MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB313E.9E706120" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB313E.9E706120 Content-Location: file:///C:/680D12B4/UA202080101_8C44.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

ВОРИКОЦИД

(VORICOCID)

 

 

Склад:=

діюча речовина: вориконазол;

1 флакон містить 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: гідроксипропілбетадекс, натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована (для регулювання рН).

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій= .

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізов= аний порошок.=

 

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосува= ння. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

 

Фармакологічні властивості.

Фар= макодинаміка.

Механ= ізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метилстеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фарма= кокінетика/фармакодинаміка.

У про= цесі 10 терапевтичних досліджень медіана середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильн= ий діапазон становить 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний ро= змах становить 2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у процесі терапевтичних досліджень, також такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях щодо пр= офілактики. Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз інформації з клінічних досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу= та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зор= у. Коригування дози не вивчалося у дослідженнях щодо профілактики.<= /span>

Кліні= чна ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє широкий = спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи резистентни= й до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і = С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspe= rgillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність про= ти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або <= i>Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Кліні= чна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terr= eus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>, С. glabrata, С. kruse= i, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості шта= мів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, вклю= чаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як із частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,= Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedroso= i, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicauli= s, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.=

In vi= tro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria= , Bipolaris, Cladophialophora, Histopla= sma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентрації вориконазолу 0,05–2 мкг/мл. Продемонстровано іn vitro активність вориконазолу проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності дотепер не з’ясована.

Контр= ольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічн= і) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень, однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терап= ію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glab= rata та С. krusei, причому для всіх цих в= идів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л. Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Can= dida не є однаковою. Зокрема, для С. gla= brata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, н= іж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можлив= их зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом= з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1

Межі чутливості EUCAST

Види Candida та Aspergillu= s

Межові значення МІК (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)<= o:p>

Ca= ndida albicans1

0,06

0,25

Ca= ndida dubliniensis1

0,06

0,25

Ca= ndida glabrata

Доказові дані недоста= тні (ДДН)

ДДН=

Ca= ndida krusei

ДДН=

ДДН=

Ca= ndida parapsilosis1

0,125

0,25

Ca= ndida tropicalis1

0,125

0,25

Ca= ndida guilliermondii2

ДДН=

ДДН=

Межові значення для Candida, не пов’язані з видом3

ДДН=

ДДН=

As= pergillus fumigatus4

1

1

As= pergillus nidulans4

1

1

As= pergillus flavus

ДДН5<= /o:p>

ДДН5<= /o:p>

As= pergillus niger

ДДН5<= /o:p>

ДДН5<= /o:p>

As= pergillus terreus

ДДН5<= /o:p>

ДДН5<= /o:p>

Межові значення, не пов’язані з видом6

ДДН=

ДДН=

1&n= bsp;Штами з величинами МІК, що перевищують межові значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate – S/I), є рідкісними або про них ще = не повідомлялося. Ідентифікацію будь-якого з таких штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно направити до референтної лабораторії. Штам слід вважати резистентним, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК, вищими від поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених перелічени= ми нижче видами, удавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, я= кщо МІК була нижча або дорівнювала епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans,<= i> C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

2 Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values – ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.=

3 Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі фармакокінетичних/фармакодинамічних = (ФК/ФД) даних і не залежать від розподілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організ= мів, для яких не існує власних межових значень.

4 Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить= 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції».

5 ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для = A. fumigatus, на одне двократ= не розведення.

6 Межові значення, не пов’яза= ні з видом, не встановлені.

 <= /p>

Кліні= чний досвід застосування. У рамках цього розділу задовільний результат застосування вориконазолу визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus,= – ефективність у пацієнтів з аспергільозом із несприятливим прогнозом. Вориконазол виявляє in vitro фунгіцидну активність про= ти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги= для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були продемонстрован= і у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні за участю 277 паціє= нтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні= 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений= на пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2‑85&nb= sp;днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні).

Задов= ільна загальна відповідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомі= в, ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували ворикона= зол, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84‑денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично значущо вищою, ніж на тлі застосування препар= ату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо тривалості періоду часу до настання летального наслідк= у, так і щодо тривалості періоду часу до відміни вориконазолу через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективн= ого дослідження, в рамках якого було одержано позитивний результат застосування вориконазолу пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаю= чи реакцію «трансплантат проти хазяїна», особливо церебральні інфекції (зазвич= ай асоційовані зі 100 % летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали= при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового моз= ку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Канди= демія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була продемонстрована у процесі відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без ней= тропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 застосовували вориконазол. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу= та 5 пацієнтів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнти з нирковою недостатністю не включалися у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих ділянок глибоких тканин че= рез 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінюва= лися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рам= ках вторинного аналізу, в якому були використані оцінки Комітету з контролю дан= их дослідження на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подаль= шим застосуванням флуконазолу становила 65 % та 71 % відповідно. Част= ота сприятливого результату лікування за оцінкою дослідників у кожній із цих то= чок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2

Точка часу

Вориконазол (N =3D 248)

Амфотерицин B → флуконазол (N =3D 122)<= o:p>

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida.

У клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у = яких попередня протигрибкова терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнт= ів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до флуконазолу штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у= 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх – повна відповідь), та= у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata (у 5 – повна відповідь, = у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до вориконазолу.

