ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

І&#= 1053;СТРУКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Рає= 085;ом

(Raenom^®)<= /p>

Скл&= #1072;д:

дію= 095;а речовина: іва&= #1073;радин (у формі івабрадину гідро= ;броміду);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить івабрадину 5 мг, що відповідає 5,863 мг івабради = 85;у гідроброміk= 6;у, або

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить івабрадину 7,5 мг, що відповідає 8,795 мг івабрадинm= 1; гідроброміk= 6;у;

до= 087;омiжнi речовини: ла = 82;тоза, маніт (E 421), мальтодексm= 0;рин, натрію крос = 82;армелоза, кремнію діоксид колоїдний б = 77;зводний (E 551), магнію стеарат;

плівков&= #1072; оболонка: спирт полівінілоk= 4;ий (E 1203), тальк (E 553b), титану діок = 89;ид (E 171), макрогол/PEG 3350 = (E 1521), метакрилатl= 5;ий сополімер (1:1), залі= 079;а оксид жовти = 81; (E 172), заліза оксид червоний (Е 172), натрію гідрокарбоl= 5;ат (E 500).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Осн&= #1086;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

&#= 1090;аблетки по 5 мг:

світл= 086;-помаранчев= і овальні двоопуклі т = 72;блетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «СКЗ» з одного боку, та з рискою з &= #1110;ншого. Розмір приблизно 8,6 мм х 4,5 мм;

&#= 1090;аблетки по 7,5 мг:

l= 9;вітло-помар&#= 1072;нчеві круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «CK4» з одного боку, другий бік без грав= 110;ювання. Діаметр ~ 6 мм.<= /span>

&= #1060;армакотера= ;певтична група. Кардіологіm= 5;ні засоби. Інші кардіологіm= 5;ні засоби.

Код ATХ C01E B= 17.

Фар&= #1084;акологічні властивостo= 0;. =

Фа= 088;макодинамі&= #1082;а.

Меха&#= 1085;ізм дії.

Івабl= 8;адин – речовина, яка винятко&= #1074;о знижує частоту серцевих скорочень, діючи на водія ритму серця шляхо = 84; селективноk= 5;о та специфічноk= 5;о інгібуваннn= 3; I_f-кан= ;алу, що контролю= 08; спонтанну діастолічнm= 1; деполяризаm= 4;ію на рівні синусового вузла, регулюючи частоту серцевих скорочень. Івабрадин діє винятко = 74;о на синусови = 81; вузол та не впливає на внутрішньоl= 7;ередсердну, атріовентрl= 0;кулярну та інтравентрl= 0;кулярну провідністn= 0;, скоротністn= 0; міокарда і реполяризаm= 4;ію шлуночків.

Івабl= 8;адин також може взаємодіятl= 0; з I_h-к&#= 1072;налом сітківки ока, щ = 86; схожий за ст= 088;уктурою з

I_f-канал= ;ом синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасовогl= 6; порушення с = 74;ітлосприйн&#= 1103;ття внаслідок зменшення р = 77;акції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (наприклад, при раптові = 81; зміні освітлення) часткове інгібуваннn= 3; I_h-кан= ;алу івабрадиноl= 4; може призвести д = 86; виникнення = 91; пацієнтів зорових феноменів. З= 086;рові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмежені = 81; ділянці пол= 03; зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фарм&#= 1072;кодинамічн= і ефекти.

Осноk= 4;ною фармакодинk= 2;мічною властивістn= 2; івабрадину = 08; специфічне дозозалежнk= 7; зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС). Аналіз зменшення ЧСС при заст= 086;суванні доз до 20 мг двічі на доб= 091; показав тенденцію д = 86; виникнення ефекту плат = 86;, що знижує ризик виникнk= 7;ння тяжкої брадикардіo= 1; <40 уд/хв (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

При використанl= 5;і у рекомендовk= 2;них терапевтичl= 5;их дозах ЧСС знижується приблизно н = 72; 10 уд/хв у стані спокою та пр= 080; навантаженl= 5;і. Це зменшує робоче навантаженl= 5;я серця та спо= 078;ивання кисню міокардом. Івабрадин н = 77; впливає на внутрішньоl= 9;ерцеву провідністn= 0;, скоротністn= 0; міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) т= 072; реполяризаm= 4;ію шлуночків:

= -     &n= bsp; у клінічних електрофізo= 0;ологічних дослідженнn= 3;х івабрадин н = 77; впливав на атріовентрl= 0;кулярну або інтравентрl= 0;кулярну провідністn= 0; або на коригованиl= 1; інтервал QT;

= -     &n= bsp; у пацієнтів і = 79; дисфункцієn= 2; лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] стаl= 5;овить 30-45 %) івабрадин н = 77; проявляв будь-якого негативногl= 6; впливу на показники ФВЛШ.

Клін&#= 1110;чна ефективнісm= 0;ь та безпека.<= /p>
Антиk= 2;нгінальну та антиішемічl= 5;у ефективнісm= 0;ь івабрадину оцінювали в ході 5 подвій&#= 1085;их сліпих рандомізовk= 2;них досліджень (3 порівняно з плацебо і по &#= 1086;дному порівняно з атенололом та амлодипі = 85;ом). У цих дослідженнn= 3;х взяли участ= 00; 4111 пацієнтів із хронічно= 02; стабільною стенокардіn= 8;ю, 2617 з яких приймали івабрадин.

Івабl= 8;адин у дозі 5 мг двічі на доб= 091; впродовж 3-4 тижнів лікування довів свою ефективнісm= 0;ь за показникамl= 0; тестів із фізичним навантаженl= 5;ям. Було підтверджеl= 5;о ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату в дозі 7,5 мг двічі на доб= 091;. Зокрема, додаткові переваги ві = 76; збільшення дози 5 мг двічі на доб= 091; були доведені в ході контрольовk= 2;ного порівняльнl= 6;го дослідженнn= 3; з атенололо = 84;: загальна тривалість тесту з фізичним навантаженl= 5;ям у міждозови = 81; період збільшиласn= 3; приблизно н = 72; 1 хвилину піс&#= 1083;я одного місяця лікування івабрадиноl= 4; у дозі 5 мг двічі на добу; через три місяці після підвищення дози до 7,5 мг двічі на доб= 091; спостерігаl= 3;ося подальше збільшення тривалості навантаженl= 5;я ще майже на 25 секунд. У ході цього дослідженнn= 3; антиангінаl= 3;ьні та антиішемічl= 5;і властивостo= 0; івабрадину = 73;ули підтверджk= 7;ні у пацієнтів віком

≥ 65 років. Ефективнісm= 0;ь івабрадину = 74; дозах 5 та 7,5 мг двічі на доб= 091; була стабільною = 91; всіх дослід = 78;еннях за показникамl= 0; тестів із фізичним на = 74;антаженням (загальна тривалість навантаженl= 5;я, час до виникнення лімітуючої стенокардіo= 1;, час до початку стенокардіo= 1;, час до депресії ST-сегменту на 1 мм) і супроводжуk= 4;алася зменшенням частоти нападів стенокардіo= 1; приблизно на 70 %. Режим дозування івабрадину двічі на доб= 091; забезпечувk= 2;в стабільну е = 92;ективну дію протяго = 84; 24 годин.

У ході рандомізовk= 2;ного плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; з участю 889 пацієнтів івабрадин, щ= 086; призначавсn= 3; додатково д = 86; атенололу в дозі 50 мг 1 раз на добу, показав додаткову ефективнісm= 0;ь усіх показників тестів із фізичним на = 74;антаженням у міждозови = 81; період (чере= 079; 12 годин після пероральноk= 5;о прийому).

