= ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Флуконазол-Тева=

(Fluconazole-Teva)

Склад:<= /i>

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула тверда містить флуконазолу 50 мг або 100 мг, або 200 мг;=

допоміжні речовини:

вміст капсули: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, к= ремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат;

капсульна оболонка: титану діоксид (Е 171), діамантов= ий синій FCF (Е 133), желатин, азорубін (Е 122) (тільки для капсул 200 мг).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: <= /span>

капсули тверді по 50 мг: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком= , з непрозорою кришечкою блакитного кольору та непрозорим корпусом білого кольору;

капсули тверді по 100 мг: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою кришечкою синього кольору та непрозорим корпусом біл= ого кольору;

капсули тверді по 200 мг: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою кришечкою пурпурного кольору та непрозорим корпусом білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протигрибк= ові препарати для системного застосування, похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.<= o:p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол – протигрибковий засіб класу триазолів. П= ервинним механізмом його дії є інгібування грибково= го 14‑α‑ланостерол‑деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумулювання 14‑альфа‑метил-стер= олів корелює з подальшою втратою ергостеролу ме= мбраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність фл= уконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, = ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.
Застосування флуко= назолу 50 мг на добу протягом 28 днів не впливало на концентрацію тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на концентрацію стероїдів у жін= ок репродуктивного віку. Флуконазол у дозах від 200 до 400 мг на добу не проявляв клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуля= цію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі. <= /p>
Дослідження взаємо= дії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro=

Іn vitro флуконазол демонструє протигрибкову активність стосовно більшості клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді як = C. krusei та C. auris резистен= тні до флуконазолу. Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) та епідеміологічне граничне значення (ECOFF) флуконазолу для C. guilliermondii вищі, ніж для C. albicans.

Флуконазол in vitro також проявляє активність= проти Cryptococcus neoformans та= Cryptococcus gattii так само,= як і проти ендемічних грибкових форм Bla= stomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв'язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей

За результатами досліджень на тваринах існує кореляція між показниками МІК та ефективністю = проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень виявлено майже 1:1 лінійне співвідношення між AUC та дозою флуконазолу. Наявний тако= ж прямий, але недостатній зв'язок між AUC або дозо= ю та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Також лікування є менш ефективним у разі інфекці= й, спричинених штамами з вищою МІК флуконазолу.

Механізм резистентності

Вид Candida має ряд механізмів резисте= нтності до азольних протигрибкових засобів. Грибкові штами, які розвинули один або більше цих механізмів резистентності, відомі як такі, що характеризуються високою МІК до флуконазолу, що несприятливо впливає на ефективність = in vivo= та в клінічних умовах.

У зазвичай чутливих видів Candida механізм розвитку резистентності, який найчастіше ви= никає, пов'язаний із ферментами-мішенями азолів, які відповідають за біосинтез ергостерину. Резистентність може бути спричинена мутацією, збільшенням вироблення ферменту, ефлюксними механізмами або розвитком компенсаторних шляхів.

Повідомляли про випадки суперінфекції видами Candid= a, іншими, ніж C. albicans, які ма= ють природну знижену чутливість (C. glabrata= ) або резистентні до флуконазолу (наприклад C. krusei та C. auris). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії. Механізми резистентності не були повністю з'ясовані у деяких видів Candida з власною стійкістю (C. krusei) або нових (C. auris= ).

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів (EUCAST))
На підставі аналіз= ів даних фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД), чутливості in vitro та клінічної відповіді бу= ло визначено контрольні точки для флуконазолу щодо мікроорганізмів роду Candida. Вони розподіляються на ко= нтрольні точки, не пов'язані з певним видом, які були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД, та не залежать від розподілу на певні види за МІК, та контрольні точки, пов'язані з вид= ами, які найчастіше пов'язані з інфекціями у людей.