Інфекції, спричинені різними видами Scedospo= rium та Fusarium. = Була продем= онстрована ефективність вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на тер= апію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих = S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 = із 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans (у обох– часткова відповідь); = крім того, сприятлива відповідь спостерігалася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованих бі= льш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;<= o:p>

– види Fusarium: у 7 із 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 – інфекційне захворювання придаткових пазух носа та 3 пацієнти = мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками, у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування. У більшості пацієнтів, які застосовув= али вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, = спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засобом первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група), увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбуро= вих гемопоетичних клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. З усіх пацієнтів 58 % застосовували мієлоаблативний режим кондиціонування.) Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась відразу після трансплантації стовбур= ових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препар= атом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві точки представлені в табл= иці 3.

Таблиця 3

Кінцеві точки дослідження

Вориконазол (N =3D = 224)

Ітраконазол (N =3D = 241)

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефе= ктивність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**<= /o:p>

0,0002**

Ефе= ктивність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**<= /o:p>

0,0006**

Три= валість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Кое= фіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Роз= виток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Роз= виток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Роз= виток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після попра= вки на рандомізацію.

=  

Показ= ники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом і мієлоаблативним режимом кондиціонування відповідно представлені в таб= лиці 4.

Таблиця 4

Гостр= ий мієлоїдний лейкоз.

Кінцева точка дослідження

Вориконазол (N =3D = 98)

Ітраконазол (N =3D = 109)

Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0&nbs= p;%)

2 (1,8&nbs= p;%)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективніс= ть на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ, отримані після поправк= и на рандомізацію.

 

Таблиця 5

Мієлоаблативний режим кондиціонування.

Кінцева точка дослідження

Вориконазол (N =3D = 125)

Ітраконазол (N =3D = 143)

Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – де= нь 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,= 5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,= 1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ, отримані після поправки на рандомізацію.

=  

Втори= нна профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою = або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попере= дньо підтверджених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першо= го року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу вхо= дило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі = 31 – з аспергільозом, 5 – з кандидозом і 4 – з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-гр= упі становила 95,5 дня. Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибк= ові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) та один випадок зигомікозу. Коефіцієнт вижив= ання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року склав 70,0 = ;% (28/40).

Трива= лість терапії. Під = час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижні= в, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти.= 53 пацієнти віком від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних, відкритих, непорівняльних, багатоцентро= вих клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли учас= ть 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували пров= едення основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призна= чено лікування. У пацієнтів з інвазив= ним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 = до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 рокі= в – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із кандидемією частота загальної відповід= і на момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а в пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70,0 % (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом стравоходу разом) становила 88,9&nbs= p;% (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.

Кліні= чні дослідження щодо визначення інтервалу QTс. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QTс у здорових добровольців було проведено п= лацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження з одноразовим застосуванням досліджува= ного препарату. У процесі дослідження застосовували 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане щодо плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило= 5,1 мс, 4,8 мс та 8,2 мс після застосування 800 мг, 1200 мг та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс щодо вихідного рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фар= макокінетика.

Загал= ьні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні вориконазолу в дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися (швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійн= ий характер фармакокінетики), були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фарма= кокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищ= енні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози вориконазолу з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ= ) у середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг д= ля пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 3 мг/кг внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза = 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експози= ції, що відповідає застосуванню дози 4 мг/кг внутрішньовенно. При застосува= нні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують,= при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнт= ів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.

Абсор= бція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з максимальною концентрацією (Cmax) через 1–2 години після застосування. Абсолю= тна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівень Cmax та AUCτ знижувався на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розпо= діл. Об’єм розподілу вориконазолу= в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях= , що можна виявити у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаб= олізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою варіабельністю фармакокінетики у різних осіб.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризуєть= ся генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % паціє= нтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм вориконазолу. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3–5 %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу його AUCτ у середньому в 4 ра= зи вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів». Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізото= пом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскр= еція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої до= зи виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування вориконазолу та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного,= так і після перорального застосування. Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінац= ії вориконазолу. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів<= /span>

Стать= . У дослідженні багаторазового перорального застосування вориконазолу рівень Cmax та AUC&#= 964; у здорових молодих жінок був відповідно на 83 % та на 113 % вищим, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих= відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (&#= 8805; 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від ста= ті учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові вориконазолу у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, немає необхідності в корекції дози вориконазолу залежно від статі пацієнта.<= /o:p>

