ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

<= /o:p>

ЛЕТРОДЕЙ 2,5

(LETRODAY 2,5)

Склад:

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;=

плівкова оболонка: Опадрай жовтий 03F520312 (гіпромелоза, заліза оксид жовт= ий (E 172), титану діоксид (E 171), макрогол, тальк).

Лікарська форма.= Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, з= легка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого кольору, зі скошеними краями, з відбитком «L2.5» з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевти= чна група

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол.<= o:p>

Код АТХ L02= B G04= .

Фармакологічні властивості<= /span>

Фармакодинаміка

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгіб= ітор біосинтезу естрогену), протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить в= ід наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулювального впливу= є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно з участю ферменту ароматази, який перетворює андроген= и, що синтезуються у надниркових залозах (насамперед андростендіон і тестостер= он), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призво= дить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75-78 % і н= а 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48‑78 годин= .

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у бага= тьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригніче= ння синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові к= ортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17‑гідроксипрогестерону, АКТГ, а та= кож активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через = 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1= мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерон= у чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрац= ії андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 д= о 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вк= азує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулювального гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного горм= ону, T₄ і T₃.

Фармакокінетика

Вс= моктування. Л= етрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величи= на біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летро= золу в крові (t_max) становить 1 годину при прийомі препарату Летродей 2,5 натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max) становить 129 = ± 2= 0,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 1= 8,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оц= інці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значенн= я, тому летрозол можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Ро= зподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах - май= же 80 % його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-мі= ченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летро= золу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 = ± 0= ,47 л/кг.

Ме= таболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неакт= ивного карбінолового метаболіту – основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CL_m) становить 2,1 л/год, що менше= за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год).

Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату із сеч= ею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. =

Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровол= ьцям у постменопаузі 2,5 мг¹⁴С‑міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, у калі – 3,= 8 = ±&n= bsp;0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 г= один (84,7 ± 7,8 % = дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші неідентифіковані метаболіти та 6 % – на незмінений летрозол.<= /o:p>

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми кро= ві (t_1/2) становить приблизно 2‑4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5‑2 рази перевищу= є те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової д= ози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі = 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого ч= асу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лі= нійність / нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від = 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 = мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незнач= не, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз 2,5 та 5 мг значення AUC збільшилося приблизно у 3,8 та 12 разів замість 2,5 та 5 разів відповідно п= ри порівнянні з дозою 1,0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничною дозою, при якій непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентр= ації досягалися через 1-2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1‑5,0 мг щоденно).

Фа= рмакокінетика в окремих групах пацієнтів. <= /span>У дослідженні, яке проводилося з участю 19 добровольців із різним станом функ= ції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після одноразової дози 2,5 мг. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив поруш= ення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних д= вох базових досліджень (дослідження AR/В= C2 та AR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженні AR/В= C2: 19-187 мл/хв; у дослідженні = AR/ВC3: 10‑180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з= мінімальними рівнями летрозолу у плазмі крові у рівноважному стані (С_min). Більше того, дані досліджень AR/ВC2 та AR/ВC3 лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або погіршен= ня функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <= 10 мл/хв) обмежена.

У подібному дослідженні, проведеному з участю осіб= з різним станом функції печінки, було встановлено, що у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) середні величини AUC були на 37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостеріга= лися у пацієнтів без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 пацієнтів із цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t_½ на 18= 7 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Таким чином, у пацієнток із раком молочної залози та тяжкими порушеннями функції печінки очікуються більш високі рівні летрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфунк= ції печінки. Отже, препарат Летродей 2,5 слід з обережністю застосовувати пацієнткам із тяжкими порушеннями функції печінки, зважуючи на співвідношен= ня користь / ризик для кожної окремої пацієнтки. У зв’язку з тим, що у пацієнт= ів, які отримували добові дози від 5 до 10 мг/добу, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обґрунтован= а, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того,= не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові знач= ення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток із поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.<= /o:p>

Клінічні характеристики

Показання

· = Ад’ювантна терапія гормонопозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузал= ьний період.

· = Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози = на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний пері<= /span>од, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

· = Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

· = Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які<= /span> отримували попередню терапію антиестрогенами.

· = Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2= -негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкл= адне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток із гормононегативним раком молочної залози не доведена.

&nb= sp;

Протипоказання

· = Підвищена чутливість до активної речов= ини або до будь-якого іншого компонента препарату.

· = Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.

