або кількість тромбоцитів                 < 75 х 1= 09/л.

 

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду стано= вить 10 мг перорально 1 раз на добу       (з 1 по 28 день повторних 28-денних циклів), призначати протягом прогресування захворювання або непереносимості. Після 3-х циклів лікування леналідомідом дозу можна збільш= ити до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо лікарський засіб добре переноситься пацієнтом.

Поступове зниження дози

 =

Початкове дозування (10 мг)=

Якщо дозу збільшено (15 мг)= а

Доза 1 рівня<= o:p>

5 мг

10 мг

Доза 2 рівня<= o:p>

5 мг (з 1 по 21 день повтор= них

28-денних циклів)

5 мг

Доза 3 рівня<= o:p>

Не призначати

5 мг ( з 1 по 21 день повто= рних

28-денних циклів)

Не застосовувати дозування нижче 5 мг ( з 1 по 21 день повторних<= o:p>

28-денних циклів)

а після 3 циклів прийому леналідоміду дозування може бути більше 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо лікарський засіб доб= ре переноситься

 

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновилася до ≥ 30 х 109/л<= /span>

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 = раз на добу<= /p>

Кожне наступне зниження нижче 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 30 х 109/л<= /span>

Відновити лікування з меншим  дозуванням 1 раз на добу<= o:p>

 

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом а<= /sup>

Відновилася до ≥ 0,5 х 109/л=

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 = раз на добу<= /p>

Кожне наступне зниження нижче 0,5 х 109/л<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:C= alibri; mso-fareast-language:RU'>

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 0,5 х 109/л=

Відновити лікування у меншому  дозу= ванні 1 раз на добу<= /p>

а На розсуд лікаря, якщо нейтропенія є єдиною токсичністю за будь-якого р= івня дозування, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) та підтримувати рівень дозування леналідоміду.

 

НДММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування леналідомідом у поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Не слід розпочинати при= йом препарату Леналідол, якщо АЧН < 1,0 х 109/л, та/або кількість тромбоцитів < 50 х 109/л.

Рекомендоване дозуванняРекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу (з 1 по 21 = день повторних 28-денних циклів).=

Рекомендована доза дексаметазону – 40 мг перорально 1 раз на добу на 1, 8, 15 та 22 день повто= рних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію леналідомідом та дексаметазоном до моменту прогресування захворювання або до виникнення непереносимості препарату.

 <= /p>

Поступове зниження дози

 =

 Леналідоміда

Дексаметазона

Початкове дозування<= o:p>

25 мг

40 мг

Доза 1 рівня<= o:p>

20 мг

20 мг

Доза 2 рівня<= o:p>

15 мг

12 мг

Доза 3 рівня<= o:p>

10 мг

8 мг

Доза 4 рівня<= o:p>

5 мг

4 мг

Доза 5 рівня<= o:p>

2,5 мг*<= o:p>

Не призначати

а зменшення дозування для обох лікарських засобів може корегуватись самостійно.

*=  засто= совують препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилося до < 25 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом а<= /sup>

Відновилося до ≥ 50 х 109/л<= /span>

Зменшити дозування на 1 рівні, але відновити  на наступному<= o:p>

а Якщо дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) виявляється на > 15 день циклу, лікування леналідомідом буде перерване принаймні на решту поточного 28-денного циклу.

 

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома<= /span>

Відновилася до ≥ 1 х 109/л, коли нейтропенія є єдиним проявом токсичності<= /p>

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 = раз на добу<= /p>

Відновилася до ≥ 0,5 х 109/л, коли спостерігається, крім нейтропенії, ще нестабільна гематологічна токсичність

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 = раз на добу<= /p>

Кожне наступне зниження нижче 0,5 х 109/л<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:C= alibri; mso-fareast-language:RU'>

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 0,5 х 109/л=

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 = раз на добу<= /p>

 

При гематологічній токсичності терапія леналідомідом може бути відновлена з наступним вищим рі= внем дозування (порівняно з початковою дозою) при поліпшенні функції кісткового мозку (відсутність гематологічної токсичності протягом принаймні 2 послідов= них циклів: АНК ≥ 1,5 х 109/L з тромбоцитами ≥ 100 x 109/L на початку нового циклу).

 

НДММ у паціє= нтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування леналідомідом у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Не слід розпочинати при= йом препарату Леналідол, якщо АНК < 1,5 х 109/л, та/або кількість тромбоцитів < 75 х 109/л.

 

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз на добу (з 1 по 21 день повторних 28-денних циклів до 9 циклів, мелфалан 0,18 мг/кг перорально з 1 по 4 день повторних 28-денних циклів, преднізон 2 мг/кг перорально з 1 по 4 день повторних 28-денних циклів). Пацієнти, які завершують 9 циклів або не здатні завершити комбіновану терапію через непереносимість препарату, отримують монотерапію леналідоміду наступним чином: 10 мг одноразово 1 раз на добу з = 1 по 21 день повторних 28-денних циклів, які здійснюються до прогресування захворювання. 

Поступове зниження дози

 =

 Леналідомід

Мелфалан

Преднізолон

Початкове дозування<= o:p>

10 мга

0,18 мг/кг=

2 мг/кг=

Доза 1 рівня<= o:p>

7,5 мг

0,14 мг/кг=

1 мг/кг=

Доза 2 рівня<= o:p>

5 мг

0,10 мг/кг=

0,5 мг/кг=

Доза 3 рівня<= o:p>

2,5 мг*

Не призначається

0,25 мг/кг=

а якщо нейтропенія є єдиною токсичністю за будь-якого рівня дозування, сл= ід додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) і підтримувати рів= ень дози леналідоміду.

* застосовують препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.<= /i>

 

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 25 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома<= /span>

Відновилася до ≥ 25 х 109/л<= /span>

Відновити лікування при дозуванні 1-го рівня 1 раз на добуВідновилося до ≥ 0,5 х 109/л, коли спостерігається, крім нейтропенії, ще нестабільна гематологічна токсичність

Зупинити лікування леналідомідом

Кожне наступне зниження нижче 0,5 х 109/л<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:C= alibri; mso-fareast-language:RU'>

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до до ≥ 0,5 х 109/л=

Відновити лікування при дозуванні 1-го рівня 1 раз на добуа Якщо суб’= єкт не отримував терапію G-CSF, розпочати терапію G-CSF. На 1-й день наступного ци= клу продовжити G-CSF та підтримувати рівень дозування леналідоміду, якщо нейтропенія є єдиною дозолімітуючою токсичністю. Інакше зменшити дозу на од= ин рівень на початку наступного циклу.

 

Множинна міє= лома у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію терапії

Не слід розпочинати при= йом препарату Леналідол, якщо АНК < 1,0 х 109/л і /або кількість тромбоцитів < 75 х 109/л або залежно від інфільтрації кістков= ого мозку плазматичними клітинами, кількість тромбоцитів < 30 х 109 /л.

 

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на д<= /span>обу протягом 1–2 днів з повторних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону – 40 мг перорально 1 раз на&nb= sp;добу в день з 1 по 4, з 9 по 12 та з 17 по 20 день кожного 28-денного циклу для перших 4-х циклів терапії, а потім 40 мг 1 раз на добу з 1 по= 4 день кожні 28 днів.

Лікарі, які призначають лікарський засіб, повинні ретельно оцінити, яку дозу дексаметазону використовувати, з урахуванням умов та стану хвороби пацієнта.