Паціє= нти літнього віку. У клінічному дослідженні багаторазового застосування вориконазолу перорально рівень Cmax та AUCτ у здорових чолові= ків літнього віку був відповідно на 61 % та на 86 % вищим, ніж у здор= ових молодих чоловіків (18–45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівня Cmax та AUCτ у здоро= вих жінок літнього віку(≥ 65 років) та здорових молодих жінок (1= 8–45 років). У клінічних дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку пацієнта. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією препарату та віком пацієнта. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнт= ів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.= Рекомендована доза вориконаз= олу для перорального застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2–12 років зі зниженим імунітетом та в= ід 26 дітей віком 12–17 років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазов= их доз 3 мг/кг, 4 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на д= обу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосуванн= я) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень за участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, = що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження за участю дітей. У цієї категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими. Порівняння фармакокінетичних параметрів у дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC = 64; у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. = AUCτ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 мг/кг та 8 мг/кг 2 рази= на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 3 мг/кг та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC = 64; у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази= на добу перорально була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Вища, ніж для дорослих, підтримуюча д= оза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки щодо маси тіла. При перорально= му застосуванні біодоступність вориконазолу може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою щодо віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно. Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого вік= у з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подіб= ний до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12‑14 років з масою тіла менше 50 кг м= ають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розді= ли «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Поруш= ення функції печінки. Після одноразового перорального застосування вориконазолу (200 = ;мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з та= ким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не вплив= ає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У про= цесі клінічного дослідження багаторазового застосування вориконазолу перорально рівень AUCτ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печ= інки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печін= ки, які застосовували по 200 мг вориконазолу 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики вориконазолу у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С = за класифікацією Чайлда-П’ю) відсутні (див. розділи «Особливості застосування»= та «Спосіб застосування та дози»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком так= ого ускладнення.

Лікарський засіб слід застосовувати дорослим і діт= ям для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;<= o:p>

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціям= и, що потенційно загрожують життю, Ворикоцид слід застосовувати у якості стартової терапії.

 

Протипоказання.

– Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-= якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування із субстратами CYP3A4 терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином, оскільки підвищення концентрації= цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT= с, зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз ворикона= золу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі к= рові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливос= ті застосування»).

– Одночасне застосування з високими дозами ритона= віру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій», при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. роз= діл «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до ерготи= зму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

– Одночасне застосування вориконазолу з налоксеголом, субстратом CYP3A4, оскільки підвищення концентрації налоксего= лу в плазмі крові може спровокувати симптоми відміни опіоїдів (див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування вориконазолу з толвапта= ном, оскільки потужні інгібітори CYP3A4, такі як вориконазол, значно підвищують концентрацію толваптану в плазмі (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

– Одночасне застосування вориконазолу з луразидо= ном, оскільки значне збільшення експозиції луразидону може призвести до серйозних побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

– Одночасне застосув= ання з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Ворик= оназол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповід= но підвищувати або знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати концентрацію у плазмі крові речовин, = які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450. Зокрема, це стосується речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, = хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю 6).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили за участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол у дозі 200 мг 2= рази на добу перорально багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів при різних способах застосування.

Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрацію у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид = та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.<= /p>

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наве= дено у таблиці 6. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на ДІ 90 % середнього геометричного співвідношення.

Символи та скорочення, використані в таблиці 6, та їхні значення: ͛= 6; – знаходиться у межах 80–125 %; ↑ – вище 80–<= /span>125 %; ↓ – нижче 80–<= /span>125 %; * – двобічні взаємод= ії; AUCτ – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC= 0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в таблиці 6 наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного і біологічного спостереження, одночасне застосування не демонстр= ує значущих фармакокінетичних взаємодій, але може викликати клінічну зацікавленість у цій терапевтичній галузі.

Таблиця 6

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія

Середнє геометричне змін, %

Рекомендації щодо одночасного застосування<= /o:p>

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин (CYP3A4-субстрати)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, підвищення концентрації цих речови= н у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QTс, рідк= о – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Кар= бамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати концентр= ацію вориконазолу у плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ефа= віренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400= мг 1 раз на добу одночасно з вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

 

300= мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*<= /span>

 

 

 

 

Cmax ефавірензу ↑ 38 %

AUCτ ефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %

AUCτ вориконазолу ↓ 77 %=

 

Пор= івняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

Cmax ефавірензу ↔

AUCτ ефавірензу ↑ 17 %

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %

AUCτ вориконазолу ↓ 7 %<= /p>

 

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у д= озі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказанн= я»).<= /o:p>

 

При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавіре= нзу зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу сл= ід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може підвищувати концентрацію алкалоїдів ріжків у плазмі крові та призводити до розвитку ерготизму.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Луразидон

(субстрат CYP3A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації луразидону в плазмі крові.=

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Налоксегол

(субстрат CYP3A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на доб= у

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

 

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)=

 

Cmax вориконазолу ↓ 69 %

AUCτ вориконазолу ↓ 78 %=

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %

AUCτ вориконазолу ↓ 32 %=

 

Cmax рифабутину ↑ 195 %

AUCτ рифабутину ↑ 331 %<= /p>

 

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 104 %

AUCτ вориконазолу ↑ 87 %=

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримуюча доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт).

Риф= ампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

Cmax вориконазолу ↓ 93 %

AUCτ вориконазолу ↓ 96 %=

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Рит= онавір

(ін= гібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Вис= окі дози

(40= 0 мг 2 рази на добу)

 

Низ= ькі дози

(10= 0 мг 2 рази на добу)*

 

 

 

Cmax та AUCτ ритонавіру ↔

Cmax вориконазолу ↓ 66 %

AUCτ вориконазолу ↓ 82 %=

 

Cmax ритонавіру ↓ 25 %

AUC= τ ритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазолу ↓ 24 %

AUCτ вориконазолу ↓ 39 %=

Одн= очасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 = ;мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик= .

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор<= /p>

P-глікопротеїну)

300 мг 3 рази на добу (одночасне застосування= із 400 мг вориконазолу одноразово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC0-∞ вориконазо= лу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Толваптан

(субстрат CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол мо= же значно підвищувати плазмові концентрації толваптану.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Вен= етоклакс

(су= бстрат CYP3A)

Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підвищує концент= рацію венетоклаксу в плазмі.

