ІН= СТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМ= ФІНЗІ

(I= MFINZI^®)

Склад:

ді= юча речовина: дурвалумаб;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 5= 0 мг дурвалумабу;

1 флакон з 2,4 мл концентрату для розчину для інфу= зій містить 120 мг дурвалумабу;

1 флакон з 10 мл концентрату для розчину для інфуз= ій містить 500 мг дурвалумабу;

до= поміжні речовини: L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лі= карська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Ос= новні фізико-хімічні властивості: розчин від прозорого до опалесцентного, від безбарвного до світло-жовтого кольору, вільний або практично вільний від видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, моноклональні антитіла та кон’югати антитіл з лікарськими засобами.= Інгібітори PD-1 / PD-L1 (білок програмованої клітинної загибелі 1/ліганд загибелі 1). = Код АТХ L01F F03.

Фармакологічні властивості.

Фа= рмакодинаміка.

Механізми д= ії

Експресія ліганду запрограмованої смерті клітин 1-= го типу (PD-L1) індукується запальними сигналами (наприклад гамма-інтерферонам= и) та може відбуватися як на пухлинних клітинах, так і на пухлиноасоційованих імунних клітинах із мікрооточення пухлини. PD-L1 блокує функції й активацію Т-клітин за рахунок взаємодії з рецепторами PD-1 і CD80 (B7.1). Зв’язуючись= з цими рецепторами, PD-L1 зменшує цитотоксичну активність Т-клітин, проліфера= цію та вироблення цитокінів.

Дурвалумаб — це людський імуноглобулін G1 кап= па (IgG1K), моноклональне антитіло, яке зв’язується з PD-L1 і блокує взаємодію PD-L1 з PD-1 або CD80 (В7.1). Блокада взаємодій PD-L1/PD-1 і PD-L1/CD80 припиняє пригнічення імунних реакцій і при цьому не індукує антитілозалежну клітиноопосередковану цитотоксичність (АЗКЦ).

Блокада дурвалумабом PD-L1 призводила до посилення активації Т-клітин у дослідженнях in vitro, а також зменшувала розміри пухлини в мишей із пересадженою від л= юдини пухлиною та на моделях із імуноклітинними ксенотрансплантатами.<= /span>

Значення AUC, C_trough, та C_{max у
рівноважному стані в пацієнтів, яким вводили 1500 мг кожні 4 тижні, бу=
ли, відповідно,
на 6% вище, 19% нижче та 55% вище, ніж відповідні показники в пацієнтів, як=
им
вводили 10 мг/кг кожні 2 тижні. З огляду на моделювання даних
фармакокінетики та впливу на безпеку, немає прогнозованих клінічно значущих
відмінностей в ефективності та безпеці при застосуванні доз 1500 мг кожні 4 тижні та
10 мг/кг кожні 2 тижні в пацієнтів із масою тіла > 30 кг,=
які
хворіють на НДРЛ.}

Клі= нічні дослідження

Недрібноклі= тинний рак легень (НДРЛ)

Неоад’ювантна та ад’ювантна терапія резектабельного недрібноклітинного раку — дослідження AEGEAN

Ефективність ІМФІНЗІ в комбінації з неоад’ювантною хімієтерапією з подальшим хірургічним втручанням та продовженням монотерапії ІМФІНЗІ в ад’ювантному режимі досліджували в рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому, багатоцентровому дослідженні AEGEAN (NCT03800134) за участю 802 пацієнтів з раніше не лікованим та резектабельним плоскоклітинним або неплоскоклітинним НДРЛ (стадія IIA−ІІІБ [згідно із системою класифікації злоякісних пухлин= Американського об’єднаного комітету з вивчення раку (American Joint Committee on Cancer (AJCC)), 8-= ме видання]). Пацієнтів включали в дослідження незалежно від експресії PD-L1 в пухлині. Пацієнти, які відповідали критеріям, не повинні були отримувати попередню імуноопосередковану терапію, мали функціональний статус за шкалою ВООЗ / Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) 0 або 1, а також принай= мні одне вогнище ураження за критеріями RECIST 1.1.

Пацієнти з активним або раніше задокументованим аутоімунним захворюванням або ті, ко= му раніше застосовували будь-які імуносупресивні препарати протягом 14 днів пі= сля введення першої дози лікарського засобу ІМФІНЗІ, не відповідали критеріям участі в дослідженні. Вибіркою пацієнтів для аналізу ефективності була популяція mITT [модифікована популяція всіх рандомізованих пацієнтів, яким призначили лікування], що виключає пацієнтів з відомими мутаціями гена EGFR= або реаранжуваннями гена АЛК.

Перехресна зміна лікування між групами дослідження не дозволялася. Рандомізація була стратифікована за стадією захворювання (II стадія проти III стадії) та за статусом експресії PD- L1 (пухлинні клітини (tumor cells (TC)) < 1 % проти TC ≥ 1 %). Пацієнти були рандомізовані в співвідношенні 1:1 до однієї з таких груп лікування:

<= ![if !supportLists]>·&nb= sp; Група 1. Неоад’ювантна терапія ІМФІНЗІ у дозі 1= 500 мг 1 раз на 3 тижні до 4 циклів у комбінації:

– при плоскоклітинній пухлині за даними гістології – з карбоплатином AUC 6 та паклітакселом 200 мг/м^{2 в
1-й день кожного 3-тижневого циклу АБО з цисплатином 75 мг/м^{2 у
1-й день та гемцитабіном 1250 мг/м² в 1-й день та на 8-й де=
нь кожного
3-тижневого циклу протягом 4 циклів;}}

– при неплоскоклітинній пухлині за даними = гістології – з пеметрекседом 500 мг/м² і цисплатином 75 мг/м^=
2 у 1-й день кожного 3-тижневого циклу протягом 4 циклів АБО з пеметрекседом = 500 мг/м² і карбоплатином AUC 5 у 1-й день кожного 3-тижневого циклу протягом 4 циклі= в.

Надалі проводять монотерапію ІМФІНЗІ у доз= і 1500 мг протягом 12 циклів після хірургічного втручання в ад’ювантному режимі.

<= ![if !supportLists]>·&nb= sp; Група 2. Неоад’ювантна терапія плацебо в комбін= ації з 4 циклами хімієтерапії (див. вище) перед хірургічним втручанням.

Надалі застосовують плацебо протягом 12 ци= клів після хірургічного втручання.

Усі досліджувані лікарські засоби вводили шляхом внутрішньовенної інфузії. У ра= зі поганої переносимості пацієнтів, які відповідали критеріям участі в дослідж= енні, переводили з цисплатину на карбоплатин у будь-який момент під час досліджен= ня. Пацієнтам із супутніми захворюваннями або непереносимістю цисплатину за рішенням дослідників можна було призначати карбоплатин AUC 5, починаючи з ц= иклу 1.

Лікування ІМФІНЗІ або плацебо тривало до завершення лікування, прогресування захворювання, яке унеможливлювало проведення радикального хірургічного втручання, неможливості проведення радикального хірургічного втручання, рецидиву захворювання під час етапу ад’ювантної терапії або розвитку неприйнятної токсичності. Оцінку пухлини за критеріями RECIST 1.1 проводили= на вихідному рівні та після завершення етапу неоад’ювантної терапії (до хірургічного втручання). Оцінку пухлини проводили через 5 тижнів після хірургічного втручання, до початку ад’ювантної терапії та кожні 12 тижнів до 48-го тижня, кожні 24 тижні протягом приблизно 4 років, а потім кожні 48 ти= жнів до прогресування захворювання, відкликання згоди або смерті.

Дослідження не мало на меті визначити вплив лікарського засобу ІМФІНЗІ під час кожного етапу (неоад’ювантної або ад’ювантної терапії).

Основними показниками ефективності дослідження були повна патологічна відповідь (пПВ)= та виживаність без подій (ВБП) за даними незалежної центральної оцінки в сліпо= му режимі (НЦОСР). Додатковими показниками ефективності були основна патологіч= на відповідь (ОПВ) за даними НЦОСР, виживаність без ознак захворювання (ВБОЗ) = за даними НЦОСР та загальна виживаність (ЗВ).

Демографічні показники пацієнтів та вихідні характеристики захворювання були такими: чоловіча стать (72 %); медіанний вік 65 років (діапазон: від 30 до 88); вік ≥ 65 років (52 %); функціональний статус (ФС) за шкалою ВООЗ/ECOG 0 (= 68 %), ФС за шкалою ВООЗ/ECOG 1 (32 %); європеоїдна раса (54 %), монголої= дна раса (41 %), негроїдна раса або афроамериканці (0,9 %), американські індіан= ці або корінні жителі Аляски (1,4 %), інша раса (2,6 %); не латиноамериканці та іспаномовні (84 %); курці нині або в минулому (86 %); плоскоклітинний рак (= 49 %) та неплоскоклітинний рак (51 %); стадія II (28 %), стадія III (71 %); ст= атус експресії PD-L1 TC ≥ 1 % (67 %), статус експресії PD-L1 TC < 1 % (= 33 %).

У популяції mITT 78 % пацієнтів групи 1 пройшли радикальне хірургічне втручан= ня порівняно з 77 % пацієнтів групи 2.

Дослідження продемонструвало статистично значуще покращення показників ВБП та пПВ (див. таблицю 1 та рисунок 1) у групі застосування ІМФІНЗІ в комбінації з хімієтерапією порівняно з групою плацебо в комбінації з хімієтерапією.=

= = Таблиця 1

Результати ефективності, отримані в дослідженні AEGEAN (популяція mITT [модифікована популяція всіх рандомізованих пацієнтів, яким призначили лікування])

Показник	ІМФІНЗІ 1= 500 мг кожні 3 тижні з хімієтерапією / ІМФІНЗІ (N =3D 366)	Плацебо з хімієтерапією / плацебо (N =3D 374)
ВБП^*
Кількість подій, n (%)	98 (27)	138 (37)
Медіана ВБП (95 % ДІ), (місяців)	НД [не досягнуто] (31,9, НД)<= /span>	25,9 (18,9; НД)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,68 (0,53; 0,88)
2-бічне P-значення^†,§	0,0039
Повна патологічна відповідь (пПВ)^*,‡,§
Кількість пацієнтів з відповіддю	63	16
Частота пПВ, % (95 % ДІ)	17,2 (13,5; 21,5)<= /p>	4,3 (2,5; 6,8)
p-значення	< 0,0001
Різниця в пропорціях, % (95 %&n= bsp;ДІ)^¥	13,0 (8,7; 17,6)

^*Результати ґрунтуються на запланованому проміжному аналізі ВБП та кінцевому аналізі пПВ (дата припинення збору даних (ДПЗД): 10 листопада 2022 р.), які відбулися ч= ерез 46,3 місяця після початку дослідження.

^† Порівняно з= 2-бічною межею р-значення 0,00989.

^‡ На основі заздалегідь визначеного проміжного аналізу пПВ (ДПЗД: 14 січня 2022 р.), n =3D 402, частота пПВ= була статистично значущою (p =3D 0,000036) порівняно з рівнем значущості 0,0082 %.

^§ 2-бічне р-значення для пПВ було розраховано на основі стратифікованого критерію Кох= рана — Мантеля — Хензеля. 2-бічне р-значення для ВБП було розраховане на основі страт= ифікованого логрангового критерію. Фактори стратифікації включають PD-L1 та стадію захворювання.

^¥Довірчий інт= ервал для різниці між пропорціями був розрахований на основі стратифікованого мет= оду Міттінена та Нурмінена.

Рисунок 1. Крива Каплана — Майєра для ВБП

При проміжному аналізі дослідження продемонструвало статистично значущу різницю= в частоті ОПВ (34 % проти 14 %; р < 0,0001). На момент проведення заздалег= ідь визначених проміжних аналізів загальна виживаність (ЗВ) не була формально перевірена на статистичну значущість.

Нерезектабельний <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>НДРЛ III стадії – PACIFIC=

Ефективність ІМФІНЗІ оцінювали в дослідженні PACIF= IC (NCT02125461) — багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпо= му плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із нерезектабельним НДРЛ III стадії, які завершили щонайменше 2 цикли конкурентної платино= вмісної хіміотерапії та дефінітивної променевої терапії в межах 42 днів до початку застосування досліджуваного лікарського засобу та мали 0 або 1 = ;бал за шкалою ВООЗ для оцінки загального стану. У це дослідження не включали пацієнтів із прогресуванням захворювання після конкурентної хіміопроменевої терапії, з активним або задокументованим перенесеним протягом 2 років перед початком дослідження аутоімунним захворюванням або із захворюваннями,= які потребували терапії системними імуносупресорами. Перед рандомізацією пацієн= тів стратифікували за статтю, віком (<65 років і ≥65 років) і анамнезом куріння (курці та некурці). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання або лікарського засобу ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг, або плацебо внутрішньовенно кожні 2 тижні протя= гом 12 місяців або до появи ознак неприйнятної токсичності чи підтвердження прогресування захворювання за критеріями RECIST 1.1. Стан пухлини оцінювали кожні 8 тижнів. Основними показниками ефективності були: виживаність без прогресування (ВБП), оцінена BICR за критеріями RECIST 1.1, та загальна виживаність (ЗВ). Додатковими показниками ефективності були ЗЧВ і ТВ, оцінені BICR.

Всього було рандомізовано 713 пацієнтів: 476 = — у групу ІМФІНЗІ та 237 — у групу плацебо. Характеристики вибірки пацієнт= ів були такими: середній вік — 64 роки (діапазон від 23 до 90 років); 70% — чоловіки; 69% — представники європеоїдної раси, 27% — азіати; 16% — активні курці, 75% — колишні курці, 9% — ніколи не курили; 51% мали 1 бал за шкалою ВООЗ для оцінки загального стану; 53% мали стадію IIIA, а 45% — стадію IIIB; 46% — плоскоклітинний і 54% — неплоскоклітинний рак. Усі пацієнти пройшли дефінітивну променеву терапію згідно з протоколом, 92% з них отримали загальну дозу опромінення в= ід 54 до 66 Гр; 99% пацієнтів паралельно отримували хіміотерапію на основі препаратів платини (55% на основі цисплатину, 42% на основі карбоплатину, а= 2% змінили цисплатин на карбоплатин).