Дослo= 0;дження ефективносm= 0;і продемо&= #1085;стрували, що ефектив= ;ність івабрадину повністю зберігаєтьl= 9;я впродовж 3-4 місяців лікування. Під час досл= 110;джень не спостерігаl= 3;ося випадків фармакологo= 0;чної толерантноl= 9;ті (втрати ефек= 090;ивності) або ефекту відміни після раптового припинення лікування. Антиангінаl= 3;ьна та антиішемічl= 5;а ефективнісm= 0;ь івабрадину були пов’язані з дозозалежнl= 0;м зменшенням ЧСС і значни= 084; зниженням подвійного добутку (ЧСС х систолічн = 80;й артеріальнl= 0;й тиск) у стані спокою та пі= 076; час фізичного навантаженl= 5;я. Вплив івабр = 72;дину на артеріальнl= 0;й тиск та резистентнo= 0;сть периферичнl= 0;х судин був мінімальниl= 4; та не мав клінічного значення.

Було продемонстl= 8;овано стійке зниження ЧС = 57; у пацієнтів, які приймал = 80; івабрадин протягом щонайменше 1 року (n =3D 713). Впливу на метаболізм глюкози та ліпідів не спостерігаl= 3;ося.

У хворих на цукровий діабет (n =3D 457) було підтверджеl= 5;о антиангінаl= 3;ьну та антиішемічl= 5;у ефективнісm= 0;ь івабрадину = 79; таким самим профілем безпеки, як і &= #1074; загальній популяції.

У широкомасшm= 0;абному дослідженнo= 0; BEAUTIFUL з оцінки кінцевих показників = 79; участю 10 917 осіб з ішемі= 095;ною хворобою серця та дисфункцієn= 2; лівого шлун = 86;чка (ФВЛШ < 40 %) івабрадин призначали додатково д = 86; оптимальноo= 1; основної терапії (86,9 % пацієнтів отримували β-= блокатори). Основним комбінованl= 0;м критерієм ефективносm= 0;і була кількість смерті лета = 83;ьних наслідків ч = 77;рез серцево-суд = 80;нну патологію, госпіталізk= 2;цію з приводу гострого інфаркту міокарда (ІМ), а також з приводу виникнення або погірше = 85;ня серцевої недостатноl= 9;ті. Дослідженнn= 3; показало відсутністn= 0; різниці у пе= 088;винному комбінованl= 6;му показнику між групами застосуванl= 5;я івабрадину або плацебо (відносний р= 080;зик у групі івабрадину порівняно з групою плац = 77;бо: 1,00; p=3D0,945).

При ретроспектl= 0;вному аналізі у підгрупі па = 94;ієнтів із симптоматиm= 5;ною стенокардіn= 8;ю на момент рандомізацo= 0;ї (n=3D1507) не було виявлено сигналів безпеки щод = 86; летальних наслідків через серцево-суд = 80;нну патологію, госпіталізk= 2;цію з приводу гострого ІМ або серцево= 11; недостатноl= 9;ті (івабрадин 12,0 % порівняно з плацебо 15,5 %, p=3D0,05).

У широкомасшm= 0;абному дослідженнo= 0; SIGNIFY з оцінки= кінцевих показників = 79; участю

19 102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних проявів серцевої недостатноl= 9;ті (ФВЛШ > 40 %) івабрадин призначали додатково д = 86; оптимальноo= 1; основної терапії. У ць&#= 1086;му дослідженнo= 0; застосовувk= 2;ли терапевтичl= 5;у схему з вищи= 084; дозуванням, ніж зареєст = 88;оване (початкова доза – 7,5 мг двічі на доб= 091; [5 мг двічі на добу для пацієнтів віком ≥ 75 років] та титрація дози до 10 мг двічі на доб= 091;). Основним критерієм ефективносm= 0;і був комбіно = 74;аний показник випадків смерті внас = 83;ідок серцево-суд = 80;нної патології або нелетал= 00;ного ІМ. Дослідженнn= 3; не виявило різниці у частоті виникнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки (ПККТ) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний р= 080;зик івабрадин/п = 83;ацебо 1,08; р=3D0,197). Брадикардіn= 3; спостеріга&#= 1083;ась у 17,9 % пацієнтів у групі івабрадину (2,1 % у групі плацебо). Протягом дослідженнn= 3; 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або сильні інгібітори CYP = 3A4.

Незнk= 2;чне статистичнl= 6; значуще підвищення частоти виникнення ПККТ спостерігаl= 3;ося у попереднь = 86; визначеній підгрупі пацієнтів з= 10; стенокардіn= 8;ю ІІ класу або вище за клас= 080;фікацією Канадськогl= 6; товариства = 89;ерцево-суди&= #1085;них захворюванn= 0; (CCS) (n=3D12 049) (річний п= оказник 3,4 % проти 2,9 %, відносний ризик івабр = 72;дин/плацебо 1,18; р=3D0,018); але у підгрупі загальної п = 86;пуляції пацієнтів з= 10; стенокардіn= 8;ю класу CCS ≥ І такого ефекту виявлено не було (n=3D14 286) (відносний ризик івабрадин/п = 83;ацебо 1,11; р=3D0,110).

Викориl= 9;тання у дослідженнo= 0; вищої за зат= 074;ерджену дози частково пояснює одержані ре = 79;ультати.

SHIFT – багатоцентl= 8;ове міжнародне рандомізовk= 2;не подвійне сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; з оцінки кінцевих результатіk= 4;, яке включал = 86; 6505 дорослих пацієнтів з= 10; стабільною хронічною серцевою недостатніl= 9;тю (ХСН) (тривалістю = 805; 4 тижнів) II-IV функціоналn= 0;них класів (за класифікацo= 0;єю Нью-Йоркськ = 86;ї асоціації кардіологіk= 4; [NYHA]), зі зниженою фр = 72;кцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %) та ЧСС ≥ 70 уд/хв у стані спокою.

Паціn= 8;нти отримували стандартну терапію, вкл= 102;чаючи застосуванl= 5;я β-блокаторі&#= 1074; (89 %), інгібіторіk= 4; ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту (АПФ) та/або антагоністo= 0;в ангіотензиl= 5;у ІІ (91 %), діуретиків (83 %) та антиальдосm= 0;еронових препаратів (60 %). У групі івабрадину 67 % пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг двічі на добу. Середн= 103; тривалість подальшого спостережеl= 5;ня становила 22,9 місяців. Лікування івабрадиноl= 4; супроводжуk= 4;алося зниженням ЧСС у середньому на 15 уд/хв порівняно з початковим значенням 80 уд/хв. Різниця ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8 уд/хв після= 28 днів прийом = 91;, 9,1 уд/хв – через 12 місяц&= #1110;в та 8,3 уд/хв – через 24 місяці.

Дослo= 0;дження продемонстl= 8;увало клінічно та статистичнl= 6; значуще зниження відносного ризику виникнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки (летальніст= 00; внаслідок серцево-суд = 80;нних патологій т = 72; госпіталізk= 2;ції з приводу погіршення перебігу серцевої недостатноl= 9;ті) на 18 % (співвіднош = 77;ння ризиків: 0,82, 95 % <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-language:RU;mso-bidi-language:AR-SA'>д= овірчий інтервал [ДІ] 0,75-0,90; p<0,0001), очевидне вж = 77; у перші 3 місяці лікування. А= 073;солютне зменшення ризику становило 4,2 %. Результати щодо первинної кінцевої точки здебі = 83;ьшого були зумовлені кінцевими точками серцевої недостатноl= 9;ті, госпіталізk= 2;ції з приводу погіршення перебігу серцевої недостатноl= 9;ті (абсолютне зменшення ризику на 4,7 %) та смерті летальних наслідків в= 10;д серцевої недостатноl= 9;ті (абсолютне зменшення ризику на 1,1 %).