 

 <= /p>

Поступове зниження дози

 =

 Леналідомід

Початкове дозування<= o:p>

25 мг

Доза 1 рівня<= o:p>

15 мг

Доза 2 рівня<= o:p>

10 мг

Доза 3 рівня<= o:p>

5 мг

 

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома<= /span>

Відновилася до ≥ 30 х 109/л<= /span>

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 = раз на добу<= /p>

Кожне наступне зниження нижче 30 х 109/л

Зупинити застосування леналідоміду до кінця ц= иклуа

Відновлення до до ≥ 30 х 109/л<= /span>

Зупинити лікування леналідомідома<= /span>

 

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідома<= /span>

Відновилася до ≥ 0,5 х 109/л, коли нейтропенія є єдиним проявом токсичності<= /p>

Відновити лікування у початковому дозуванні 1= раз на добу<= /p>

Відновилося до ≥ 0,5 х 109/л, коли спостерігається, крім нейтропенії, ще нестабільна гематологічна токсичність

Відновити лікування у дозуванні 1-го рівня 1 = раз на добу<= /p>

Кожне наступне зниження нижче 0,5 х 109/л<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:C= alibri; mso-fareast-language:RU'>

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 0,5 х 109/л=

Відновити лікування леналідомідом у меншому дозуванні (дози 2-го і 3-го рівнів) 1 раз на добу. Не застосовувати дози препарату нижче 5 мг на добу<= /p>

 

Мієлодиспластичні синдроми

Лікування леналідомідом не слід розпочинати, як= що АНК < 0,5 х 109/л та/або кількість тромбоцитів < 25 х 109/л.

 <= /p>

Рекомендована доза=

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 = мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 день по= вторюваних 28-денних циклів.

 <= /p>

Поступове зниження дози

Початкове дозування<= o:p>

10 мг 1 раз на добу з 1 до = 21 день, кожні 28 днів<= /p>

Доза 1 рівня<= o:p>

5 мг 1 раз на добу з 1 до 28 день повторюваного

28-денного циклу

Доза 2 рівня<= o:p>

2,5  мг* 1 раз на добу з 1 до 28 день повторюваного

28-денного циклу

Доза 3 рівня<= o:p>

2,5  мг* 1 раз на добу з 1 до 28 день повторюваного

28-денного циклу

* з= астосовують препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

 

 

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 30 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновилася до ≥ 25 х 109/л - < 50 x= 109/л принаймні 2 разів протягом ≥ 7 днів або коли кількість тромбоцитів відновлюється до ≥ 50 x 109/L у будь-який час

Відновити лікування леналідомідом на наступно= му рівні найнижчої дози (рівень дози -1, -2 або -3)<= o:p>

 

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом

Відновилася до ≥ 0,5 х 109/л=

Відновити лікування леналідомідом на наступно= му рівні найнижчої дози (рівень дози -1, -2 або -3)

 

Припинення застосування леналідоміду

Якщо пацієнти протягом 4 місяців після початку терапії не мають хоча б незначної еритроїдної відповіді, продемонстрованої принаймні 50 % зниженням необхідності у переливанні крові або, якщо без переливання, збільшенням гемоглобіну на 1 г/дл, слід припинити прийом леналідоміду. 

Мантійно-клітинна лімфома (MК= Л)

Рекомендована доза=

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 = мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 день повторних 28-денних цик= лів.

Поступове зниження дози

Початкове дозування<= o:p>

25 мг 1 раз на добу з 1 до = 21 день, кожні 28 днів<= /p>

Доза 1 рівня<= o:p>

20 мг 1 раз на добу з 1 до = 21 день, кожні 28 днів<= /p>

Доза 2 рівня<= o:p>

15 мг 1 раз на добу з 1 до = 21 день, кожні 28 днів<= /p>

Доза 3 рівня<= o:p>

10 мг 1 раз на добу з 1 до = 21 день, кожні 28 днів<= /p>

Доза 4 рівня<= o:p>

5 мг 1 раз на добу з 1 до 21 день, кожні 28 днів<= /p>

Доза 5 рівня<= o:p>

2,5 мг* 1 раз на добу з 1 д= о 21 день, кожні 28 днів1<= o:p>

5 мг через день з 1 до 21 д= ень, кожні 28 днів<= /p>

1 у країнах, = де наявні капсули по 2,5 мг

* з= астосовують препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

 

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 50 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом і проводити повний аналіз крові (ПАК) принаймні кожні 7 днів

Відновилася до ≥ 60 х 109/л<= /span>

Відновити лікування леналідомідом у нижчому дозуванні 1-го рівня<= /p>

Кожне наступне зниження нижче  50 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом і проводити повний аналіз крові (ПАК) принаймні кожні 7 днів

Відновлення до  ≥ 60 х 109/л<= /span>

Відновити лікування леналідомідом на наступно= му рівні найнижчої дози (рівень дози -1, -2 , -3, -4, -5). Не застосовувати = дози препарату нижче 5 мг на добу<= /p>

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів

Рекомендоване дозування

Зменшилася до < 1 х 109/л про= тягом 7 днів<= /p>

Зменшилася до < 1 х 109/л у узв’язку з гарячкою (температура тіла ≥ 38,5 °С) або

зменшилася  до < 0,5 х 109/л

Зупинити лікування леналідомідом і проводити повний аналіз крові (ПАК) принаймні кожні 7 днів

Відновилася до ≥ 1 х 109/л

Відновити лікування леналідолом у нижчому дозуванні 1-го рівня<= /p>

Для кожного наступного зниження нижче  1 х 109/л протягом принаймні 7 днів або зниже= ння до < 1 х 109/л з пов’язаною гарячкою (температура тіла ≥ 38,5 °С) або зниження до < 0,5 х 109/л<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:C= alibri; mso-fareast-language:RU'>

Зупинити лікування леналідомідом

Відновлення до ≥ 1 х 109/л

Відновити лікування леналідомідом на наступно= му рівні найнижчої дози (рівень дози -1, -2, -3, -4, -5). Не застосовувати д= ози препарату нижче 5 мг на добу<= /p>

 

Реакція транзиторного збільше= ння клінічних проявів пухлини

Лікування леналідомідом може бути подовжено у пацієнтів з реакціями транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини І-= ІІ ступеня без зупинки лікування або модифікації дози на розсуд лікаря. У пацієнтів з реакціями транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини ІІ= І-IV ступе= ня, необхідно зупинити лікування леналідомідом до моменту зупинки розвитку реак= ції транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини ≤ I ступеня та пацієнти можуть продовжити лікування для зняття симптомів згідно настанови з лікування I=  та&nb= sp;II ступе= ня реакції транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини (див. розділ «Особливості застосування»).

Усі показання<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-= family: Calibri;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

Для інших видів токсичності ІІІ-IV ступеня, які пов’язані з леналідомідом, лікування слід припинити та відновити лише з вик= ористанням дози нижчого рівня, якщо токсичність встановлена ≤ II ступе= ня на розсуд лікаря.=

Переривання або припинення застосування леналідоміду слід розглядати при появі висипання на шкірі II-III ступе= ня. Лікування леналідомідом слід припинити у випадку виникнення ангіоневротично= го набряку, висипання IV ступе= ня, лущення шкіри або пузирчастих висипаннях, або при підозрі на синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або при реакції на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами та не слід відновлювати при наступному перериванні цих реакцій.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Леналідол не слід застосовувати дітям та підліт= кам до 18 років через проблеми безпеки.

Пацієнти літнього віку=

Результати дослідження фармакокінетики леналідо= міду у пацієнтів літнього віку представлені у розділі «Фармакокінетика». У ході клінічних досліджень леналідомід призначали пацієнтам у віці до 86 років (д= ив. розділ «Фармакодинаміка»). Відсоток пацієнтів у віці від 65 років у групах,= які отримували леналідомід/дексаметазон або плацебо/дексаметазон, істотно не відрізнявся. У цілому не відзначено відмінностей в ефективності та безпеці леналідоміду у молодших пацієнтів та пацієнтів літнього віку, хоча не можна виключити можливість більшої чутливості до препарату у пацієнтів старшої вікової групи. Оскільки у пацієнтів літнього віку імовірність порушення фун= кції нирок більша, дозу препарату потрібно підбирати обережно, під час лікування рекомендується проводити моніторинг функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатн= істю

Леналідомід виводиться переважно нирками, тому = слід бути обережними при підборі дози; рекомендується контроль функції нирок.

