ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКОЦИД

(VORICOCID)

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 флакон містить 200 мг
вориконазолу;

допоміжні речовини: гідроксипропілбетадекс, натрію хлорид, кислота
хлористоводнева концентрована (для регулювання рН).

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований
порошок.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування.
Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм
дії.
Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії
полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу,
опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу
ергостеролу. Кумуляція 14α-метилстеролу корелює з подальшою втратою
ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову
активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш
селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем
цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

У процесі
10 терапевтичних досліджень медіана середніх та максимальних концентрацій у
плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний
діапазон становить 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах
становить 2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми,
максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та
ефективністю не був встановлений у процесі терапевтичних досліджень, також
такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях щодо профілактики.
Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформації з клінічних досліджень
ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та
відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору.
Коригування дози не вивчалося у дослідженнях щодо профілактики.

Клінічна
ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє широкий спектр
протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи резистентний до
флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С.
albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus.
Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти
нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих
протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна
ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу
була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus,
A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei,
С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів
видів С. dubliniensis,
С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, включаючи S.
apiospermum,
S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші
грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як із частковою,
так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними
видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
різними видами Cladosporium, Coccidioides
immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi,
Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P.
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis,
та різними видами
Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних
штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma
capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при
концентрації вориконазолу 0,05–2 мкг/мл. Продемонстровано
іn vitro активність вориконазолу проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї
активності дотепер не з’ясована.

Контрольні
точки. Перед
тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та
провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні)
для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною
інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати
культуральних та лабораторних досліджень, однак, як тільки результати цих
досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини,
включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів
мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1
мг/л. Однак in vitro активність
вориконазолу проти різних видів Candida
не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata
MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж
для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих
зусиль для ідентифікації Candida до
рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до
протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з
використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з
питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1

Межі чутливості EUCAST

Види Candida та Aspergillus

Межові значення МІК (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida
albicans1

0,06

0,25

Candida
dubliniensis1

0,06

0,25

Candida
glabrata

Доказові дані недостатні
(ДДН)

ДДН

Candida
krusei

ДДН

ДДН

Candida
parapsilosis1

0,125

0,25

Candida
tropicalis1

0,125

0,25

Candida
guilliermondii2

ДДН

ДДН

Межові значення для Candida, не пов’язані з видом3

ДДН

ДДН

Aspergillus
fumigatus4

1

1

Aspergillus
nidulans4

1

1

Aspergillus
flavus

ДДН5

ДДН5

Aspergillus
niger

ДДН5

ДДН5

Aspergillus
terreus

ДДН5

ДДН5

Межові значення, не пов’язані з видом6

ДДН

ДДН

1 Штами з величинами МІК, що
перевищують межові значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate – S/I), є рідкісними або про них ще не
повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його
чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, у разі
підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної
лабораторії. Штам слід вважати резистентним, доки не буде отримано доказів
клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК, вищими від поточного
межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених переліченими
нижче видами, удавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо
МІК була нижча або дорівнювала епідеміологічним граничним значенням. Отже,
популяції C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis
дикого типу вважаються чутливими.

2 Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values –
ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.

3 Межові значення, не пов’язані з видом, були
встановлені головним чином на основі фармакокінетичних/фармакодинамічних (ФК/ФД)
даних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організмів,
для яких не існує власних межових значень.

4 Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить 2.
Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях
(неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови
забезпечення достатньої експозиції».

5 ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A.
fumigatus, на одне двократне
розведення.

6 Межові значення, не пов’язані з
видом, не встановлені.

Клінічний
досвід застосування. У рамках цього розділу задовільний результат
застосування вориконазолу визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus, – ефективність у пацієнтів з
аспергільозом із несприятливим прогнозом. Вориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти
різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для
виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як
терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстровані у
відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні за участю 277 пацієнтів
зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів.
Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12
годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4
мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на
пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості
терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2‑85 днів).
Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості перорального застосування
вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні).

Задовільна
загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів,
ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку
лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували вориконазол,
порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння.
Виживаність пацієнтів за 84‑денний період на тлі застосування
вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату
порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги
вориконазолу як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідку,
так і щодо тривалості періоду часу до відміни вориконазолу через його
токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного
дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування
вориконазолу пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи
реакцію «трансплантат проти хазяїна», особливо церебральні інфекції (зазвичай
асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при
лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та
дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку
та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові,
злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія
у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою
лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії
першої лінії кандидемії була продемонстрована у процесі відкритого
порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії
(віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248
застосовували вориконазол. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та
5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням
флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин.
Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана
тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За
результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з
оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як
зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з
ерадикацією Candida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин через
12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися
через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За
результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у
41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках
вторинного аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контролю даних
дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення
терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота
сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим
застосуванням флуконазолу становила 65 % та 71 % відповідно. Частота
сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок
часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2

Точка часу

Вориконазол (N = 248)

Амфотерицин B → флуконазол (N = 122)

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі
рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida.

У
клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними
системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи
кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких
попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною.
Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів
(у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих
резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до виду Candida
albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3
із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх – повна відповідь), та у 6
з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1
– часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися
обмеженими даними з визначення чутливості збудників до вориконазолу.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була
продемонстрована
ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію
вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S.
apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 із 7
пацієнтів, інфікованих S. prolificans (у обох– часткова відповідь); крім
того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш
ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;

– види Fusarium: у 7 із 17 пацієнтів терапія
вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7
пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у
1 – інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали
дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були
інфіковані декількома збудниками, у 2 із цих пацієнтів спостерігався
сприятливий результат лікування. У більшості пацієнтів, які застосовували
вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася
непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що
застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у
реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо
підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з
ітраконазолом як засобом первинної профілактики у відкритому порівняльному
багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами
алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо
підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був
визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом
протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин
(безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо
підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом
180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До
модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування»
(ІТТ-група), увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових
гемопоетичних клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний
лейкоз. З усіх пацієнтів 58 % застосовували
мієлоаблативний режим кондиціонування.) Профілактика з використанням
досліджуваного препарату розпочиналась відразу після трансплантації стовбурових
гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт
отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом
в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу.
Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці
3.