Попередньо встановлений проміжний аналіз ЗВ, що охоплював 299 подій (61% від усієї запланованої кількості подій), продемонстрував статистично значуще покращення ЗВ у пацієнтів, рандомізован= их у групу ІМФІНЗІ, в порівнянні з групою плацебо. Попередньо встановлений промі= жний аналіз ВБП, що охоплював 371 подію (81% від усієї запланованої кількості подій), продемонстрував статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, рандомізованих у групу ІМФІНЗІ, в порівнянні з групою плацебо. У таблиці&nb= sp;1 і на рисунку узагальнено результати ефективності, отримані в дослідженні PACIFIC.

= = Таблиця 2

Результати ефективності, отримані в дослідженні PACIFIC

Кінцева точка	ІМФІНЗІ (N =3D 476)^*	Плацебо (N =3D 237)^*
Загальна виживаність (ЗВ)^†<= /span>
Кількіс= ть смертей	183 (38%)=	116 (49%)=
Медіана, місяці (95 % ДІ)	NR (34,7–NR)=	28,7 (22,9–NR)=
Відноше= ння ризиків (95 % ДІ)^‡	0,68 (0,53–0,87)=
p-значе= ння^‡,§	0,0025
Виживаність без прогресування (ВБП)¶,#
Кількіс= ть (%) пацієнтів, у яких було зареєстровано прогресування захворювання	214 (45%)=	157 (66%)=
Медіана= , місяці (95% ДІ)	16,8 (13,0–18,1)=	5,6 (4,6–7,8)
Відноше= ння ризиків (95% ДІ)^‡,Þ	0,52 (0,42–0,65)=
p-значе= ння^‡,ß	<0,0001

^*У вибірці з усіх пацієнтів, що потребували лікування (ІТТ), у 7 % учасників із групи ІМФІНЗІ та в 10 % учасників із групи плацебо BICR не виявили проявів захворювання згідно з критеріями RECIST 1.1.<= /p>

^{† <=
/span>}Показники ЗВ базуються на результатах проміжного аналізу ЗВ, проведен= ого після того, як протягом 46 місяців від початку дослідження було зареєстровано 299 смертей пацієнтів.

^{‡ <=
/span>}Двостороннє р-значення було розраховано на основі логарифмічного рангового критерію, стратифікованого за статтю, віком і анамнезом куріння.<= /span>=

^{§ <=
/span>}У порівнянні зі встановленим для проміжного аналізу значенням α =3D 0,00274 (функція витрат Лана= -ДеМетса наближається до граничних критеріїв О’Браєна — Флемінга).=

^{¶ <=
/span>}За оцінкою BICR, згідно з критеріями RECIST 1.1.=

^{# <=
/span>}Показники ВБП базуються на результатах проміжного аналізу ВБП, проведеного після того, як протягом 33 місяців від початку дослідження було зареєстровано 371 випадок прогресування захворювання або смерті.<= /span>=

^&TH=
ORN;Оцінка розподілу методом Пайка.=

^&sz=
lig;У порівнянні зі встановленим для проміжного аналізу значенням α =3D 0,011035 (функція витрат Лана-ДеМетс= а наближається до граничних критеріїв О’Браєна — Флемінга).

<= /p>

Рисунок 2. Криві загальної виживаності пацієнтів у дослідженні PACIFIC, отримані методом Каплана — Мейєра.

Кількість пацієнтів у групі ризику

Місяць	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45
ІМФІНЗІ	476	464	431	415	385	364	343	319	274	210	115	57	23	2	0	0
Плацебо	237	220	198	178	170	155	141	130	117	78	42	21	9	3	1	0

Дрібноклітинний рак легень (ДРЛ)

Ефективність застосування лікарського засобу ІМФІН= ЗІ в комбінації з етопозидом та карбоплатином або цисплатином у пацієнтів із пош= иреним ДРЛ (пДРЛ), які раніше не отримували лікування, оцінювали під час рандомізованого, багатоцентрового, контрольованого за активним лікарським засобом, відкритого дослідження CASPIAN (NCT03043872). Відбору підлягали пацієнти, які мали 0 або 1 бал за шкалою ВООЗ для оцінки загального ст= ану та підходили для отримання хіміотерапії препаратами платини як терапії перш= ої лінії при лікуванні ДРЛ. У дослідження включали пацієнтів з асимптоматичними або пролікованими метастазами в головному мозку. Препарат платини дослідник обирав на свій розсуд, беручи до уваги розрахований кліренс креатиніну. У дослідження не включалися пацієнти, які раніше отримували променеву терапію пухлин органів грудної клітки; мали в анамнезі активний первинний імунодефі= цит, аутоімунні захворювання, в тому числі паранеопластичний синдром, активні або перенесені задокументовані аутоімунні або запальні захворювання; отримували системні імуносупресори в 14-денний період до введення першої дози досліджуваного лікарського засобу, за винятком фізіологічної дози системних кортикостероїдів.

&nb= sp;

Рандомізацію стратифікували за запланованим препар= атом платини в 1-му циклі лікування (карбоплатин або цисплатин).

&nb= sp;

Для оцінки ефективності при пДРЛ порівнювали такі схеми лікування:

· ІМ= ФІНЗІ у дозі 1500 мг та, за вибором дослідника, карбоплатин (AUC 5 чи 6 мг/мл/хв) або цисплатин (75–80 мг/м²) у день 1,= а також етопозид (80–100 мг/м²) внутрішньовенно у дні 1,= 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом 4 циклів, після чого вводили ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні до прогресування захворюванн= я чи появи неприйнятних проявів токсичності, або,

· за= вибором дослідника, карбоплатин (AUC 5 або 6 мг/мл/хв) або цисплатин (75–80 мг/м²) у день 1, а також етопозид (80–100 = мг/м²) внутрішньовенно у дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом 6&nb= sp;циклів. Після завершення хіміотерапії на розсуд дослідника застосовували профілакти= чне опромінення черепа (PCI).

Застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ як монотер= апії дозволялося й після прогресування захворювання, якщо клінічний стан був стабільним і пацієнт, на думку дослідника, отримував від цього клінічну користь.

&nb= sp;

Основним критерієм ефективності був показник загал= ьної виживаності (ЗВ) при застосуванні лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією порівняно з таким при застосуванні лише хіміотерапії. Додатко= вими критеріями ефективності були оцінювані дослідником показники виживаності без прогресування (ВБП) та частоти об’єктивної відповіді (ЧОВ) згідно з Критері= ями оцінки відповіді солідних пухлин на лікування (RECIST) 1.1.

Характеристики вибірки пацієнтів були такими: сере= дній вік — 63 роки (діапазон: 28–82); 40 % — вік ≥ 65 = років; 70 % — чоловіки; 84 % — представники європеоїдної раси, 15 %= — монголоїдної та 0,9 % — негроїдної; 65 % — 1 бал за шкалою ВООЗ / ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Східна спільна онкологічна група) для оцінки загального стану; 93 % — колишні/активні курці. На вихідному рівні 90 % пацієнтів мали захворювання IV стадії, а 10 % — мали метастази в головному мозку. Загалом 25 % пацієнтів отримували цисплат= ин, а 74 % — карбоплатин. Із групи застосування лише хіміотерапії 57 % пацієнтів пройшли 6 циклів хіміотерапії, а 8 % пацієнтів перенесли PCI.

Дані щодо ЗВ наведено в таблиці= 3 та на рисунку 3.

= = Таблиця 3

Дані щодо ЗВ в дослідженні CASPIAN

Кінцева то= чка	= ІМФІНЗІ плюс = етопозид та = карбоплатин = або цисплатин = (n =3D 268)	= Етопозид та = карбоплатин = або цисплатин = (n =3D 269)
= Загальна виживаність (ЗВ)=
= Кількість смертей (%)^*	= 155 (58)	= 181 (67)
= Медіана ЗВ (місяці) = (95 % ДІ)	= 13,0 = (11,5–14,8)	= 10,3 = (9,3–11,2)
= Відношення ризиків (95 % ДІ)^†	= 0,73 (0,59–0,91)
= p-значення^*	= 0,0047

^*На момент планового проміжного аналізу було зареєстровано 336 явищ ЗВ (79 %= від усієї запланованої кількості явищ), а граничне значення для декларування ефективності (0,0178) було встановлено на підставі альфа-витратної функції = Лана-ДеМетса з граничними критеріями О’Браєна — Флемінга.

^†Аналіз прово= дили за допомогою стратифікованого логрангового критерію з поправкою на запланов= ану терапію препаратами платини в 1-му циклі (карбоплатин або цисплатин), а так= ож із застосуванням коефіцієнта рангової кореляції.

Рисунок 3. Криві загальної виживаності пацієнтів у дослідженні CASPIAN, отримані методом Каплана — Мей= єра.

&nb= sp;

Кількість пацієнтів у групі ризику	0	3	6	9	12	15	18	21	24
ІМФІНЗІ + хіміотерапія	268	244	214	177	116	57	25	5	0
хіміотерапія	269	242	209	153	82	44	17	1	0

При оцінюванні ВБП дослідником (96 % від усієї запланованої кількості явищ) відношення ризиків (ВР) становило 0,78 (95 % ДІ: 0,65–0,94), медіана ВБП — 5,1 місяця (95 % ДІ: 4,7–6,2) у групі застосування ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією та 5,4 місяця (95 % ДІ: 4,8–6,2) в групі застосування лише хіміотерапії. Оцінювана дослідником підтверджена ЧОВ становила 68 % (95 % ДІ: 62–73 %) у групі застосування ІМФІН= ЗІ в комбінації з хіміотерапією та 58 % (95 % ДІ: 52–63 %) в групі застосування лише хіміотерапії.

В дослідницькому підгруповому аналізі ЗВ залежно від запланованої хіміотерапії препаратами платини, застосованої в 1-му циклі, ВР становив 0,70 (95 % ДІ 0,55–0,89) у пацієнтів, які отримували карбоплатин, та 0,88 (95 % ДІ 0,55–1,41) у пацієнтів, які отримували цисплатин.

Рак жовчовивідних шляхів (РЖШ)

Ефективність лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з гемцитабіном= і цисплатином у пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним РЖШ вивчалася= в рандомізованому подвійно сліпому плацебоконтрольованому багатоцентровому дослідженні TOPAZ-1 (NCT03875235), до якого було включено 685 пацієнтів з гістологічно підтвердженим місцевопоширеним нерезектабельним або метастатичним РЖШ, які раніше не отримували системної терапії. Критеріям включення у дослідження відповідали пацієнти з рецидивом захворювання через >6 місяців після хірургічного втручання та/або завершення ад’ювантної терапії. Пацієнти мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 та 1 і принаймні одне цільове вогнищ= е за Критеріями відповіді солідних пухлин на лікування (RECIST) 1.1. У досліджен= ня не включалися пацієнти з: ампулярною карциномою; активними або раніше документованими аутоімунними чи запальними захворюваннями; ВІЛ-інфекцією або активними інфекціями, включно з туберкульозом чи гепатитом С; поточним або попереднім застосуванням імуносупресивних препаратів протягом 14 днів до введення першої дози ІМФІНЗІ.

Рандомізація була стратифікована за статусом захворювання (рецидивн= ий у порівнянні з початково нерезектабельним) та локалізацією первинної пухлини (внутрішньопечінкова холангіокарцинома [ВПХК] у порівнянні з позапечінковою холангіокарциномою [ППХК] і у порівнянні з раком жовчного міхура [РЖМ]). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 та отримували:<= /span>

<= ![if !supportLists]>·&nb= sp; ІМФІНЗІ 1500 мг у день 1 + гемцитабін 1000 мг/м= ² та цисплатин 25 мг/м² у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу — до 8 циклів з наступним застосуванням ІМФІНЗІ = 1500 мг кожні 4 тижні

або

<= ![if !supportLists]>·&nb= sp; плацебо у день 1 + гемцитабін 1000 мг/м^{2
та цисплатин 25 мг/м² у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу — до=
8
циклів, потім плацебо кожні 4 тижні.}

Терапію лікарським засобом ІМФІНЗІ або застосування плацебо продовжували до прогресування захворювання або появи неприйнятних проявів токсичності. Лікування після прогресування захворювання дозволялося, якщо клінічний стан був стабільним і пацієнт, на думку дослідника, отримував від цього клінічну користь.

Основним показником ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Додатковими критеріями ефективності були: виживаність без прогресії (ВБП) за оцінкою дослідника, частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) та тривалість відпо= віді (ТВ). Оцінку пухлини проводили кожні 6 тижнів протягом перших 24 тижнів піс= ля дати рандомізації, а потім кожні 8 тижнів до підтвердження об’єктивного прогресування захворювання.

Характеристика досліджуваної популяції була такою: 50 % чоловіків, середній вік 64 роки (діапазон 20–85 років), 47 % віком від 65 років; 56 % представників монголоїдної раси, 37 % — європеоїдної, 2 % — нег= роїдної або афроамериканців, 0,1 % американських індіанців чи корінних жителів Аляс= ки та 4 % інших; 51 % пацієнтів мав функціональний статус за шкалою ECOG 1; первинна локалізація пухлини — ВПХК 56 %, ППХК 18 % та РЖМ 25 %; у 20 % пацієнтів був рецидив захворювання; 86 % пацієнтів мали метастатичне, а 14&= nbsp;% — місцевопоширене захворювання.

На момент проведення попередньо запланованого проміжного аналізу бу= ло продемонстровано статистично значуще покращення показників ЗВ та ВБП у пацієнтів, рандомізованих у групу застосування ІМФІНЗІ у комбінації з хіміотерапією у порівнянні з групою плацебо в комбінації з хіміотерапією. У таблиці 4 узагальнено результати ефективності, отримані в дослідженні TOPAZ= -1.