Одн= очасне застосування вориконазолу протипоказане на початку лікування та під час ф= ази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначено в інструкції із застосування венетоклаксу, під час стабільного щоденного дозування; рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 200 = мг 1 раз на добу<= /o:p>

Cmax вориконазолу ↑ 57 %

AUCτ вориконазолу ↑ 79 %=

Cmax флуконазолу – н/з

AUCτ флуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження дози та/або част= оти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом.

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

 

 

300 мг 1 раз на добу (одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

 

 

 

Cmax вориконазолу ↓ 49 %

AUCτ вориконазолу ↓ 69 %=

 

Cmax фенітоїну ↑ 67 %

AUCτ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %

AUCτ вориконазолу ↑ 39 %=

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну в плазмі крові.

Фен= ітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 раз= и на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 м= г до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла ниж= че 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Флукло= ксацилін

[Індук= тор CYP450]<= /p>

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.<= /o:p>

Якщо одночасне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна виключити, слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)<= /span><= /p>

C= max вориконазолу ↓ 39 %

AUC0-12 вориконазолу ↓ 44 %

C12 вориконазолу ↓ 51 %

Якщ= о не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та летермовіру, необ= хідний моніторинг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу.

Гла= сдегіб

(су= бстрат CYP3A4)

Хоча дослідження не проводилися, вориконазол, ймовірно, підвищує концентрацію гласдегібу в плазмі та призводить до зростання ризику подовження інтервалу QTc.

Якщ= о одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується частий ЕКГ-моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»).

Інг= ібітори тирозинкінази (наприклад акситиніб, босутиніб, кабозантиніб, церитиніб, кобіметиніб, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітиніб, ібрутиніб, рибоцикліб) (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні дослідження не проводилися, вориконазол може збільшити концентрацію в плазмі інгібіторів тирозинкінази, що метаболізуються CYP3A= 4.

Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендовано зменшити дози інгібіторів тирозинкінази (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Антикоагулянти=

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(одноразова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

 

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)<= /span>

Мак= симально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі.

 

 

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбіново= го часу.

Рек= омендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові, а також здійснювати відповідну корекцію доз антикоагулян= тів.

Івакафтор

(субстрат CYP3A4)<= /p>

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищу= вати плазмові концентрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів.

Рек= омендовано зниження дози івакафтору.

Бензодіазепіни, наприклад мідазолам (0,05 мг/кг внутрішньовенна разова доза), мідазолам (= 7,5 мг/кг пероральна разова доза), триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)

У незалежному опублікованому дослідженні: AUC0-∞ мідазоламу в = 593; 3,7 ра= за.

У незалежному опублікованому дослідженні: Cmax мідазоламу = = 593; 3,8 р= аза AUC0-∞ мідазоламу в ↑ 10,3 раза.

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту.<= /o:p>

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів.

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

(одноразова доза 2 мг)

 

 

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які знаходятьс= я у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують цик= лоспорин)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Такролімус

(одноразова доза 0,1 мг/кг)

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC0-∞ сиролімусу ↑= в

11 разів.

 

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу.

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax циклоспорину ↑ 13 %

AUC= τ циклоспорину ↑ 70 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax такролімусу ↑ 117 % AUCt такролімусу ↑ 221&nb= sp;%

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).= <= /o:p>

 

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»).

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності підвищити його до= зу.

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу сл= ід ретельно контролювати рівень такролімусу та у разі необхідності підвищити його дозу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг одноразово)

У незалежному опублікованому дослідженні: Cmax оксикодону ↑= ; у 1,7 раза AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза<= o:p>

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційова= них з опіатами.<= /o:p>

Метадон (субстрат CYP3A4)

(32–100 мг 1 раз на добу)

Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUC= τ R-метадону (активного) ↑ 47 %

Cmax S-метадону ↑ 65 %

AUC= τ S-метадону↑ 103 %

Рек= омендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмовими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)<= o:p>

Ібупрофен (400 = ;мг одноразово)

 

Диклофенак (50 = ;мг одноразово)

 

 

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC= 0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

 

Cmax диклофенаку ↑ 114 %

AUC= 0-∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідно знизити дози НПЗП.<= /o:p>

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу= *

Cmax омепразолу ↑ 116 %

AUC= τ омепразолу ↑ 280 %

Cmax вориконазолу ↑ 15 %

AUC= τ вориконазолу ↑ 41 %

Мет= аболізм інших інгібіторів протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їхніх концентрацій у плазмі крові.

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

 

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі.<= /o:p>

Пероральні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібіто= ри CYP2C19)

 

Норетистерон/етинілестрадіол (1 мг/0,035 мг 1 раз на добу)

Cmax етинілестрадіолу ↑ 36 % AUCτ етинілестрадіолу ↑ 61 % Cmax норетистерону ↑ 15 % AUCτ норетистерону ↑ 53 % Cmax вориконазолу ↑ 14 % AUCτ вориконазолу ↑ 46 %<= /span>

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу.<= /o:p>

Опіати короткої дії

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл (20 мкг/кг одноразово, одночасно з налоксоном)

Фентаніл (5 мкг/кг одноразово)

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC= 0-∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

 

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC= 0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіа= тів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендується тривалий і частий моніторинг щ= одо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.