Таблиця 3

Кінцеві точки
дослідження

Вориконазол (N = 224)

Ітраконазол (N = 241)

Різниця у
співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефективність
на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність
на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість
профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт
виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток
попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до
дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток
попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до
дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток
попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в
період застосування досліджуваного препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після поправки на
рандомізацію.

Показники
виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка
дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів із гострим
мієлоїдним лейкозом і мієлоаблативним режимом кондиціонування відповідно представлені в таблиці 4.

Таблиця 4

Гострий
мієлоїдний лейкоз.

Кінцева точка
дослідження

Вориконазол (N = 98)

Ітраконазол (N = 109)

Різниця у
співвідношеннях і 95 % ДІ

Виникнення
інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 %
(–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність
на день 180*

55
(56,1 %)

45
(41,3 %)

14,7 %
(1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ, отримані після поправки на
рандомізацію.

Таблиця 5

Мієлоаблативний режим кондиціонування.

Кінцева точка
дослідження

Вориконазол (N = 125)

Ітраконазол (N = 143)

Різниця у
співвідношеннях і 95 % ДІ

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день
180

2 (1,6 %)

3
(2,1 %)

–0,5 %
(–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 %
(8,5 %, 31,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ, отримані після поправки на
рандомізацію.

Вторинна
профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів
трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або
підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як
засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому
дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових
гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною
грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо
підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого
року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило
40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 –
з аспергільозом, 5 – з кандидозом і 4 – з іншими видами інвазивної грибкової
інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі
становила 95,5 дня. Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові
інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після
трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок
кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої
інвазивної грибкової інфекції) та один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання
на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 %
(28/40).

Тривалість
терапії. Під час
клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а
164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти віком від 2 до 18 років отримували лікування
вориконазолом у двох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентрових
клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із
можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14
пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих
пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки
пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь
22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом
стравоходу, які потребували проведення
основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи
ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено
лікування. У пацієнтів з інвазивним
аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила
64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до
12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років –
77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповіді на
момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а в пацієнтів з
кандидозом стравоходу – 70,0 % (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у
пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разом) становила 88,9 %
(8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у
пацієнтів віком від 12 до 18 років.

Клінічні
дослідження щодо визначення інтервалу QTс. Для оцінки впливу дослідних
засобів на інтервал QTс у здорових добровольців було проведено плацебо-контрольоване,
рандомізоване перехресне дослідження з одноразовим застосуванням досліджуваного
препарату. У процесі дослідження застосовували 3 дози вориконазолу та
кетоконазолу перорально. Скориговане щодо плацебо середнє максимальне
подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1
мс, 4,8 мс та 8,2 мс після застосування 800 мг, 1200 мг та 1600 мг
вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У
жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло
≥ 60 мс щодо вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно
значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні
фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у
здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів та у хворих.
При пероральному застосуванні вориконазолу в дозах 200 мг або 300 мг 2
рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку
аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями
лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що
досліджувалися (швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний
характер фармакокінетики), були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика
вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні
дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при
пероральному застосуванні збільшення дози вориконазолу з 200 мг до 300 мг 2
рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) у
середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для
пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає
застосуванню дози 3 мг/кг внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300
мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції,
що відповідає застосуванню дози 4 мг/кг внутрішньовенно. При застосуванні
навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його
концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж
перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при
багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів
його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові
відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже
повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною
концентрацією (Cmax) через 1–2 години після застосування. Абсолютна
біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить
96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим
вмістом жирів рівень Cmax та AUCτ знижувався на
34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на
абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в
рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його
значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові
оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що
можна виявити у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у
рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол
метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450.
Вориконазол характеризується високою варіабельністю фармакокінетики у різних
осіб.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19
відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується
генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % пацієнтам
монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм вориконазолу. Серед
представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним
метаболізмом становить 3–5 %. Дослідження, проведені за участю здорових
добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних
метаболізаторів» вориконазолу його AUCτ у середньому в 4 рази
вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів»
вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у
середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у
гомозиготних «швидких метаболізаторів». Головним метаболітом вориконазолу є
N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом
метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується
мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність
вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з
організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози
виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При
використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося
приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного
застосування вориконазолу та 83 % – після багаторазового перорального
застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин
виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так
і після перорального застосування. Тривалість періоду напіввиведення
вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після
перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці
період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації
вориконазолу. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Стать. У дослідженні багаторазового
перорального застосування вориконазолу рівень Cmax та AUCτ
у здорових молодих жінок був відповідно на 83 % та на 113 % вищим,
ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей
між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65
років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі
учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові
вориконазолу у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, немає
необхідності в корекції дози вориконазолу залежно від статі пацієнта.

Пацієнти
літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування вориконазолу
перорально рівень Cmax та AUCτ у здорових чоловіків
літнього віку був відповідно на 61 % та на 86 % вищим, ніж у здорових
молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично
значущих відмінностей рівня Cmax та AUCτ у здорових
жінок літнього віку(≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45
років). У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно
від віку пацієнта. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією
препарату та віком пацієнта. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів
та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози
для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»).