= = Таблиця 4

Результати ефективності, отримані в дослідженні TOPAZ-1<= /span>

Кінцева точка	ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном = та цисплатином (n =3D 341)	Плацебо у комбінації з гемцитабіном = та цисплатином (n =3D 344)
Загальна виживаність (ЗВ)
Кількість смертей (%)	198 (58)	226 (66)
Медіана ЗВ, місяців (95 % ДІ)^*	12,8 (11,1–14)	11,5 (10,1–12,5)
Відношення ризиків (95 % ДІ)^†	0,80 (0,66–0,97)
p-значення^‡	0,021
Виживаність без прогресування (ВБП)
Кількість пацієнтів, у яких було зареєстровано прогресування захворювання (%= )=	276 (81)	297 (86)
Медіана, місяців (95 % ДІ)^*	72 (6,7–7,4)	5,7 (5,6–6,7)
Відношення ризиків (95 % ДІ)^†	0,75 (0,63–0,89)
p-значення^§	0,001

^* Медіана, розрахована за методом Каплана — Мейєра, з 95 % ДІ, отриманим за методом Брукмейєра — Кроулі.

^† На основі моделі пропорційних ризиків Кокса, стратифікованої за статусом захворювання та локалізації первинної пухлини.<= o:p>

^‡ Двостороннє p-значення було розраховано на осн= ові логарифмічного рангового критерію, стратифікованого в порівнянні з межею рі= вня значущості альфа 0,030.

^§ Двостороннє p-значення було розраховано на осн= ові логарифмічного рангового критерію, стратифікованого в порівнянні з межею рі= вня значущості альфа 0,048.

Оцінювана дослідником ЧОВ становила 27 % (95 % ДІ: 22–32 %) у групі застосування ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією та 19 % (95 % ДІ: 15–23 %= ) в групі застосування лише хіміотерапії.

Рисунок 4. Крива Каплана — Мейєра для ЗВ у дослідженні TOPAZ-1=

Кількість пацієнтів в групі ризику
ІМФІНЗІ + хіміотерапія	341	331	324	309	294	278	268	252	238	208	174	151	135	118	93
ІМФІНЗІ + хіміотерапія	79	74	57	49	39	29	24	15	12	9	8	4	1	0
хіміотерапія	344	337	329	317	299	283	261	242	220	183	159	143	125	97	78
хіміотерапія	65	52	40	29	21	15	10	8	4	4	3	0	0	0

Фармакокінетика.

Фармакокіне= тику (ФК) дурвалумабу, як монопрепарату, вивчали у пацієнтів із дозами від 0,1 мг/кг (що становить 0,01 від затвердженої рекомендованої дози) до 20 мг/кг (що в 2 рази бі= льше від затвердженої рекомендованої дози), а лікарський засіб вводили один раз кожні два, три або чотири тижні.

Фармакокінетична концентрація лікарського засобу в плазмі крові збільшувалася більш ніж пропорційно дозі при введенні доз <3 мг/кг (що становить 0,3 від затвердженої рекомендованої дози) і пропорційно дозі при введенні доз ≥3 мг/кг кожні два тижні. Рівноважна концентрація досягалася приблизно через 16 тижнів.

Фармакокінетика дурвалумабу є аналогічною при оцін= ці під час застосування лікарського засобу як у монотерапії, так і в комбінаці= ї з хіміотерапією.

&nb= sp;

Розподіл=

Середнє геометричне (% коефіцієнт варіації [CV %]) значення об’єму розподілу в рівноважному стані було 5,6 л (18%).<= /o:p>

Виведення=

Кліренс дурвалумабу з часом зменшується, його сере= днє максимальне зниження (CV %) в порівнянні з вихідними значеннями становить приблизно 23% (57%), що призводить до середнього геометричного (CV %) кліре= нсу в рівноважному стані (CLss) 8,2 мл/год (39%) на 365-й день терапії; зниження CLss не вважається клінічно значущим. Середнє геометричне (CV %) кінцевого періоду напіввиведення з урахуванням вихідних показників кліренсу становило приблизно 18 (24%) днів.

Фармакокінетика в особливих г= руп пацієнтів

Не було виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці дурвалумабу залежно від віку (19–96 років), маси тіла (31–149 кг), статі, расової приналежності (між представниками європеоїдної, негроїдної, монголоїдної раси, корінними жител= ями Гавайських островів, тихоокеанських островів або американськими індіанцями), концентра= ції альбуміну (4–57 г/л), концентрації лактатдегідрогенази (18–15,800 Од/л), ко= нцентрації креатиніну, концентрації розчинного PD-L1 (67–3,470 пг/мл), типу пухлини (Н= ДРЛ, ДРЛ та РЖШ), порушення функції органів різних ступенів, включно з нирковою недостатністю легкого та помірного ступ= еня тяжкості (кліренс креатиніну (КК) від 30 до 89 мл/хв), печінковою недостатн= істю легкого та помірного ступеня тяжкості (білірубін ≤ 3 × ВМН (вер= хня межа норми) та за будь-якої активності АCT (аспартатамінотрансфераза)), або функціонального статусу за шкалою ECOG / ВООЗ. Вплив ниркової недостатності тяжкого ступеня (КК 15–29 мл/хв) або печінкової недостатності= тяжкого ступеня (концентрація білірубіну > 3 × ВМН за будь-якої активності АCT) на фармакокінетику дурвалумабу невідомий.

Кл= інічні характеристики.

Показання.

<= /b>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Недрібноклі= тинний рак легень

<= ![if !supportLists]>-&nb= sp; Лікарський засіб ІМФІНЗІ у комбінації з хімієтерапією, що включає препарати платини, як неоад’ювантна терапія з подальшим застосуванням лікарського засобу ІМФІНЗІ як монотерапії= в ад’ювантному режимі після хірургічного втручання показаний для лікування дорослих пацієнтів з резектабельним (пухлини розміром ≥ 4 см та/або ураження лімфатичних вузлів) недрібноклітинним раком легень (НДРЛ) та відсутністю відомих мутацій гена рецептора епідермального фактора росту (epidermal growth factor receptor (EGFR)) або реаранжувань гена кінази анапластичної лімфоми (anaplastic lymphoma kinase (ALK)).=

- ІМФІНЗІ показаний для лікуван= ня пацієнтів із нерезектабельним недрібноклітинним раком легень (НДРЛ) III ста= дії, якщо хвороба не прогресувала після проведення конкурентної хіміотерапії із застосуванням препаратів платини та променевої терапії.

Дрібноклітинний рак легень<= b>

ІМФІНЗІ у комбінації з етопозидом і карбоплатином = або цисплатином показаний як перша лінія терапії поширеного дрібноклітинного ра= ку легень (пДРЛ) у дорослих пацієнтів.

Рак жовчовивідних шляхів

ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном та цисплатином показаний для лікування дорослих пацієнтів з місцевопоширеним або метастати= чним раком жовчовивідних шляхів (РЖШ).

Протипоказання.<= /b>

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яко= ї з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застосування системних кортикостероїдів чи імуносупресорів перед початком лікування дурвалумабом, за винятком фізіологічних доз системних кортикостероїдів (≤ 10 мг/добу преднізоло= ну чи інших кортикостероїдів), не рекомендується через потенційний вплив на фармакодинамічну активність та ефективність дурвалумабу. Проте системні кортикостероїди чи інші імуносупресори можна застосовувати після початку терапії дурвалумабом для лікування імуноопосередкованих побічних реакцій (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Офіційні фармакокінетичні дослідження лікарських взаємодій дурвалумабу не проводилися.

Оскільки основний шлях виведення дурвалумабу поляг= ає у катаболізмі білка у ретикулоендотеліальній системи чи мішень-опосередковано= му розподілі, лікарські взаємодії не очікуються під час метаболізму лікарського засобу.

Особливості застосування.

Імуноопосередковані побічні реакції

ІМФІНЗІ — це моноклональне антитіло, що належ= ить до класу лікарських засобів, які зв’язуються з рецепторами запрограмованої смерті-1 (PD-1) чи з лігандом PD-1 (PD-L1), блокуючи шлях PD-1/PD-L1, таким чином усуваючи пригнічення імунної відповіді, що потенційно порушує перифер= ичну толерантність та індукує імуноопосередковані побічні реакції. До важливих імуноопосередкованих побічних реакцій, перелічених у розділі «Особливості застосування», можуть бути внесені не всі можливі тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції.

Імуноопосередковані побічні реакції, зокрема тяжкі= або летальні, можуть розвиватися в будь-якій системі органів чи тканині. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникати в будь-який час з момен= ту початку лікування блокуючими антитілами до PD-1/PD-L1. Хоча зазвичай імуноопосередковані побічні реакції проявляються під час лікування блокуючи= ми антитілами до PD-1/PD-L1, ці побічні реакції також можуть виникати після припинення застосування блокуючих антитіл до PD-1/PD-L1. =

Раннє виявлення та лікування імуноопосередкованих побічних реакцій вкрай важливе для гарантування безпечного використання бло= куючих антитіл до PD-1/PD-L1. Необхідний ретельний моніторинг симптомів та ознак, = що можуть бути клінічними проявами імуноопосередкованих побічних реакцій. Слід= оцінювати рівні печінкових ферментів, креатиніну та функцію щитовидної залози на вихідному рівні та періодично протягом лікування. Якщо є підозра на розвиток імуноопосередкованої побічної реакції, потрібно розпочати належне обстеження пацієнта, щоб виключити альтернативну причину, зокрема інфекцію. Необхідно своєчасно призначити лікування та у разі необхідності – консультації спеціалістів.

Тимчасово призупиняють або повністю припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Загалом, якщо необхідно призупинити чи припинити терапію лікарським засобом ІМФІНЗІ, призначають системні кортикостероїди (1–2 мг/кг= /добу преднізолону чи його еквівалента) до зменшення тяжкості проявів до 1 чи лег= шого ступеня тяжкості, після чого починають поступове зниження дози стероїду, яке продовжують принаймні протягом 1 місяця. Розглядають питання про призначення інших системних імуносупресорів пацієнтам, у яких імуноопосередковані побіч= ні реакції не контролюються кортикостероїдами.

Клінічні рекомендації стосовно лікування побічних реакцій, що проявляються токсичністю, коли не обов’язково призначати систем= ні стероїди (наприклад, ендокринопатії та дерматологічні реакції), обговорюють= ся нижче.

Імуноопосередкований пневмоні= т

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований пневмоніт. Ча= стота розвитку пневмоніту вища в пацієнтів, які попередньо отримували променеву терапію грудної клітки.

Пацієнти, які нещодавно не отримували променеву терапію

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб ІМФІН= ЗІ в клінічних випробуваннях, де загалом не використовували променеву терапію безпосередньо перед початком терапії ІМФІНЗІ, частота розвитку імуноопосередкованого пневмоніту становила 2,4 % (34/1414), включно з летальними побічними реакціями (< 0,1 %) та побічними реакціями 3–4 ступеня тяжкості (0,4 %). Побічні реакції минули в 15 з 28 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 5 пацієнтів. Призначення системних кортикостероїдів потребували 19 пацієнтів (19/34) із пневмонітом,= які не отримували хіміопроменеву терапію перед початком лікування ІМФІНЗІ.=

Пацієнти, які отримували променеву терапію нещодавно<= /span>

Частота розвитку пневмоніту (включно з променевим пневмонітом) у пацієнтів з нерезектабельним НДРЛ III стадії після дефінітив= ної хіміопроменевої терапії упродовж 42 днів перед початком лікування ІМФІНЗІ в дослідженні PACIFIC становила 18,3 % (87/475) у пацієнтів, які отримув= али ІМФІНЗІ, та 12,8 % (30/234) у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримали ІМФІНЗІ (475), 1,1 % побічних реакцій були летальни= ми і 2,7 % були побічними реакціями 3 ступеня тяжкості. Побічні реакції минули в= 50 з 87 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 27 пацієнтів= .

Призначення системних кортикостероїдів потребували= 64 пацієнти (64/87) із пневмонітом, які отримували хіміопроменеву терапію перед початком лікування ІМФІНЗІ, водночас 2 пацієнти потребували призначення інф= ліксимабу при застосуванні високих доз стероїдів.

Коли радикальну хіміопроменеву терапію не застосовували перед початком лікування ІМФІНЗІ, частота розвитку та ступінь тяжкості імуноопосередкованого пневмоніту були подібними у пацієнтів із різ= номанітними видами раку в об’єднаній вибірці даних, яким ІМФІНЗІ призначали як монотера= пію, та у пацієнтів із пДРЛ чи РЖШ при застосуванні у комбінації з хіміотерапією= .

Імуноопосередкований коліт

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований коліт, що часто асоціюється з діареєю. Про ци= томегаловірусу (ЦМВ) інфекцію/реактивацію повідомляли в пацієнтів із імуноопосередкованим = колітом, рефрактерним до лікуванням кортикостероїдами. У разі коліту, рефрактерного = до лікуванням кортикостероїдами, варто розглянути питання про повторне обстеже= ння інфекціоністом для виключення альтернативних причин.

Імуноопосередкований коліт виникав у 2 % (37/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 4 (< 0,1 %) та 3 (0,4 %) сту= пеня тяжкості. Побічні реакції минули в 27 з 37 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 8 пацієнтів. Всі пацієнти з імуноопосередкованим коліт= ом потребували призначення системних кортикостероїдів, водночас 2 пацієнти (2/= 37) потребували призначення інших імуносупресорів (наприклад інфліксимабу, мікофенолату).

Імуноопосер= едкований гепатит
Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопос= ередкований гепатит.

Імуноопосередкований гепатит виникав у 2,8 % (52/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з летальними побічними реакціями (0,2 %), побічними реакціями 4 ступеня (0,3 %) та 3 сту= пеня тяжкості (1,4 %) . Побічні реакції минули в 21 з 52 пацієнтів і спричи= нили повну відміну лікарського засобу ІМФІНЗІ в 6 пацієнтів. Призначення системн= их кортикостероїдів потребували всі пацієнти з імуноопосередкованим гепатитом, водночас 2 пацієнти (2/52) потребували призначення мікофенолату при високих дозах стероїдів.