· = Вагітність, період годування груддю. <= o:p>

· = Жінки репродуктивного віку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій<= /b>

Метаболізм = летрозолу частково відбувається з участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ферм= енти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку споріднені= сть із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у 150 разів більших, ніж концентрації летроз= олу, що спостерігаються у плазмі крові у період рівноважного ст= ану за типових клінічних умов.

Дотепер клінічний досвід застосування летрозолу у комбінації з естрогенами або іншими протираков= ими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармаколог= ічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концент= рацію лет= розолу в сироватці крові <= /p>
Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летро= золу і, таким чином, підвищувати концентрацію летрозолу у плазмі крові. Одночасне застосуван= ня лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищува= ти експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP= 3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентра= цію летрозолу в сироватці крові <= /p>
Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і т= аким чином знижувати концентрацію летрозолу у плазмі крові. Одночасне застосуван= ня лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати AUC летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування летрозолу (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу у плазмі крові в середньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий= на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо летро= зол застосовували одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.<= /span>

Лікарські засоби, системна концентрація яких у сироватці крові може змінюватися під впливом летрозолу

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – CYP2A6 і помірно CYP<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залеж= ить від CYP2= C19 і які мають вузький терапевти= чний діапазон (таких як фенітоїн, клопідогрель). Субстрат із вузьким терапевтичн= им діапазоном для CYP2= A6 невідомий.
Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2= C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстр= ат для CYP2= C9 із вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової попул= яції летрозолу) показали, що спільне застосування летрозолу і цих лікарських зас= обів не спричиняє клінічно значущої медикаментозної взаємодії.=

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клін= ічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами, що часто призначаються.

Особливості застосування

Немає відомостей про ефективність, що вказували б на можливість застосування летрозолу для лікування чоловіків із раком молочної залози.

Порушення функ= ції нирок

Немає даних щодо застосува= ння препаратудля лікування пацієнток із кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику й очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу холестерину в сироватці крові. У процесі дослідження із застосуванням ад’ювантного лікування повідомляли про гіперхолестеринемію у 52,3 % пацієн= ток, які застосовували летрозол, та у 28,6 % пацієнток, які застосовували тамоксифен. За критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій повідомл= яли про гіперхолестеринемію 3-4 ступеня у 0,4 % пацієнток у групі летрозолу та у 0,1 % пацієнток у групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювант= ній терапії, збільшення ≥1,5 X ВМН загального холестерину (зазвичай не натще) спостерігалося у пацієнток, які застосовували препарат = як монотерапію та у яких початковий рівень загального холестерину в сироватці крові у межах норми (тобто <=3D 1,5 X ВМН) у 151/1843 (8,2 %) у гр= упі летрозолу проти 57/1840 (3,2 %) у групі тамоксифену. Застосування гіполіпідемічних препаратів було необхідно 25 % пацієнток, які застосовували летрозол, та 16 % пацієнток, які застосовували тамоксифен.

Порушення функції печінки

У пацієнток із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) AUC та t_½летрозолу приблизно вдвічі до= вші, ніж у здорової людини. Такі= пацієнтки потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки летрозол є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, можна очікувати зниження мінеральної щільності кісток. Під час ад’ювантної терапії летрозолом у жінок, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку ц= ього стану, необхідно оцінювати мінеральну щільність кісткової тканини за допомо= гою денситометрії кісток, наприклад провести DEXA-сканування на початку лікуван= ня. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальш= им переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки пацієнтки.

За необхідності слід розпочати лікування остеопорозу, під час терапії летрозолом за пацієнтками необхідний ретельний нагляд.

Тенди= ніти та розриви сухожиль

При застосуванні летрозолу можуть розвиватися тендиніти та розриви сухо= жиль (рідко). У випадках ураження сухожиль слід вжити необхідні заходи (зокрема іммобілізація) та ретельно спостерігати за станом пацієнтів.

Менопаузальний статус=

У пацієнток із нез’ясованим менопаузальним статусом необхідно до початку лікування летрозолом визначити рівень ЛГ, ФСГ та/або естрадіолу. Приймати летрозол повинні тільки жінки з постменопаузальним ендокринним статусом.

Порушення лабораторних показників

Дозозалежно= го впливу летрозолу на будь-які гематологічні або біохімічні показники не спостерігали= . Помірні зменшення кількості лімфоцитів, невизначеного клінічного значення спостерігалися у деяких пацієнток, які застосовували летрозолу дозі 2,5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у половини пацієнток, які зазнали впливу. У двох пацієнток, які застосовув= али летрозол,⁼розвинулас<= /span>я тромбоцитопенія; взаємозв’яз= ок із досліджуваним препаратом не був з’ясований. Вихід пацієнток із дослідження через порушен= ня лабораторних показників, що були пов’язані із застосуванням препарату чи ні= , відбувався рідко.