Діти. Рекомендована доза вориконазолу
для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі
даних, отриманих від 112 дітей віком 2–12 років зі зниженим імунітетом та від
26 дітей віком 12–17 років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових
доз 3 мг/кг, 4 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг та 8 мг/кг 2 рази на добу
внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу
перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування)
оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей.
Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися
наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на
добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного
дослідження за участю дітей. У цієї категорії пацієнтів спостерігалася більш
виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими. Порівняння
фармакокінетичних параметрів у дітей та дорослих показало, що очікувана
загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення
навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у
дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUCτ
у дітей після застосування підтримуючих доз 4 мг/кг та 8 мг/кг 2 рази на
добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після
застосування 3 мг/кг та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у
дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на
добу перорально була порівнянна з AUCτ у дорослих після
застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після
застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при
застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза
для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до
елімінації у зв’язку з більшою масою печінки щодо маси тіла. При пероральному
застосуванні біодоступність вориконазолу може бути знижена у дітей із
мальабсорбцією та дуже низькою щодо віку масою тіла. У таких випадках
рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно. Експозиція
вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у
дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з
низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з
такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний
до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз
популяції діти віком 12‑14 років з масою тіла менше 50 кг мають
отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення
функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня
(рівень креатиніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається
накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розділи
«Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Порушення
функції печінки. Після одноразового перорального застосування вориконазолу (200 мг)
у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (класи А та В за
класифікацією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у
пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає
на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У процесі
клінічного дослідження багаторазового застосування вориконазолу перорально
рівень AUCτ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки
(клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), які застосовували підтримуючу дозу
100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки,
які застосовували по 200 мг вориконазолу 2 рази на добу. Дані щодо
фармакокінетики вориконазолу у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за
класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні (див. розділи «Особливості застосування» та
«Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при
алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого
ускладнення.

Лікарський засіб слід застосовувати дорослим і дітям
для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями,
що потенційно загрожують життю, Ворикоцид слід застосовувати у якості стартової
терапії.

Протипоказання.

– Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої
допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування із субстратами CYP3A4
терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином, оскільки підвищення концентрації цих
лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QTс,
зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із рифампіцином,
карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм, оскільки ці лікарські засоби
здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу
з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування
ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові
у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію
ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості
застосування»).

– Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру
(400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру
призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у
здорових добровольців (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій», при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ
«Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків
(ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення
концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до ерготизму
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки
вориконазол може суттєво підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування вориконазолу з
налоксеголом, субстратом CYP3A4, оскільки підвищення концентрації налоксеголу в
плазмі крові може спровокувати симптоми відміни опіоїдів (див. розділ
«Особливості застосування»).

– Одночасне застосування вориконазолу з толваптаном,
оскільки потужні інгібітори CYP3A4, такі як вориконазол, значно підвищують
концентрацію толваптану в плазмі (див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування вориконазолу з луразидоном,
оскільки значне збільшення експозиції луразидону може призвести до серйозних
побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

– Одночасне застосування
з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози
венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію
венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.

Вориконазол
пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19,
CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно
підвищувати або знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а
вориконазол має потенціал підвищувати концентрацію у плазмі крові речовин, які
метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450. Зокрема, це стосується речовин, які
метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча
збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю 6).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили за участю здорових
добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол у дозі 200 мг 2 рази
на добу перорально багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані
результати також застосовні до інших груп пацієнтів при різних способах
застосування.

Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно
приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У
випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрацію у
плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі
антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та
івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено
у таблиці 6. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики
базується на ДІ 90 % середнього геометричного співвідношення.

Символи та скорочення, використані в таблиці 6, та їхні значення: ↔ –
знаходиться у межах 80–125 %; ↑ – вище 80–125 %; ↓ – нижче 80–125 %; * – двобічні взаємодії;
AUCτ – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUCt
– площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC0-∞
– площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в таблиці 6 наведено у такому порядку: одночасне застосування
протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного
клінічного і біологічного спостереження, одночасне застосування не демонструє
значущих фармакокінетичних взаємодій, але може викликати клінічну
зацікавленість у цій терапевтичній галузі.

Таблиця 6

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія

Середнє геометричне змін, %

Рекомендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин
(CYP3A4-субстрати)

Хоча
відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрації цих речовин у
плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTс, рідко –
до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Карбамазепін
та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні
індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що
карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати концентрацію
вориконазолу у плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ефавіренз
(ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (індуктор CYP450;
інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг
1 раз на добу одночасно з вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

300 мг
1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*

Cmax
ефавірензу ↑ 38 %

AUCτ ефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %

AUCτ вориконазолу ↓ 77 %

Порівняно
з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

Cmax ефавірензу ↔

AUCτ ефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %

AUCτ вориконазолу ↓ 7 %

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі
400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

При
одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу
вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу
зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід
повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Особливості
застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати
CYP3A4)

Хоча
відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати
концентрацію алкалоїдів ріжків у плазмі крові та призводити до розвитку
ерготизму.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Луразидон

(субстрат CYP3A4)

Хоча
дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити
значне підвищення концентрації луразидону в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Налоксегол

(субстрат CYP3A4)

Хоча
дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити
значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин (потужний
індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу
(одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1 раз на добу
(одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)

Cmax вориконазолу ↓ 69 %

AUCτ вориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %

AUCτ вориконазолу ↓ 32 %

Cmax
рифабутину ↑ 195 %

AUCτ рифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax
вориконазолу ↑ 104 %

AUCτ вориконазолу ↑ 87 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо
тільки користь не переважає ризик.

Підтримуюча доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг
внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг
перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально
2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуванні рифабутину та
вориконазолу рекомендовано проводити ретельний моніторинг показників
загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином
(таких як увеїт).

Рифампіцин
(600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

Cmax вориконазолу ↓ 93 %

AUCτ вориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ритонавір

(інгібітор
протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі
дози

(400 мг
2 рази на добу)

Низькі
дози

(100 мг
2 рази на добу)*

Cmax та AUCτ ритонавіру ↔

Cmax
вориконазолу ↓ 66 %

AUCτ вориконазолу ↓ 82 %

Cmax
ритонавіру ↓ 25 %

AUCτ
ритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазолу ↓ 24 %

AUCτ вориконазолу ↓ 39 %

Одночасне
застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище
2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг
2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор

P-глікопротеїну)

300 мг 3 рази на добу (одночасне застосування із
400 мг вориконазолу одноразово)

У
незалежному опублікованому дослідженні AUC0-∞ вориконазолу
↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Толваптан

(субстрат CYP3A4)

Хоча
відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може
значно підвищувати плазмові концентрації толваптану.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Венетоклакс

(субстрат
CYP3A)

Хоча
дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підвищує концентрацію
венетоклаксу в плазмі.