Для пацієнтів з легкою формою ниркової недостатності коригування дози не потрібно. У таблиці представлені початкові дози препарату, що рекомендуються для пацієнтів із помірною або важкою форм= ою ниркової недостатності, а також для пацієнтів із термінальною стадією нирко= вої недостатності.=

Не існує досвіду проходження III фази з кінцевою стадією ниркової недостатності (ССЗР) (CLcr < 30 мл/хв, що потребує діалізу).=

Множинна мієлома

Функції нирок (кліренс креатиніну)Рекомендована доза препарату Леналідол<= o:p>

(з 1 по 21 день кожного 28-денного циклу)<= o:p>

Помірна ниркова недостатність

30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 50 м= л/хв

10 мг 1 раз на добу1

Важка ниркова недостатність

КК < 30 мл/хв, діаліз не потребується

7,5 мг 1 раз на добу 2=

15 мг через день<= o:p>

Термінальна стадія ниркової недостатності КК = < 30 мл/хв, діаліз потребується<= o:p>

5 мг 1 раз на добу.<= o:p>

У день діалізу дозу препарату потрібно прийма= ти після закінчення сеансу діалізу.<= /p>

1 Доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії= у разі відсутності реакції на терапію та якщо лікарський засіб добре переноситься.2 У кра= їні, в якій наявні капсули у дозуванні 7,5 мг.

 

Після початку лікування леналідомідом наступна модифікація дози у пацієнтів із нирковою недостатністю повинна бути заснова= на на індивідуальній переносимості лікування пацієнтом, як зазначено вище.

 

Мієлодиспластичні синдроми

Функція нирок (кліренс креатиніну)

Рекомендована доза препарату Леналідол<= o:p>

 <= /p>

Помірна ниркова недостатність<= o:p>

30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 50 м= л/хв

Початкове дозування<= o:p>

5 мг 1 раз на добу (з 1 по 21 день кожного 28-денного циклу)<= /p>

Дозування 1 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день ко= жного 28-денного циклу)<= /p>

Дозування 2 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день кожного 28-денного циклу)<= /p>

Важка ниркова недостатність

КК < 30 мл/хв, діаліз не потребується

Початкове дозування<= o:p>

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 21 день кожного 28-денного циклу)<= /p>

Дозування 1 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день кожного 28-денного циклу)<= /p>

Дозування 2 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день кожного 28-денного циклу)<= /p>

Термінальна стадія ниркової недостатності<= o:p>

КК < 30 мл/хв, необхідний діаліз<= o:p>

У день діалізу, дозу препарату необхідно приймати після закінчення  діалізу.<= o:p>

Початкове дозування<= o:p>

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 21 день кожного 28-денного циклу)<= /p>

Дозування 1 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день кожного 28-денного циклу)<= /p>

Дозування 2 рівня#

2,5 мг* 1 раз на добу (з 1 по 28 день кожного 28-денного циклу)<= /p>

# Рекомендовані етапи зменшення дози під час лікування та повторного лікування нейтропенії або тромбоцитопенії III-IV ступеня або інших видів токсичності III-IV ступеня, які вважаються пов’= язаними з леналідомідом, як зазначено вище.

* застосовують препарати леналідоміду у відповідному дозуванні.

 

Мантійно-клітинна лімфома

Функції нирок

Рекомендована доза препарату Леналідол<= o:p>

(з 1 по 21 день кожного 28-денного циклу)<= o:p>

Помірна ниркова недостатність

30 мл/хв ≤ кліренс креатиніну < 50 м= л/ хв

10 мг 1 раз на добу1

Важка ниркова недостатність

КК < 30 мл/хв, не потрібно діаліз

7,5 мг 1 раз на добу 2=

15 мг через добу<= o:p>

Термінальна стадія ниркової недостатності

КК < 30 мл/хв, потрібно діаліз

5 мг 1 раз на добу<= o:p>

У день діалізу, дозу препарату потрібно прийм= ати після закінчення сеансу діалізу.<= o:p>

1 Доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії= при відсутності реакції на терапію та за умови, якщо лікарський засіб добре пер= еноситься.

2 У кра= їні, в якій наявні капсули у дозуванні 7,5 мг.

 

Після початку лікування леналідомідом наступна модифікація дозування у пацієнтів з нирковою недостатністю повинна бути зумовлена індивідуальною реакцією на лікування пацієнтом, як зазначено вище= .

 

Пацієнти з печінковою недостатністю=

Оскільки спеціальних досліджень леналідоміду у пацієнтів з порушеною функцією печінки не проводили, спеціальних рекомендац= ій щодо дозування препарату для даної категорії осіб немає.

 <= /p>

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Капсули Леналідолу рекомендується приймати щодн= я в один і той же час. Капсули не можна відкривати, ламати або розжовувати; їх = слід ковтати цілими і запивати водою незалежно від прийому їжі. Рекомендується натискати лише на один кінець капсули, щоб видалити її з блістера, знижуючи ризик деформації або поламки капсули.

 

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі побічні дії леналідоміду, такі як запаморочення, слабкість, сонливість і нечіткість зору, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і виконання потенційно небезпечн= их видів діяльності. У зв’= язку з цим = при керуванні автомобілем і роботі з механізмами слід проявляти особливу обережність.

 

Діти.

Безпека та ефективність Леналідолу у дітей віко= м до 18 років не встановлена. Даних щодо застосування препарату в цій групі пацієнтів немає.

 

Передозування.=

Спеціального плану дій при передозуванні леналідомідом на даний час не розроблено, незважаючи на те, що в дослідженн= ях з визначення діапазону доз частина пацієнтів отримувала дози до 150 мг, а в дослідженнях впливу одноразової дози – до 400 мг препарату. Дозолімітуюча токсичність у цих дослідженнях була винятково гематологічною. У разі передозування рекомендується підтримуюча терапія.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки=

Нещодавно діагностована ММ у пацієнтів, які пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин=  <= u>з підтримую= чою терапією леналідомідом

Для визначення побічних реакцій у ході дослідже= ння CALGB 100104 використовували консервативний підхід. Побічні реакції, зазнач= ені в таблиці 1, описують випадки, зареєстровані після застосування високих доз мелфалану (ВДМ)/проведення АТКМ у пацієнтів, а також про побічні реакції протягом підтримуючої терапії. Другий аналіз, який виявив випадки, що виник= ли після початку підтримуючої терапії, продемонстрував, що частота виникнення побічних реакцій, зазначена у таблиці 1, може бути вищою, ніж фактично спостерігалося протягом періоду підтримуючої терапії. У досліджен= ні IFM 2005-02, побічні реакції виникали лише під час підтримуючої терапії.

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися частіше (≥ 5 %) під час підтримуючої терапії леналідомідом, ніж під ч= ас використання плацебо, були:

-       пневмонія (= 10,6 %; комбінований термін) під час дослідження IFM 2005-02;

-       легенева інфекція (9,4 % [9,4 % після початку підтримуючої терапії]) під час дослідж= ення CALGB 100104.=

У дослідженні IFM 2005-02, побічні реакції, що спостерігалися частіше при підтримуючій терапії леналідомідом, ніж при прий= омі плацебо, були: нейтропенія (60,5 %), бронхіт (47,4 %), діарея (38,9 %), назофарингіт (34,8 %), спазми м’язів (33,4 %), лейкопенія         (31,7 %), астенія (29,7 %), кашель (27,3= %), тромбоцитопенія 23,5 %), гастроентерит   <= /span>   (22,5 %) та гарячка (20,5 %).

У дослідженні CALGB 100104, побічними реакціями= , що спостерігалися частіше під час підтримуючої терапії леналідомідом, ніж під = час використання плацебо, були: нейтропенія (79,0 % [71,9 % після початку підтримуючої терапії]), тромбоцитопенія     (72,3 % [61,6 %]), діарея (= 54,5 % [46,4 %), висипання (31,7 % [25,0 %]), інфекції верхніх дихальних шляхів (26,8 % [26,8 %]), втома (22,8 % [17,9 %]), лейкопенія (22,8 % [18,8 %]) та анемія (21,0 % [13,8 %]).