Інші застереження

Слід уникати одночасного застосування летрозолу і тамоксифену, інших антагоністів естрог= енів або естрогеновмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.

Препарат містить лактозу, тому його не слід призначати пацієнткам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбці= ї.

За= стосування у період вагітності або годування груддю

Жі= нки у перименопаузальному стані або жінки репродуктивного віку<= /h1>
Летрозол сл= ід застосовувати тільки жінкам із чітко встановленим постменопаузальним статусо= м. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у = новонародже= них, матері яких приймали летрозол.З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування летрозолом, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.
Вагітність

На основі досвіду застосув= ання препарату людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що летрозол може спричиня= ти вроджені вади розвитку у разі його застосування у період вагітності. Резуль= тати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Летро= зол протипоказаний для застосування у період вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболіти у грудне молоко людини. Ризик = для новонародженого немовляти виключити не можна.

Летрозол протипоказаний для застосування під час годування груддю.

Фертильність<= o:p>

Фармакологічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі інгібіція синтезу естрогену призводить до відповідного підвище= ння рівня= гонадотроп= інів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ зі свого боку стимулює ріст фолікулів, що м= оже індукувати овуляцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Летрозол незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Оскільки при застосуванні летрозолу можуть спостерігатися стомлюваність і запаморочення, а в окремих випадках - сонливість, рекомендується дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами та роботи з механізмами.=

Спосіб застосування та дози

До= рослі пацієнти, у т.ч. пацієнти літнього віку

Рекомендована доза летрозолу становить 2,5 мг 1 ра= з на добу. Пацієнткам літнього віку корекція дози не потрібна.=

У пацієнток із поширеним або метастатичним раком молочної залози лікування летрозолом слід продовжувати доти, доки ознаки прогресування пухлини не стануть очевидними.

Ад’ювантну або розширену ад’ювантну терапію летроз= олом слід проводити до 5 років або до прогресування пухлини, залежно від того, що відбудеться раніше.

При ад’ювантній терапії також можна розглядати можливість застосування схеми послідовного лікування (летрозол протягом 2 р= оків із подальшим застосуванням тамоксифену протягом 3 років).

Неоад’ювантна терапія летрозолом може тривати до 4= –8 місяців для досягнення оптимального зменшення розмірів пухлини. Якщо відпов= ідь на лікування недостатня, слід припинити лікування летрозолом та призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подаль= шого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарат= у не потрібна.

Ді= ти. Для лікування дітей препарат не слід застосовувати, тому що безпеку та ефективн= ість застосування летрозолу дітям не вивчали. Наявні дані обмежені, тому неможли= во розробити рекомендації щодо дозування.

Порушення функції нирок або печінки

Пацієнтк= ам із порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну ≥ 10 мл/хв) або печінки легкого або помірного ступеня (клас А або В за класифікацією Чайлда-П’ю) корекція дозування летрозолу не потрібна. Наявні обмежені дані = щодо пацієнтів із порушеннями функції нирок із кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжкими порушеннями функції печінки. Пацієнти із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) потребують ретель= ного нагляду.

Спосіб застосування

Летрозол слід приймати перорально незалежно від вживання їжі, оскільки їж= а не впливає на ступінь абсорбції препарату.

Пропущену дозу слід прийняти якомога раніше, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2–3 години), неприйняту дозу слід пропустити та продовжити застосування лікарсь= кого засобу з наступної дози згідно з графіком.

Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при добових дозах понад рекомендованої дози 2,5 мг спостерігалася надмірна системна експозиція, вища від пропорційної.

&nb= sp;

Діти

Препарат не застосовувати дітям, оскільки ефективн= ість та безпеку застосування для цієї категорії пацієнтів не вивчали у межах клінічних досліджень.

&nb= sp;
Передозування

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування летрозолу.

Специфічне лікування з приводу передозування невід= оме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримувальним.<= /p>

Побічні реакції

Загальний огляд профілю безпеки

Частоту небажаних реакцій для летрозолу визначали переважно на основі даних, отриманих у процесі клінічних досліджень.=

Летрозол загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікува= нні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози= на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жін= ок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в 1/3 пацієнток, які лікувалися летрозолом при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 75 % пацієнток при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і летрозол, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80 % пацієнток при розширеній ад’ювант= ній терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції.

Побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звіт= ах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності. До важливих додаткових небажаних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікуван= ня летрозолом, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату як остеопороз та/або переломи кісток, і явища з боку серцево-судинної системи (в тому чис= лі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій описані у таб= лиці 1.

Побічні явища зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Дл= я оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто – (≥ 1/10), часто – (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто – (≥ 1/1 000 – < 1/100), рідко – (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), = дуже рідко – (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Таблиця 1

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Нечасто

Інфекції сечовидільної системи

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи

Нечасто

Біль у пухлинних вогнищах ⁽¹⁾

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто

Лейкопенія

З боку імунної системи

Частота невідома

Анафілактичні реакції

З боку метаболізму та харчування =

Дуже часто

Гіперхолестеринемія

Часто

Анорексія, підвищення апетиту

З боку психіки

Часто

Депресія

Нечасто

Тривожність (включаючи нервозність), дратівливість

З боку нервової системи=

Часто

Головний біль, запаморочення

Нечасто

Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіперестезію), по= рушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром

З боку органів зору

Нечасто

Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору

З боку серця

Часто

Посилене серцебиття⁽¹⁾

Нечасто

Тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міок= арда та ішемію міокарда)

З боку судин

Дуже часто

Гарячі припливи

Часто

Артеріальна гіпертензія

Нечасто

Тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)

Рідко

Легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскуляр= ний інфаркт

З боку дихальної системи=

Нечасто

Задишка, кашель

З боку шлунково-кишкового тра= кту=

Часто

Нудота, блювання, диспепсія⁽¹⁾, запор, діаре= я, біль у животі

Нечасто

Стоматит⁽¹⁾, сухість у роті

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця

Частота невідома

Гепатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Посилене потовиділення

Часто

Алопеція, висипання(включаючи еритематозні, макулопапульозні, псоріазоподібні та везикулярні висипання), сухість шкіри

Нечасто

Свербіж, кропив’янка

Частота невідома

Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Артралгія

Часто

Біль у м’язах, біль у кістках^{(1)<=
/sup>,
остеопороз, переломи кісток, артрит}

Нечасто

Тендиніт

Рідко

Розриви сухожиль

Частота невідома

Синдром «клацаючого пальця»

З боку сечовидільної системи та нирок

Нечасто

Підвищена частота сечовипускання

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Вагінальна кровотеча

Нечасто

Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах

Загаль= ні розлади та реакції у місті введення

Дуже часто

Стомлюваність (включаючи астенію, нездужання)

Часто

Периферичний набряк, біль у грудях

Нечасто

Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк

Дослідження

Часто

Збільшення маси тіла

Нечасто

Зменшення маси тіла

(1) тільки при лікуванні метастатичного ураження <= o:p>

Про деякі небажані реакції повідомлялося зі зн= ачно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Таблиця 2

Ад’ювантна терапія летрозолом порівняно з монотера= пією тамоксифеном: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась<= /span>

Небажані побічні реакції<= /span>

Летрозол, частота явищ

Тамоксифен, частота явищ

N=3D2448

N= =3D2447

Протягом лікування (медіана 5 р= оків)

У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)

Протягом лікування (медіана 5 р= оків)

У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)

Перелом кісток

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Остеопороз

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Тромбоемболічні явища

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Інфаркт міокарда

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Гіперплазія ендометрія /

рак ендометрія

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Примітка. Протягом лікування − включає 30 дн= ів після останньої дози. У будь-який час − включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95 = % на довірчих інтервалах.

Таблиця 3

Послідовне лікування порівняно з монотерапією летрозолом: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції

Монотерапія летрозолом

Летрозол->тамоксифен

Тамоксифен->Летрозол

N=3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1535

N=3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1527

N=3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1541

5 років

2 роки - >3 роки

2 роки - >3 роки

Переломи кісток

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Проліферативні розлади з боку<= /p>
ендомет= рія

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Гіперхолестеринемія

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Гарячі припливи

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Вагінальна кровотеча

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Значуще менше, ніж у групі монотерапії летрозоло= м.

** Значуще більше, ніж у групі монотерапії летрозо= лом.

Примітка. Період повідомлення включає період лікув= ання або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій

Не= бажані реакції з боку серця

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлени= х у таблиці 2 даних, повідомлялося про такі небажані явища щодо летрозолу і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 = днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатність (1,1 % проти 0,6 %); артеріальна гіпертензія (5,6 % проти 5,7= %); порушення церебрального кровообігу / транзиторна ішемічна атака (2,1 % проти 1,9 %).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомлялося про такі небажані явища при прийомі летрозолу (медіана тривал= ості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8 % проти 0,6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4 % проти = 1,0 %); інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %); тромбоемболічне явище* (0,9 % про= ти 0,3 %); інсульт / транзиторна ішемічна атака* (1,5 % проти 0,8 %).