Одночасне
застосування вориконазолу протипоказане на початку лікування та під час фази
титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно
зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції із застосування
венетоклаксу, під час стабільного щоденного дозування; рекомендується
ретельний моніторинг ознак токсичності.

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 200 мг 1
раз на добу

Cmax вориконазолу ↑ 57 %

AUCτ вориконазолу ↑ 79 %

Cmax флуконазолу – н/з

AUCτ флуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження дози та/або частоти
застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього
ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу
рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із
вориконазолом.

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та
потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг
вориконазолу 2 рази на добу)*

Cmax вориконазолу ↓ 49 %

AUCτ вориконазолу ↓ 69 %

Cmax
фенітоїну ↑ 67 %

AUCτ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %

AUCτ вориконазолу ↑ 39 %

Слід
уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки
користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та
вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в
плазмі крові.

Фенітоїн
можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення
підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на
добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до
200 мг на добу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче
40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Флуклоксацилін

[Індуктор
CYP450]

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі
крові.

Якщо
одночасне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна виключити,
слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності
вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може
знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

Cmax
вориконазолу ↓ 39 %

AUC0-12
вориконазолу ↓ 44 %

C12
вориконазолу ↓ 51 %

Якщо не
можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та летермовіру, необхідний
моніторинг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу.

Гласдегіб

(субстрат
CYP3A4)

Хоча
дослідження не проводилися, вориконазол, ймовірно, підвищує концентрацію
гласдегібу в плазмі та призводить до зростання ризику подовження інтервалу
QTc.

Якщо одночасного
застосування не можна уникнути, рекомендується частий ЕКГ-моніторинг (див.
розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори
тирозинкінази (наприклад акситиніб, босутиніб, кабозантиніб, церитиніб,
кобіметиніб, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітиніб, ібрутиніб,
рибоцикліб) (субстрати CYP3A4)

Хоча
відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може збільшити
концентрацію в плазмі інгібіторів тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A4.

Якщо
одночасного застосування не можна уникнути, рекомендовано зменшити дози
інгібіторів тирозинкінази (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(одноразова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу
2 рази на добу)

Інші пероральні
кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

Максимально
протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі.

Хоча
відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати плазмові
концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбінового
часу.

Рекомендується
ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники
згортання крові, а також здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулянтів.

Івакафтор

(субстрат
CYP3A4)

Хоча
дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати
плазмові концентрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних
ефектів.

Рекомендовано
зниження дози івакафтору.

Бензодіазепіни,
наприклад мідазолам (0,05 мг/кг внутрішньовенна разова доза), мідазолам (7,5
мг/кг пероральна разова доза), триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)

У незалежному опублікованому дослідженні: AUC0-∞
мідазоламу в ↑
3,7 раза.

У незалежному опублікованому дослідженні: Cmax мідазоламу ↑ 3,8 раза
AUC0-∞ мідазоламу в ↑ 10,3 раза.

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що
вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що
метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту.

Слід
розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів.

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

(одноразова доза 2 мг)

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат
р-глікопротеїну)

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходяться у
стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин)

Такролімус

(одноразова доза
0,1 мг/кг)

У
незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax
сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC0-∞ сиролімусу ↑ в

11
разів.

Хоча
відповідні дослідження не проводили, вориконазол може спричинити значне
підвищення плазмової концентрації еверолімусу.

Cmax
циклоспорину ↑ 13 %

AUCτ
циклоспорину ↑ 70 %

Cmax
такролімусу ↑ 117 % AUCt такролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується,
оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації
еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»).

На
початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин,
рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне
спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з
нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно
контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності підвищити його дозу.

На
початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус,
рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та
ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу
асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід
ретельно контролювати рівень такролімусу та у разі необхідності підвищити
його дозу.

Опіати тривалої дії
(субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг
одноразово)

У
незалежному опублікованому дослідженні: Cmax оксикодону ↑ у
1,7 раза AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів
тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).
Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих
з опіатами.

Метадон (субстрат CYP3A4)

(32–100 мг 1 раз на добу)

Cmax
R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUCτ
R-метадону (активного) ↑ 47 %

Cmax
S-метадону ↑ 65 %

AUCτ
S-метадону↑ 103 %

Рекомендується
постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів,
асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи
подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону.

Нестероїдні
протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)

Ібупрофен (400 мг
одноразово)

Диклофенак (50 мг
одноразово)

Cmax
S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞
S-ібупрофену ↑ 100 %

Cmax
диклофенаку ↑ 114 %

AUC0-∞
диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та
проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідно знизити дози
НПЗП.

Омепразол

(інгібітор CYP2C19;
субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу*

Cmax
омепразолу ↑ 116 %

AUCτ
омепразолу ↑ 280 %

Cmax
вориконазолу ↑ 15 %

AUCτ
вориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм
інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може
пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їхніх
концентрацій у плазмі крові.

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують
омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу
вдвічі.

Пероральні
контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібітори
CYP2C19)

Норетистерон/етинілестрадіол
(1 мг/0,035 мг 1 раз на добу)

Cmax
етинілестрадіолу ↑ 36 % AUCτ етинілестрадіолу
↑ 61 % Cmax норетистерону ↑ 15 % AUCτ
норетистерону ↑ 53 % Cmax вориконазолу ↑
14 % AUCτ вориконазолу ↑ 46 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій,
пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу.

Опіати короткої дії

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл (20 мкг/кг одноразово, одночасно з
налоксоном)

Фентаніл (5 мкг/кг одноразово)

У
незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞
альфентанілу ↑ у 6 разів

У
незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞
фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слід розглянути можливість зниження дози
альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів
короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендується тривалий і частий моніторинг щодо
пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням
опіатів.

Статини, наприклад
ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча
відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний
підвищувати плазмовий рівень статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може
призводити до рабдоміолізу.