Нещодавно діагностована ММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування леналідомідом у поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися частіше (≥ 5 %) під час терапії леналідомідом у комбінації зі знижени= ми дозами дексаметазону (Rd та Rd18), ніж під час отримання мелфалану, предніз= ону і талідоміду (MPT), були:

-       пневмонія (= 9,8 %);

-       порушення функції нирок (включаючи гострі форми) (6,3 %).

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися = під час терапії Rd та Rd18, ніж під час МПТ, були: діарея (45,5 %), втома (32,8= %), біль у спині (32,0 %), астенія (28,2 %), безсоння (27,6 %), висипання (24,3= %), зниження апетиту (23,1 %), кашель (22,7 %), гарячка          (21,4 %) і спазми м’язів (20,5 %).

Нещодавно діагностована ММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування леналідомідом у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися частіше ( ≥ 5 %) під час терапії мелфаланом, преднізоном та леналідом= ідом з підтримуючою терапією леналідомідом (MPR + R) або мелфаланом, преднізоном= та леналідомідом з подальшим використанням плацебо (MPR+p) порівняно з терапією мелфаланом, преднізоном та плацебо з подальшим отриманням плацебо (MPp+p), були:

-       фебрильна нейтропенія (6,0 %);

-       анемія (5,3= %).

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися = під час терапії MPR+R або MPR+p, ніж під час MPp+p, були: нейтропенія (83,3 %), анемія (70,7 %), тромбоцитопенія (70,0 %), лейкопенія (38,8 %), запор (34,0= %), діарея (33,3 %), висипання (28,9 %), втома (27,0 %), периферичний набряк (2= 5,0 %), кашель (24,0 %), зниження апетиту (23,7 %) та астенія (22,0 %).

ММ у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію терапії

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ = фази, 353 пацієнтів з ММ отримували комбінацію леналідомід/дексаметазон, а 351 пацієнт отримував комбінацію плацебо/ дексаметазон.

Найбільш серйозними побічними реакціями під час використання комбінації леналідомід/дексаметазон порівняно з комбінацією пл= ацебо/дексаметазон, були:

- венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (див. розділ «Особливості застосування»);

- нейтропенія 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:Cal= ibri; mso-fareast-language:RU'>

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися = під час використання комбінації леналідоміду/дексаметазону порівняно з комбінацією плацебо/дексаметазон під час клінічних досліджень терапії множинної мієломи (ММ-009 та ММ-010), були: втома (43,9 %), нейтропенія (42,2 %), запори (40,5 %), діарея (38,5 %), судоми м’язів (33,4 %), ан= емія (31,4 %), тромбоцитопенія (21,5 %) та висипання (21,2 %).

Мієлодиспластичні синдроми

Загальний профіль безпеки леналідоміду ґрунтуєт= ься на даних одного дослідження ІІ фази та одного ІІІ фази серед 286 пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами. У ІІ фазі досліджень усі 148 пацієнтів отримували лікування леналідомідом. У дослідженні ІІІ фази 69 пацієнтів отримували 5 мг леналідоміду, інші 69 пацієнтів отримували 10 мг та 67 пацієнтів отримували плацебо протягом подвійних сліпих фаз дослідже= ння.

Найчастіше побічні реакції виникали протягом пе= рших 16 тижнів терапії леналідомідом. Серйозними побічними реакціями були:

-       венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (див. розділ «Особливості застосування»);

-       нейтропенія ІІІ-ІV=  ступе= ня, фебрильна нейтропенія та тромбоцитопенія ІІІ-ІV ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Найчастішими побічними реакціями, що спостеріга= лись у групі леналідоміду порівняно з контрольною групою у ІІІ фазі досліджень, були: нейтропенія (76,8 %), тромбоцитопенія (46,4 %), діарея (34,8 %), запор (19,6 %), нудота (19,6 %), свербіж (25,4 %), висипання (18,1 %), втома (18,1 %) та спазми м’язів (16,7 %).

Мантійно-клітинна лімфома

Загальний профіль безпеки леналідоміду ґрунтуєт= ься на результатах рандомізованого контрольованого дослідження ІІ фази (MCL-002) серед 254 пацієнтів з мантійно-клітинною лімфомою.

Інформація про несприятливі побічні реакції, що виникали під час дослідження MCL-001, наведені у таблиці 3.

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися найчастіше під час дослідження MCL-002 (з різницею як мінімум 2 відсотка) у групі леналідоміду порівняно з контрольною групою, були:

-       нейтропенія (3,6 %);

-       емболія&nbs= p; легеневої артерії (3,6 %);

-       діарея (3,6= %).

Побічними реакціями, які найчастіше спостерігал= ися у групі леналідоміду порівняно з контрольною групою у дослідженні MCL-002, були: нейтропенія (50,9 %), анемія (28,7 %), діарея (22,8 %), втома (21,0 %= ), запор (17,4 %), гарячка (16,8 %), висипання (включаючи алергічний дерматит) (16,2 %).

У дослідженні MCL-002 спостерігалося загальне збільшення ранньої (протягом 20 тижнів) летальності. Пацієнти з високим пухлинним навантаженням базового рівня мають підвищений ризик ранньої летальності (16/81 (20 %) у групі леналідоміду та 2/28 (7 %) ранньої летальності у контрольній групі. Протягом 52 тижнів відповідні показники становили 32/81 (39,5 %) та 6/28 (21 %).

Протягом 1 циклу лікування 11/81 (14 %) хворих = із високим пухлинним навантаженням були вилучені з групи терапії леналідомідом порівняно з 1/28 (4 %), вилученим у контрольній групі. Основною причиною переривання лікування леналідомідом у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням протягом 1 циклу лікування були побічні ефекти, 7/11 (64 %).<= /span>

Високим пухлинним навантаженням вважали принайм= ні одне новоутворення ≥ 5 см у діаметрі або 3 новоутворення ≥ 3 см= .

Табличний список побічних реа= кцій

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів = під час лікування леналідомідом, зазначені нижче відповідно до класу систем орг= анів та частотою виникнення. У межах кожної групи частота побічних реакцій наведена в порядку зменшення їх тяжкості. Частота виникнення побічних реакц= ій класифікована наступним чином: дуже часто (= ³ 1/10), часто (від ³ 1/100= до < 1/10), нечасто (від ³ 1/100= 0 до < 1/100), рідко (³ 1/100= 00 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо визначити згідно з наявними даними).

Побічні реакції були включені до відповідних категорій у таблиці, що наведена нижче відповідно до найчастішої побічної реакції, які спостерігалась у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Узагальнена таблиця побічних реакцій при монотерапії МКЛ

Дані наступної таблиці були отримані під час досліджень нещодавно діагностованої множинної мієломи серед пацієнтів, які перенесли АТКМ з подальшою підтримуючою терапією леналідомідом. Дані не коригувалися відповідно до довшої тривалості лікування у групах з терапією леналідомідом, яка продовжувалася до моменту прогресування захворювання порівняно з групою, що отримувала плацебо в основних клінічних дослідженнях множинної мієломи.=

 

Побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ММ, які отримували підтримуючу терапію леналідомідом

 

 Таблиця 1.