Вплив терапії на первинну комбінованm= 1; кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки

Івабрадин=

(N=3D3241)

n (%)

Плацебо

(N=3D3264)

n (%)

Співвідно= шення ризиків

[95 % ДІ]

p-значення

Первинна комбінован= 072; кінцева точка

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

К= ;омпоненти комбінован= 086;ї кінцевої точки:

-     =       Летал&#= 1100;ний наслідок через серцево-суд&#= 1080;нну патологію

-           h= 3;оспіталіза= 094;ія з приводу погіршення перебігу СН

&= nbsp;

&= nbsp;

449 (1= 3,85)

&= nbsp;

514 (1= 5,86)

&= nbsp;

&= nbsp;

491 (1= 5,04)

&= nbsp;

672 (2= 0,59)

&= nbsp;

&= nbsp;

0,91 [= 0,80; 1,03]
&= nbsp;

0,74 [= 0,66; 0,83]

&= nbsp;

&= nbsp;

0,128<= /span>

&= nbsp;

<0,= 0001

Інші вторинні кінцеві точки:

-        Лет= альний наслідок з будь-якої причини

-        Лет= альний наслідок через СН

-        Гос= піталізаціn= 3; з будь-якої причини

     =    Госпітал= ;ізація з приводу серцево-суд&#= 1080;нної патології

&= nbsp;

503 (1= 5,52)

&= nbsp;

113 (3= ,49)

&= nbsp;

1231 (= 37,98)

977 (3= 0,15)

&= nbsp;

552 (1= 6,91)

&= nbsp;

151 (4= ,63)

&= nbsp;

1356 (= 41,54)

1122 (= 34,38)

&= nbsp;

0,90 [= 0,80; 1,02]
&= nbsp;

0,74 [= 0,58; 0,94]
&= nbsp;

0,89 [= 0,82; 0,96]

0,85 [= 0,78; 0,92]

&= nbsp;

0,092<= /span>

&= nbsp;

0,014<= /span>

&= nbsp;

0,003<= /span>

0,0002=

Зменm= 6;ення частоти виникнення первинної к= 10;нцевої точки спостерігаl= 3;ося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемі = 95;ної етіології серцевої недостатноl= 9;ті та наявност= 10; діабету або гіпертензіo= 1; в анамнезі пацієнта.

У підгрупі пацієнтів і = 79; ЧСС ≥ 75 уд/хв (n=3D4150) спостерігаl= 3;ося значне зниження ча = 89;тоти виникнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки на 24 % (співвіднош = 77;ння ризиків: 0,76, 95 % ДІ [0,68; 0,85] – p<0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включ= 072;ючи летальний наслідок з будь-якої причини (співвіднош = 77;ння ризиків: 0,83, 95 % ДІ [0,72; 0,96] – p=3D0,0109) і летальний наслідок через серцево-суд = 80;нну патологію (співвіднош = 77;ння ризиків: 0,83, 95 % ДІ [0,71; 0,97] – p=3D0,0166). Профіль безпеки івабрадину = 91; цій підгруп= 10; пацієнтів відповідає профілю безпеки у загальній популяції.

Дослo= 0;дження продемонстl= 8;увало значне зниж = 77;ння частоти виникнення первинної комбінованl= 6;ї кінцевої точки в загальній групі паціє = 85;тів, які отримували терапію β-блокатора&#= 1084;и (співвіднош = 77;ння ризиків: 0,85, 95 % Д&= #1030; [0,76; 0,94]). У підгруп= 110; пацієнтів з ЧСС ≥ 75 уд/хв, які приймал = 80; β-= блокатори &= #1074; рекомендовk= 2;них дозах, не було виявлено статистичнl= 6; значущого впливу на первинну комбінованm= 1; кінцеву точку (співвіднош = 77;ння ризиків: 0,97, 95 % Д&= #1030; [0,74;1,28]) та інші вторинні кінцеві точки, зокре= 084;а госпіталізk= 2;цію з приводу погіршення = 87;еребігу серцевої недостатноl= 9;ті (співвіднош = 77;ння ризиків: 0,79, 95 % ДІ [0,56; 1,10]) або летальний наслідок ві = 76; серцевої недостатноl= 9;ті (співвіднош = 77;ння ризиків: 0,69, 95 % ДІ [0,31; 1,53]).

У 887 (28 %) пацієнтів у групі івабрадину відзначалоl= 9;я значне покращення функціоналn= 0;ного класу (за кла&#= 1089;ифікацією NYHA) порівняно k= 9; 776 (24 %) пацієнта= 084;и в групі плацебо (р=3D0,001).=

Під час рандомізовk= 2;ного плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; з участю 97 пацієнтів д = 72;ні, отримані пі = 76; час спеціальниm= 3; офтальмолоk= 5;ічних обстежень, спрямованиm= 3; на оцінку функції сис = 90;ем колбочок і паличок та висхідного = 96;ляху зорових аналізаторo= 0;в (електрорет = 80;нограма, статичне та кінетичне поля зору, ко&#= 1083;ьоровий зір, гострот= 072; зору) у пацієнтів, я= 082;і приймали івабрадин для лікування хронічної стабільної стенокардіo= 1; протягом 3 ро&#= 1082;ів, не виявили токсичностo= 0; для сітківк = 80;.

Фа= 088;макокінети&= #1082;а.

У фізіологічl= 5;их умовах івабрадин швидко виві = 83;ьняється та має висок= 091; розчинністn= 0; у воді (> 10 мг/мl= 3;). Івабрадин є S-енантіомер= 086;м, який не показав біоконверсo= 0;ї in vivo. Основним активним метаболітоl= 4; при медично = 84;у застосуванl= 5;і івабрадину = 08; N-десметильо= 074;аний дериват.

Абсl= 6;рбція та біодоступнo= 0;сть. Після пероральноk= 5;о прийому івабрадин ш = 74;идко та майже повністю всмоктуєтьl= 9;я. При застосу = 74;анні натще максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступнo= 0;сть таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40 %, що зумовлено ефектом першого про = 93;одження через травний тракт та печінку.

Прийl= 4;ання препарату одночасно з їжею уповіл= 00;нює абсорбц&= #1110;ю приблизно на 1 годину та підвищує концентрацo= 0;ю у плазмі крові на 20-30 %. Щ= 086;б зменшити інтраіндивo= 0;дуальні коливання концентрацo= 0;ї препарату, рекомендуєm= 0;ься приймати таблетки пі = 76; час їжі (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /o:p>

Розп&#= 1086;діл. Приблиз= ;но 70 % івабрадину зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10;. Об’єм розподілу у стадії стаб= 10;льної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;ної дози 5 мг двічі на доб= 091; максимальнk= 2; концентрацo= 0;я у плазмі крові становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації [CV] =3D 29 %= ). Середня концентрацo= 0;я у плазмі у стадії стабільної рівноваги становить 10 нг/мл (CV =3D 38 %).

Біот&#= 1088;ансформаці= я. Івабрадин екстенсивнl= 6; метаболізуn= 8;ться у печінці та кишечнику шляхом окиснення с = 80;стемою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним ме = 90;аболітом є

N-десм= 077;тильований дериват (S 18982), концентрацo= 0;я якого становить 40 % від концентрацo= 0;ї початкової сполуки. У метаболізмo= 0; цього активного метаболіту також бере участь CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненіl= 9;ть з CYP3A4, не активує та н= 077; інгібує йог = 86; клінічно зн = 72;чущою мірою, а отже, вірогідно, н= 077; змінюватимk= 7; метаболізм субстрату CYP3A4 або його кон= 094;ентрацію у плазмі крові. Проте сильні інгі = 73;ітори та індуктор = 80; можуть суттєво впливати на концентрацo= 0;ю івабрадину = 91; плазмі кров= 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Виве&#= 1076;ення. Основни= ;й період напіввиведk= 7;ння івабрадину становить 2 години (70-75 % площі під кривою на графіку залежності концентрацo= 0;ї препарату у плазмі кров= 10; від часу спостережеl= 5;ня [AUC]), а ефективний період напі = 74;виведення − 11 годин. Загальний кліренс становить 400 мл/хв, а нирковий кліренс – 70 мл/хв. Виведення м = 77;таболітів відбуваєтьl= 9;я однаковою мірою через сечу та кал. Приблизно 4 % пероральноo= 1; дози виводиться = 10;з сечею у незміненомm= 1; вигляді.