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Не= бажані реакції з боку опорно-рухового апарату

Дані з безпеки для опорно-рухового апарату, отрима= ні в умовах ад’ювантного лікування, представлені у таблиці 2.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування перело= ми кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування летрозолом (переломи кісток – 10,4 % і остеопороз= – 12,2 %), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8 % та 6,4 % відповідно). Медіана= тривалості лікування становила 5 років для летрозолу порівняно з 3 роками для плацебо.=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг с= піввідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни= кам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.=

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не= вище 25 °С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

&nb= sp;

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блісте= ри у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецеп= том.

&nb= sp;

Виробник

Юд= жіа Фарма Спешіелітіз Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльност= і

Сарвей № 550, 551 та 552, Колтур Віладж, Шамірпет Мандал, Мєдчал-Малкаджирі, Дістр= ікт Мєдчал, Телангана, 500101, Індія.

<= /o:p>

Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії
Нечасто	Інфекції сечовидільної системи
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи
Нечасто	Біль у пухлинних вогнищах ⁽¹⁾
З боку крові та лімфатичної системи
Нечасто	Лейкопенія
З боку імунної системи
Частота невідома	Анафілактичні реакції
З боку метаболізму та харчування =
Дуже часто	Гіперхолестеринемія
Часто	Анорексія, підвищення апетиту
З боку психіки
Часто	Депресія
Нечасто	Тривожність (включаючи нервозність), дратівливість
З боку нервової системи=
Часто	Головний біль, запаморочення
Нечасто	Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіперестезію), по= рушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром
З боку органів зору
Нечасто	Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору
З боку серця
Часто	Посилене серцебиття⁽¹⁾
Нечасто	Тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міок= арда та ішемію міокарда)
З боку судин
Дуже часто	Гарячі припливи
Часто	Артеріальна гіпертензія
Нечасто	Тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)
Рідко	Легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскуляр= ний інфаркт
З боку дихальної системи=
Нечасто	Задишка, кашель
З боку шлунково-кишкового тра= кту=
Часто	Нудота, блювання, диспепсія⁽¹⁾, запор, діаре= я, біль у животі
Нечасто	Стоматит⁽¹⁾, сухість у роті
З боку гепатобіліарної системи
Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця
Частота невідома	Гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Посилене потовиділення
Часто	Алопеція, висипання(включаючи еритематозні, макулопапульозні, псоріазоподібні та везикулярні висипання), сухість шкіри
Нечасто	Свербіж, кропив’янка
Частота невідома	Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже часто	Артралгія
Часто	Біль у м’язах, біль у кістках^{(1)<= /sup>, остеопороз, переломи кісток, артрит}
Нечасто	Тендиніт
Рідко	Розриви сухожиль
Частота невідома	Синдром «клацаючого пальця»
З боку сечовидільної системи та нирок
Нечасто	Підвищена частота сечовипускання
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто	Вагінальна кровотеча
Нечасто	Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах
Загаль= ні розлади та реакції у місті введення
Дуже часто	Стомлюваність (включаючи астенію, нездужання)
Часто	Периферичний набряк, біль у грудях
Нечасто	Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк
Дослідження
Часто	Збільшення маси тіла
Нечасто	Зменшення маси тіла

Небажані побічні реакції<= /span>	Летрозол, частота явищ	Тамоксифен, частота явищ
N=3D2448	N= =3D2447
Протягом лікування (медіана 5 р= оків)	У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)	Протягом лікування (медіана 5 р= оків)	У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)
Перелом кісток	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Остеопороз	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Тромбоемболічні явища	2,1 %	3,2 %	3,6 %	4,6 %
Інфаркт міокарда	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Гіперплазія ендометрія / рак ендометрія	0,2 %	0,4 %	2,3 %	2,9 %

Побічні реакції	Монотерапія летрозолом	Летрозол->тамоксифен	Тамоксифен->Летрозол
N=3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1535	N=3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1527	N=3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= 1541
5 років	2 роки - >3 роки	2 роки - >3 роки
Переломи кісток	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Проліферативні розлади з боку<= /p> ендомет= рія	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Гіперхолестеринемія	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Гарячі припливи	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Вагінальна кровотеча	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**