Імуноопосер= едковані ендокринопатії

Наднирковоза= лозна недостатність

ІМФІНЗІ може спричиняти первинн= у чи вторинну недостатність кори надниркових залоз. У разі надн= ирковозалозної недостатності 2 ступеня чи вище потрібно розпочинати симптоматичну терапію, включно з замісною гормональною терапією, якщо до цього є клінічні показанн= я. Тимчасово призупиняють або повністю припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= o:p>

Iмуноопосередкована наднирковозалозна недостатність виникала у 0,5 % (9/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 3 ступеня тяжкості (< 0,1 %). Наднирковозалозна недостатність минула у 1 з 9 пацієнтів і не спричинила повної відміни ІМФІН= ЗІ в жодного пацієнта. Всі пацієнти з недостатністю кори надниркових залоз потребували призначення системних кортикостероїді= в. З них більшість продовжувала отримувати системні кортикостероїди.<= /span>

Гіпофізит<= /span>

ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований гіпофізит. Гіпофізит може проявлятися асоційованою з мас-ефектом у порожнині черепа гострою симптоматикою, як-от головним болем, фотофобією чи випадінням полів зору. Гіпофізит може бути причиною гіпопітуїтаризму. Призначають симптоматичну терапію, включно з замісною гормональною терапією, якщо до ць= ого є клінічні показання. Тимчасово призупиняють або повністю припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гіпофізит/гіпопітуїтаризм 3 ступеня виникав у < 0,1 % (1/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ. Цим пацієнтам призначали системні кортикостероїди. Це явище не спричиняло повної відміни ІМФІНЗІ.

Порушення функції = щитовидної залози

ІМФІНЗІ може спричиняти імуноопосередковані порушення функції щитовидної залози. Тиреоїдит може маніфестува= ти з ендокринопатією чи без неї. Гіпотиреоз може розвиватися після гіпертиреозу. Призначають замісну гормональну терапію у разі гіпотиреозу чи розпочинають медикаментозну терапію гіпертиреозу, якщо до цього є клінічні показання. Тимчасово призупиняють або припиняють застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Ти= реоїдит. Імуноопосередкований тиреоїдит виникав у 0,5 % (9/1889) пацієнтів,= які отримували ІМФІНЗІ, включаючи побічні реакції 3 ступеня тяжкості (&= lt; 0,1 %).

Побічні реакції минули = в 4 із 9 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу у 1 пацієнта. Призначення системних кортикостеро= їдів потребували 3 пацієнти (3/9) із імуноопосередкованим тиреоїдитом, водночас 8 пацієнтів (8/9) потребували ендокринної терапії.

Гі= пертиреоз. = Імуноопосередкований гіпертиреоз виника= в у 2,1 % (39/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ. Реакції минули у 30 з 39 пацієнтів та не призводили до відміни ІМФ= ІНЗІ в жодного пацієнта. Призначення системних кортикостероїдів потребували 9 пацієнтів (9/39) із імуноопосередкованим гіпертиреозом, водночас 35 пацієнт= ів (35/39) потребували ендокринної терапії.

Гі= потиреоз. = Імуноопосередкований гіпотиреоз виникав= у 8,3 % (156/1889) пацієнтів, які отриму= вали ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 3 ступеня тяжкості (< 0,1 %). Побічні реакції минули у 31 з 156 пацієнтів та не призводили до відміни ІМФІНЗІ в жодного пацієнта. Призначення системних кортикостероїдів потребували 11 пацієнтів (11/156), і більшість пацієнтів (152/156) потребували тривалої замісної терапії тиреоїдним гормоном.

Цукровий діабет 1 типу=

Цукровий діабет 1 типу, що може проявлятися діабетичним кетоацидозом.

Необхідно контролювати пацієнтів для виявлення озн= ак гіперглікемії чи інших симптомів цукрового діабету. При наявності клінічних показань слід розпочати лікування інсуліном. Тимчасово призупиняють чи повн= істю припиняють лікування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості симптомів цукрово= го діабету (див. розділ «Спо= сіб застосування та дози»).

Імуноопосередкований цукровий діабет 1 типу третьо= го ступеня тяжкості виникав у < 0,1 % (1/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ. Цей пацієнт потребував тривалої інсулінотерапії і прийом лікарського засобу ІМФІНЗІ повністю припинили. Ще у двох пацієнтів (0,1&nbs= p;%, 2/1889) спостерігалася гіперглікемія, що потребувала інсулінотерапії, та тривала в період репортування.

Імуноопосер= едкований нефрит із порушенням функції нирок

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований нефрит.

Імуноопосередкований нефрит виникав у 0,5 % (= 10/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 3 ступеня = тяжкості (< 0,1 %). Поб= ічні реакції минули в 5 із 10 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 3 пацієнтів. Всі пацієнти з імуноопосередкованим нефритом потребув= али призначення системних кортикостероїдів.

Імуноопосередковані дерматологічні реакції

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити ім= уноопосередковані висипання чи дерматит (включаючи пемфінгоїд). У пацієнтів, які отримували б= локуючі антитіла до PD-1/L-1, повідомлялося про появу ексфоліативного дерматиту, включно з синдромом Стівенса — Джонсона (ССД), медикаментозною реакцією з еозинофілією та системними проявами (МРЕСП) та токсичним епідермальним некролізом (ТЕН). Топічні пом’якшувальні засоби та/або топічні кортикостероїди можуть бути прийнятними для лікування неексфоліативних виси= пань легкого чи середнього ступеня. Тимчасово призупиняють або повністю припиняю= ть застосовувати ІМФІНЗІ залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Імуноопосередковані висипання чи дерматит виникали= у 1,8 % (34/1889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 3 ступеня тяжкості (0,4 %). Побічні реакції минули в 19 із 34 пацієнтів і спричинили повну відміну лікарського засобу в 2 пацієнтів. Усі пацієнти з імуноопосередкованими висипаннями чи дерматитом потребували призначення системних кортикостероїді= в.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Перелічені нижче клінічно значущі імуноопосередков= ані побічні реакції виникали з частотою менше 1 % у пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, чи про них повідомляли у разі застосування інших блокуючих антитіл= до PD-1/PD-L1.

З боку серцево-судинної системи: м= іокардит, перикардит, васкуліт.

З боку нервової системи: м= енінгіт, енцефаліт, мієліт та демієлінізація, міастенічний синдром/міастенія гравіс (включно з загостреннями), поперечний мієліт, синдром Гієна – Бар= ре, парез нервів, аутоімунна нейропатія.

З боку органів зору: у= веїт, ірит та інші токсичні прояви у вигляді запалення структур ока. Деякі випадки можуть бути пов’язані з відшаруванням сітківки. Може виникати порушення зору різного ступеня тяжкості, включно зі сліпотою. Якщо в поєднанні з іншими імуноопосередкованими побічними реакціями виникне увеїт, варто провести диференційну діагностику синдрому, подібного до синдрому Фогта – = Коянагі – Харада, оскільки може виникнути потреба в лікуванні системними стероїдами для зменш= ення ризику необоротної втрати зору.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, включно з підвищенням рівня амілази та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міозит/поліміозит, рабдомілоз та пов’язані з цим наслідки, включно з нирковою недостатністю, артрит, ревматична поліміалгія.=

З боку ендокринної системи:= гіпопаратиреоз.

Інше (з боку системи крові/ імунної системи): гемолітична анемія, апластична анемія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром системної запальної відповіді (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імунна тромбоцитопенія, відторгнення трансплантата солідного органа, відторгнення іншого трансплантата (включаючи трансплантат рогівки).

Інфузійні реакції

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричиняти тяжкі або небезпечні для життя інфузійні реакції.

Слід контролювати появу симптомів інфузійних реакц= ій. Необхідно тимчасово призупинити, зменшити швидкість введення або повністю припинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і до= зи»). При появі інфузійних реакцій 1-го або 2-го ступеня тяжкості потрібно розгля= нути можливість проведення медикаментозної підготовки пацієнта з подальшим введе= нням дози ІМФІНЗІ.

Імуноопосередковані реакції виникали у 2,2 % (42/1= 889) пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, включно з побічними реакціями 3 ступеня тяжкості (0,3 %).

Ускладнення алогенної ТГСК після лікування ІМФІНЗІ

У пацієнтів, яким проводять алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) до чи після лікування блокуючими ан= титілами до PD-1/L-1, можуть розвиватися серйозні ускладнення, зокрема летальні. Ускладнення, пов’язані з трансплантатом, об’єднують надгостру реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), гостру РТПХ, хронічну РТПХ, венооклюзи= вне захворювання (ВОЗ) печінки після кондиціонування зниженої інтенсивності, а також фебрильний синдром, що потребує терапії стероїдами (без виявленого інфекційного збудника). Ці ускладнення можуть виникати попри проміжну терап= ію між блокатором PD-1/L-1 та алогенною ТГСК.

Потрібно ретельно спостерігати за станом пацієнта = для виявлення ознак ускладнень, пов’язаних із трансплантатом, та негайно втрути= тися у цей процес. Необхідно врахувати користь та ризик лікування блокуючими ант= итілами до PD-1/L-1 до чи після алогенної ТГСК.

&nb= sp;

Ембріофетал= ьна токсичність
З огляду на механізм дії та дані досліджень на тваринах, лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка буде його застосовувати. У дослідженнях репродуктивної функції на тваринах введення дурвалумабу яванським макакам від початку органогенезу до пологів включно призводило до збільшення частоти передчасних пологів, загибелі плода та смерті недоношених новонароджених. Обов’язково п= овідомте вагітним щодо потенційного ризику для плода. Жінкам репродуктивного віку ре= комендується використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ІМФІНЗІ та принаймні протягом 3 місяців після отримання останньої дози цього лікарського засобу (див. розділ = «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark51'>Пацієнти літнього віку=

Із 476 пацієнтів, які отримували лікування лікарсь= ким засобом ІМФІНЗІ в дослідженні PACIFIC, 45 % були віком ≥ 65 років, а = 7,6 % — ≥ 75 років. Загалом, не було виявлено відмінностей у безпеці чи ефективності терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років і молодшими пацієнтами. У дослідженні PACIFIC не було достатньої кількості пацієнтів ві= ком ≥ 75 років, щоб можна було оцінити, чи по-іншому вони відповідають на терапію в порівнянні з молодшими пацієнтами.

У пацієнтів із пДРЛ, які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотер= апією, безпека та ефективність були подібними як для пацієнтів віком до 65 років, = так і для пацієнтів віком понад 65 років. Серед 265 пацієнтів із пДРЛ 101 (38 %) пацієнт був віком понад 65 років, а 19 (7,2 %) пацієнтів були віком понад 75 років.

Серед 338 пацієнтів із РЖШ, які отримували лікарсь= кий засіб ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією у дослідженні TOPAZ-1, 158 (47 %) пацієнтів були віком понад 65 років, а 38 (11 %) пацієнтів — віком понад 75 років. Загальних відмінностей у безпеці чи ефективності лікарського засобу ІМФІНЗІ між пацієнтами віком понад 65 років і молодшими дорослими пацієнтам= и не спостерігалося.

За= стосування у період вагітності або годування груддю.

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark43'>Ва= гітність

Короткий опис ризику

З огляду на механізм дії та дані досліджень на тваринах, лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка буде його застосовувати (див. розділ «Фармакологічні властивості»= ). Дані про застосування лікарсь= кого засобу ІМФІНЗІ вагітними жінками відсутні.

У дослідженнях репродуктивної функції на тваринах введення дурвалумабу вагітним яванським макакам від моменту підтвердження вагітності до пологів включно при концентраціях в плазмі крові, що були приблизно в 6–20 разів вищими, ніж при введенні рекомендованої клінічної до= зи 10 мг/кг (визначалися за площею під фармакокінетичною кривою, що описує залежність «концентрація — час» (AUC), призводило до збільшення частоти передчасних пологів, загибелі плода та смерті недоношених новонароджених (див. підпункт «Дані досліджень на тва= ринах»). Відомо, що людський імуноглобулін G1 (IgG1) проходить плацентарний бар= ’єр, тому дурвалумаб може потрапляти від вагітної до плода, що розвивається. Слід обов’язково повідомити вагітних жінок про потенційні ризики для плода.=

У загальній популяції США при клінічно підтверджен= их вагітностях прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку та викиднів становить 2–4 % і 15–20 % відповідно.

Дані=

Дані досліджень на тваринах

Як повідомляється в публікаціях, сигнальний шлях PD-1/PD-L1 відіграє головну роль у збереженні вагітності, оскільки підтримує імунологічну толерантність вагітної до плода. У мишей на алогенних моделях вагітності було показано, що порушення сигнального шляху PD-L1 призводить до збільшення частоти загибелі плода. Вплив дурвалумабу на пренатальний і постнатальний розвиток оцінювали в дослідженнях репродуктивної функції на яванських макаках. Дурвалумаб вводили від моменту підтвердження вагітності = до пологів включно, при цьому концентрації препарату в плазмі крові були прибл= изно в 6–20 разів вищими, ніж при введенні клінічної дози 10 мг/кг (визначалися за площею під фармакокінетичною кривою, що описує залежність «концентрація — час» (AUC)). Введення дурвалумабу призводило до передчасних пологів, втрати плода (аборт і мертвонародження) та збільшення смертності новонароджених. Дурвалумаб виявлявся в плазмі крові немовлят у 1-й день післяпологового періоду, а це означає, що дурвалумаб може проходити крізь плаценту. Зважаючи на механізм дії препарату, вплив дурвалумабу на плід може збільшувати ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або порушувати нормальну імунну відповідь і спричиняти імуноопосередковані розлади, які відмічалися в мишей із заблокованими генами синтезу PD- 1.<= /span>

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark45'><= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Жінки, які годують груддю

Короткий опис ризику=

Дотепер немає інформації про наявність дурвалумабу= в грудному молоці людини, про його вплив на немовлят, що знаходяться на грудн= ому вигодовуванні, або про вплив на вироблення молока. Людські IgG1 виділяються= в грудне молоко людини. Дурвалумаб виявлявся в молоці яванських макак, що годували груддю, та був пов’язаний із передчасною смертю новонароджених (див. підпункт «Дані»).