Класи систем органів/ Рекомендовані терміни

Побічні реакції (сумарно)/ Частота виникнення<= /p>

Побічні реакції ІІІ-ІV сту= пеня тяжкості/<= /p>

Частота виникнення

Інфекції та інвазії

Дуже часто<= /p>

Пневмонія1,2, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція при нейтропенії, бронхіт1, грип1, гастроентерит1, синусит, назофарингіт, риніт

 <= /u>

ЧастоІнфекція1, інфекція сечовивідних шляхів1,4, інфекція нижніх дихальних шляхів, інфекція легень1<= /p>

Дуже часто<= /p>

Пневмонія1,2, інфекція при нейтропенії

Часто<= /p>

Сепсис1,3, бактеріємія, інфекція легень1, бактеріальні інфекції нижніх дихальних шляхів, бронхіт1, грип<= sup>1, гастроентерит1, оперізувальний герпес1, інфекція1

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кіст= и та поліпи)<= /p>

Часто

Мієлодиспластичний синдром1,4

 <= o:p>

З боку крові та лімфатичної системи<= o:p>

Дуже часто

Нейтропенія1,5, фебрильна нейтропенія1,5, тромбоцитопенія1,5, анемія, лейкопенія1, лімфопенія=

Дуже часто<= /p>

Нейтропенія1,5, фебрильна нейтропенія1,5, тромбоцитопенія1,5, анемія, лейкопенія1, лімфопенія=

Часто<= /p>

Панцитопенія1<= /p>

З боку метаболізму та харчування<= o:p>

Дуже часто

Гіпокаліємія<= o:p>

Часто

Гіпокаліємія, дегідратація

З боку нервової системи<= /p>

Дуже часто

Парестезія<= o:p>

Часто

Периферична нейропатія6

Часто

Головний біль<= o:p>

З боку судин<= /p>

Часто

Емболія легень1,4

Часто

Тромбоз глибоких вен1,5,7

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Кашель<= o:p>

Часто

Диспное1, ринорея

Часто

Диспное1<= o:p>

З боку шлунково-кишкового тракту<= o:p>

Дуже часто

Діарея, запор, абдомінальний біль, нудота

Часто

Блювання, абдомінальній біль у верхній частині живота<= /p>

Часто

Діарея, блювання, нудота

З боку гепатобіліарної системи<= o:p>

Дуже часто

Відхилення від норми результатів печінкових тестів

Часто

Відхилення від норми результатів печінкових тестів<= /p>

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p>

Дуже часто

Висипання, суха шкіра

Часто

Висипання, свербіж<= o:p>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми<= o:p>

Часто

Міалгія, кістково-м’язовий біль<= o:p>

 <= o:p>

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома, астенія, гарячка

Часто

Втома, астенія<= o:p>

1 Побіч= ні реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які перенесли АТКМ.

2 «Пнев= монія» включає наступні несприятливі ефекти: бронхопневмонія, крупозна пневмонія, пневмоцистна пневмонія, пневмонія, клебсієлла пневмонії, легіонельозна пневмонія, мікоплазмозна пневмонія, пневмококова пневмонія, стрептококова пневмонія, вірусна пневмонія, розлади легень, пневмоніт.

3 «Сепс= ис» включає наступні несприятливі ефекти: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококов= ий сепсис.

4 Засто= совувати лише до серйозних несприятливих реакцій.

5 Див. детальний опис у розділі «Побічні реакції».

6 «Пери= ферична нейропатія»=  включає наступні несприятливі ефекти: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, поліневропатія.

7 «Тром= боз глибоких вен» включає наступні несприятливі ефекти: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

 

 Узагальнена таблиця побічних реакцій під час комбінованої терапії множинної мієломи

Дані наступної таблиці були отримані під час застосування комбінованої терапії для лікування множинної мієломи. Дані не коригувались відповідно до довшої тривалості лікування в групі, що отримува= ла леналідомід порівняно з контрольною групою в основних клінічних дослідженнях множинної мієломи.=

 

Побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ММ, які отримували комбіновану терапію леналідомід/дексаметазон або мелфалану/предн= ізон

Таблиця 2.

Класи систем органів/ Рекомендовані терміни<= /p>

Побічні реакції (сумарно)/ Частота виникнення<= /p>

Побічні реакції ІІІ-ІV сту= пеня тяжкості/Частота виникнення<= o:p>

Інфекції та інвазії<= /p>

Дуже часто<= /p>

Пневмонія1, інфекція верхніх дихальних шля= хів1, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)1, назофарингіт, фарингіт, бронхіт1=

Часто<= /p>

Сепсис1, синусит1<= o:p>

Часто

Пневмонія1, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)1, целюліт1, сеп= сис1, бронхіт1<= /p>

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кіст= и та поліпи)<= /p>

Нечасто

Базальноклітинна карцинома1,2, плоскоклітинний рак шкіри1,2,3<= o:p>

Часто

Гостра мієлоїдна лейкемія1, мієлодиспластичний синдром1, плоскоклітинний рак шкіри1,2= ,4

Нечасто
Т-клітиннагостра лімфобластна лейкемія1, базально-клітинна карцинома= 1,2, синдром лізису пухлини<= /p>

З боку крові та лімфатичної системи

 

 

Дуже часто

Нейтропенія1,2, тромбоцитопенія1,2, анемія= 1, геморагічні синдроми2, лейкопенія<= o:p>

Часто

Фебрильна нейтропенія1,2, панцитоп= енія1

Нечасто

Гемоліз, аутоімунна гемолітична анемія, гемолітична анемія

Дуже часто

Нейтропенія1,2, тромбоцитопенія1,2, анемія1,<= /p>

лейкопенія<= o:p>

Часто

Фебрильна нейтропенія1,2,

панцитопенія1, гемолітична анемія<= /span>

Нечасто

Гіперкоагуляція, коагулопатія

З боку імунної системи<= /p>

Нечасто

Гіперчутливість2

 <= o:p>

З боку ендокринної системи<= o:p>

Часто

Гіпотиреоз<= o:p>

 <= o:p>

З боку метаболізму та харчування<= o:p>

Дуже часто

Гіпокаліємія1, гіперглікемія, гіпокальціємія1, зниження апетиту, втрата маси тіла

Часто

Гіпомагніємія, гіперурикемія, дегідратація1, гіперкальціємія5<= /p>

Часто

Гіпокіліємія1, гіперглікемія, гіпокальціємія1, цукровий діабет1, гіпофосфатемія, гіпонатріємія1, гіперурикемія, подагра, зниження апетиту, втрата маси тіла

Психічні розлади<= /p>

Дуже часто

Депресія, безсоння<= o:p>

Часто

Втрата лібідо<= o:p>

Часто

Депресія, безсоння<= o:p>

З боку нервової системи<= /p>

Дуже часто

Периферична нейропатія (у тому числі моторна невропатія), запаморочення, тремор, дизгевзія, головний біль)

Часто

Атаксія, порушення рівноваги

Часто

Інсульт1, запаморочення, синкопе<= o:p>

Нечасто

Внутрішньочерепний крововилив2, транзиторна ішемічна атака, церебральна ішемія<= /p>

З боку органів зору<= /p>

Дуже часто

Катаракта, нечіткість зору

Часто

Зниження гостроти зору

Часто

Катаракта<= o:p>

Нечасто

Сліпота<= o:p>

З боку органів слуху та рівноваги<= o:p>

Часто

Глухота (в тому числі туговухість), дзвін у в= ухах

 <= o:p>

З боку серця<= /p>

Часто

Миготлива аритмія1, брадикардія<= o:p>

Нечасто<= /p>

Аритмія, подовження інтервалу QT, тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія

Часто

Інфаркт міокарда (в тому числі гострий)1,2, миготлива арит= мія1, застійна серцева недостатність1, тахікардія, серцева недостатн= ість1, ішемія міокарда1<= /p>

З боку судин<= /p>

Дуже часто

Тромбоемболічні порушення (переважно тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії)1,2

Часто

артеріальна гіпотензія1,  артеріальна гіпертензі= я, екхімози2<= /p>

Дуже часто

Тромбоемболічні порушення (переважно тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії)1,2<= o:p>

Часто

Васкуліт<= o:p>

Нечасто

Ішемія, периферична ішемія, тромбоз внутрішньочерепного венозного синуса<= o:p>

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Задишка1, носова кровотеча2

Часто

Дихальна недостатність1, задишка1

З боку шлунково-кишкового тракту<= o:p>

Дуже часто

Діарея1, запор1, абдомінальний біль1, нудота, блювання, диспепсія<= /p>

Часто

Шлунково-кишкові кровотечі (в тому числі ректальні, гемороїдальні, кровотеча при виразковій хворобі та гінгівальна кровотеча)2, сухість у роті, стоматит, дисфагія<= o:p>

Нечасто

Коліт, тифліт<= o:p>

Часто

Діарея1, запор1, абдомінальний біль1, нудота, блювання<= /p>

З боку гепатобіліарної системи<= o:p>

Часто

Відхилення від норми результатів печінкових тестів1<= /p>

Нечасто

Печінкова недостатність2

Часто

Холестаз1, відхилення від норми результатів печінкових тес= тів1

Нечасто

Печінкова недостатність2

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p>

Дуже часто

Висипання, свербіж<= o:p>

Часто

Кропив’янка, гіпергідроз, сухість шкіри, гіперпігментація шкіри, екзе= ма, еритема<= /p>