Ці контрольні точки наведені в таблиці нижче:

Протигрибковий засіб

Контрольні точки, пов'язані з певним видом (S≤/R>), мг/л<= o:p>

Контрольні точки, не пов= 'язані з певним видом^А (S≤/R>), мг/л

Candida albicans

Candida dubliniensis

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Флуконазол<= /o:p>

2/4

2/4

0,001*/16=

--

2/4

2/4

2/4

S –= чутливий, R – резистентний;=

^А – контрольні точки, не пов'язані з певним видом, були визначені головним чино= м на підставі даних ФК/ФД, та вони не залежать = від розподілу на певні види за МІК. Їх використовують лише для організмі= в, які не мають специфічних контрольних точок;

-- – тестування на чутливість не рекомендова= не, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;

* – вид C. glabrata відноситься до I катег= орії. МІК проти C. glabrata слід інтерпретувати як резистентні, якщо вони перевищують 16 мг/л. Чутлива катег= орія (≤ 0,001 мг/л) полягає в тому, щоб уникнути неправильної класифікації штамів «I» як «S» штамів. I – чутливий, підвищений вплив: мікроорганізм класифікується як чутливий, підвищений вплив, коли існує висока ймовірність терапевтичного успіху, оскільки вплив агента збільшується шляхом коригування режиму дозування або його концентрації у місці інфекції.<= /p>
Фармакокінетик= а.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре абсорбує= ться при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їж= і не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після прийому препарату натщесерце. Концентрація у плазмі крові пропорційна до дози. Рівн= оважна 90 % концентрація досягається на 4–5 добу при багаторазовому застосуванні препарату в режимі один раз на добу. Рівноважна концентрація на = рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший де= нь навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.=

Розподіл. Об'єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язува= ння з білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у сл= ині та мокротинні є подібним до концентрації у плазмі крові. У пацієнтів із грибковим менінгітом рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та еккринному поті. Флуконазол накопичуєть= ся у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентр= ація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8&nb= sp;мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу у роговому шарі на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 р= аз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мк= г/г у пацієнтів із захворюваннями нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація. Флукон= азол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними = ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення. Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько
30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 = ;% введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено. <= o:p>

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів із тяж= кою нирковою недостатністю (ШКФ < 20 мл/хв) період напіввивед= ення збільшується з 30 до 98 годин, що відповідно потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та меншою мірою – шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Фармакокінетика у період лактації

Концентрації флуконазолу у плазмі = крові і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг флуконазолу оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження з участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 години після прийому дози середня пікова концентраці= я у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2&n= bsp;тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових оболонок.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетичні параметри 113 у дітей були оцінені у 5 дослідженнях: 2 дослідження разового дозування, 2 – багаторазового та 1 дослідження недоношених новонароджених.<= o:p>

Після введення 2–8= мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила б= лизько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні се= редній період напіввиведення флуконазолу з плазми крові коливався між 15 та 18&nbs= p;годинами, а об'єм розподілу становив приблизно 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становив приблизно 24 годин= и та був виявлений після застосування разової дози. Цей показник є порівнянним із періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після внутрішньовенного = одноразового введення 3 мг/кг дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об'єм розподілу в цій віковій групі становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 т= ижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (діапа= зон
9–36 годин), середня маса тіла при народженні становила 0,9 кг (діапазон 0,75–1,10 кг). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін'єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44–= 185) у перший день, потім зменшився до 53 годин (30–131) на 7-й день т= а до 47 (27–68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) у перший день, збільшувалася до 490 (292–734) на 7-й&nbs= p;день, потім зменшилася до 360 (167–566) на 13-й день. Об'єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до
1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку

У дослідженні, яке проводили з участю 22 пацієнтів (віком від 65 років) флуконазол застос= овували перорально у дозі 50 мг. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретик= и.
C_max становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг*год/мл. Сер= едній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічн= ими у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_max та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигля= ді (0–24 години, 22 %) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольці= в. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікуван= ня таких захворювань у дорослих як:

– крипт= ококовий менінгіт;

– кокци= дiоїдоз;

– інваз= ивні кандидози;

– канди= дози слизових оболонок, включаючи кан= дидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;

– вагін= альний кандидоз (гострий або рецидивуючий), коли місцева терапія не є доречною;

– канди= дозний баланіт, коли місцева терапія не є доречною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний л= ишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;=

– дерма= тофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доречним.<= /o:p>

Профіла= ктика таких захворювань у дорослих як:

– рецид= ив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;<= /o:p>

– рецид= ив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів із ВІЛ із високим ризиком й= ого розвитку;

– для <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік);

– профі= лактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, паціє= нтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію або пацієнт= ів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти. <= o:p>

Флукона= золможна застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнт= ів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну тера= пію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризик= ом його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну = терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання.

−Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазола= м, триазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призв= одило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2&= nbsp;раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200&= nbsp;мг/добу= та 0,25&= nbsp;мг триа= золаму перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазолам= у у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефект= ів триазоламу.

Якщо па= цієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терап= ію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд= за станом пацієнта.

Карбамазепін. Флукон= азол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазеп= іну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну зал= ежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів.= Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, = ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флукон= азол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих канал= ів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200&= nbsp;мг на д= обу) та целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підви= щувалися на 68 % та 134&= nbsp;% відпо= відно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одноча= сне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня б= ілірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сирова= тці крові.

Фентаніл. Повідо= мляли про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаєм= одії фентанілу та флуконазолу. До того ж, у дослідженні з участю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бу= ти необхідною корекція дози фентанілу.

= Інгібіт= ори ГМГ-КоА-редуктази. Сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин),= або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за паціє= нтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг р= івня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкінази, а також п= ри діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Ібритиніб. Помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу у плазмі крові та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникну= ти комбінації препаратів, потрібно зменшити дозу ібритинібу до 280 мг один раз= на добу (2 капсули) з метою продовження застосування інгібітору та забезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор. Одноча= сне застосування івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідроксиметилівакафтору (М1) в 1,9 раза. Пацієнтам, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендовано = зменшити дозу івакафтору до 150 мг один раз на добу.

Олапариб. Помір= ні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінац= ії не можна уникнути, прийом олапарибу слід обмежувати дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолім= ус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин. Флукон= азол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосува= нні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8= &= nbsp;раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол м= оже підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

= Сиролім= ус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу= у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за у= мови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флукона= зол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5&= nbsp;разів п= ри його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу фермент= ом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосува= ння слід зменшувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан. Флукон= азол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74), що= зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосуван= ня лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тис= ку у пацієнтів.

Метадон. Флукон= азол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).= При одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81&= nbsp;% відпо= відно порівняно з показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно п= ри одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 1= 5&= nbsp;% та 82= &= nbsp;% відпо= відно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофе= ну.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищув= ати системну експозицію інших НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодич= но здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із= НПЗЗ. Може знадобитися коригування дози НПЗЗ.

Фенітоїн. Флукон= азол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосуван= ня 200 мг флуконазолу та 250&= nbsp;мг фені= тоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75&= nbsp;% та С<= sub>min на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарськ= их засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові = для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.=

Преднізон. Повідо= мляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра не= достатність кори надниркових залоз, = що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4,= що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу застосовують одночасно флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз п= ісля припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин. Флукон= азол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільш= ення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу = та рифабутину повідомляли про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір. Флукон= азол підвищує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50&= nbsp;% та 55= &= nbsp;% відпо= відно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та чер= ез інгібування
P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може виникнути необхідність коригування дози саквінавіру.<= /p>
Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазолу пролонгується період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпі= зиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові та відповідним чином знижув= ати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом= .

Теофілін. У плацебо-контрольованому дослідженні з вивчення взаємодії флуконазолу та теофіліну було виявлено, що застосування флуконазолу по 200&= nbsp;мг прот= ягом 14&= nbsp;днів пр= изводило до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18&= nbsp;%. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвище= ний ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід = змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб. Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, я= кі призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано зменшити дозу тофацитинібу до 5<= /span>&= nbsp;мг один= раз на добу в комбінаціях із цими препаратами.

Толваптан. Експоз= иція толваптану значно збільшується (на 200&= nbsp;%&= nbsp;AUC;&nb= sp;на 80&= nbsp;% = C_max) при одночасному застосуванні толваптану, субстрату CYP3A4, з флуконазолом, помірним інгібітором CYP3A4, зростає ризик виникнення побічних реакцій, особливо значного діурезу, зневоднення і гострої ниркової недостатності. У = разі одночасного застосування дозу толваптану слід зменшити відповідно до інстру= кцій щодо його призначення, а пацієнта слід часто контролювати стосовно будь-яких побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням толваптану.=