Статини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здат= ний підвищувати плазмовий рівень статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу.

Рекомендується розглянути можливість зниження дози статинів.<= /o:p>

Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію.

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози у крові. Рекомендується розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини.<= /o:p>

Алкалоїди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів.

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвін= ку.<= /o:p>

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження не проводилися. Результа= ти дос= ліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їхньої ефективності, також = слід розглянути доцільність корекції дози.

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP45= 0)

Клінічні дослідження не проводили. Дос= лідження іn vitro свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу на вориконазол можна припустити= , що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їхньої ефективності, також = слід розглянути можливість корекції дози.

Третиноїн

(CYP3A4 субстрат)<= /p>

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, вориконазол, ймовірно, здатний зб= ільшити концентрацію третиноїну і збільшити ризик побічних реакцій (псевдопухлини головного мозку, гіперкальціємія).

Рекомендовано коригувати дозу третиноїну під час застосування з вориконазолом і після припинення терапії вориконазолом.

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 рази на добу)

C<= sub>max вориконазолу ↑ 18 %

AU= Cτ вориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози.

Дигоксин=

(субстрат P-глікопротеїну)

(0,25 мг 1 раз на д= обу)

Cmax дигоксину ↔

AUCτ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози.

Інд= инавір

(ін= гібітор та субстрат CYP3A4)

(80= 0 мг 3 рази на добу)

Cmax вориконазолу ↔

AUCτ вориконазолу ↔

Cmax індинавіру ↔

AUCτ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози.

Ант= ибіотики групи макролідів

Ери= троміцин

(ін= гібітор CYP3A4)

(1&= nbsp;г 2 рази на добу)

Ази= троміцин

(50= 0 мг 1 раз на добу)

 

 

Cmax і AUCτ вориконазолу ↔

 

 

Cmax і AUCτ вориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин чи азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози.

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази) (1 г одноразово)

Cmax та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози.

Кортикостероїди

Преднізолон

(субстрат CYP3A4)

(60 мг однораз= ово)

Cmax преднізону ↑ 11 %

AUC0-∞ преднізону ↑34 %=

Не вимагає корекції дози. За станом пацієнтів, які проходять довготри= вале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційн= ими, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід ув= ажно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Ран= ітидин (підвищує рН шлункового соку)

(15= 0 мг 2 рази на добу)

Cmax та AUCτ вориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози.

 

Особливо= сті застосування.

Гіперчутливість. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:AR-SA'>Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).=

Тривалість застосування. Ворикоцид не слід застосовува= ти внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рі= дко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими фактор= ами ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокалі= ємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть спричинити розвиток зазначеного вище стану. Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієн= там із потенційно проаритмічними станами, такими як:

§&nb= sp; вроджене або набуте подовження інтервалу QTс;

§&nb= sp; кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

§&nb= sp; синусова брадикардія;

§&nb= sp; наявність симптомних аритмій;=

§&nb= sp; одночасне застосування лікарс= ьких засобів, які можуть подовжувати інтервал QTс.<= /p>

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності проводити їх корекц= ію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведе= но дослідження впливу на інтервал QTс одноразового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу.= У жодного з учасників дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, пов’язані із введенн= ям лікарського засобу шляхом інфузії.

При введенні лікарського засобу шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із введенням вориконазолу шляхом інфузії, головним чином приплив= и та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії (див. розділ «= Побічні реакції»).

Гепатотоксичність.=

У про= цесі клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися насамперед у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих факторів риз= ику. Порушення функції печінки були оборотними, зазвичай печінкові функції норма= лізувалися після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Ворикоцид, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печ= інки (зокрема показників аспартаттрансамінази (АСТ), аланінтрансамінази (АЛТ)) на початку застосування лікарського засобу та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношен= ня ризик/користь лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменшена до 1 разу на місяць за умови відсутності змін у результатах печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування лікарського засобу Ворикоцид слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення ризик/користь обґрунтовують продовження застосування вориконазолу. Контроль функції печінки необхідно проводити як у дітей, так і у дорослих. Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

§ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-language: AR-SA'>Фототоксичність. Застосуван= ня вориконазолу додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування вориконазолу реко= мендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуват= ися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).

§ Плоскоклітинна карцинома шкіри.<= /span> Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У разі появи реакцій фототоксичності необхі= дно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматоло= га. Якщо лікування ворик= оназолом продовжу= ється, лікар-дерматолог має систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявл= ення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).

§ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-language: AR-SA'>Тяжкі побічні реакції з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу повідомлялося про випадки тяжких побі= чних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для ж= иття або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипань необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування вориконазолу у разі наявності ознак прогресування захворювання.=

Явища з боку надниркових залоз.

Недоста= тність надниркових залоз виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосування інших азолів (наприклад кетоконазолу).

Оборотні випадки наднирковозалозної недостатності спостерігались у пацієнтів, які отримували вориконазол.

За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом= і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»). Довготривале ліку= вання. Довготривале застосування вориконазолу (з метою лікування або профілактики) протягом біль= ше ніж 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення дози ворик= оназолу (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Спосіб застосування та дози»).

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’я= зані з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеним рівнем фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування вориконазолу.