Нечасто

Порушення кольору шкіри, реакції фотосенсибілізації<= /p>

Часто

Висипання<= o:p>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=

 

 

Дуже часто

М’язові судоми, біль у кістках1, б= іль та дискомфорт з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини (в тому числі біль у спині1), атралгія1<= o:p>

Часто

М’язова слабкість, набряк суглоба, міалгія<= o:p>

Часто

М'язова слабкість, біль у кістках1, біль та дискомфорт з боку скелетно-м'язової та сполу= чної тканини (в тому числі біль у спині1),

Нечасто

Набряк суглоба<= o:p>

З боку сечовидільної системи

Дуже часто

Ниркова недостатність (у тому числі гостра)1

Часто

Гематурія2, затримка сечі, нетримання сечі

Нечасто

Набутий синдром Фанконі

Нечасто

Тубулярний нирковий некроз<= /p>

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Еректильна дисфункція

 

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома1, набряки (у тому числі периферичні), гарячка1<= /sup>, астенія, грипоподібний синдром (що включає гарячку, кашель, міалгію, скелетно-м’язовий біль, головний біль та озноб)<= o:p>

Часто

Біль у грудях, летаргія

Часто

Втома1, гарячка1, астен= ія

Лабораторні дослідження<= /p>

Часто

Збільшення показника

С-реактивного білка

 

Пошкодження (травми, рани), отруєння<= o:p>

Часто

Слабкість, забій2

 

1 Побіч= ні реакції, що були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з множинною мієломою, які отримува= ли лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом та&n= bsp;преднізоном.

2 Див. детальний опис у розділі «Побічні реакції».

3 Повід= омляли про випадки плоскоклітинного раку шкіри під час клінічних досліджень серед пацієнтів з множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном порівн= яно з контролем.

4 Повід= омляли про випадки плоскоклітинного раку шкіри під час клінічних досліджень серед пацієнтів, які попередньо лікувалися від мієломи та отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном порівняно з контролем.

5 Засто= совувати лише до серйозних несприятливих реакцій.

 

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час монотерапії

Дані наступної таблиці були отримані під час використання монотерапії леналідомідом для лікування мієлодиспластичних синдромів та мантійно-клітинної лімфоми.

 

Побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МДС, які отримували леналідомід

Таблиця 3. 

Класи систем органів/ Рекомендовані терміни<= /p>

Побічні реакції (сумарно)/ Частота виникнення<= /p>

Побічні реакції ІІІ-ІV сту= пеня тяжкості/<= /p>

Частота виникнення

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)1<= /p>

 <= o:p>

Дуже часто

Пневмонія1,

Часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)1, бронхіт<= o:p>

З боку крові та лімфатичної системи<= o:p>

Дуже часто

Тромбоцитопенія1,2, нейтропенія1,2, лейкопенія<= /p>

Дуже часто

Тромбоцитопенія1,2, нейтропенія1,2, лейкопенія<= i> Часто

Фебрильна нейтропенія1,2

З боку ендокринної системи<= o:p>

Часто

Гіпотиреоз<= o:p>

 <= o:p>

З боку метаболізму та харчування<= o:p>

Дуже часто

Зниження апетиту<= o:p>

Часто

Надлишок заліза, втрата маси тіла

Часто

Гіперглікемія1, зниження апетиту<= o:p>

Психічні розлади<= /p>

 <= o:p>

Часто

Зміна настрою1,3

З боку нервової системи<= /p>

Дуже часто

Запаморочення, головний біль

Часто

Парестезія<= o:p>

 <= o:p>

З боку серця<= /p>

 <= o:p>

Часто

Гострий інфаркт міокарда1,2, мигот= лива аритмія1, серцева недостатність1

З боку судин<= /p>

Часто

Артеріальна гіпертензія, гематома<= o:p>

Часто

Тромбоемболічні порушення (переважно тромбоз глибоких вен і тромбоемб= олія легеневої артерії)1,2<= o:p>

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Носова кровотеча2

 <= o:p>

З боку шлунково-кишкового тракту<= o:p>

Дуже часто

Діарея1, абдомінальний біль (у тому числі верхньої частини живота), нудота, блювання, запор

Часто

Сухість у роті, диспепсія

Часто

Діарея1, нудота, зубний біль

З боку гепатобіліарної системи<= o:p>

Часто

Відхилення від норми результатів печінкових тестів

Часто

Відхилення від норми результатів печінкових тестів

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p>

Дуже часто

Висипання, сухість шкіри, свербіж<= o:p>

Часто

Висипання, свербіж<= o:p>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові судоми, біль та дискомфорт з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини (в тому числі біль у спині1 та кінцівках), атралгія, міалгія<= o:p>

Часто

Біль у спині<= o:p>

З боку сечовидільної системи<= o:p>

 <= o:p>

Часто

Ниркова недостатність1

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома, периферичні набряки, грипоподібний син= дром (що включає гарячку, кашель, фарингіт, міалгію, скелетно-м’язовий та голо= вний біль)<= /p>

Часто

Гарячка<= o:p>

Пошкодження (травми, рани), отруєння<= o:p>

 

Часто

Слабкість<= o:p>

1 Побіч= ні реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами.

2 Див. детальний опис у розділі «Побічні реакції».

3 Зміни настрою були зареєстровані як часті побічні реакції під час лікування мієлодиспластичних синдромів у клінічних дослідженнях ІІІ фази; проте вони = не були розцінені як несприятливі побічні реакції ІІІ-ІV ступе= ня тяжкості.

 

 Побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МКЛ, які отримували леналідомід=

 Таблиця 4.

Класи систем органів/ Рекомендовані терміни<= /p>

Побічні реакції (сумарно)/ Частота виникнення<= /p>

Побічні реакції ІІІ-ІV сту= пеня тяжкості/<= /p>

Частота виникнення

Інфекції та інвазії<= /p>

Дуже часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)1, назофарингіт, пневмонія1

Часто

Синусит<= o:p>

Часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)1, пневмонія1<= o:p>

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кіст= и та поліпи)<= /p>

Часто

Транзиторне погіршення клінічних проявів пухлини

Часто

Транзиторне погіршення клінічних проявів пухлини, плоскоклітинний рак шкіри1,2, базальноклітинна карцинома1,2

З боку крові та лімфатичної системи<= o:p>

Дуже часто

Тромбоцитопенія2, нейтропенія1,2, лейкопенія1 анемія1<= o:p>

Часто

Фебрильна нейтропенія1,2

Дуже часто

Тромбоцитопенія2, нейтропенія= 1,2, анемія1,<= /p>

Часто

Фебрильна нейтропенія1,2, лейкопен= ія1

З боку метаболізму та харчування<= o:p>

Дуже часто

Зниження апетиту, втрата маси тіла, гіпокаліє= мія

Часто

Дегідратація1

Часто

Дегідратація1, гіпокальціємія

Психічні розлади<= /p>

Часто

Безсоння<= o:p>

 <= o:p>

З боку нервової системи<= /p>

Часто

Дизгевзія, головний біль, периферична нейропа= тія

Часто

Периферична сенсорна нейропатія, летаргія<= o:p>

З боку органів слуху та рівноваги<= o:p>

Часто

Вертиго<= o:p>

 <= o:p>

З боку серця<= /p>

 <= o:p>

Часто

Інфаркт міокарда (в тому числі гострий)1,2,  сер= цева недостатність<= /p>

З боку судин<= /p>

Часто

Артеріальна гіпотензія1

Часто

Тромбоз глибоких вен1, легенева емболія1,2, артеріальна гіпотензія1<= o:p>

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Диспное1<= o:p>

Часто

Диспное1<= o:p>

З боку шлунково-кишкового тракту<= o:p>

Дуже часто

Діарея1, нудота1, блюва= ння1, запор<= /p>

Часто

Абдомінальний біль1

Часто

Діарея1, абдомінальний біль1<= /sup>, запор1,<= /p>

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p>

Дуже часто

Висипання (у тому числі алергічний дерматит), свербіж<= /p>

Часто

Нічна пітливість, сухість шкіри<= o:p>

Часто

Висипання<= o:p>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові судоми, біль у спині<= o:p>

Часто

Артралгія, біль у кінцівках, м’язова слабкіст= ь1

Часто

Біль у спині, м’язова слабкість1, атралгія, біль у кінцівках<= /p>

З боку сечовидільної системи<= o:p>

 <= o:p>

Часто

Ниркова недостатність1

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома, астенія1, периферичний набряк, грипоподібний синдром (що включає гарячку1, кашель)<= o:p>

Часто

Озноб<= o:p>

Часто

Гарячка1, астенія

1 Побіч= ні реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою.