Ліні&#= 1081;ність/нелін= ;ійність. Кінетика івабрадину для діапазону пероральниm= 3; доз 0,5-24 мг є лінійною.

Окре&#= 1084;і групи пацієнтів.= <= /p>
Пацієнт&= #1080; літнього віку: фар&= #1084;акокінетич= ;ні параметри (AUC та Cmax) у пацієн = 90;ів літнього віку (≥ 65 років) та старших (≥ 75 років) не відрізняютn= 0;ся від фармако = 82;інетичних параметрів загальної популяції пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /o:p>

Ниркова недостатніl= 9;ть: вплив ни= 088;кової недостатноl= 9;ті (кліренс креатиніну 15-60 мл/хв) на фармакокінk= 7;тику івабрадину = 08; мінімальниl= 4; з огляду на невелику частку нирк = 86;вого кліренсу (близько 20 %) від загальн = 86;ї елімінації івабрадину та його основного метаболіту S 18= 982 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /o:p>

Печінко&= #1074;а недостатніl= 9;ть: у пацієнтів і = 79; п= ечінковою недостатніl= 9;тю легкого ступеня тяжкості (до 7 балів за к= ;ласифікаці= 08;ю Чайльда-П’ю) AUC івабрадину та основног = 86; активного метаболіту були приблизно н = 72; 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Ная= 074;них даних недостатньl= 6;, щоб зробити висновки щодо застосуванl= 5;я препарату п= ацієнтам із помірною печінковою недостатніl= 9;тю. Щодо пацієнтів з т= яжкою печінковою недостатніl= 9;тю ці дані відсутні (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Протипокаk= 9;ання»).

Спів&#= 1074;ідношення фармакокінk= 7;тика/фармак&#= 1086;динаміка. Аналіз співвідношk= 7;ння фа = 88;макокінети&#= 1082;и і фармакодинk= 2;міки продемонст= ;рував майже лінійну залежність зменшення частоти серцевих скорочень від збільшення концентрацo= 0;ї івабрадину та S 18982 у плазмі крові для до= 079; 15-20 мг двічі на добу. При застосуванl= 5;і більших доз зниження ЧС = 57; стає непропорціl= 1;ним до концентрацo= 0;ї івабрадину = 91; плазмі кров= 10; і має тенденцію досягати плато. Висок= 072; концентрацo= 0;я івабрадину = 91; плазмі кров= 10; може бути зумовлена використанl= 5;ям івабрадину = 91; комбінації із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4, що може призвести д = 86; надмірного зменшення ЧСС, проте ризик знижу= 08;ться при застосуванl= 5;і івабрадину = 91; комбінації = 79; інгібітораl= 4;и CYP3A4 помірної сили (див. роз&= #1076;іли «Протипокаk= 9;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Взаємоді= 03; з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій»).

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показання.<= o:p>

Симптомат&#= 1080;чне лікування хронічної стабільної = 89;тенокардії.

Раєном показаний для симптоматиm= 5;ного лікування хронічної стабільної стенокардіo= 1; у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та ча= 089;тотою серцевих скорочень ≥ 70 ударів на хв= 080;лину (уд/хв). Препарат слід призначати:

-          доро= слим пацієнтам, які мають протипоказk= 2;ння або обмеження д = 86; застосуванl= 5;я

β-бло= ;каторів;

-&nb= sp;         або у комбінації = 79; β-= блокатора&#= 1084;и пацієнтам, стан яких є недоста= 090;ньо контрольовk= 2;ним при застосуванl= 5;і оптимальноo= 1; дози β-бл= 086;каторів.

Лікування хронічної серцевої недостатноl= 9;ті.

Зниження ризику розвитку серцево-суд = 80;нних подій (серцево-суд= 080;нної смерті або госпіталізk= 2;ції з приводу погіршення серцевої недостатноl= 9;ті) у дорослих пацієнтів і = 79; симптомною хронічною серцевою недостатніl= 9;тю, синусовим ритмом та частотою серцевих ск = 86;рочень ≥ 70 уд/хв.

Протипока&#= 1079;ання.

- Гіперчутлиk= 4;ість до діючої речовини аб = 86; до будь-яких допоміжних речовин;

- частота серцевих скорочень у стані споко= 02; < 70 уд/хв до початку лікування;

- кардіогеннl= 0;й шок;

- гострий інфаркт міокарда;

- тяжка артеріальнk= 2; гіпотензія (< 90/50 мм рт. с = 90;.);

- тяжка печінкова недостатніl= 9;ть;

- синдром слабкості синусового вузла;

- синоатріалn= 0;на блокада;

- нестабільнk= 2; або гостра серцева недостатніl= 9;ть;

- залежність від штучног = 86; водія ритму (&#= 1063;СС контролюєтn= 0;ся винятково з = 72; допомогою штучного водія ритму); <= /span>

- нестабільнk= 2; стенокардіn= 3;;

- AV-блокада III<= /span> ступеня;

- комбінація = 79; інгібітораl= 4;и P450 3A4 сильної дії: протигр= 080;бкові препарати – похідні азолу (кеток= 086;назол, ітраконазоl= 3;), макролідні антибіотикl= 0; (кларитромі = 94;ин, еритроміциl= 5; для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я, джозаміцин, телітроміцl= 0;н), інгібітори ВІЛ-протеаз = 80; (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (див. розділи «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 10; «Фармакокіl= 5;етика»);

- одночасне застосуванl= 5;я з верапамілоl= 4; або дилтіаз = 77;мом, які належат= 00; до інгібіторіk= 4; CYP3A4 помірної дії, що мають властивостo= 0; знижувати ЧСС (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»);

- період вагітності або годування груддю, репродуктиk= 4;ний вік у жінок, які не застосовуюm= 0;ь належні заходи контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

Вза&= #1108;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Фармак= одинамічні взаємодії.=

Нереком&#= 1077;ндовані комбінації.

&#= 1055;репарати, що подовжують інтервал QT:<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun'>
-          кард= іоваскулярl= 5;і (наприклад хінідин, диз= 086;пірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон).

-          кека= рдіоваскулn= 3;рні (наприклад пімозид, зип= 088;азидон, сертиндол, мефлоквін, галофантриl= 5;, пентамідин, цизаприд, еритроміциl= 5; внутрішньоk= 4;енний).

i= 7;лід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я івабрадину та кардіоваскm= 1;лярних та некардіо = 74;аскулярних препаратів, що подовжую = 90;ь інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може пос= 080;лити подовження інтервалу QT. У разі необхі = 76;ності застосуванl= 5;я такої комбінації слід забезпечитl= 0; ретельний м = 86;ніторинг серцево&= #1111; діяльності (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Комбіна&#= 1094;ії, які слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю.

i= 7;алуретики (тіазидні та петльові діуретики): гіпокаліємo= 0;я може підвищуватl= 0; ризик розви = 90;ку аритмії. Івабрадин може спричинити виникнення брадикардіo= 1;, комбінація якої з гіпокаліємo= 0;ю може спровокуваm= 0;и аритмію тяжкого сту = 87;еня, особливо у пацієнтів і = 79; синдромом подовженогl= 6; інтервалу QT, як вродженого, = 090;ак і спричиненоk= 5;о лікарськимl= 0; засобами.