Побічні реакції з боку органів зору. Повід= омлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок.= Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг ста= ну пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включа= ти оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові= .

Моніторинг функції підшлунков= ої залози. При застосуванні вориконазолу слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнт= ів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетич= них стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази аб= о ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Поб= ічні реакції»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2‑12 років пероральна біодоступність лікарського засобу може бути обмеженою у зв’язку з мальабсор= бцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

Серйо= зні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування вориконазолу.

Профілактика. У р= азі виникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уника= ти, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 го= дин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розд= іли «Протипоказання», «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’яза= них із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає р= изик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 раз= и на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділи «Пр= отипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)= .

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу та вориконаз= олу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На сьогодні інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Налок= сегол (субстрат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підв= ищує концентрацію налоксеголу. Дотепер недостатньо даних для надання чітких указ= івок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метад= он (включаючи подовження інтервалу QTс), оскільки рівень метадону підвищується при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розгляну= ти можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої = дії, що подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоці= йованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази= , а також враховуючи, що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0-∞ фентанілу.

Опіати трив= алої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розгляну= ти можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. ро= зділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та флуконазолу призвод= ить до значущого підвищення значень Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б уникнення та= кого ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (= див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Утилізація невикористаного лікарського засобу або лікарського засобу із простроченим терміном придатно= сті.

Надходження лікарського засобу у навколишнє середовище необхідно звести= до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відход= и. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів», якщо така наявна. Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи повин= ні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Важлива&= nbsp;інформація про допоміжні речовини.

Вміст натрію. Кожен флакон лікарського за= собу містить 88,74 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні пацієнтам, як= им необхідно контролювати споживання натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам. Дослідження = на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> Потенційний ризик при застосуванні лікарського засобу для людини невідомий. Вориконазол не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли очікувана кор= исть для вагітної перевищує потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування лікарськ= ого засобу слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.=

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у гр= удне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії вориконазолом.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

=  

Здатн= ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ворик= оназол має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механіз= мами. Застосування вориконазолу може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад керування транспортними засобами та робот= и з іншими механізмами.

=  

Спосіб застосування та дози.=

Перед початком застосування лікарського засобу Ворикоцид та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі необхідності прове= сти їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Реком= ендовано вводити лікарський засіб Ворикоцид із максимальною швидкістю 3 мг/кг/годину протягом 1–3 годин.

Лікування

Дорослі.

Для досягнення в перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію лікарським засобом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність ворик= оназолу при пероральному застосуванні (96 %) за наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведено в таблиці 7.

Таблиця 7

Схема застосування

Внутрі= шньовенно

Перорально

Пацієн= ти з масою тіла 40 кг або більше*

Пацієн= ти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протя= гом перших 24 годин лікування)

6&nb= sp;мг/кг кожні

12 г= один

400&nb= sp;мг кожні 12 годин<= /o:p>

200&nb= sp;мг кожні 12 годин<= /o:p>

Підтримуючі дози<= /o:p>

(через 24 години після початку лікування)

4&nb= sp;мг/кг

2&nb= sp;рази на добу

200&nb= sp;мг 2 рази на добу

100&nb= sp;мг 2 рази на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

 

Трива= лість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування вориконаз= олу понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику (див. розділи «= Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»). <= /span>Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування вориконазолу в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу вориконазолу можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Паціє= нтам із непереносимістю застосування збільшених доз вориконазолу слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перораль= но пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»). Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами. Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умо= ви підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одноч= асно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримую= чої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 5= 0 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Паціє= нти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. ро= зділ «Фармакокінетика»).

Поруш= ення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступ= еня (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення натрію β&#= 8209;циклодекстрину сульфобутилового ефіру. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. Таким пацієнтам необхідно проводити ретел= ьний моніторинг рівня креатиніну в сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний (див. розділ «Фармакокінетика»).<= /span>

Кліре= нс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для виникнення необхідності в корекції дози вориконазолу.

Кліре= нс натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі станови= ть 55 мл/хв.

Поруш= ення функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) рекомендовано застосовувати звич= айні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінет= ика»).

Дослі= дження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (кл= ас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не проводили. Інформація щодо безпеки ворикона= золу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (А= СТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін, що більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена. Застосування вориконазолу асоціюва= лося із підвищенням рівня показників функції печінки та клінічними ознаками ураж= ення печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із тяжкими порушеннями функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»).

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Лікарський засіб Ворикоцид не призначений для болюсного введення. Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із лікарським засобом Ворикоцид, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесен= ня точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інф= узій 9 мг/мл (0,9 %).

Лікар= ський засіб призначений лише для разового використання; застосовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного із препаратом рекомендовано= го розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розч= ину вориконазолу із концентрацією 0,5–5 мг/мл.