Рекомендується розглянути можливість зниження дози статинів.

Похідні
сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати
CYP2C9)

Хоча
відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати рівень
похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти
гіпоглікемію.

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози у крові. Рекомендується
розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини.

Алкалоїди барвінку,
наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча
відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може
підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до
розвитку нейротоксичних ефектів.

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку.

Інші
інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір*
(інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводилися. Результати досліджень
in vitro
свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів
ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами
ВІЛ-протеази.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів
токсичності цих препаратів та/або відсутності їхньої ефективності, також слід
розглянути доцільність корекції дози.

Інші
ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад
делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450)

Клінічні дослідження не проводили. Дослідження
іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може
пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За
результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити, що
метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів
токсичності цих препаратів та/або відсутності їхньої ефективності, також слід
розглянути можливість корекції дози.

Третиноїн

(CYP3A4 субстрат)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол,
ймовірно, здатний збільшити
концентрацію третиноїну і збільшити ризик побічних реакцій (псевдопухлини
головного мозку, гіперкальціємія).

Рекомендовано коригувати дозу
третиноїну під час застосування з вориконазолом і після припинення терапії
вориконазолом.

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450,
підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 рази на добу)

Cmax
вориконазолу ↑ 18 %

AUCτ
вориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози.

Дигоксин

(субстрат
P-глікопротеїну)

(0,25 мг 1 раз на добу)

Cmax
дигоксину ↔

AUCτ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози.

Індинавір

(інгібітор
та субстрат CYP3A4)

(800 мг
3 рази на добу)

Cmax
вориконазолу ↔

AUCτ вориконазолу ↔

Cmax
індинавіру ↔

AUCτ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози.

Антибіотики
групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор
CYP3A4)

(1 г
2 рази на добу)

Азитроміцин

(500 мг
1 раз на добу)

Cmax
і AUCτ вориконазолу ↔

Cmax
і AUCτ вориконазолу ↔

Дія
вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози.

Мікофенолова кислота
(субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази) (1 г одноразово)

Cmax
та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози.

Кортикостероїди

Преднізолон

(субстрат CYP3A4)

(60 мг одноразово)

Cmax
преднізону ↑ 11 %

AUC0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози. За станом пацієнтів, які проходять довготривале
лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними,
наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно
спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування
вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Особливості застосування»).

Ранітидин
(підвищує рН шлункового соку)

(150 мг
2 рази на добу)

Cmax
та AUCτ вориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози.

Особливості
застосування.

Гіперчутливість. Лікарський засіб слід з
обережністю застосовувати пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див.
розділ «Побічні реакції»).

Тривалість застосування. Ворикоцид не слід застосовувати
внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з
подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко
спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими факторами
ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія
та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть спричинити розвиток
зазначеного вище стану. Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам
із потенційно проаритмічними станами, такими як:

§  вроджене або набуте подовження
інтервалу QTс;

§  кардіоміопатія, особливо при
наявності серцевої недостатності;

§  синусова брадикардія;

§  наявність симптомних аритмій;

§  одночасне застосування лікарських
засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.

Слід
здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія,
гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності проводити їх корекцію
перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено
дослідження впливу на інтервал QTс одноразового застосування
вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У
жодного з учасників дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала
потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов’язані із введенням
лікарського засобу шляхом інфузії.

При
введенні лікарського засобу шляхом інфузії спостерігалися реакції, що
пов’язують із введенням вориконазолу шляхом інфузії, головним чином припливи та
нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість
припинення терапії (див. розділ «Побічні
реакції»).

Гепатотоксичність.

У процесі
клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні
реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та
фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком).
Реакції з боку печінки спостерігалися насамперед у пацієнтів із тяжкими
супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові).
Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю,
спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів ризику.
Порушення функції печінки були оборотними, зазвичай печінкові функції нормалізувалися
після відміни терапії (див. розділ «Побічні
реакції»).

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують
лікарський засіб Ворикоцид, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності.
Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки
(зокрема показників аспартаттрансамінази (АСТ), аланінтрансамінази (АЛТ)) на
початку застосування лікарського засобу та щонайменше 1 раз на тиждень
протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки
короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення
ризик/користь лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»), частота моніторингу може бути зменшена до 1 разу на місяць за
умови відсутності змін у результатах печінкових проб.

Якщо
результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування
лікарського засобу Ворикоцид слід припинити, за винятком випадків, коли
результати медичної оцінки співвідношення ризик/користь обґрунтовують
продовження застосування вориконазолу. Контроль функції печінки необхідно
проводити як у дітей, так і у дорослих. Серйозні
побічні реакції з боку шкіри.

§ Фототоксичність. Застосування вориконазолу додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності, як
веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам,
включаючи дітей, під час застосування вориконазолу рекомендується
уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися
сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).

§ Плоскоклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було
зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали
прояви реакцій фототоксичності. У разі появи реакцій фототоксичності необхідно
провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розглянути можливість
застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога.
Якщо лікування вориконазолом
продовжується,
лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою
раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення
передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ
«Довготривале лікування» нижче).

§ Тяжкі побічні реакції з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу повідомлялося про випадки тяжких побічних
реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний
епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя
або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипань необхідно
ретельно спостерігати і припинити застосування вориконазолу у разі наявності ознак прогресування захворювання.

Явища з боку надниркових залоз.

Недостатність
надниркових залоз виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосування інших
азолів (наприклад кетоконазолу).

Оборотні
випадки наднирковозалозної недостатності спостерігались у пацієнтів, які
отримували вориконазол.

За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і
кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та
інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції
кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його
завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»). Довготривале лікування.
Довготривале застосування вориконазолу (з метою лікування або профілактики) протягом більше
ніж 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення
користі та ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення
дози вориконазолу
(див.
розділи «Фармакодинаміка» та «Спосіб застосування та дози»).

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані
з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався
неінфекційний періостит з підвищеним рівнем фтору і лужної фосфатази. Якщо у
пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на
наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та
розглянути необхідність припинення застосування вориконазолу.