Алкалоїди барвінку. Хоча в= ідповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4, мо= же спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Повідо= мляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконаз= олу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про р= изик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А= 4). Одночас= не застосування вориконазолу перорально (по 400&= nbsp;мг кожн= і 12&= nbsp;годин п= ротягом 1 дня, потім по 200&= nbsp;мг кожн= і 12&= nbsp;годин п= ротягом 2,5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг у пе= рший день, потім по 200 мг кожні 24&= nbsp;години = протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_maxта AUCτ ворико= назолу в середньому до 57 % (90&= nbsp;% ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40&= nbsp;%, 128<= /span>&= nbsp;%) відп= овідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконаз= олу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу пі= сля флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин. Флукон= азол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84&= nbsp;% та 74= &= nbsp;% відпо= відно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45&= nbsp;% при й= ого пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазол= у та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засо= бів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванн= ям зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин. У ході відкритого рандомізованого тристороннього перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольців, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 <= /span>мг та 8= 00&= nbsp;мг відп= овідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви. З даних= двох фармакокінетичних досліджень багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива відомо, що при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було виявлен= о, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200&= nbsp;мг на д= обу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40&= nbsp;% та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Лікарі = повинні брати до уваги, що дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили, але такі взаємодії можуть виникати.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазолне слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективно= сті флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легенев= ого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективно= сті флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показ= али збільшення поширеності інфекцій, спричинених іншими видами Candida, крім C. albica= ns. Вони часто резистентні за своєю природою (наприклад C. krusei та C. au= ris) або проявляють знижену чутливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть вимагати альтернативної протигрибкової терапії. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних видів Candida= до флуконазолу.

Ниркова система. Пацієнтам із пору= шенням функцій нирок флуконазол слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спо= сіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетокон= азол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуват= ися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, п= ов'язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із пору= шенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичнос= ті асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі = або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотн= а, а її прояви зникають після припинення терапії.

За паці= єнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд стосовно можливого розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнт= ів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печі= нку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У та= кому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультувати= ся з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у то= му числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу&= nbsp;QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (I_kr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад аміодарону) може посилюва= тися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. У постмаркетинговий період повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу&= nbsp;QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюванн= ями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання се= рця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для жи= ття шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»= .

Флукона= золслід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмі= й. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтерв= ал&= nbsp;QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>QTс при застосуванні у рекомендованих терапевти= чних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується= .

Дерматологічні реакції. Під час застосува= ння флуконазолу рідко повідомляли про розвиток таких ексфоліативних шкірних реа= кцій як синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некролі= з. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, що можна пов'язати із застосуван= ням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнт= а з інвазивною/системною грибковою інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.= Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

Гіперчутливість. У рідкісних випад= ках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є помі= рним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібіт= ором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та синдром мальабсор= бції глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Одна капсула лікарського засобу містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), а отже, препарат м= ожна вважати таким, що не містить натрію.

Капсули тверді Флуконазол-Тева 200 мг містять азорубін, що може спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Перед початком лікування пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Після застосування одноразової дози потрібно витримати період виведення флуконазо= лу, який становить 1 тиждень (що відповідає 5–6 періодам напіввиведення), до настання вагітності.

При тривалих курсах лікування жінкам репродуктивного віку слід розгляну= ти можливість застосування контрацепції протягом усього періоду лікування та п= ротягом 1 тижня після прийому останньої дози.

Вагітність

Обсерваційні дослі= дження свідчать про підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого та/або другого триместру, порівняно з жінками, = які не приймали флуконазол або отримували місцеві азоли протягом такого ж періо= ду.

Дані кількох тисяч вагітних жінок, які отримували кумулятивну дозу ≤ 150 мг флуконазолу, застосовану у І триместрі, не свідчать про збільшення загального ризику вад розвитку плода. В одному великому спостережному когортному дослідженні перо= ральний прийом флуконазолу у І триместрі був асоційований з невеликим підвищен= ням ризику розвитку вад опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤&= nbsp;450 мг, порівняно з жінками, які отримували місцеві азоли, і приблизно 4 д= одатковим випадкам на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. Скоригований відносний ризик становив 1,29 (95 % ДІ 1,05 до 1,58)= для 150 мг перорального прийому флуконазолу та 1,98 (95 % ДІ 1,23 до = 3,17) для доз понад 450 мг флуконазолу.