Через потенційний ризик виникнення побічних реакці= й у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам слід порадити не годувати груддю під час терапії ІМФІНЗІ та принаймні протягом 3 місяців після отримання останньої дози цього лікарського засобу.<= /p>

Дані=

У яванських макак, які годували груддю, після введ= ення дурвалумабу від моменту підтвердження вагітності до пологів включно, його концентрація в грудному молоці становила 0,15 % від концентрації в плазмі к= рові матері; при цьому концентрації препарату в плазмі були приблизно в 6–20 разів вищими, ніж при введенні рекомендованої клінічної дози 10 мг/кг (за AUC). Введення дурвалумабу призводило до передчасної смер= ті новонароджених.

Чоловіки та жінки репродуктив= ного віку=

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка буде його застосовувати (див. розділ «Вагітність»)<= /span>.

Тест на вагітність=

Перед початком лікування лікарським засобом ІМФІНЗІ необхідно перевірити статус вагітності у жінок репродуктивного віку.

Контрацепція

Жінки=

Жінкам репродуктивного віку рекомендується викорис= товувати ефективні методи контрацепції під час терапії ІМФІНЗІ та принаймні протягом 3 місяців після отримання останньої дози цього лікарського засобу.

Зд= атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на фармакодинамічні властивості, малоймов= ірно, що дурвалумаб вплине на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак у разі виникнення побічних реакцій, що впливають на здатність до концентрації та на швидкість реакції, пацієнтам слід порадити дотримуватися обережності = під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark12'>Лікарський засіб ІМФІНЗІ вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 60 хвилин після розведення.<= /span>

=

Рекомендовані дози для лікува= ння у разі неоад’ювантної та ад’ювантної терапії резектабельного недрібноклітинно= го раку

Пацієнти з масою тіла ≥= 30 кг

Неоад’ювантна терапія: ІМФІНЗІ 1500 мг у комбінації з хімієтерапією* кожні 3 тижні до 4 циклів перед хірургічним втручанням; ад’ювантна терапія: ІМФІНЗІ 1500 мг як монотерапія кожні 4 тижні до 12 циклів після хірургічного втручання.<= /span>

Пацієнти з масою тіла < 30= кг

Неоад’ювантна терапія: ІМФІНЗ= І 20 мг/кг кожні 3 тижні в комбінації з хімієтерапією* до 4 циклів до хірургічно= го втручання; ад’ювантна терапія: ІМФІНЗІ 20 мг/кг кожні 4 тижні до 12 циклів = як монотерапія після хірургічного втручання.
Лікарський з= асіб застосовують до прогресування захворювання, що унеможливлює радикальне хірургічне втручання, рецидиву, розвитку неприйнятної токсичності або макси= мум 12 циклів після хірургічного втручання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>

Рекомендовані дози для лікува= ння нерезектабе= льного НДРЛ ІІІ стадії=

Пацієнти з масою тіла 30 кг та більше: 10 мг/кг кожні 2 тижні чи 1500 мг кожні 4 тижні. Пацієнти з масою тіла менше 30 кг: 10 мг/кг кожні 2 тижні.

Лікарський засіб застосовують до прогресування захворювання, появи неприйнятних проявів токсичності або протягом максимум 12 місяців.

Рекомендовані дози для лікування пДРЛ<= o:p>

Пацієнти з масою тіла 30 кг та більше: 1500 мг у комбінації з хіміотерапією^=
* кожні 3 тижні (21 день) протягом 4 циклів, далі — 1500 = мг кожні 4 тижні як монотерапія.

Пацієнти з масою тіла менше 30 кг: 20 мг= /кг у комбінації з хіміотерапією^* кожні 3 тижні (21 день) протягом 4 циклів, далі — 10 мг/кг кожні 2 тижні як монотера= пія.

Рак жовчовивідних шляхів (РЖШ)

Пацієнти= з масою тіла 30 кг та більше: 1500 мг у комбінації з хіміотерапією^* кожні 3 тижні (21 день) протягом 8 циклів, далі — 1500 мг ко= жні 4 тижні як монотерапія.

Пацієнти= з масою тіла менше ніж 30 кг: 20 мг/кг у комбінації з хіміотерапією^{*
кожні 3 тижні (21 день) протягом 8 циклів, далі — 20 мг/кг к=
ожні
4 тижні як монотерапія.}

Лікування необхідно продовжувати до прогресування захворювання або до появи неприйнятних проявів токсичності.

^*Лікарський засіб ІМФІНЗІ вводять перед хіміотерапією в т= ой самий день. Дані щодо рекомендованого дозування лікарського засобу, що застосовується у комбінації з лікарським засобом ІМФІНЗІ, див. у відповідній інструкції для медичного застосування.

&nb= sp;

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark16'>Коригування дози при виникнен= ні побічних реакцій

Не рекомендується знижувати дозу лікарського засоб= у.

Загалом припиняють лікування ІМФІНЗІ в разі тяжких= (3 ступеня) імуноопосередкованих побічних реакцій. Повністю припиняють лікуван= ня ІМФІНЗІ через загрозливі для життя (4 ступеня) імуноопосередковані побічні реакції, рецидивуючі тяжкі (3 ступеня) імуноопосередковані реакції, що потребують системного імуносупресивного лікування, чи у разі неможливості знизити дозу кортикостероїду до рівня 10 мг на добу або менше (предніз= олону або його еквіваленту) протягом 12 тижнів з моменту початку терапії кортикостероїдами.

Коригування дози ІМФІНЗІ у зв’язку з розвитком поб= ічних реакцій, що потребують лікування, яке відрізняється від лікування в цих загальних клінічних рекомендаціях, описано в таблиці 5.

                 =                                                                            =                                                   Таблиця 5

Рекомендовані коригування дози при виникненні побі= чних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості^*<= /o:p>

Коригування дози

Імуноопосередковані побічні реакції<= /span>= (див. розділ «Особливості застосування»)

Пневмоніт

2 ступінь

Призупинення лікування^†

3 або 4 ступінь

Повне припинення лікування.

Коліт

2 чи 3 ступінь

Призупинення лікування^†

4 ступінь

Повне припинення лікування.

Підвищення рівня АЛТ чи АСТ від більше ніж 3 до 8 разів від ВМН чи підвищення рівня = загального білірубіну від більше ніж 1,5 до 3 разів від ВМН.

Призупинення лікування^†

Гепатит без ураження печінки пухлиною

Підвищення рівня АЛТ чи АСТ більше ніж у 8 разів від ВМН чи підвищення рівня загальн= ого білірубіну більше ніж у 3 рази в= ід ВМН.

Повне припинення лікування.

Гепатит з ураженням печінки пухлиною^‡

Рівень АСТ чи АЛТ від більше ніж 1 до 3 разів вищий від ВМН на вихідному рівні та підвищується від більше ніж 5 до 10 разів від ВМН або рівень АСТ чи АЛТ в= ід більше ніж 3 до 5 разів вищий від ВМН на вихідному рівні та підвищується = від більше ніж 8 до 10 разів від ВМН

Призупинення лікування^†

Підвищення рівня АЛТ чи АСТ більше ніж у 10 разів від ВМН чи

підвищення рівня загального білірубіну біль= ше ніж у 3 рази від ВМН

Повне припинення лікування.

Ендокринопатії

3 або 4 ступінь

Призупинити застосування лікарського засобу до стабілізації клінічного стану чи

повне припинення лікування лікарським засобом залежно від ступеня тяжкості

Нефрит із порушенням функції
нирок=

Підвищення рівня креатиніну в крові 2 або 3 ступеня

Призупинення лікування^†

Підвищення рівня креатиніну в крові 4 ступеня

Повне припинення лікування.

Ексфоліативна дерматологічна патологія

Підозра на ССД, ТЕН чи МРЕСП

Призупинення лікування^†

Підтверджений діагноз ССД, ТЕН чи МРЕСП

Повне припинення лікування.

Міокардит

2, 3 або 4 ступінь

Повне припинення лікування.

Неврологічна токсичність

2 ступінь

Призупинення лікування^†

3 або 4 ступінь

Повне припинення лікування.

Імуноопосередкований поперечний мієліт

Будь-якого ступеня

Повне припинення лікування.

Інші побічні реакції

Інфузійні реакції (див. розділ «Особливо= сті застосування»)

1 чи 2 ступінь

Призупинення введення або зменшення швидкості інфузії.

3 або 4 ступінь

Повне припинення лікування.

АЛТ — аланінамінотрансфераза; АСТ — аспартатамінотрансфераза; ЛРЕСП — лікарський висип з еозинофілією та системними проявами; ССД — синдром Стівенса – Джонсона; ТЕН — токсичний епідермальний некроліз; ВМН — верхня межа норми.<= /span>

^{* Загальні критерії термінології для позначення побічних явищ (СТСАЕ)
Національного інституту онкології (NCI) США, версія 4.03.}

^{† Повернення до лікування пацієнтів із повною чи частковою регресією (0=
—1
ступінь) після поступового зниження дози кортикостероїдів. Повне припинення=
терапії
лікарським засобом, якщо не відбувається повна чи часткова регресія упродов=
ж 12
тижнів з початку лікування стероїдами або неможливо знизити дозу преднізоло=
ну
(або його еквіваленту) до 10 мг на добу чи нижче упродовж 12 тижнів з
початку лікування стероїдами.}

^‡Якщо рівень АСТ або АЛТ менше чи дорівнює ВМН на вихідному рівні у пацієнтів із ураженням печінки, потрібно призупинити чи повністю припинити лікування ІМФІНЗІ, спираючись на рекомендації стосовно гепатиту без ураження печінки.

Приготування та введення розч= ину

Приготування

·      Перед введенням візуально перевірте лікарський засіб на наявність механічних включень і зміни кольору, якщо розчин і упаковка дозволяють це зробити. Утилізуйте флакон, якщо розчин мутний або змінив колір, або в ньому помітні видимі частки.

·      Не струшуйте флакон.

·      Наберіть із флакона(-ів) необхідний об’єм лікарського засобу ІМФІНЗІ та додайте його у ємність для внутрішньовенних інфузій, що містить 0,9% розчин хлориду натрію або 5% розч= ин декстрози. Змішайте отриманий розведений розчин шляхом обережного переверта= ння ємності. Не струшуйте цей розчин. Остаточна концентрація розведеного розчину повинна бути від 1 мг/мл до 15 мг/мл.

·      Утилізуйте частково використа= ні або порожні флакони з-під лікарського засобу ІМФІНЗІ.

Зберігання розчину для інфузі= й=

·      ІМФІНЗІ не містить консервант= ів.

·      Розчин для інфузій потрібно вводити відразу після приготування. Якщо розчин для інфузій не буде вводити= ся відразу та його потрібно зберігати, то загальний час від моменту приготуван= ня до завершення інфузії не повинен перевищувати:

o      = 28 днів у разі зберігання у х= олодильнику при температурі від 2° до 8 °C;

o      = 8 годин у разі зберігання при кімнатній температурі до 25 °C.

·      Не заморожувати.

·      Не струшувати.

Введення=

Розчин для інфузій вводять внутрішньовенно тривалі= стю понад 60 хвилин через інфузійну систему, що містить стерильний фільтр = із діаметром пор 0,2 або 0,22 мкм для зв’язування низькомолекулярних білк= ів.

Не можна вводити інші лікарські засоби через ту са= му інфузійну систему.

Ді= ти.

Дотепер не встановлено безпеку й ефективність застосування ІМФІНЗІ у дітей.

Передозування.

Інформація про передозування лікарським засобом ІМФІНЗІ відсутня.

Побічні реакції.=

Наведені нижче побічні реакції детальніше описані в розділі «Особливості застосування» цієї інструкції для медичного застосуван= ня:

= -      = Імуноопосередковані побічні реакції;

-       Інфузійні реакції.

=

=

<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark37'>Досвід застосування в клінічн= их дослідження= х

Оскільки клінічні дослідження проводяться в різних умовах, то частоту побічних реакцій в клінічних дослідженнях конкретного лі= карського засобу не можна безпосередньо порівняти з частотою виникнення побічних реакцій в клінічних дослідженнях інших лікарських засобів, тому отримані показники можуть не відображати реальну частоту побічних реакцій, що спостерігається в клінічній практиці.

Дані, описані в розділі «Особливості застосування», відображають застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в 1889 пацієнтів = із дослідження PACIFIC (рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження, що включало 475 пацієнтів із НДРЛ III стадії), дослідження Study 1108 (відкрите, неконтрольоване, багатокогортне дослідження, що включало 970 пацієнтів з розповсюдженими солідними пухлинами) та з додатков= ого відкритого неконтрольованого дослідження, що включало 444 пацієнти з метастатичним раком легень, для лікування якого дурвалумаб поки що не зареє= стрований. У всіх цих дослідженнях лікарський засіб ІМФІНЗІ вводили в дозі 10 мг/= кг внутрішньовенно кожні 2 тижні. Із 1889 пацієнтів 38% лікувалися протягом ≥6 місяців, а 18% — протягом ≥12 місяців. = Да= ні також відображають застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією 265 пацієнтам у дослідженні CASPIAN (рандомізоване, відкрите дослідження за участю пацієнтів із пДРЛ), 338 пацієнтам із дослідж= ення TOPAZ-1 (рандомізоване подвійне сліпе дослідження у пацієнтів з РЖШ). У дослідженнях CASPIAN та TOPAZ-1 <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> лікарський засіб ІМФІНЗІ вводили в дозі 1500 мг кожні 3 або 4 тижні.

Дані, описані в цьому розділі, відображають застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ пацієнтам із III стадією НДРЛ, які брали участь у дослідженні PACIFIC, пацієнтам із пДРЛ, які брали участь у дослідженні CASPIAN, та пацієнтам із РЖШ, які брали участь у дослідженні TOPAZ-1.