Фармак= окінетичні взаємодії.=

&#= 1062;итохром P450 3A4 (CYP3A4). Іваб&= #1088;адин метаболізуn= 8;ться тільки за до= 087;омогою CYP3A4 та є дуже слабким інгібітороl= 4; цього цитохрому. Було виявлено, що івабрадин н = 77; впливає на метаболізм та концентрацo= 0;ю у плазмі крові інших субстратів CYP3= A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторіk= 4;). Інгібітори та стимулn= 3;тори CYP3A4 схильні до взаємоді= 11; з івабрадиноl= 4;, що має клінічно значущий вплив на йог= 086; метаболізм = 10; фармакокінk= 7;тику. Дослідженнn= 3;, під час яких вивчали взаємодію препаратів, підтвердилl= 0;, що інгібіто = 88;и CYP3A4 підвищуютn= 0; концентрацo= 0;ю івабрадину = 91; плазмі кров= 10;, тоді як індуктори CYP3A4 її знижують. Збільшення концентрацo= 0;ї івабрадину = 91; плазмі кров= 10; може підвищити ризик розви = 90;ку надмірної брадикардіo= 1; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Протипо&#= 1082;азані комбінації.

i= 5;ротипоказа= 085;е одночасне застосуванl= 5;я івабрадину = 79; сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4, такими як протигрибкl= 6;ві препарати, щ= 086; належать до похідних азолу (кетоконазо = 83;, ітраконазоl= 3;), макролідні антибіотикl= 0; (кларитромі = 94;ин, еритроміциl= 5; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, джозаміцин, телітроміцl= 0;н), інгібітори ВІЛ-протеаз = 80; (нелфінавір, ритонавір) т= 072; нефазодон (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Сильні інгібітори CYP3= A4, такі як кетоконазоl= 3; (200 мг 1 раз на добу) та джозаміцин (по 1 г двічі на добу) підвищують середню концентрацo= 0;ю івабрадину = 91; плазмі кров= 10; у 7-8 разів.

g= 0;нгібітори CYP3A4 помірної дії: спеціальні дослідженнn= 3; взаємодії з участю здорових до = 73;ровольців та пацієнті = 74; показали, що комбінація івабрадину = 79; препаратамl= 0;, що знижують ЧСС, такими як дилтіазе = 84; та верапамі = 83;, призводить до підвищення концентрацo= 0;ї івабрадину (= 074; 2-3 рази за показником AUC) та додатковогl= 6; зниження ЧС = 57; на 5 уд/хв. Одн&= #1086;часне застосуванl= 5;я івабрадину = 79; цими лікарс= 00;кими засобами протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Нереком&#= 1077;ндовані комбінації.

&#= 1043;рейпфрутов= ий сік: одночасний прийом грейпфрутоk= 4;ого соку та івабрадину вдвічі збільшує концентрацo= 0;ю препарату у плазмі кров= 10;. Тому слід уникати сп= 086;живання грейпфрутоk= 4;ого соку.

Комбінаціo= 1;, які потребують застереженn= 0; при застосуванl= 5;і.

&#= 1030;нгібітори CYP3A4 помірної дії: одночасне застосуванl= 5;я івабрадину = 79; іншими інгібітораl= 4;и помірної ді= 11; (наприклад ф= 083;уконазолом) може бути розпочате з дози 2,5 мг двічі на добу, якщо ЧСС у стані спокою пере = 74;ищує 70 уд/хв; при цьому необхідно контролюваm= 0;и ЧСС.

&#= 1030;ндуктори CYP3A4: індуктори CYP3A4 (наприклад рифампіцин, барбітуратl= 0;, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum)) можут= 00; зменшити концентрацo= 0;ю та активніс = 90;ь івабрадину. Одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, що індукують CYP3A4, може виклик = 72;ти потребу у корекції до = 79;и івабрадину. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і івабрадину = 74; дозі 10 мг двічі на доб= 091; та звіробою AUC івабрадину знижується вдвічі. Тому слід уникат = 80; застосуванl= 5;я звіробою у період лікування івабрадиноl= 4;.

Інші комбінації.

i= 7;пеціальні дослідженнn= 3;, в ході яких в&#= 1080;вчали взаємодію препаратів, показали ві = 76;сутність клінічно значущого впливу на фа= 088;макокінети&= #1082;у та фармакодинk= 2;міку івабрадину таких лікарських засобів як: = інгібітор&#= 1080; протонної помпи (омепразол, лансопразоl= 3;), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоA-редук&#= 1090;ази (симвастати = 85;), дигідропірl= 0;динові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин та варфарин. Крім того, івабрадин н = 77; чинить клінічно значущого впливу на фармакокінk= 7;тику симвастатиl= 5;у, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінk= 7;тику та фармакодинk= 2;міку дигоксину і варфарину, а також на фармакодинk= 2;міку аспірину.

i= 9; клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази івабрадин регулярно застосовувk= 2;ли з інгібітор = 72;ми ангіотензиl= 5;перетворюв= 072;льного ферменту, антагоністk= 2;ми ангіотензиl= 5;у ІІ, β-блока= 090;орами, діуретикамl= 0;, антиальдосm= 0;ероновими препаратамl= 0;, нітратами короткої та тривалої ді= 11;, інгібітораl= 4;и ГМГ-КоA-редук&#= 1090;ази, фібратами, інгібітораl= 4;и протонної помпи, перор= 072;льними протидіабеm= 0;ичними засобами, ас= 087;ірином та іншими антитромбоm= 0;ичними препаратамl= 0;; при цьому жодних проблем без = 87;еки не відзнача = 83;ося.

Осо&= #1073;ливості застосуванl= 5;я.

Ос= обливі застереженl= 5;я.

Недостатні= 081; сприятливиl= 1; вплив на клінічні результати лікування пацієнтів і = 79; симптоматиm= 5;ною хронічною стабільною стенокардіn= 8;ю. Раєном показаний тільки для симптоматиm= 5;ного лікування хронічної стабільної стенокардіo= 1;, оскільки лікування івабрадиноl= 4; не продемонстl= 8;увало сприятливоk= 5;о впливу на зниження ризику серцево-суд = 80;нних явищ (наприклад інфаркту міокарда аб = 86; летального наслідку через серцево-суд = 80;нні патології)

(див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Вимірюванн= 103; ЧСС. Вра = 93;овуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, при визначенні ЧСС у стані спокою пере = 76; початком лікування препаратом Раєном та у разі необхідносm= 0;і проведення титрації дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірюваннn= 3; ЧСС, ЕКГ або цілодобовиl= 1; амбулаторнl= 0;й моніторинг. Це також стосується пацієнтів з = 085;изькою ЧСС, особлив= 086; якщо ЧСС знижується = 76;о рівня менше 50 уд/хв, або після зменшення д = 86;зи (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Ар= итмії. препара&= #1090; Раєном н&#= 1077; призначениl= 1; для лікування або профілактиl= 2;и аритмій і може втрачати ефективнісm= 0;ь при виникне = 85;ні у пацієнта тахіаритміo= 1; ( = 74;ентрикуляр&#= 1085;ої чи суправентрl= 0;кулярної). Отже, Раєном не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам з фібриляцієn= 2; передсердь = 90;а іншими видами аритмій, які впливають н = 72; функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають Раєном, підвищуєтьl= 9;я ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовуюm= 0;ь аміодарон а = 73;о сильнодіючo= 0; антиаритміm= 5;ні лікарські засоби I класу. Під час лікування препаратом Раєном рекомендуєm= 0;ься регулярний клінічний моніторинk= 5; за станом пацієнтів н = 72; предмет фібриляції передсердь (стійкої або пароксизмаl= 3;ьної), з проведенняl= 4; ЕКГ-монітор = 80;нгу, якщо це клін= 110;чно обґрунтоваl= 5;о (погірш&= #1077;ння симптомів стенокардіo= 1;, пальпітаціn= 3;, нерегулярнl= 0;й пульс).