Таблиця 8

Необхідні об’єми концентрату Ворикоцид (10 мг/мл)

Маса тіла (кг)

Об’єм концентрату = вориконазолу (10 мг/мл), необхідний для одержання= :

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10

–

4,0 мл (1)

–

8,0 мл (1)

9,0 мл (1)

15

–

6,0 мл (1)

–

12,0 мл (1)

13,5 мл (1)

20

–

8,0 мл (1)

–

16,0 мл (1)

18,0 мл (1)

25

–

10,0 мл (1)

–

20,0 мл (1)

22,5 мл (1)

30

9,0 мл (1)

12,0 мл (1)

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

27,0 мл (2)

35

10,5 мл (1)

14,0 мл (1)

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

31,5 мл (2)

40

12,0 мл (1)

16,0 мл (1)

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

36,0 мл (2)

45

13,5 мл (1)

18,0 мл (1)

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

40,5 мл (3)

50

15,0 мл (1)

20,0 мл (1)

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

45,0 мл (3)

55

16,5 мл (1)

22,0 мл (2)

33,0 мл (2)

44= ,0 мл (3)

49= ,5 мл (3)

60

18,0 мл (1)

24,0 мл (2)

36,0 мл (2)

48= ,0 мл (3)

54= ,0 мл (3)

65

19,5 мл (1)

26,0 мл (2)

39,0 мл (2)

52= ,0 мл (3)

58= ,5 мл (3)

70

21,0 мл (2)

28,0 мл (2)

42,0 мл (3)

–<= o:p>

–<= o:p>

75

22,5 мл (2)

30,0 мл (2)

45,0 мл (3)

–

–

80

24,0 мл (2)

32,0 мл (2)

48,0 мл (3)

–

–

85

25,5 мл (2)

34,0 мл (2)

51,0 мл (3)

–

–

90

27,0 мл (2)

36,0 мл (2)

54,0 мл (3)

–

–

95

28,5 мл (2)

38,0 мл (2)

57,0 мл (3)

–

–

100

30,0 мл (2)

40,0 мл (2)

60,0 мл (3)

–

–

Відно= влений розчин може бути розведений:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та розчином Рінгера лактату для внутрішньо= венних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчин= ом натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Суміс= ність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-= які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вим= ог.

Інформація щодо застосування лікарського засобу для профілактики наведена нижче.= Профілактика у дорослих і дітей.

Профі= лактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризик= у розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантац= ії можливе лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна». Дозування.  Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці&nb= sp;4 і 5).

Тривалість профілактики. Безпека та ефективність застосув= ання вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях. Застосування вориконазолу для профілактики прот= ягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення кор= исті та ризику.

Викладена нижче інформація стосується як лікування, так і профілактики.

Кориг= ування дози. Кориг= ування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при застосуванні вориконазолу з метою профілактики.

=  

Діти.=

Ворик= оназол застосовують дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені.

Інфор= мація щодо застосування вориконазолу з метою профілактики дітям наведена вище. Діти віком 2–12 років т= а діти віком 12–14 років = із масою тіла < 50 кг

Реком= ендується така схема лікування:

Таблиця 9

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Навантажувальна доза

(протягом перших 24 годин)<= /p>

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Реком= ендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна = доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу, приблизно у 2 рази більшу= за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12–14 років із масо= ю тіла ≥ 50 кг та віком 15–<= /span>17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазол= у, як і дорослим.

Підбір дози дітям віком 2–12 рок= ів та дітям віком 12–14 років із масою тіла < 50 кг Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, внутрішньовенну дозу вориконазолу можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, внутрішньовенну дозу вориконазолу необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Засто= сування вориконазолу пацієнтам віком 2–<= /span>12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували (див. розділ= и «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»).

=  

Передозування.

Симптоми. Повідомлялося про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі ці випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному введенні лікарського засобу в дозах, які до 5 разів перевищували рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий. Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс натр= ію β‑циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становит= ь 55 мл/хв. Лікування. При пере= дозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та натрію β-циклодекстр= ину сульфобутилового ефіру з організму.

=  

Побічні реакції.

Профі= ль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої ба= зи даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих паціє= нти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів= із досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і вкл= ючає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.<= /o:p>

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання= зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення диханн= я та біль у животі. Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клін= ічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі пацієнта.=

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побі= чні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням вориконазолу. Побічні реакції визначено= на основі об’єднаних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наведено за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах кожної г= рупи побічні реакції представлено в порядку зниження їхнього ступеня тяжкості.

Інф= екції та інвазії.=

Час= то: синусит.

Неч= асто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісн= і та невстановлені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Частота невідома: плоскоклітинна карцинома*.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопенія, тромбоцитопенія2, лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кістко= вого мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З б= оку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції= .

З б= оку ендокринної системи.

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз,= пер= иферичні набряки.

Роз= лади метаболізму та харчування.

Дуже часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія= .

З б= оку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З б= оку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремо= р, артеріальна гіпертензія3, парестезія, сонливість, запаморочення.=

Нечас= то: набряк головного мозку, енцефалопатія4, екстрапірамідні розлади<= sup>5, периферична невропатія, атаксія, гіпоестезія, дисгевзія.

Рідко: печінкова енцефалопаті= я, синдром Гійєна – Барре, ністагм.

З б= оку органів зору.

Дуже часто: порушення зору6.

Часто: крововиливи в сітківку= .

Нечасто: розлади з боку зоров= ого нерва7, набряк диска зорового нерва8, окулогірний кри= з, диплопія, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З б= оку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, верт= иго, шум у вухах.

З б= оку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікарді= я, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія. Рідко: шлуночкова тахіка= рдія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З б= оку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфан= гіт.

З б= оку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання9.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З б= оку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.

Часто: хейліт, диспепсія, зап= ор, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреати= т, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.

З б= оку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10.