2 Див.<= /span> детальний о= пис у розділі «Побічні реакції».

 

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час постмаркетингових досліджень

На додаток до вищезазначених побічних реакцій, виявлених у ході проведення основних клінічних досліджень, наступна таблиця містить дані, забрані під час постмаркетингових досліджень.

 

Побічні реакції, отримані з постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували леналідомід

Таблиця 5.

Класи систем органів/ Рекомендовані терміни<= /p>

Побічні реакції (сумарно)/ Частота виникнення<= /p>

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня тяжкості/<= /p>

Частота виникнення

Інфекції та інвазії<= /p>

Невідомо

Вірусні інфекції, у тому числі оперізувальний герпес та ре= активація вірусу гепатиту В<= /p>

Невідомо

Вірусні інфекції, у тому числі оперізувальний герпес та реактивація вірусу гепатиту В<= o:p>

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кіст= и та поліпи)<= /p>

 <= /p>

Рідко

Синдром лізису пухлини

З боку крові та лімфатичної системи<= o:p>

Невідомо

Гостра гемофілія<= o:p>

 <= o:p>

З боку імунної системи<= /p>

Невідомо

Відторгнення трансплантованого солідного орга= ну

 <= o:p>

З боку ендокринної системи<= o:p>

Невідомо

Гіпертиреоз<= o:p>

 <= o:p>

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

 <= o:p>

Невідомо

Інтерстиціальна пневмонія

З боку шлунково-кишкового тракту<= o:p>

 <= o:p>

Невідомо<= /p>

Панкреатит, перфорація шлунково кишкового тракту (в тому числі дивертикулярну, інтестинальну та перфорацію товстої кишки)1

З боку гепатобіліарної системи

Невідомо

Гостра печінкова недостатність1, гепатотоксичність1, цитолітичний гепатит1, холестатичний гепатит1, зміш= аний (холестатично- цитолітичний) гепатит1

Невідомо

Гостра печінкова недостатність1, гепатотоксичність1

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p>

 <= o:p>

Нечасто

Ангіодема<= /p>

Рідко<= /p>

Синдром Стівенса-Джонсона1, токсичний епідермальний некрол= із1

Невідомо<= /p>

Лейкоцитарний васкуліт, взаємодія лікарських засобів при еозинофілії = та системні симптоми1<= o:p>

1 Див. детальний опис у розділі «Побічні реакції».

 

Опис окремих побічних реакцій=

Тератогенність=

Леналідомід є структурним аналогом талідоміду – речовини, що має виражену тератогенною дією, що призводить до розвитку тяжк= их вроджених дефектів плода, що є загрозою для життя. Експериментальні дослідж= ення на мавпах показали результати, подібні до результатів, що описані для талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо леналідомід застосовується під час вагітності, існує великий ризик розвитку вроджених дефектів плода.

Нейтропенія та тромбоцитопені= я

Нещодавно діагностована ММ у пацієнтів, які пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин з підтримуючою терапією леналідомідом

Використання леналідоміду після АТКМ супроводжувалось підвищенням частоти розвитку нейтропенії IV ступеня тяжкості порівняно з групою, що отримувала плацебо (32,1 % порівняно з 26,7= % [16,1 % порівняно з 1,8 % після початку підтримуючої терапії] у дослідженні CALGB 100104 та 16,4 % порівняно з 0,7 % у дослідженні IFM 2005-02 відповід= но). Повідомляли про виникнення нейтропенії, що призводила до припинення прийому леналідоміду у 2,2 % пацієнтів у дослідженні CALGB 10010= 4 та 2,4 % у IFM 2005-02 відповідно. Показники фебрильної нейтропенії IV ступе= ня мали схожі відсоткові значення під час підтримуючої терапії леналідомідом порівняно з плацебо (0,4 % порівняно з (0,5 % [0,4 % порівняно з 0,5 % після початку підтримуючої терапії] у дослідженні CALGB 100104 та 0,3 % порівняно з  0 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).

Використання леналідоміду після АТКМ супроводжується більш високою вірогідністю виникнення тромбоцитопенії = III-IV ступе= ня тяжкості порівняно з плацебо (37,5 % порівняно з 30,3 % [17,9 % порівняно з= 4,1 % після початку підтримуючої терапії] у CALGB 100104 та 13,0 % порівняно з = 2,9 % у IFM 2005-02 відповідно).

Нещодавно діагностована ММ у = пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування леналідомідом у поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Комбінація леналідоміду з низькими дозами дексаметазону для лікування пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою супроводжувалися більш низькою частотою нейтропенії IV ступе= ня тяжкості (8,5 % у Rd та Rd18, порівняно з 15 % у MPT). Фебрильна нейтропенія IV ступе= ня спостерігалась рідко (0,6 % у Rd та Rd18 порівняно з 0,7 % у MPT).

Комбінація леналідоміду з низькими дозами декса= метазону для лікування пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою супроводжувалися більш низькою частотою тромбоцитопенії 3/4 ступеня тяжкості (8,1 % у Rd та Rd18 порівняно з 11 % у MPT).

Нещодавно діагностована ММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та отримували лікування леналідомідом у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Леналідомід у комбінації з мелфаланом та преднізоном для лікування пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою супроводжувалися більш високою частотою нейтропенії IV ступе= ня тяжкості (34,1 % у MPR+R/MPR+p порівняно з 7,8 % у MPp+p). Була виявлена бі= льш висока частота виникнення фебрильної нейтропенії IV ступеня (1,7 % у MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у MPp+p).

Комбінація леналідоміду з мелфаланом та предніз= оном для лікування пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою супроводжувалася більш високою частотою тромбоцитопенії III-IV ступе= ня тяжкості (40,4 % MPR+R/MPR+p порівняно з 13,7 % у MPp+p).

ММ у пацієнтів які отримали принаймні одну лінію терапії

Застосування комбінації леналідомід/дексаметазо= ном для пацієнтів з множинною мієломою супроводжувалося підвищенням частоти розвитку нейтропенії IV ступеня тяжкості (у 5,1 % пацієнтів, які приймали леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,6 % пацієнтів, які приймали дексаметазон/плацебо). Фебрильна нейтропенія 4 ступеня тяжкості у пацієнтів, які приймали комбінацію леналідомід/дексаметазон, визначалася нечасто – 0,6=  % (у пацієнтів, які приймали дексаметазону/плацебо – 0,0 %).

Застосування комбінації леналідомід/дексаметазон при множинній мієломі супроводжувалося підвищенням імовірності розвитку тромбоцитопенії III-IV ступе= ня тяжкості (відповідно 9,9 % і 1,4 % у пацієнтів, які приймали леналідомід/дексаметазон, порівняно з 2,3 % і 0,0 % – у пацієнтів, які прий= мали комбінацію дексаметазон/плацебо).