Пацієнт&= #1080; мають бути попередженo= 0; про ознаки т= 072; симптоми фібриляції передсердь та проінфор = 84;овані про необхіднісm= 0;ь повідомлятl= 0; свого лікар= 03; про їх виникнення.

Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільністn= 0; продовженнn= 3; терапії препаратом Раєном з ура= 093;уванням співвідношk= 7;ння користі та ризиків.

Паціє= 085;ти з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю, порушеннямl= 0; внутрішньоm= 6;луночкової провідностo= 0; (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада пра = 74;ої ніжки пучка Гіса) та шлуночковоn= 2; десинхроніk= 9;ацією повинні знаходитисn= 3; під ретельн = 80;м наглядом.

Па= цієнти з AV-бло= 082;адою II ступеня. Раєном не рекомендовk= 2;ний пацієнтам з AV-&= #1073;локадою

II ступенn= 3;.

Пацієнти з низькою частотою серцевих скорочень. Не слід призначат&#= 1080; Раєном пацієнтам, у яких ЧСС у ст&#= 1072;ні спокою до початку лікування становить < 70 уд/хв (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Якщо під час терапії відбуваєтьl= 9;я стійке зниж = 77;ння ЧСС у стані спокою до < 50 уд/хв або m= 1; пацієнта виникають симптоми, як= 110; є проявами брадикардіo= 1; (запамороче = 85;ня, слабкість, г= 110;потензія), дозу необхідно поступово зменшити аб = 86; припинити лікування, якщо ЧСС лиш= 072;ється менше 50 уд/хв або симптом = 80; брадикардіo= 1; тривають (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Комбінація з блокаторамl= 0; кальцієвих каналів. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Раєном з блокаторамl= 0; кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапамі = 83; або дилтіаз = 77;м, протипоказk= 2;не (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлеl= 5;ь про небезпечніl= 9;ть засm= 0;осування комбіна= 094;ії пре= парату Раєном з нітратами т = 72; дигідропірl= 0;диновими блокаторамl= 0; кальцієвих каналів (такими як амлодипін) не надходило. Додаткова ефективнісm= 0;ь івабрадину = 91; комбінації = 79; дигідропірl= 0;диновими блокаторамl= 0; кальцієвих каналів не встановленk= 2; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Хронічна серцева недостатніl= 9;ть. Лікуван= ;ня можливе тільки за умови, якщо серцева недостатніl= 9;ть є стабільною. Раєном слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю IV функціонал&#= 1100;ного класу за класифікацo= 0;єю NYHA через обмежену кількість даних для цієї популя = 94;ії.

Інсульт. Раєном = 85;е рекомендовk= 2;но призначати хворим одра = 79;у ж після перенесеноk= 5;о інсульту, оскільки немає даних щодо застос = 91;вання препарату у такій ситуації.

Зорова функція. Івабрадин впливає на функцію сітківки ок = 72;. Немає доказів щод = 86; токсичного впливу довготриваl= 3;ого лікування івабрадиноl= 4; на сітківку (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). У разі виникнення будь-якого непередбачm= 1;ваного порушення зорової функції лікування необхідно припинити. З обережністn= 2; слід призна = 95;ати препарат пацієнтам з пігментним ретинітом.

Запобіжні заходи при застосуванl= 5;і.

Па= цієнти з артеріальнl= 6;ю гіпотензієn= 2;. Через відсутністn= 0; достатньої кількості д = 72;них Раєном слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам = 79; артеріальнl= 6;ю гіпотензієn= 2; легкого та п= 086;мірного ступеня тяжкості. Раєном пр= отипоказанl= 0;й пацієнтам з тяжкою арте = 88;іальною гіпотензієn= 2; (артеріальн = 80;й тиск < 90/50 мм рт. ст.) (див. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

Фібриляція передсердь – Кардіоаритl= 4;ії. Доказів щодо ризику виникнення (надмірної) брадикардіo= 1; у випадку відновленнn= 3; синусового ритму при проведенні фармакологo= 0;чної кардіоверсo= 0;ї у пацієнтів, які лікувал = 80;ся івабрадиноl= 4;, немає. Проте, у зв’язку з в&#= 1110;дсутністю достатньої кількості даних проводити DC-кардіоверс&#= 1110;ю, яка не є невідкладнl= 6;ю, рекомендуєm= 0;ься не раніше, ніж через 24 години післ= 03; останнього прийому препарату Раєном.

Пацієнти, які мають пролонговаl= 5;ий інтервал QT вродженого ґенезу або= приймають препарати, щ= 086; подовжують інтервал QT. Слід уникати застосуванl= 5;я препарату Раєном паці= 08;нтам, які мають пролонговаl= 5;ий інтервал QT вродженого ґенезу або приймають препарати, щ= 086; подовжують інтервал QT (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я такої комбі = 85;ації пацієнт&= #1072;м рекомендовk= 2;ний ретельний кардіологіm= 5;ний моніторинг.

Зменш= 077;ння ЧСС внаслідок застосуванl= 5;я івабрадину може посилити подовження інтервалу QT та спричинити виникнення аритмій тяж = 82;ого ступеня, зокрема, шлуночков = 86;ї тахікардії типу «пірует».

Пацієнти з артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, які потребують змін у лікуванні. У ході дослідженнn= 3; SHIFT у пацієнтіk= 4;, які застосо = 74;ували івабрадин, спостерігаl= 3;ося більше епізодів підвищення артеріальнl= 6;го тиску (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які приймал = 80; плацебо (6,1 %). Ц= 10; епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальl= 5;ої гіпертензіo= 1;, були тимчасовимl= 0; та не вплива= 083;и на терапевтичl= 5;ий ефект івабрадину. = 059; разі внесення змін у терапію пацієнтів з хронічною серцевою недостатніl= 9;тю під час застосуванl= 5;я івабрадину артеріальнl= 0;й тиск слі= ;д контролюваm= 0;и через певні проміжки ча = 89;у (див. роздіl= 3; «Побічні реакції»).

Табле= тки Раєном, вкриті плівковою оболонкою, містять лактозу.

Тому препарат не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з рідкісними вродженими захворюванl= 5;ями, такими як непереносиl= 4;ість галактози, = 85;едостатніс&#= 1090;ю лактази Лаппа, си= ндромом мальабсорбm= 4;ії глюкози та галактози.

Застосуван= 085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.<= /i>

Жінки репродуктиk= 4;ного віку. Під час лікування жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід застосовувk= 2;ти належні заходи контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Вагітність= ;. Дані щодо застосуванl= 5;я івабрадину вагітним жінкам відсутні аб = 86; обмежені.

Дослі= 076;ження на тваринах виявили токсичний вплив препарату н = 72; репродуктиk= 4;ну функцію. Також було виявлено наявність ембріотоксl= 0;чної та тератогеннl= 6;ї дії. Потенційниl= 1; ризик для людей невідомий, т= 086;му застосуванl= 5;я препарату Раєном у пер= 110;од вагітності протипоказk= 2;не

(див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Годування груддю. Досліджен&#= 1085;я на тваринах свідчать, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосуванl= 5;я пре= парату Раєном у період годування груддю протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Жінкам, які потребують лікування івабрадиноl= 4;, слід припинити годування груддю та обрати інши = 81; спосіб годування дитини.

Фертильніс= ;ть. У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильнісm= 0;ь самок та самців вияв = 83;ено не було.

<= o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

У ході цільового дослідженнn= 3; з участю здорових добровольцo= 0;в було доведено, що івабрадин н = 77; впливає на здатність керувати автотранспl= 6;ртом. Однак у післ= 103;реєстрацій&= #1085;ий період повідомлялl= 0; про випадки порушення здатності керувати автомобілеl= 4; через симптоми з боку зору. За&#= 1089;тосування івабрадину може спричинити тимчасове в = 80;никнення зорових феноменів, здебільшогl= 6; у вигляді фосфенів (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Можливість виникнення таких зоров = 80;х феноменів необхідно брати до уваги при керуванні автомобілеl= 4; та роботі з механізмамl= 0; у ситуаціях, коли інтенсивніl= 9;ть світла може = 088;аптово змінюватисn= 3;, особливо пр = 80; керуванні вночі.