Побічні реакції з боку органів
зору. Повідомлялося
про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору,
неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомлялося про розвиток
гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам з
тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе
зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними
лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні
реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану
пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати
оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової
залози. При
застосуванні вориконазолу слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів,
особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого
панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних
стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази
в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність
застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені (див.
розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні
реакції»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від
2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося
частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям
необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2‑12 років пероральна
біодоступність лікарського засобу може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією
та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати
препарат внутрішньовенно.

Серйозні
побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій
фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається
прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити
посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки
фотостаріння, наприклад веснянки або лентиго, рекомендується спостереження
лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після
припинення застосування вориконазолу.

Профілактика. У разі
виникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій
(гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і
плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу)
потрібно розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та
застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та
потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та
вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у
плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати,
якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450;
інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та
ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин,
а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи
«Протипоказання», «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Рифабутин (потужний індуктор
CYP450). При
одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний
моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних
із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування
вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор
CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного
застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на
добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не
переважає ризик (див. розділи «Протипоказання»
та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3A4,
субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу
не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне
підвищення концентрації еверолімусу. На сьогодні інформації щодо дозового
режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій»).

Налоксегол
(субстрат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу
не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підвищує
концентрацію налоксеголу. Дотепер недостатньо даних для надання чітких указівок
щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні
метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо
розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон
(включаючи подовження інтервалу QTс), оскільки рівень метадону
підвищується при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути
необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати
CYP3A4). При
одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути
можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії,
що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як
суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих
із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних
функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з
вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а
також враховуючи, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного
дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до
підвищення середнього рівня AUC0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої
дії (субстрати CYP3A4). При
одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути
можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що
метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним частий
моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Флуконазол
(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить
до значущого підвищення значень Сmax та AUCτ
вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або
частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б уникнення такого
ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу
рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Утилізація невикористаного
лікарського засобу або лікарського засобу із простроченим терміном придатності.

Надходження лікарського засобу у навколишнє середовище необхідно звести до
мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи.
Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів»,
якщо така наявна. Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи повинні
бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Важлива інформація
про допоміжні речовини.

Вміст натрію. Кожен флакон лікарського засобу
містить 88,74 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні пацієнтам, яким
необхідно контролювати споживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо
застосування вориконазолу вагітним жінкам. Дослідження на
тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик при
застосуванні лікарського засобу для людини невідомий. Вориконазол не слід
застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли очікувана користь
для вагітної перевищує потенційний ризик для плода.

Жінкам
репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування лікарського
засобу слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне
молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період
терапії вориконазолом.

Фертильність. Дослідження на тваринах не
продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими
механізмами.

Вориконазол
має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.
Застосування вориконазолу може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи
нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію.
При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно
небезпечної діяльності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з
іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком застосування лікарського засобу Ворикоцид та протягом його застосування
необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як
гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності провести
їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовано
вводити лікарський засіб Ворикоцид із максимальною швидкістю
3 мг/кг/годину протягом 1–3 годин.

Лікування

Дорослі.

Для досягнення в перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до
рівноважних, терапію лікарським засобом слід розпочинати з відповідного режиму
навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу
біодоступність вориконазолу
при
пероральному застосуванні (96 %) за наявності клінічних показань можна
змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.
Детальні рекомендації щодо дозування наведено в таблиці 7.

Таблиця 7

Схема
застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Пацієнти з
масою тіла 40 кг або більше*

Пацієнти з
масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протягом
перших 24 годин лікування)

6 мг/кг
кожні

12 годин

400 мг
кожні 12 годин

200 мг
кожні 12 годин

Підтримуючі дози

(через 24 години після початку лікування)

4 мг/кг

2 рази
на добу

200 мг
2 рази на добу

100 мг
2 рази на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість
лікування.
Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та
мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування вориконазолу
понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення
користі та ризику (див. розділи «Фармакодинаміка»
та «Особливості застосування»). Корекція
дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне
застосування вориконазолу в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід
зменшити дозу до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у
пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна
збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою
тіла менше 40 кг дозу вориконазолу можна збільшити до 150 мг
2 рази на добу перорально.

Пацієнтам
із непереносимістю застосування збільшених доз вориконазолу слід поступово
зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг
2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально
пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути
можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування
альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Фармакодинаміка» та
«Побічні реакції»). Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими лікарськими
засобами.
Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови
підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу
внутрішньовенно (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасно
з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої
дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %,
тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати
початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти
літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ
«Фармакокінетика»).

Порушення
функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня
(кліренс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення натрію β‑циклодекстрину
сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол
перорально, за винятком випадків, коли користь від застосування вориконазолу
внутрішньовенно перевищує ризики. Таким пацієнтам необхідно проводити ретельний
моніторинг рівня креатиніну в сироватці крові. При його підвищенні слід
розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний
(див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс
вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що
виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для
виникнення необхідності в корекції дози вориконазолу.

Кліренс
натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить
55 мл/хв.

Порушення
функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості
(клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні
режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити
вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження
застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С
за класифікацією Чайлда-П’ю) не проводили. Інформація щодо безпеки вориконазолу
при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ,
АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін, що більше ніж у 5 разів
перевищують верхню межу норми) обмежена. Застосування вориконазолу асоціювалося
із підвищенням рівня показників функції печінки та клінічними ознаками ураження
печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із
порушеннями функції печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли очікувана
користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за
пацієнтами із тяжкими порушеннями функції печінки щодо розвитку токсичних
ефектів лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»).

Метод
застосування.

Перед
застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та
розвести. Лікарський засіб Ворикоцид не призначений для болюсного введення.
Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл
вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл
розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід
використовувати флакон із лікарським засобом Ворикоцид, якщо розчинник не
всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати
стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення
точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій
9 мг/мл (0,9 %).