Недрібноклітинний рак легень<= o:p>

Неоад’ювантна та ад’ювантна терапія резектабельного недрібноклітинного раку легень — дослідження AEGEAN=

Безпеку застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з неоад’ювантною платиновмісною хімієтерапією з подальшим хірургічним втручанням та продовженням монотерапії лікарським засобом ІМФІНЗІ в ад’ювантному режимі після хірургічного втручання вивчали в рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні AEGEAN за участю паціє= нтів з резектабельним недрібноклітинним раком легень (стадія IIA–IIIB [за систем= ою класифікації злоякісних пухлин AJCC, 8-ме видання], плоскоклітинний або неп= лоскоклітинний рак легень), див. розділ «Фармакологічні властивості».

Дані з безпеки наявні для 799 пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хімієтерапією (n =3D 401) або плацебо в комбінації з хімієтерапією (n =3D 398).

Медіана тривалості застосування ІМФІНЗІ в дозі 150= 0 мг кожні 3 тижні під час етапу неоад’ювантної терапії становила 12 тижнів (діапазон: від 0 до 19 тижнів). Медіана тривалості застосування ІМФІНЗІ в д= озі 1500 мг кожні 4 тижні під час етапу ад’ювантної терапії становила 37 тижнів= (діапазон: від 4 до 67 тижнів). Медіана віку пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, станов= ила 65 років (діапазон: від 30 до 88 років), пацієнти віком від 65 років станов= или 52 %, віком від 75 років — 12 %; пацієнти чоловічої статі становили 65 %; пред= ставники європеоїдної раси — 54 %, монголоїдної раси — 41 %, негроїдної раси — 1 %, = інших рас — 3 %; латиноамериканці та іспаномовні пацієнти — 17 %.<= /o:p>

Найчастішими побічними реакціями (що виникли у = 805; 20 % пацієнтів) були анемія, нудота, запор, втома, скелетно-м’язовий біль та висипання.

У таблиці 6 наведено побічні реакції, що виникли у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хімієтерапією= .

                 =                                                                            =                                                   Таблиця 6

Побічні реакції, що виникли у ≥ 10 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні AEGEAN

Побічна реакція

ІМФІНЗІ плюс хімієтерапія

N =3D 401

Плацебо плюс хімієтерапія

N =3D 398

Будь-якого ступеня (%)

3–4-го ступеня (%)

Будь-якого ступеня (%)

3–4-го ступеня (%)

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота

25

0,2

29

0,3

Запор

25

0,2

21

0

Діарея*

14

1,0

13

1,3

Блювання

11

0,7

11

1,0

Загальні розлади

Втома^†

25

0

25

1,5

З боку шкіри та підшкірної клітковини=

Висипання^Þ

22

0,5

14

0,3

Свербіж

12

0,2

6

0

З боку опорно-рухового апарату та сполучної ткан= ини

М’язово-скелетний біль^ß

24

1,0

29

0,5

З боку обміну речовин і харчування

Зниження апетиту

18

0,2

18

0,3

З боку нервової системи

Периферична нейропатія^α

16

0,5

22

0,8

З боку ендокринної системи

Гіпотиреоз^¶

11

0

3,8

0

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Кашель / продуктивний кашель <= /p>

11

0

13

0

Пневмонія^#,‡

11

3,5

10

3,0

COVID-19^§

11

0,2

9

0,8

Психічні розлади

Безсоння

10

0

12

0

* Включає коліт, діарею, ентерит і проктит.

† Включає втому та астенію.

^Þ Включає дерматит, акнеподібний дерматит, медикаментозне висипання, екзему, астеатот= ичну екзему, еритему, синдром пальмареритродизестезії, пемфігоїд, висипання, еритематозні, макулярні, макуло-папульозні, папульозні, сверблячі та пустульозні висипання, лущення шкіри та кропив’янку.

^ß Включає артралгію, артрит, біль у спині, біль у кістках, біль у грудях, м’язово-скелетний біль у грудях, м’язово-скелетний біль, м’язово-скелетний дискомфорт, м’язово-скелетну скутість, міалгію, біль у шиї, несерцевий біль= у грудях, біль у кінцівках та біль у спині.

^α Включає дизестезію, гіпестезію, невралгію, периферичну нейропатію, парестезію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

^¶ Включає підвищення рівня тиреотропного гормону в крові та гіпотиреоз.

^# Включає інфекцію нижніх дихальних шляхів, абсцес легені, параканкрозну пневмонію, аспіраційну пневмонію, бактеріальну пневмонію, хламідійну пневмонію, криптококову пневмонію, грибкову пневмонію, псевдомонадну пневмонію, стрептококову пневмонію, вірусну пневмонію та постпроцедурну пневмонію.

^‡ П’ять випа= дків 5-го ступеня тяжкості в групі ІМФІНЗІ та чотири випадки 5-го ступеня тяжкос= ті в групі плацебо.

^§ Включає COVID-19 та пневмонію, спричинену COVID-19. П’ять випадків 5-го ступеня тяжкості в групі ІМФІНЗІ та один випадок 5-го ступеня тяжкості в групі плац= ебо.

У таблиці 7 наведено відхилення від норми лаборато= рних показників, що виникли у пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хімієтерапією.

                 =                                                                            =                                                   Таблиця 7

Вибрані відхилення від норми лабораторних показник= ів (≥ 20 %), що у порівнянні з вихідним рівнем погіршилися, в учасн= иків дослідження AEGEAN, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хімієтерапією

Відхилення лабораторних показників від норми^*

ІМФІНЗІ плюс хімієтерапія^†

Плацебо плюс хімієтерапія^Þ

Будь-я= кого ступеня

(%)

3–4-го=

ступен= я

(%)

Будь-я= кого

ступен= я

(%)

3–4-го=

ступен= я

(%)

Загаль= ний аналіз крові

Знижен= ня рівня гемоглобіну

78

10

75

9

Знижен= ня кількості лейкоцитів

63

12

64

11

Знижен= ня кількості нейтрофілів

52

24

56

27

Знижен= ня кількості тромбоцитів

46

7

44

8

Знижен= ня кількості лімфоцитів

41

11

37

9

Біохімічний аналіз крові

Зниження рівня кальцію, скоригованого на альбумін =

51

3,3

52

4,5

Підвищ= ення рівня АЛТ

49

6

42

2

Підвищ= ення рівня АСТ

47

3,5

37

1,8

Підвищ= ення рівня калію

33

1,5

29

2

Знижен= ня рівня натрію

35

5

33

6

Підвищ= ення рівня гамма-глутамілтрансферази

36

4,7

35

2,1

Підвищ= ення рівня креатиніну

32

2,3

27

3,3

Підвищ= ення рівня амілази

25

4,7

24

3,6

Знижен= ня рівня магнію

22

2,8

20

3,6

Підвищ= ення рівня ліпази

23

4,9

24

7

*Класифіков= ано згідно із Загальними критеріями термінології для позначення побічних явищ (= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) Національного інституту онкології (National Cancer Institute (NCI)) США, версія 5.

† Знаменник, використаний для розрахунку показника, коливався від 349 до 399 залежно від кількості пацієн= тів з вихідним показником і принаймні одним показником після лікування.

Þ Знаменник, використаний для розрахунку показника, коливався від 333 до 398 залежно від кількості пацієн= тів з вихідним показником і принаймні одним показником після лікування.

=

Етап неоад’ювантної терапії в дослідженні AEGEAN

Загалом 401 пацієнт отримав щонайменше 1 дозу ІМФІ= НЗІ в комбінації з платиновмісною хімієтерапією як неоад’ювантне лікування і 398 пацієнтів отримали щонайменше 1 дозу плацебо в комбінації з платиновмісною = хімієтерапією як неоад’ювантне лікування.

Серйозні побічні реакції виникли у 21 % пацієнтів,= які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з платиновмісною хімієтерапією як неоад’юва= нтне лікування; найчастішими (≥ 1 %) серйозними побічними реакціями б= ули пневмонія (2,7 %), анемія (1,5 %), мієлосупресія (1,5 %), блювання (1,2 %), нейтропенія (1 %) і гостре ураження нирок (1 %). Летальні побічні реакц= ії виникли у 2 % пацієнтів, зокрема смерть через пневмонію, спричинену COVID-19 (0,5 %), сепсис (0,5 %), міокардит (0,2 %), зниження апетиту (0,2 %), кровохаркання (0,2 %) та смерть неуточненої етіології (0,2 %).

Остаточно припинили застосовувати будь-який досліджуваний лікарський засіб через побічну реакцію 14 % пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з платиновмісною хімієтерапією як неоад’юва= нтне лікування; найчастішими (> 0,5 %) побічними реакціями, що призвели = до остаточного припинення застосування будь-якого досліджуваного лікарського засобу, були анемія (1,5 %), нейтропенія (0,7 %), мієлосупресія (0,7 %) та = периферична сенсорна нейропатія (0,7 %). Остаточно припинили застосовувати ІМФІНЗІ через побічну реакцію 6,7 % пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з платиновмісною хімієтерапією як неоад’ювантне лікування; найчастішими (X= 05; 0,5 %) побічними реакціями, що призвели до остаточного припинення застосування ІМФІНЗІ, були периферична сенсорна нейропатія (0,7 %) і пневмоніт (0,5 %).<= o:p>

З 401 пацієнта, які отримували неоад’ювантне лікув= ання ІМФІНЗІ, та 398 пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування плацебо, відповідно 1,7 % (n =3D 7) та 1 % (n =3D 4) не отримали хірургічного втруча= ння через побічні реакції. Побічними реакціями, що призвели до скасування хірургічного втручання в групі ІМФІНЗІ, були пневмонія, спричинена COVID-19, ВІЛ-інфекція, пневмоніт, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, свер= біж і коліт.

З 325 пацієнтів, які отримували лікування ІМФІНЗІ = та яким було проведено хірургічне втручання, у 4 % (n =3D 15) хірургічне втруч= ання було відкладене (відкладене хірургічне втручання — це хірургічне втручання, яке відбулося більш ніж через 40 днів після останньої дози досліджуваного лікування, отриманого під час етапу неоад’ювантної терапії) через побічні реакції. З 326 пацієнтів, які отримували плацебо та яким було проведено хірургічне втручання, у 4 % (n =3D 16) хірургічне втручання було відкладене= через побічні реакції.

З 325 пацієнтів, які отримували лікування ІМФІНЗІ = та яким було проведено хірургічне втручання, 6,5 % (n =3D 21) не отримали ад’ю= вантне лікування через побічні реакції. З 326 пацієнтів, які отримували плацебо та яким було проведено хірургічне втручання, 5,8 % (n =3D 19) не отримали ад’ю= вантне лікування через побічні реакції.

Етап ад’ювантної терапії в дослідженні AEGEAN

Загалом 265 пацієнтів у групі ІМФІНЗІ та 254 паціє= нти в групі плацебо отримали щонайменше 1 дозу ад’ювантного лікування.

Серед пацієнтів, які отримували монотерапію лікарс= ьким засобом ІМФІНЗІ як ад’ювантне лікування, у 13 % виникли серйозні побічні реакції. Найчастішими серйозними побічними реакціями, зареєстрованими у >= ; 1 % пацієнтів, були пневмонія (1,9 %), пневмоніт (1,1 %) та COVID-19 (1,1 %). Під час етапу ад’ювантної терапії виникли чотири летальні поб= ічні реакції, а саме: пневмонія, спричинена COVID-19, аспіраційна пневмонія, інтерстиціальне захворювання легень та аневризма аорти. Остаточно припинили застосовувати ад’ювантну терапію ІМФІНЗІ через побічну реакцію 8 % пацієнті= в. Найчастішими (≥ 0,5 %) побічними реакціями, що призвели до остаточного припинення застосування ад’ювантної терапії ІМФІНЗІ, був пневмо= ніт (1,1 %) та висипання (0,8 %).

Нерезектабельний <= i>НД= РЛ III стадії= – PACIFIC

Безпеку застосування ІМФІНЗІ пацієнтам із III стадією НДРЛ, які пройшли дефінітивну хіміопроменеву терапію протя= гом 42 днів перед початком дослідження лікарського засобу, оцінювали в багатоце= нтровому, рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні PACI= FIC. Всього 475 пацієнтів отримували ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні. У це дослідження не включали пацієнтів = із прогресуванням захворювання після хіміопроменевої терапії, з активним або перенесеним протягом 2 років перед початком дослідження аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, які потребували терапії системними імуносупресорами (див. розділ= «Фармакодинаміка». Клініч= ні <= /span>дос= лідження). = =

Характеристики вибірки пацієнтів були такими: сере= дній вік — 64 роки (діапазон від 23 до 90 років), 45% —= віком ≥65 років, 70% — чоловіки, 69% — представники європеоїдної раси, 27% — азіати, 75% — колишні курці, 16 % — активні курці, 51% мали 1 бал за шкалою ВООЗ для оцін= ки загального стану. Усі пацієнти пройшли дефінітивну променеву терапію згідно= з протоколом, 92 % з них отримали загальну дозу опромінення від 54 до 66 Гр. Медіана тривалості лікування лікарським засобом ІМФІНЗІ станови= ла 10 місяців (діапазон 0,2–12,6).

15 % пацієнтів припинили застосовувати ІМФІНЗІ через побічні реакції. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення терапії лікарським засобом ІМФІНЗІ, були пневмоніт або радіаційн= ий пневмоніт — у 6% пацієнтів. Серйозні побічні реакції виникли у 29% пацієнтів, що отримували ІМФІНЗІ. Найчастішими серйозними побічними реакція= ми, які відмічалися щонайменше у 2% пацієнтів, були пневмоніт або радіаційний пневмоніт (7%) і пневмонія (6%). Пневмоніт/радіаційний пневмоніт і пневмоні= я з летальним наслідком були зареєстровані в <2% пацієнтів, і ця частота була схожою в усіх групах дослідження. Найчастішими побічними реакціями (виникал= и в ≥20% пацієнтів) були кашель, втома, пневмоніт або радіаційний пневмон= іт, інфекції верхніх дихальних шляхів, задишка та висипання.<= /p>

У таблиці 8 узагальнено побічні реакції, що виникали щонайменше в 10% пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ.