<= o:p>

Спо&= #1089;іб застосуванl= 5;я та дози.

Залеk= 8;но від необхідної дози слід призначати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, я= 082;і містять 5 мг або 7,5 мг івабрадину.

Раєнl= 6;м призначаютn= 0; дорослим.<= /span>

Раєнl= 6;м, таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 5 мг можна розділити н = 72; рівні дози.

Раєнl= 6;м, таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 7,5 мг не підлягаюm= 0;ь поділу.<= /span>

Симптомат&#= 1080;чне лікування хронічної стабільної стенокардіo= 1;.

Рішеl= 5;ня щодо початк = 91; лікування або титраці= 11; дози рекомендовk= 2;но приймати пр = 80; наявності результатіk= 4; послідовниm= 3; вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобовоk= 5;о амбулаторнl= 6;го моніторингm= 1;.

У пацієнтів віком до 75 років початкова доза препарату Раєном не повинна &#= 1087;еревищуват= и 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин п = 86; 2,5 або 5 мг двічі на добу, після 3-4 тижнів ліку = 74;ання симптоми не зникають, дозу івабра = 76;ину можна збільшити д = 86; наступної з= а умови гарно= 11; переносимоl= 9;ті початкової дози та якщо ЧСС у стані споко= 02; залишаєтьсn= 3; на рівні > 60 уд/хв. Підтримуючk= 2; доза не пови= 085;на перевищуваm= 0;и 7,5 мг двічі на добу.

У разі відсутностo= 0; поліпшення симптомів с = 90;енокардії протягом 3 місяців після почат = 82;у лікування прийом препарату Раєном слід припинити.

К&#= 1088;ім того, слід розглянути можливість = 87;рипинення терапії у разі, якщо відповідь н = 72; симптоматиm= 5;не лікування є незначною = 90;а відсутнє клінічно значуще зниження ЧСС у стані споко= 02; протягом 3 місяців лікування.=

Якщо під час лікування ЧСС знижується до рівня менше 50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, як= 110; є проявами брадикардіo= 1; (запамороче = 85;ня, слабкість, гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосуванl= 5;я найнижчої дози 2,5 мг двічі на доб= 091; (половина таблетки 5 м = 75; двічі на добу). Після зменшення дози слід контролюваm= 0;и ЧСС (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Прийом препарату слід припин = 80;ти, якщо ЧСС залишаєтьсn= 3; на рівні мен= 096;е 50 уд/хв, або якщо симптоми брадикардіo= 1; тривають, незважаючи на зменшенн= 03; дози.

Лікування хронічної серцевої недостатноl= 9;ті.

Лікуk= 4;ання має бути ініційованk= 7; тільки пацієнтам з= 10; стабільною серцево= 102; недостатніl= 9;тю. Рекомендуєm= 0;ься, щоб призначеннn= 3; робив лікар = 079; досвідом лі = 82;ування хронічної серцевої недостатноl= 9;ті.

Рекоl= 4;ендована початкова доза препарату Р = 72;єном становить 5 мг двічі на добу. Після двотижневоk= 5;о курсу лікування дозу можна підвищити д = 86; 7,5 мг двічі на добу, якщо ЧСС у стані спокою залишаєтьсn= 3; на рівні > 60 у = 76;/хв; або зменшит = 80; до 2,5 мг двічі на добу (поло&#= 1074;ина таблетки 5 м = 75; двічі на добу), якщо ЧСС залишаєтьсn= 3; на рівні < 50 у = 76;/хв у стані спокою або пацієнт відчуває си = 84;птоми, зумовле&= #1085;і брадикардіn= 8;ю (запамороче = 85;ня, слабкість, гіпотензія). Якщо ЧСС знаходитьl= 9;я у діапазоні 50-60 уд/хв, доз&= #1091; 5 мг двічі на добу залишати не = 79;мінною.

Якщо під час лікування відзначаєтn= 0;ся стійке зниження ЧС = 57; у стані спокою до < 50 уд/хв або пацієнт від = 95;уває симптоми, зу= мовлені брадикардіn= 8;ю, при застосуванl= 5;і івабрадину по 7,5 або 5 мг д= вічі на добу, н= еобхідно зменшити дозу до наступної меншої. Якщо ЧСС є постійно > 60 уд/хв у стані споко= 02;, пацієнтам, які приймаю = 90;ь івабрадин по 2,5 або 5 мг двічі на добу, слід по&#= 1089;тупово підвищити дозу до наступної більшої.

Застосу&= #1074;ання препарату необхідно припинити, якщо під час лікування ЧСС залишаєтьсn= 3; < 50 уд/хв або симптоми брадикардіo= 1; тривають (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Особливі категорії пацієнтів.=

Пацієнти літнього віку. Дл= 03; пацієнтів віком від 75 років лікування п = 86;чинати з меншої початкової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто п&#= 1086;ловина таблетки 5 м = 75; двічі на добу). У разі н= еобхідностo= 0; дозу можна поступово п= 10;двищити.

Порушення функції нирок. П = 72;цієнти з нирковою недостатніl= 9;тю та кліренсо = 84; креатиніну більше 15 мл/хв не потребують корекції дози (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв відсутні. Таким пацієнтам івабрадин слід застос = 86;вувати з обережністn= 2;.

Порушення функції печінки. Пацієнти з порушення = 84; функції печінки лег = 82;ого ступеня не потребують корекції до = 79;и. З обережністn= 2; призначати Раєном пацієнтам з порушенням функції печінки помірного с = 90;упеня. Раєном протипоказk= 2;ний пацієнтам з печінковою недостатніl= 9;тю тяжкого сту = 87;еня у зв’язку з відсутністn= 2; досліджень з участю цієї групи пацієнтів, а також через можливість значного збільшення системної концентрацo= 0;ї препарату (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Фармакокiн = 77;тика»).

Спосіб застосуванl= 5;я.

Таблk= 7;тки приймати перорально двічі на доб= 091; (вранці та ввечері) під час прийому їжі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Діти.

Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я івабрадину дітям (< <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-family:Arial'>18 рок= ;ів) не досліджуваl= 3;и. Дані відсутні.

Пер&= #1077;дозування.

Переk= 6;озування може призвести д = 86; тяжкої та тривалої брадикардіo= 1; (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі форми брадикардіo= 1; потребують симптоматиm= 5;ної терапії у спеціалізоk= 4;аних закладах. У разі виникнення брадикардіo= 1; з поганою гемодинаміm= 5;ною переносиміl= 9;тю можна розглянути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я внутрішньоk= 4;енних β-стимулюю= 095;их засобів, таких як ізопреналіl= 5;. У разі необхідносm= 0;і можна розгля&#= 1085;ути питання про тимчасове використанl= 5;я електрокарk= 6;іостимулят= 086;ра.

Поб&= #1110;чні реакції.

Івабl= 8;адин вивчали у ході клінічних досліджень = 79; участю приблизно 45 000 осіб.

Найчk= 2;стіші побічні реакції івабрадину R= 11; зорові феномени (фосфени) та брадикардіn= 3; є дозозалеж = 85;ими та зум= 086;влені фармакологo= 0;чною дією препарату.

Під час клінічних досліджень виявлялися = 85;ижчезазнач&#= 1077;ні побічні реакції, які за частотою розподіленo= 0; таким чином: дуже часті= ; (≥1/10); часті (від ≥1/100 до <1/10); нечасті (від ≥1/1 000 до <1/100); поодинокі (від ≥1/10 000 до <1/1 000= ); рідкісні (<1/10 000= ); частота невідома (не= можливо визначити згідно з ная= 074;ною інформацієn= 2;).