Лікарський
засіб призначений лише для разового використання; застосовувати можна тільки
прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для
одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після
розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендованого
розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину
вориконазолу із концентрацією 0,5–5 мг/мл.

Таблиця 8

Необхідні об’єми концентрату Ворикоцид (10 мг/мл)

Маса тіла (кг)

Об’єм концентрату вориконазолу (10 мг/мл), необхідний для одержання:

дози 3 мг/кг
(кількість флаконів)

дози 4 мг/кг
(кількість флаконів)

дози 6 мг/кг
(кількість флаконів)

дози 8 мг/кг
(кількість флаконів)

дози 9 мг/кг
(кількість флаконів)

10

–

4,0 мл (1)

–

8,0 мл (1)

9,0 мл (1)

15

–

6,0 мл (1)

–

12,0 мл (1)

13,5 мл (1)

20

–

8,0 мл (1)

–

16,0 мл (1)

18,0 мл (1)

25

–

10,0 мл (1)

–

20,0 мл (1)

22,5 мл (1)

30

9,0 мл (1)

12,0 мл (1)

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл (1)

14,0 мл (1)

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

31,5 мл (2)

40

12,0 мл (1)

16,0 мл (1)

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

36,0 мл (2)

45

13,5 мл (1)

18,0 мл (1)

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

40,5 мл (3)

50

15,0 мл (1)

20,0 мл (1)

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

45,0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22,0 мл (2)

33,0 мл (2)

44,0 мл
(3)

49,5 мл
(3)

60

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

36,0 мл (2)

48,0 мл
(3)

54,0 мл
(3)

65

19,5 мл (1)

26,0 мл (2)

39,0 мл (2)

52,0 мл
(3)

58,5 мл
(3)

70

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

42,0 мл (3)

–

–

75

22,5 мл (2)

30,0 мл (2)

45,0 мл (3)

–

–

80

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

48,0 мл (3)

–

–

85

25,5 мл (2)

34,0 мл (2)

51,0 мл (3)

–

–

90

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

54,0 мл (3)

–

–

95

28,5 мл (2)

38,0 мл (2)

57,0 мл (3)

–

–

100

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

60,0 мл (3)

–

–

Відновлений
розчин може бути розведений:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для
ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для
внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та розчином Рінгера лактату для внутрішньовенних
інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином
натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних
інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію
хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для
внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином
натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність
вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які
залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування лікарського засобу для профілактики наведена нижче. Профілактика у дорослих і дітей.

Профілактику
потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до
100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку
інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або
імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації
можливе лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти
хазяїна». Дозування.  Рекомендований режим дозування з метою профілактики
такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 4
і 5).

Тривалість профілактики. Безпека та ефективність застосування
вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в
клінічних випробуваннях. Застосування вориконазолу для профілактики протягом
більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі
та ризику.

Викладена нижче інформація стосується як лікування,
так і профілактики.

Коригування
дози. Коригування
дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням
побічних реакцій не рекомендується при застосуванні вориконазолу з метою
профілактики.

Діти.

Вориконазол
застосовують дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування
вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація
щодо застосування вориконазолу з метою профілактики дітям наведена вище. Діти
віком 2–12 років та діти
віком 12–14 років із
масою тіла < 50 кг

Рекомендується
така схема лікування:

Таблиця 9

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Навантажувальна доза

(протягом перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза
становить 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендується
розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість
застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення
значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна доза
8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу, приблизно у 2 рази більшу за
експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям
віком 12–14 років із масою тіла
≥ 50 кг та віком 15–17
років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу,
як і дорослим.

Підбір
дози дітям віком 2–12 років та
дітям віком 12–14 років із
масою тіла < 50 кг Якщо відповідь пацієнта на лікування
недостатня, внутрішньовенну дозу вориконазолу можна збільшувати по 1 мг/кг.
Якщо пацієнт не переносить лікування, внутрішньовенну дозу вориконазолу
необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування
вориконазолу пацієнтам віком 2–12
років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували (див. розділи «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»).

Передозування.

Симптоми. Повідомлялося про 3 випадки
ненавмисного передозування. Усі ці випадки спостерігалися у дітей при
внутрішньовенному введенні лікарського засобу в дозах, які до 5 разів
перевищували рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося,
була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.
Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс натрію
β‑циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55
мл/хв. Лікування. При передозуванні
гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію β-циклодекстрину
сульфобутилового ефіру з організму.

Побічні реакції.

Профіль
безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази
даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнти,
які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів із
досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає
пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із
кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без
нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До
найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору,
пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні
набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення дихання та
біль у животі. Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від
легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно
значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі пацієнта.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні
реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням вориконазолу. Побічні реакції визначено на
основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у
терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні
реакції наведено за системами і класами органів та за частотою: дуже часто
(≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто
(≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та
< 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома
(неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної групи
побічні реакції представлено в порядку зниження їхнього ступеня тяжкості.

Інфекції
та інвазії.

Часто:
синусит.

Нечасто:
псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та
невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Частота невідома: плоскоклітинна карцинома*.

З боку крові та
лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз1,
панцитопенія, тромбоцитопенія2, лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кісткового
мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого
внутрішньосудинного згортання крові.

З боку
імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З боку
ендокринної системи.

Нечасто: недостатність
надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз, периферичні
набряки.

Розлади
метаболізму та харчування.

Дуже
часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку
психіки.

Часто: депресія, галюцинації,
тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку
нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор,
артеріальна гіпертензія3, парестезія, сонливість, запаморочення.

Нечасто:
набряк головного мозку, енцефалопатія4, екстрапірамідні розлади5,
периферична невропатія, атаксія, гіпоестезія, дисгевзія.

Рідко: печінкова енцефалопатія,
синдром Гійєна – Барре, ністагм.

З боку
органів зору.

Дуже часто: порушення зору6.

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового
нерва7, набряк диска зорового нерва8, окулогірний криз,
диплопія, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва,
помутніння рогівки.

З боку
органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго,
шум у вухах.