Нечасто: печінкова недостатні= сть, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба. З боку шкіри та підш= кірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дермати= т, алопеція, макулопапульозні висипання, свербіж, еритема.

Нечасто: синдром Стівенса-Джонсона8, фототоксичність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз<= /span>8, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRE= SS)8, ангіоневротичний набряк, актинічний кер= атоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Частота невідома: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З б= оку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Частота невідома: періостит*.=

З б= оку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Заг= альні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя11, астенія, озноб.

Нечасто: реакція в місці введення, грипоподібні захворювання.

Лаб= ораторні показники.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Поб= ічні реакції, виявлені після виходу вориконазолу на ринок.

1 Включ= аючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

3 Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

5 Вклю= чаючи акатизію та паркінсонізм.

6 Див. пункт «Порушення зору» в розділі «Побічні реакції».

7 Після виходу вориконазолу на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нер= ва (див. розділ «Особливості застосування»).

8 Див. розділ «Особливості застосування».

9 Включаючи задишку, у тому числі задишку при фізичному навантаженні.

10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження кліт= ин печінки та гепатотоксичність.

11 Включаючи набряк навколо оче= й, набряк губ і набряк тканин рота.

 

Порушення зору. У процесі клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося порушення зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсі= я, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопс= ія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння по= ля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке порушення зору мало тимчасовий і повністю оборотний характер та в більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігало= ся. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомлялося про послаблення симптомів. Випадки порушення зору загалом були легкими, рідко призводили до відміни вориконазолу та не асоціювалися з віддаленими наслідками. Порушення зору може бути пов’язане з високою концентрацією у плазмі крові та/або дозою вориконазолу.=

Механ= ізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає = на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки за участю здорових добровольців. Електроретинографія вимір= ює електричні потенціали сітківки ока. Зміни на електроретинограмі не прогресу= вали протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу вориконазолу на ринок повідомлялося про тривалі побічні реакції з боку органів зору (див. розділ = «Особливості застосування»).=

Реа= кції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у процесі клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість випадків висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідк= о), медикаментозну реакцію= з еоз= инофілією і системними проявами (DRE= SS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування вориконазолу слід припинити. Повідомляло= ся про випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування вориконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Зафік= совано випадки плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які застосовували вориконазол впродовж тривалого часу, механізм цього явища дотепер не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. = При застосуванні вориконазолу= в процесі клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > = ;3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) р= івня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/2= 83) у дітей, які застосовували вориконазол з метою терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з висок= ою плазмовою концентрацією та/або дозою вориконазолу. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування вориконазолу без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відм= іну лікарського засобу. У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюванн= ями застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксич= них реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність= із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані із введенн= ям лікарського засобу шляхом інфузії. Повідомлялося про розвиток реакцій анафілактоїд= ного типу, включаючи припливи, гарячку, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Профі= лактика. У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування ворикона= золу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції пов= не припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарат= у у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнт= ів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти.

Безпе= ку застосування вориконазолу вивчали за участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) у процесі клінічних досліджень. Безпеку застосування вориконазолу також вивчали з уча= стю 158 дітей віком від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. Загалом профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорос= лих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з частішим виявленням підвищ= ення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими (частота підвищення рівня трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), що зафіксовано у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про т= акі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових фермен= тів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося = про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні вориконазолу в постмаркетинго= вий період.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

=  

Термін придатності. <= /b>3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігат= и в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Хіміч= на і фізична стабільність відновленого та розчиненого препарату була продемонстрована протягом 72 годин при кімнатній температурі і при температ= урі 2–8 °С. З мікробіоло= гічної точки зору (після розведення і розчинення) розчин необхідно використати негайно. Якщо розчин не використаний одразу, зазвичай термін зберігання не повинен перевищувати 24 годин при 2–8 °C (у холодильнику), якщо відновлення і розведення не проводилося у контрольов= аних та валідованих асептичних умовах.

 

Несумісність.<= /i>

Інфуз= ію лікарського засобу не можна здійснювати одночасно з іншими лікарськими засо= бами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або каню= лю. Після закінчення інфузії лікарського засобу крапельницю можна використ= ати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.<= /p>

Препа= рати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі = як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід відкоригуват= и до початку терапії вориконазо= лом. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові аб= о з будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, наві= ть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування (ППХ): ППХ не слід припиняти при застосуванні лікарського засобу, але слід здійснювати че= рез окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід здійснювати через окремий порт, а не через порт, через який здійснюється ін= фузія лікарського засобу Ворикоцид. Препарат не можна розводити 4,2 % розчин= ом натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома.

Цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка. По 200 мг порошку у флаконі. По 1 флакону у картон= ній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

ФАРМАТЕН СА

АНФАРМ ХЕЛЛАС С.А.

 

Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження їх діяльності.

Дервен= акіон 6, Палліні Аттика, 15351, Греція.

61-й км Національної Дороги Афіни-Ламія, Схіматарі Віотія 32009, Греція.

------=_NextPart_01DB313E.9E706120 Content-Location: file:///C:/680D12B4/UA202080101_8C44.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB313E.9E706120 Content-Location: file:///C:/680D12B4/UA202080101_8C44.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB313E.9E706120 Content-Location: file:///C:/680D12B4/UA202080101_8C44.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB313E.9E706120--