Клас системи органів <= /p>

Чаl= 9;тота виникнення

Пеl= 8;еважний термін

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Нечасті

Еозинофіл= ія

З боку обміну речовин, метаболізм= 091;

Нечасті

Гіперурик= емія

Н= ;еврологічн= 10; розлади

Часті

Головний біль, зазвич&= #1072;й протягом першого місяця лікування

Запамороч= ення, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зане з брадикарді= 108;ю

Нечасті*

Непритомн= ість, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зана з брадикарді= 108;ю

З боку органів зору

Дуже часті= ;

Зорові феномени (фосфени)

Часті

Помутнінн= я зору

Нечасті*

Диплопія

Погіршенн= я зору

З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату

Нечасті

Вертиго

З боку серця <= /p>

Часті

Брадикард= ія

AV-блокада I ступеня (на ЕКГ – подовження інтервалу PQ)

Шлуночков= а екстрасист= 086;лія

Фібриляці= я передсердь

Нечасті

Пальпітац= 10;я, надшлуночк= 086;ва екстрасист= 086;лія

Рідкісні

AV-блокада II та III ступеня

Синдром слабкості синусового вузла

З боку судин <= /p>

Часті

Неконтрол= ьований артеріальн= 080;й тиск

Нечасті*

Гіпотензі= я, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зана з брадикарді= 108;ю

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

Нечасті

Диспное

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Нечасті

Нудота

Запор

Діарея

Біль в абдоміналь= 085;ій ділянці*

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Нечасті*

Ангіоедем = 72;

Висипання

Поодинокі= *

Еритема

Свербіж

Кропив’я&#= 1085;ка

З боку опорно-рухо&#= 1074;ої системи та сполучної тканини

Нечасті

М’язові спазми <= /span>

У= ;складнення загального характеру та реакції у місці введення

Нечасті*

Астенія, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зана з брадикарді= 108;ю

Втома, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зана з брадикарді= 108;ю

Поодинокі= *

Нездужанн= я, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зане з брадикарді= 108;ю

Л= ;абораторні та інструмент= 072;льні дані

Нечасті

Підвищенн= я рівня креатиніну в крові

Подовженн= я інтервалу QТ на ЕКГ

* Побічні реакції виявлялися як за допомо= 075;ою спонтанних повідомленn= 0;, так і протягом періоду піс = 83;яреєстраці&#= 1081;ного застосуванl= 5;я івабрадину, однак частота їх виникнення розрахованk= 2; за даними клінічних досліджень.

Опи= с деяких побічних реакцій.

Зороk= 4;і феномени (фосфени) спостерігаl= 3;ися у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасовогl= 6; підвищення яскравості на обмежені = 81; ділянці пол= 03; зору. Зазвичай їх виникнення зумовлене раптовою зміною інте = 85;сивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицo= 0;ю зображення (стробоскоп= 10;чні або калейдоскоl= 7;ічні ефекти), яскр&#= 1072;ві кольорові спалахи або багатократl= 5;е зображення (= 087;ерсистенці&= #1103; сітківки). Фосфени виникають п = 77;реважно протягом перших двох місяців лік = 91;вання та можуть повторюватl= 0;ся пізніше. Повідомлялl= 0; здебільшогl= 6; про легку аб= 086; помірну інтенсивніl= 9;ть фосфенів. Ус= 110; фосфени минали під час лікування або після його припинення, = 073;ільшість (77,5 %) зникали протягом терапії. Мен= 096;е 1 % пацієнтів змінили повсякденнm= 1; діяльність або припинили лікування через виник = 85;ення фосфенів.

Брадl= 0;кардія спостерігаl= 3;ася у 3,3 % пацієнті= в, особливо протягом пе = 88;ших 2-3 місяців з початку лікування. Тяжку форму брадикардіo= 1; з ЧСС ≤40 уд/хв мали 0,5 % пацієнтів.

У дослідженнo= 0; SIGNIFY фібриляці= 03; передсердь спостерігаl= 3;ася у 5,3 % пацієнтів, які приймал = 80; івабрадин, порівняно з 3,8 % пацієнтів групи плаце = 73;о. Зведений ан = 72;ліз результатіk= 4; усіх подвійних сліпих конт = 88;ольованих клінічних досліджень ІІ/ІІІ фаз тривалістю щонайменше

3 місяці з участю більше 40 000 пацієнтів продемонстl= 8;ував, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86 % у пацієнтів, &#= 1103;кі приймали ів = 72;брадин, порівняно з 4,08 % у пацієнтів контрольноo= 1; групи, що відповідає співвідношk= 7;нню ризиків 1,26 при= ; 95 % довірчому інтервалі [1,15-1,39]= .

i= 5;ри погіршенні будь-якої побічної реакції, зазначеної = 91; цій інструкції, або виникне = 85;ні будь-якої іншої реакції на препарат, не зазначеної = 74; цій інструкції, = 085;еобхідно звернутися до лікаря.

Тер= ;мін придатностo= 0;.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка.

П&#= 1086; 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері.

П&#= 1086; 2 або 4 блістери в картонній коробці раз = 86;м з інструкцієn= 2; для медичного застосуванl= 5;я.

Категорія відпуску.=

За рецепто&= #1084;

&nbs= p;

Виробни&#= 1082;.

h= 3;едеон Ріхтер Румунiя А.Т.

Місцезн&#= 1072;ходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

В&#= 1091;л. Куза Воде, 99-105, Тиргу-Муреш, жудець Муре = 96;, 540306, Румунія.

Клас системи органів <= /p>	Чаl= 9;тота виникнення	Пеl= 8;еважний термін
З боку системи крові та лімфатично= 111; системи	Нечасті	Еозинофіл= ія
З боку обміну речовин, метаболізм= 091;	Нечасті	Гіперурик= емія
Н= ;еврологічн= 10; розлади	Часті	Головний біль, зазвич&= #1072;й протягом першого місяця лікування
Запамороч= ення, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зане з брадикарді= 108;ю
Нечасті*	Непритомн= ість, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зана з брадикарді= 108;ю
З боку органів зору	Дуже часті= ;	Зорові феномени (фосфени)
Часті	Помутнінн= я зору
Нечасті*	Диплопія
Погіршенн= я зору
З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату	Нечасті	Вертиго
З боку серця <= /p>	Часті	Брадикард= ія
AV-блокада I ступеня (на ЕКГ – подовження інтервалу PQ)
Шлуночков= а екстрасист= 086;лія
Фібриляці= я передсердь
Нечасті	Пальпітац= 10;я, надшлуночк= 086;ва екстрасист= 086;лія
Рідкісні	AV-блокада II та III ступеня
Синдром слабкості синусового вузла
З боку судин <= /p>	Часті	Неконтрол= ьований артеріальн= 080;й тиск
Нечасті*	Гіпотензі= я, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зана з брадикарді= 108;ю
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я	Нечасті	Диспное
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Нечасті	Нудота
Запор
Діарея
Біль в абдоміналь= 085;ій ділянці*
З боку шкіри і підшкірної клітковини	Нечасті*	Ангіоедем = 72;
Висипання
Поодинокі= *	Еритема
Свербіж
Кропив’я&#= 1085;ка
З боку опорно-рухо&#= 1074;ої системи та сполучної тканини	Нечасті	М’язові спазми <= /span>
У= ;складнення загального характеру та реакції у місці введення	Нечасті*	Астенія, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зана з брадикарді= 108;ю
Втома, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зана з брадикарді= 108;ю
Поодинокі= *	Нездужанн= я, можливо, пов<= /span>’&#= 1103;зане з брадикарді= 108;ю
Л= ;абораторні та інструмент= 072;льні дані	Нечасті	Підвищенн= я рівня креатиніну в крові
Подовженн= я інтервалу QТ на ЕКГ