                                                                       =                                                                        Таблиця 8

Побічні реакції, що вини= кали в ≥10 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні PACIFIC

=

Побічна реакція=

І= МФІНЗІ

П= лацебо

N= =3D 475

N= =3D 234

Б= удь-якого ступеня
(%)

3= –4-го ступеня
(%)

Б= удь-якого ступеня
(%)

3= –4-го ступеня
(%)

З боку дихальної систе= ми, органів грудної клітки та середостіння

Кашель/продуктивний кашель

40

0,6

30

0,4

Пневмоніт^*/радіаційний пневмоніт=

34

3,4

25

3,0

Задишка^†

25

1,5

25

2,6

З боку шлунково-кишков= ого тракту

Діарея

18

0,6

19

1,3

Біль у животі^‡

10

0,4

6

0,4

З боку ендокринної сис= теми

Гіпотиреоз^§

12

0,2

1,7

0

З боку шкіри і підшкір= них тканин

Висипання^¶

23

0,6

12

0

Свербіж^#

12

0

6

0

Загальні розлади

Втома^Þ

34

0,8

32

1,3

Лихоманка

15

0,2

9

0

Інфекції

Інфекції верхніх дихальних шляхів^ß

26

0,4

19

0

Пневмонія^à

17

7

12

6

^*Включає гостру інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт, фіброз легень.

^†Включає задишку та задишку при фізичному навантаженні.=

^‡Включає біль у животі, біль внизу живота, біль у верхній частині живо= та та біль у боці.

^§Включає аутоімунний гіпотиреоз і гіпотиреоз.=

^¶Включає еритематозні, генералізовані, макулярні, макуло-папульозні, папульозні, сверблячі, пустульозні висипання, еритему, екзему, висипання та дерматит.

^#Включає генералізований і локальний свербіж.=

^&TH=
ORN;Включає астенію та втому.

^&sz=
lig;Включає ларингіт, назофарингіт, паратонзилярний абсцес, фарингіт, рин= іт, синусит, тонзиліт, трахеобронхіт та інфекцію верхніх дихальних шляхів.=

^&ag=
rave;Включає інфекційні захворювання легень, пневмоцистну, аденовірусну, бактеріальну, цитомегаловірусну, гемофільну, клебсієльну, некротизуючу, пневмококову та стрептококову пневмонії.

=

Іншими побічними реакціями, що виникали менш ніж у 10% пацієнтів, які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ, були: дисфонія, дизурія, нічна пітливі= сть, периферичні набряки та підвищена чутливість до інфекційних захворювань. З постмаркетингових даних повідомлялося про випадки поперечного мієліту з частотою «Невідомо».

У таблиці 9 узагальнено відхилення від норми лабораторних показників, що відмічалися щонайменше в 20% пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ.

                 =                                                                            =                                                   Таблиця 9

Відхилення від норми лабораторних показників, що в порівнянні з вихідним рівнем погіршилися в ≥20 % пацієнтів із дослідження PACIFIC

=

<= o:p>

В= ідхилення лабораторних показників від норми

І= МФІНЗІ

П= лацебо

Б= удь-якого ступеня^*(%)^†

3= -го або 4-го ступеня
(%)

Б= удь-якого ступеня^*(%)^†

3= -го або 4-го ступеня
(%)

Біохімічний аналіз кро= ві

Гіперглікемія

52

8

51

8

Гіпокальціємія

46

0,2

41

0

Підвищення рівня АЛТ

39

2,3

22

0,4

Підвищення рівня АСТ

36

2,8

21

0,4

Гіпонатріємія

33

3,6

30

3,1

Гіперкаліємія

32

1,1

29

1,8

Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)=

24

3,4

22

1,7

Загальний аналіз крові=

Лімфопенія

43

17

39

18

^*Класифіковано згідно з Загальними термінологічними критеріями для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версією 4.0.

^†При кожній оцінці частоти враховували кількість пацієнтів, у яких були результати лабораторних аналізів, зроблених перед початком дослідження та принаймні один раз під час дослідження: у групі ІМФІНЗІ (діапазон: 464–470)= і групі плацебо (діапазон: 224–228).

<= /p>
Дрібноклітинний рак легень<= u>

Безпеку застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в комбінації з етопозидом і карбоплатином або цисплатином пацієнтам із пДРЛ, = які раніше не отримували лікування, оцінювали під час рандомізованого, відкрито= го, багатоцентрового, контрольованого за активним лікарським засобом дослідження CASPIAN. Усього 265 пацієнтів отримували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг у комбінації з хіміотерапією кожні 3 тижні протягом 4 циклів, після чого застосовували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні до прогресування захворювання або до появи неприйнятних проявів токсичності. У дослідження не включалися пацієнти з активним або перенесеним аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, які потребують лікування системними кортикостероїдами чи імуносупресорами (див. розділ «Клінічні дослідження»).

Із 265 пацієнтів, які отримували лікарський з= асіб ІМФІНЗІ, 49 % лікувалися протягом ≥ 6 місяців, а 19 % — протягом ≥ 12 місяців.

Із 266 пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію, 57 % пройшли 6 циклів хіміотерапії, а 8 % після хіміотерапії перенесли профілактич= не опромінення черепа (PCI).

У групі лікування ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотера= пією 7 % пацієнтів припинили застосовувати ІМФІНЗІ через побічні реакції, я= кі включали пневмоніт, гепатотоксичність, нейротоксичність, сепсис, діабетичний кетоаци= доз та панцитопенію (кожна з реакцій виникала не більше ніж в 1 пацієнта). Серйозні побічні реакції виникли у 31 % пацієнтів, що отримували ІМФІН= ЗІ в комбінації з хіміотерапією. Найчастішими серйозними побічними реакціями, які відзначалися щонайменше в 1 % пацієнтів, були фебрильна нейтропенія (4,5 %), пневмонія (2,3 %), анемія (1,9 %), панцитопенія (1,5 %), пневмоніт (1,1 %) та хронічне обструктивне захворювання = легень (ХОЗЛ) (1,1 %). Фатальні побічні реакції виникли у 4,9 % пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією. Вони включали панцитопенію, сепсис, септичний шок, тромбоз легеневої артерії, легеневу емболію та гепатит (кожна з реакцій виникала не більше ніж в 1 пацієнта), а також раптову смерть (2 пацієнти). Найчастішими побічними реакціями (що виникали у ≥ 20 % пацієнтів) були нудота, втома/астенія та алопеція.

У таблиці 10 наведено побічні реакції, що виникали в пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією.<= /span>

                 =                                                                            =                                               Таблиця 10

Побічні реакції, що виникали в ≥ 10&nbs= p;% пацієнтів, які брали участь у дослідженні CASPIAN

&nb= sp;

= ІМФІНЗІ з етопозидом і карбоплатином або цисплатином

= N =3D 265

= Етопозид і карбоплатин

= або цисплатин

= N =3D 266

= Побічна реакція

= Будь-якого ступеня (%)

= 3–4 ступеня

= Будь-якого ступеня (%)

= 3–4 ступеня

= З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

= Кашель/ продуктивний кашель

= 15

= 0,8

= 9

= 0

= З боку шлунково-кишкового тракту

= Нудота

= 34

= 0,4

= 34

= 1,9

= Закреп

= 17

= 0,8

= 19

= 0

= Блювання

= 15

= 0

= 17

= 1,1

= Діарея

= 10

= 1,1

= 11

= 1,1

= З боку ендокринної системи

= Гіпертиреоз^*

= 10

= 0

= 0,4

= 0

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p>

= Алопеція

= 31

= 1,1

= 34

= 0,8

= Висипання^†

= 11

= 0

= 6

= 0

= Загальні розлади та реакції в місці введення

= Втома/астенія

= 32

= 3,4

= 32

= 2,3

З боку обміну речовин і харчування

= Зниження апетиту

= 18

= 0,8

= 17

= 0,8

^*Включає гіпертиреоз та Базедову хворобу.

^† Включає еритематозні, генералізовані, макулярні, макуло-папульозні, папульозні, сверблячі, пустульозні висипання, еритему, екзему, висипання та дерматит.

<= /p>
У таблиці&nb= sp;11 наведено відхилення лабораторних показників від норми, що відзначалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією.

                 =                                                                            =                                                  Таблиця 11

Відхилення від норми лабораторних показників, що в порівнянні з вихідним рівнем погіршилися в ≥20 %^* пацієнтів із дослідження CASPIAN

&nb= sp;

= ІМФІНЗІ плюс етопозид<= /p>
= та карбоплатин<= /p>
= або цисплатин

= Етопозид та

= карбоплатин або

= цисплатин

= Відхилення лабораторних показників від норми

= 3–4 ступеня^† (%)^‡

= 3–4 ступеня^† (%)^‡

= Біохімічний аналіз крові

= Гіпонатріємія

= 11

= 13

= Гіпомагніємія

= 11

= 6

= Гіперглікемія

= 5

= 5

= Підвищення рівня лужної фосфатази

= 4,9

= 3,5

= Підвищення рівня АЛТ

= 4,9

= 2,7

= Підвищення рівня АСТ

= 4,6

= 1,2

= Гіпокальціємія

= 3,5

= 2,4

= Підвищення рівня креатиніну в крові

= 3,4

= 1,1

= Гіперкаліємія

= 1,5

= 3,1

= Зниження концентрації тиреотропного гормону (ТТГ) на вихідному рівні < НМН= ^§ та ≥ НМН

= НЗ

= НЗ

= Загальний аналіз крові

= Нейтропенія

= 41

= 48

= Лімфопенія

= 14

= 13

= Анемія

= 13

= 22

= Тромбоцитопенія

= 12

= 15

^*Граничні зна= чення частоти визначають за зміною (будь-якого ступеня) показника від вихідного р= івня.

^† Класифікова= но згідно з Загальними критеріями термінології для позначення побічних явищ (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версія 4.03.=

^‡При кожній о= цінці частоти враховували кількість пацієнтів, у яких були результати лабораторних аналізів, зроблених на вихідному рівні та принаймні один раз під час дослідження: у групі ІМФІНЗІ (діапазон: 258–263) та групі хіміотерапії (діапазон: 253–262), за винятком визначення рівня магнію в групі ІМФІНЗІ + хіміотерапія (18) та в групі хіміотерапії (16).

^§ НМН — = нижня межа норми.

Рак жовчовивідних шляхів

Безпеку застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном та цисплатином при місцево-поширеному або метастатичному РЖШ оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні TOPAZ-1. Усього 338 пацієнтів отримували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг у комбінації з гемцитабіном та цисплатином кожні 3 тижні протягом 8 циклів, після чого застосовували ІМФІН= ЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні до прогресування захворювання або до появи непри= йнятних проявів токсичності. У дослідження не включалися пацієнти з активними або п= еренесеними аутоімунними або запальними захворюваннями, ВІЛ-інфекцією чи іншими активни= ми інфекціями, включно з туберкульозом або гепатитом C (див. розділ «Клінічні дослідження»).

У групі лікування ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією, 6 % пацієнтів припинили застосовувати ІМФІНЗІ через побічні реакції. Найчастішими явищами, що призводили до припинення лікування, були сепсис (3 пацієнти) та ішемічний інсульт (2 пацієнти). Інші явища були розподілені за класом систем органів та зареєстровані по 1 для пацієнта. Серйозні побічні реакції виникли у 47 % пацієнтів, що отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією. Найчастішими серйозними побічними реакціями, які відзначалися щонайменше у 2% пацієнтів, були холангіт (7 %), пірексія (3,8 = %), анемія (3,6 %), сепсис (3,3 %) та = гостра ниркова недостатність (2,4 %). Серйозні побічні реакції з летальними наслід= ками виникли у 3,6 % пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерап= ією. До них належать ішемічний або геморагічний інсульт (4 пацієнти), сепсис (2 пацієнти), кровотеча із верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (2 паціє= нти). Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥20% пацієнтів) були вто= ма, нудота, закреп, зниження апетиту, біль у животі, висип та пірексія. У табли= ці 12 наведено побічні реакції, що виникали в пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією.

                 =                                                                            =                                            Таблиця 12
Побічні реакції, що виникали у ≥10 % пацієнт= ів, які брали участь у дослідженні TOPAZ-1

ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном = та цисплатином

N =3D 338

Плацебо у комбінації з гемцитабіном = та цисплатином

N =3D 342

Побічна реакція

Будь-якого ступеня^* (%)

3–4 ступеня^* (%)

Будь-якого ступеня^* (%)

3–4 ступеня^* (%)

Загальні розлади та реакції в місці введення

Втома^†

42

6

43

6

Лихоманка

20

1,5

16

0,6

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота

40

1,5

34

1,8

Закреп

32

0,6

29

0,3

Біль у животі^‡

24

0,6

23

2,9

Блювання

18

1,5

18

2,0

Діарея

17

1,2

15

1,8

З боку обміну речовин і харчування

Зниження апетиту

26

2,1

23

0,9

З боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p>

Висипання^§

23

0,9

14

0

Свербіж

11

0

8

0

Психічні розлади

Безсоння

10

0

11

0

^* Класифікова= но згідно з Загальними критеріями термінології для позначення побічних явищ (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версія 5.0<= /span>

^† Включає вто= му, загальну слабкість, втому, пов’язану з раком, а також астенію.

^‡ Включає біл= ь у животі, біль внизу живота, біль у верхній частині живота та біль у боці.

^§ Включає макулярний висип, макуло-папульозний висип, морбіліформний висип, папульозн= ий висип, сверблячий висип, пустулярний висип, еритематозний висип, акнеформний дерматит, бульозний дерматит, медикаментозний висип, екзему, еритему, дерма= тит та висип.

У таблиці 13 наведено відхилення лабораторних показників від норми, що відзначалися у пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в комбінації з хіміотерапією.