Пацієнти з МДС

У пацієнтів з МДС, які отримували лікування леналідомідом, спостерігалася більш висока частота нейтропенії = III-IV класу (у 74= ,6 % пацієнтів, які приймали леналідомід порівняно з 14,9 % пацієнтів, які отримували плацебо у ІІІ фазі досліджень). Фебрильна нейтропенія   III-IV = ступеня тяжкості спостерігалась у 2,2 % пацієнтів, які отримували леналідомід порів= няно з 0,0 % у групі плацебо. Застосування леналідоміду пов’язане з підвищеним ризиком виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня тяжкості (37 % для пацієнтів, які приймали леналідомід порівняно з 1,5 % пацієнтів, які отриму= вали плацебо у ІІІ фазі досліджень).

Пацієнти з МКЛ

У пацієнтів з МКЛ, які отримували лікування леналідомідом, спостерігалася більш висока частота нейтропенії = III-IV класу (у 43= ,7 % пацієнтів порівняно з 33,7 % пацієнтів у групі порівняння ІІ фази досліджен= ь). Фебрильна нейтропенія III-IV = ступеня тяжкості спостерігалась у 6,0 % пацієнтів, які отримували леналідомід порів= няно з 2,4 % у групі порівняння.

Венозна тромбоемболія<= /u>

Підвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен= та тромбоемболії легеневої артерії пов’язують із застосуванням леналідоміду у комбінації з дексаметазоном для пацієнтів з ММ та меншою мірою для пацієнті= в, які отримують комбінацію мелфалан/преднізон. Використання леналідоміду під = час монотерапії ММ, МДС та МКЛ також може супроводжуватися підвищеним ризиком розвитку даних явищ. Одночасне призначення леналідоміду з засобами еритропоетичної дії або наявність в анамнезі тромбозу глибоких вен можуть збільшити ризик тромботичних ускладнень для даної групи пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Інфаркт міокарда

У пацієнтів, які приймали леналідомід, спостерігалися випадки інфаркту міокарда, особливо при наявності відомих факторів ризику.=

Геморагічні порушення<= /u>

Геморагічні порушення наведені відповідно до кл= асу систем органів: порушення з боку крові та лімфатичної системи; з боку нерво= вої системи (внутрішньочерепний крововилив); з боку респіраторної системи, груд= ної клітки та середостіння (носова кровотеча); з боку шлунково-кишкового тракту (гінгівальні, гемороїдальні, ректальні кровотечі); з боку нирок та сечовивідних шляхів (гематурія); пошкодження, інтоксикації, ускладнення при виконанні маніпуляцій (забій) та судинні порушення (екхімози).=

Алергічні реакції<= /i>

Повідомляли про розвиток алергічних реакцій/реа= кції гіперчутливості. У літературі описані випадки перехресної алергічної реакції між леналідомідом і талідомідом.

Серйозні шкірні реакції

Повідомляли про розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичн= ий епідермальний некроліз та DRESS-синдром. Леналідомід не слід призначати пацієнтам, в анамнезі яких відзначалися тяжкі форми висипу під час прийому талідоміду (див. розділ «Особливості застосування»).

Первинні злоякісні пухлини ін= шої локалізації=

Новими злоякісними новоутвореннями, що спостерігалися під час клінічних досліджень у пацієнтів з мієломою після використання комбінації леналідоміду з дексаметазоном порівняно з контролем, головним чином були базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри.=

Гостра мієлоїдна лейкемія

Випадки гострої мієлоїдної лейкемії спостерігал= ися під час клінічних досліджень нещодавно діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, які приймають комбінацію леналідоміду з мелфаланом або одразу ж після ВДМ/АТКМ (див. розділ «Особливості застосування»). Гостра мієлоїдна лейкемія не спостерігалася під час клінічних досліджень пацієнтів з нещодав= но діагностованою множинною мієломою, які отримували комбінацію леналідоміду з низькими дозами дексаметазону порівняно з талідомідом у комбінації з мелфал= аном та преднізоном.=

Базові змінні, включаючи комплексну цитогенетик= у та мутацію TP53, пов’язані з прогресуванням гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів, які залежать від переливання крові та мають аномалію Del (5q) (д= ив. розділ «Особливості застосування»). Оцінений 2-річний кумулятивний ризик прогресування гострої мієлоїдної лейкемії для пацієнтів з аномальним Del (5= q) становив 13,8 % порівняно з 17,3 % для пацієнтів з Del (5q) і однією додатк= овою цитогенетичною аномалією та 38,6 % для пацієнтів зі складним каріотипом.

При апостеріорному аналізі клінічного досліджен= ня леналідоміду при мієлодиспластичних синдромах дворічний кумулятивний ризик прогресування гострої мієлоїдної лейкемії становив 27,5 % для пацієнтів з позитивним результатом ІГХ-р53 та 3,6 % для пацієнтів з негативним результатом ІГХ-р36 (р =3D 0,0038). Серед пацієнтів з позитивною реакцією=  ІГХ-р53 ниж= чий темп розвитку гострої мієлоїдної лейкемії спостерігався в 11,1 % тих, які досягли відсутності потреби у трансфузіях, порівняно з   34,8 % пацієнтів з відсутньою клінічною відповіддю.

Порушення з боку печінки

Протягом післяреєстраційного періоду були зареє= стровані наступні порушення з боку печінки (частота невідома): гостра печінкова недостатність і холестаз (обидва потенційно летальні), токсичний гепатит, ц= итолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз

Рідко спостерігалися випадки рабдоміолізу, деяк= і з них виникали під час взаємодії леналідоміду з препаратами групи статинів.

Захворювання щитовидної залоз= и

Повідомляли про випадки виникнення гіпотиреозу = та гіпертиреозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції транзиторного погірше= ння клінічних проявів пухлини та синдром лізису пухлини

У дослідженні MCL-002, приблизно у 10 % пацієнт= ів, які отримували леналідомід, спостерігалися реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини порівняно з 0 % пацієнтів у групі порівняння. Більшість реакцій відбулися протягом 1 циклу, були оцінені як реакції, що пов’язані з лікуванням та мали ІІІ-ІV ступе= ні тяжкості. Пацієнти з високим індексом МІРІ під час діагностики або з генералізованою лімфаденопатією (щонайменше одне ураження, що становить = 805; 7 см у діаметрі найширшої ділянки)  на базовій лінії можуть бути = під загрозою виникнення реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухл= ини. У дослідженні MCL-002 повідомляли про виникнення реакції транзиторного погі= ршення клінічних проявів пухлини в одного пацієнта в кожній з двох груп лікування.= Під час додаткового дослідження MCL-001, приблизно у 10 % пацієнтів спостерігалися реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини; вони були оцінені як реакції, що пов’язані з лікуванням та мали І-ІІ ступені тяжкості. Більшість реакцій відбулися протягом 1 циклу. В основному дослідженні MCL-001 повідомлень про реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини = не було отримано (див. розділ «Особливості застосування»).

Захворювання шлунково-кишково= го тракту

Перфорація шлунково-кишкового тракту, яка може призводити до септичних ускладнень і летального результату, була зареєстров= ана на тлі застосування леналідоміду.

 

Термін придатності. 3 рок= и.

 

Умови зберігання.<= span style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:Cal= ibri; mso-fareast-language:RU'>

Спеціальні умови зберігання препарату не передбачені.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 7 капсул у блістері, по 3 блістери в пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом= .

 

Виробник.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД (ПЛАНТ 6)<= /span>

RELIANCE LIFE SCIENCES PRI= VATE LIMITED (PLANT 6)

 

Місцезнаходження виробни= ка та адреса місця провадження його діяльності.

ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ (ДАЛС), ТА= НЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ, НАВІ МУМБАЙ, 400701, ІНДІЯ

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIE= NCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA=

 

Заявник.

М.БІОТЕК ЛІМІТЕД

M.BIOTECH LIMITED

 

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ,

 =

Дата останнього перегляду.

------=_NextPart_01D8DA8D.F86CBF70 Content-Location: file:///C:/7009E736/UA177260105_2886.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D8DA8D.F86CBF70 Content-Location: file:///C:/7009E736/UA177260105_2886.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D8DA8D.F86CBF70 Content-Location: file:///C:/7009E736/UA177260105_2886.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01D8DA8D.F86CBF70 Content-Location: file:///C:/7009E736/UA177260105_2886.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D8DA8D.F86CBF70--