З боку
серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія,
брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків,
шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на
електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія. Рідко: шлуночкова тахікардія
типу «пірует», повна атріовентрикулярна
блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку
судин.

Часто: артеріальна гіпотензія,
флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.

З боку
респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене
дихання9.

Часто: гострий респіраторний
дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку
шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання,
біль у животі, нудота.

Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит,
набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.

З боку
гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхилення
від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична
жовтяниця, гепатит10.

Нечасто: печінкова недостатність,
гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба. З боку шкіри та підшкірної
тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит,
алопеція, макулопапульозні висипання, свербіж, еритема.

Нечасто: синдром
Стівенса-Джонсона8, фототоксичність, пурпура, кропив’янка,
алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз8,
медикаментозна реакція з еозинофілією
і системними проявами (DRESS)8, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*,
псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Частота невідома: шкірний червоний вовчак*, веснянки*,
лентиго*.

З боку
опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Частота невідома: періостит*.

З боку
нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова
недостатність, гематурія.

Нечасто: некроз ниркових
канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні
розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк
обличчя11, астенія, озноб.

Нечасто: реакція в місці
введення, грипоподібні захворювання.

Лабораторні
показники.

Часто: підвищення рівня
креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня
сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні
реакції, виявлені після виходу вориконазолу на ринок.

1 Включаючи
фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

2
Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

3
Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4
Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

5 Включаючи
акатизію та паркінсонізм.

6 Див.
пункт «Порушення зору» в розділі «Побічні реакції».

7 Після
виходу вориконазолу на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва
(див. розділ «Особливості застосування»).

8 Див.
розділ «Особливості застосування».

9
Включаючи задишку, у тому числі задишку при фізичному навантаженні.

10
Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин
печінки та гепатотоксичність.

11 Включаючи набряк навколо очей,
набряк губ і набряк тканин рота.

Порушення зору. У процесі клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто
спостерігалося порушення зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія,
хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору,
наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія,
мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля
зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із
застосуванням вориконазолу. Таке порушення зору мало тимчасовий і повністю
оборотний характер та в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60
хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося.
Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення
симптомів. Випадки порушення зору загалом були легкими, рідко призводили до
відміни вориконазолу та не асоціювалися з віддаленими
наслідками. Порушення зору може бути
пов’язане з високою концентрацією у плазмі крові та/або дозою вориконазолу.

Механізм
виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на
сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на
електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на
функцію сітківки за участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює
електричні потенціали сітківки ока. Зміни на електроретинограмі не прогресували
протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після
виходу вориконазолу на ринок
повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору (див. розділ «Особливості
застосування»).

Реакції
з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у процесі клінічних
досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато
інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання.
Більшість випадків висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості.
Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи
синдром Стівенса-Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілією
і системними проявами (DRESS)
(рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості
застосування»).

При
розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі
прогресування уражень застосування вориконазолу слід припинити. Повідомлялося
про випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки,
лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування
вориконазолу (див. розділ «Особливості
застосування»).

Зафіксовано
випадки плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які застосовували
вориконазол впродовж тривалого часу, механізм цього явища дотепер не
встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в
процесі клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3
рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня
трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283)
у дітей, які застосовували вориконазол з метою терапії та профілактики.
Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високою
плазмовою концентрацією та/або дозою вориконазолу. Більшість відхилень від
норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування
вориконазолу без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну
лікарського засобу. У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями
застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних
реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із
летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані із введенням
лікарського засобу шляхом інфузії. Повідомлялося про розвиток реакцій анафілактоїдного
типу, включаючи припливи, гарячку, підвищене потовиділення, тахікардію,
відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та
висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ
«Особливості застосування»).

Профілактика.
У
відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу
та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є
реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без
попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне
припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями
спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у
групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку
печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у
50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів
(7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти.

Безпеку застосування
вориконазолу вивчали за участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які
застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) у процесі
клінічних досліджень. Безпеку застосування вориконазолу також вивчали з участю
158 дітей віком від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм.
Загалом профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих.
Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищення
рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення
рівня трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у
дорослих), що зафіксовано у клінічних дослідженнях як побічна реакція.
Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних
реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з
дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні
вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про такі
побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може
бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1),
підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів
(1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про
розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу в постмаркетинговий
період.

Повідомлення про підозрювані
побічні реакції

Повідомлення
про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.
Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні
цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також
пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки
підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу
через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в
оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в
недоступному для дітей місці.

Хімічна і
фізична стабільність відновленого та розчиненого препарату була
продемонстрована протягом 72 годин при кімнатній температурі і при температурі
2–8 °С. З мікробіологічної
точки зору (після розведення і розчинення) розчин необхідно використати
негайно. Якщо розчин не використаний одразу, зазвичай термін зберігання не
повинен перевищувати 24 годин при 2–8 °C
(у холодильнику), якщо відновлення і розведення не проводилося у контрольованих
та валідованих асептичних умовах.

Несумісність.

Інфузію
лікарського засобу не можна здійснювати одночасно з іншими лікарськими засобами
для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю.
Після закінчення інфузії лікарського засобу крапельницю можна використати
для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препарати
крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі як
гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід відкоригувати до початку терапії вориконазолом.
Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або з
будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть
якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне
парентеральне харчування (ППХ): ППХ не
слід припиняти при застосуванні лікарського засобу, але слід здійснювати через
окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід
здійснювати через окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія
лікарського засобу Ворикоцид. Препарат не можна розводити 4,2 % розчином
натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших
концентраціях невідома.

Цей препарат не можна змішувати з
іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в розділі «Спосіб
застосування та дози».

Упаковка. По 200 мг порошку у флаконі. По 1 флакону у картонній
пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

ФАРМАТЕН СА

АНФАРМ ХЕЛЛАС С.А.

Місцезнаходження виробників та адреса місця
провадження їх діяльності.

Дервенакіон
6, Палліні Аттика, 15351, Греція.

61-й км Національної Дороги
Афіни-Ламія, Схіматарі Віотія 32009, Греція.