                 =                                                                            =                                                 Таблиця 13

Відхилення від норми лабораторних показників, що в порівнянні з вихідним рівнем погіршилися в ≥ 20%^* пацієнті= в із дослідження TOPAZ-1

ІМФІНЗІ у комбінації з гемцитабіном = та цисплатином

Плацебо у комбінації з гемцитабіном = та цисплатином

Відхилення лабораторних показників від норми

3–4 ступеня^† (%)

3–4 ступеня^† (%)

Біохімічний аналіз крові

Гіпонатріємія

18

13

Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази<= /o:p>

12

13

Підвищення рівня білірубіну

10

14

Гіпокаліємія

8

4,4

Підвищення рівня АСТ

8

8

Підвищення рівня АЛТ

7

6

Підвищення рівня креатиніну в крові

5

2,1

Гіпомагніємія

4,5

2,2

Гіпоальбумінемія

3,6

2,9

Гіперкаліємія

2,1

2,1

Підвищення рівня лужної фосфатази

1,8

3,8

Гіпокальціємія

1,8

2,4

Загальний аналіз крові

Нейтропенія

48

49

Анемія

31

28

Лейкоп= енія

28

28

Лімфопенія

23

15

Тромбоцитопенія

18

18

^* Граничні зн= ачення частоти визначають за зміною (будь-якого ступеня) показника від вихідного р= івня

^† Класифікова= но згідно з Загальними критеріями термінології для позначення побічних явищ (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версія 5.0. При кожній оцінці частоти враховували кількість пацієнтів, у яких були результати лабораторних аналізів, зроблених на вихідному рівні та принаймні один раз п= ід час дослідження: ІМФІНЗІ + Гем/Цис (діапазон: від 312 до 335) та плацебо + Гем/Цис (діапазон: від 319 до 341).

Імуногенніс= ть

Частота виявлення антитіл до лікарських засобів значною мірою залежить від чутливості та специфічності тест-систем. Відмінн= ості в методах визначення не дозволяють провести значуще порівняння частоти утворення антитіл до лікарського засобу (АЛЗ) у дослідженнях, описаних нижч= е, із частотою АЛЗ в інших дослідженнях.

Із 2280 пацієнтів, які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ як монотерапію в дозі 10 мг/кг кожні 2 тижні або 20 мг/кг кожні 4 тижні, у 69 пацієнтів (3 %) були позитивні результати тесту на антитіла до лікарського засобу (АЛЗ) та у 12 пацієнтів (0= ,5 %) — позитивні результати тесту на нейтралізуючі антитіла. Імовірно, поява АЛЗ= до дурвалумабу не має клінічно значущого впливу на його фармакокінетику або безпеку.

Із 201 пацієнта, які протягом дослідження CASPIAN застосовували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 3 тижні в комбінації з хіміотера= пією (всього чотири дози), після чого отримували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 = тижні, в жодного пацієнта не було позитивного результату тесту на АЛЗ, які з’явили= ся під час лікування.

Із 240 пацієнтів, які протягом дослідження TOPAZ-1 застосовували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 3 тижні в комбінації з хіміотера= пією (до 8 циклів), після чого отримували ІМФІНЗІ в дозі 1500 мг кожні 4 тижні, = у 2 (0,8 %) пацієнтів були позитивні результати тесту на АЛЗ, які з’явилися під= час лікування, та нейтралізуючі антитіла, відповідно. Кількість пацієнтів, у як= их відбувається розвиток АЛЗ під час лікування або нейтралізуючих антитіл, була недостатньою (по 2 пацієнти), щоб визначити, чи впливають АЛЗ на фармакокінетику, фармакодинаміку, безпеку та/або ефективність лікарського засобу ІМФІНЗІ.

<= /p>
<= /p>
Повідомлення п= ро побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. =

Невідкритий флакон

36 місяців.

Ум= ови зберігання.

Невідкритий фл= акон

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Не заморожувати. Не струшувати.

Зберігати в недоступному д= ля дітей місці.

=

Розведений розчин

Розчин для інфузій потрібно вводити відразу після приготування. Якщо розчин для інфузій не буде вводитися відразу та його потрібно зберігати, то загальний час від моменту приготування не повинен перевищувати:

• 28 днів у разі зберігання у холодильнику при температурі від 2 до 8 °C;

• 8 годин у разі зберігання при кімнатній температ= урі до 25 °C.

Уп= аковка.

1 флакон (120 мг/2,4 мл) з пробкою та ковпачком «flip-off» у картонній коробці або 1 флакон (500 мг/10 мл) з пробкою та ковпачком «flip-off» у картонній коробці.

=

Ка= тегорія відпуску.

За рецептом.

=

Ви= робник.

АстраЗенека АБ.

Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Гертуневеген, Содертал’є, 152 57, Швеція.

Побічна реакція	Ступінь тяжкості^*<= /o:p>	Коригування дози
Імуноопосередковані побічні реакції<= /span>= (див. розділ «Особливості застосування»)
Пневмоніт	2 ступінь	Призупинення лікування^†
3 або 4 ступінь	Повне припинення лікування.
Коліт	2 чи 3 ступінь	Призупинення лікування^†
4 ступінь	Повне припинення лікування.
	Підвищення рівня АЛТ чи АСТ від більше ніж 3 до 8 разів від ВМН чи підвищення рівня = загального білірубіну від більше ніж 1,5 до 3 разів від ВМН.	Призупинення лікування^†
Гепатит без ураження печінки пухлиною	Підвищення рівня АЛТ чи АСТ більше ніж у 8 разів від ВМН чи підвищення рівня загальн= ого білірубіну більше ніж у 3 рази в= ід ВМН.	Повне припинення лікування.
Гепатит з ураженням печінки пухлиною^‡	Рівень АСТ чи АЛТ від більше ніж 1 до 3 разів вищий від ВМН на вихідному рівні та підвищується від більше ніж 5 до 10 разів від ВМН або рівень АСТ чи АЛТ в= ід більше ніж 3 до 5 разів вищий від ВМН на вихідному рівні та підвищується = від більше ніж 8 до 10 разів від ВМН	Призупинення лікування^†
Підвищення рівня АЛТ чи АСТ більше ніж у 10 разів від ВМН чи підвищення рівня загального білірубіну біль= ше ніж у 3 рази від ВМН	Повне припинення лікування.
Ендокринопатії	3 або 4 ступінь	Призупинити застосування лікарського засобу до стабілізації клінічного стану чи повне припинення лікування лікарським засобом залежно від ступеня тяжкості
Нефрит із порушенням функції нирок=	Підвищення рівня креатиніну в крові 2 або 3 ступеня	Призупинення лікування^†
Підвищення рівня креатиніну в крові 4 ступеня	Повне припинення лікування.
Ексфоліативна дерматологічна патологія	Підозра на ССД, ТЕН чи МРЕСП	Призупинення лікування^†
Підтверджений діагноз ССД, ТЕН чи МРЕСП	Повне припинення лікування.
Міокардит	2, 3 або 4 ступінь	Повне припинення лікування.
Неврологічна токсичність	2 ступінь	Призупинення лікування^†
3 або 4 ступінь	Повне припинення лікування.
Імуноопосередкований поперечний мієліт	Будь-якого ступеня	Повне припинення лікування.
Інші побічні реакції
Інфузійні реакції (див. розділ «Особливо= сті застосування»)	1 чи 2 ступінь	Призупинення введення або зменшення швидкості інфузії.
3 або 4 ступінь	Повне припинення лікування.

Побічна реакція	ІМФІНЗІ плюс хімієтерапія N =3D 401	Плацебо плюс хімієтерапія N =3D 398
Будь-якого ступеня (%)	3–4-го ступеня (%)	Будь-якого ступеня (%)	3–4-го ступеня (%)
З боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	25	0,2	29	0,3
Запор	25	0,2	21	0
Діарея*	14	1,0	13	1,3
Блювання	11	0,7	11	1,0
Загальні розлади
Втома^†	25	0	25	1,5
З боку шкіри та підшкірної клітковини=
Висипання^Þ	22	0,5	14	0,3
Свербіж	12	0,2	6	0
З боку опорно-рухового апарату та сполучної ткан= ини
М’язово-скелетний біль^ß	24	1,0	29	0,5
З боку обміну речовин і харчування
Зниження апетиту	18	0,2	18	0,3
З боку нервової системи
Периферична нейропатія^α	16	0,5	22	0,8
З боку ендокринної системи
Гіпотиреоз^¶	11	0	3,8	0
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Кашель / продуктивний кашель <= /p>	11	0	13	0
Пневмонія^#,‡	11	3,5	10	3,0
COVID-19^§	11	0,2	9	0,8
Психічні розлади
Безсоння	10	0	12	0

Відхилення лабораторних показників від норми^*	ІМФІНЗІ плюс хімієтерапія^†	Плацебо плюс хімієтерапія^Þ
Будь-я= кого ступеня (%)	3–4-го= ступен= я (%)	Будь-я= кого ступен= я (%)	3–4-го= ступен= я (%)
Загаль= ний аналіз крові
Знижен= ня рівня гемоглобіну	78	10	75	9
Знижен= ня кількості лейкоцитів	63	12	64	11
Знижен= ня кількості нейтрофілів	52	24	56	27
Знижен= ня кількості тромбоцитів	46	7	44	8
Знижен= ня кількості лімфоцитів	41	11	37	9
Біохімічний аналіз крові
Зниження рівня кальцію, скоригованого на альбумін =	51	3,3	52	4,5
Підвищ= ення рівня АЛТ	49	6	42	2
Підвищ= ення рівня АСТ	47	3,5	37	1,8
Підвищ= ення рівня калію	33	1,5	29	2
Знижен= ня рівня натрію	35	5	33	6
Підвищ= ення рівня гамма-глутамілтрансферази	36	4,7	35	2,1
Підвищ= ення рівня креатиніну	32	2,3	27	3,3
Підвищ= ення рівня амілази	25	4,7	24	3,6
Знижен= ня рівня магнію	22	2,8	20	3,6
Підвищ= ення рівня ліпази	23	4,9	24	7

Побічна реакція=	І= МФІНЗІ	П= лацебо
N= =3D 475	N= =3D 234
Б= удь-якого ступеня (%)	3= –4-го ступеня (%)	Б= удь-якого ступеня (%)	3= –4-го ступеня (%)
З боку дихальної систе= ми, органів грудної клітки та середостіння
Кашель/продуктивний кашель	40	0,6	30	0,4
Пневмоніт^*/радіаційний пневмоніт=	34	3,4	25	3,0
Задишка^†	25	1,5	25	2,6
З боку шлунково-кишков= ого тракту
Діарея	18	0,6	19	1,3
Біль у животі^‡	10	0,4	6	0,4
З боку ендокринної сис= теми
Гіпотиреоз^§	12	0,2	1,7	0
З боку шкіри і підшкір= них тканин
Висипання^¶	23	0,6	12	0
Свербіж^#	12	0	6	0
Загальні розлади
Втома^Þ	34	0,8	32	1,3
Лихоманка	15	0,2	9	0
Інфекції
Інфекції верхніх дихальних шляхів^ß	26	0,4	19	0
Пневмонія^à	17	7	12	6

<= o:p> В= ідхилення лабораторних показників від норми	І= МФІНЗІ	П= лацебо
Б= удь-якого ступеня^*(%)^†	3= -го або 4-го ступеня (%)	Б= удь-якого ступеня^*(%)^†	3= -го або 4-го ступеня (%)
Біохімічний аналіз кро= ві
Гіперглікемія	52	8	51	8
Гіпокальціємія	46	0,2	41	0
Підвищення рівня АЛТ	39	2,3	22	0,4
Підвищення рівня АСТ	36	2,8	21	0,4
Гіпонатріємія	33	3,6	30	3,1
Гіперкаліємія	32	1,1	29	1,8
Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)=	24	3,4	22	1,7
Загальний аналіз крові=
Лімфопенія	43	17	39	18

	= ІМФІНЗІ з етопозидом і карбоплатином або цисплатином = N =3D 265	= Етопозид і карбоплатин = або цисплатин = N =3D 266
= Побічна реакція	= Будь-якого ступеня (%)	= 3–4 ступеня	= Будь-якого ступеня (%)	= 3–4 ступеня
= З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
= Кашель/ продуктивний кашель	= 15	= 0,8	= 9	= 0
= З боку шлунково-кишкового тракту
= Нудота	= 34	= 0,4	= 34	= 1,9
= Закреп	= 17	= 0,8	= 19	= 0
= Блювання	= 15	= 0	= 17	= 1,1
= Діарея	= 10	= 1,1	= 11	= 1,1
= З боку ендокринної системи
= Гіпертиреоз^*	= 10	= 0	= 0,4	= 0
З боку шкіри та підшкірної клітковини<= o:p>
= Алопеція	= 31	= 1,1	= 34	= 0,8
= Висипання^†	= 11	= 0	= 6	= 0
= Загальні розлади та реакції в місці введення
= Втома/астенія	= 32	= 3,4	= 32	= 2,3
З боку обміну речовин і харчування
= Зниження апетиту	= 18	= 0,8	= 17	= 0,8

	= ІМФІНЗІ плюс етопозид<= /p> = та карбоплатин<= /p> = або цисплатин	= Етопозид та = карбоплатин або = цисплатин
= Відхилення лабораторних показників від норми	= 3–4 ступеня^† (%)^‡	= 3–4 ступеня^† (%)^‡
= Біохімічний аналіз крові
= Гіпонатріємія	= 11	= 13
= Гіпомагніємія	= 11	= 6
= Гіперглікемія	= 5	= 5
= Підвищення рівня лужної фосфатази	= 4,9	= 3,5
= Підвищення рівня АЛТ	= 4,9	= 2,7
= Підвищення рівня АСТ	= 4,6	= 1,2
= Гіпокальціємія	= 3,5	= 2,4
= Підвищення рівня креатиніну в крові	= 3,4	= 1,1
= Гіперкаліємія	= 1,5	= 3,1
= Зниження концентрації тиреотропного гормону (ТТГ) на вихідному рівні < НМН= ^§ та ≥ НМН	= НЗ	= НЗ
= Загальний аналіз крові
= Нейтропенія	= 41	= 48
= Лімфопенія	= 14	= 13
= Анемія	= 13	= 22
= Тромбоцитопенія	= 12	= 15