Доступні епідеміол= огічні дослідження стосовно розвитку вад серця при застосуванні флуконазолу під час вагітності мають суперечливі результати. Проте метааналіз 5 обсерваційних досліджень, проведених за участю кількою тисяч вагітних жінок, які отримува= ли флуконазол протягом першого триместру, виявив підвищення ризику розвитку вад серця у немовлят в
1,8–2 рази порівняно з таким у немовлят, матері яких не застосовували флуконазол та/або використовували азоли для місцевого застосування.

У звітах описано в= роджені вади розвитку у немовлят, матері яких отримували високі дози
(400–800 мг/добу) флуконазолу під час вагітності протягом 3 місяців або біл= ьше для лікування кокцидіоїдомікозу. Вроджені вади, які спостерігалися у цих немовлят, включають брахіцефалію, дисплазію вушних раковин, надмірне збільш= ення переднього тім'ячка, викривлення стегнової кістки та променево-плечовий синостоз. Причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими вродженими вадами не встановлений.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. <= /o:p>

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенц= ійно загрожують життю.

Годування груддю

Флуконазол проника= є у грудне молоко та досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після застосування разової дози флуконазолу, що становить 150 мг. Після застосування багаторазових доз або високої дози флуконазолу годування грудд= ю не рекомендоване. Слід оцінити корис= ть годування груддю для розвитку і здоров'я дитини, а також клінічну потребу матері у лікарському засобі і будь-які потенційні побічні ефекти флуконазолу або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовува= ння.

Фертильність

З досліджень на тваринах відомо, що флуконазол не впливав на фертильність у самців та самиць щурів.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Досліджень здатності флуконазолу впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з ін= шими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід попереджати про можливість запаморочення або судом під час прийому флуконазолу та рекоменду= вати їм утримуватися від керування автотранспортом або від роботи з іншими механ= ізмами в разі виникнення будь-якого з цих симптомів.

Спосіб застосування та дози.

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дозування

Дозу визначати зал= ежно від виду та ступеня тяжкості грибкової інфекції. Лікування інфекцій, яке потребує багаторазового застосування препарату, слід продовжувати, поки клінічні параметри або лабораторні аналізи не підтвердять зникнення активно= сті грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Для більшості випадків вагіналь= ного кандидозу достатньо разового застосування препарату.

Дорослі

Криптококоз.

- Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший де= нь. Підтримувальна доза – 200–400 мг один раз на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6–8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу мож= на збільшити до 800 мг.

- = Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз.

- Рекомендована доза становить 200–400 мг один р= аз на добу. Тривалість лікування становить 11–24 місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг на добу.<= /o:p>

Інвазивні кандидоз= и.

- Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримувальна доза – 400 мг один раз на добу. Зазвичай рекоменд= ована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.<= /o:p>

Кандидоз слизових оболонок.

- Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200–400 мг= у перший день, підтримувальна доза – 100–200 мг один раз на добу. Тривал= ість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

- Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400 мг= у перший день, підтримувальна доза – 100–200 мг один раз на добу. Тривал= ість лікування становить 14–30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

- Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400 мг один раз н= а добу протягом 7–21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

- Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 = ;мг один раз на добу протягом 14 днів.

- Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50–100 мг один раз на добу. Тривалість лікування становить до 28&nb= sp;днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить100–200 мг один раз на добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидоз= них інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією.

- Рекомендована доза стан= овить 200–400 мг один раз на добу. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.=

- Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована до= за становить 150 мг разово.

- Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше випадків на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Всього слід застосувати 3 дози (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тижд= ень протягом 6 місяців.

Дерматомікози. <= /o:p>

- Мікоз стоп, мікоз гладень= кої шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг= 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становит= ь 2–4 тижні. Лікування мікозу = стоп може тривати до 6 тижнів.

- Різно= барвний лишай: рекомендована доза становить 300–= 400 мг 1 раз на тиждень протягом
1–3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2–4 тижнів.

- Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг= 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, поки інфікований ніготь не = буде змінений здоровим. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно
3–6 місяців та 6–12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. П= ісля успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишаєть= ся зміненою.

Діти.

Не слід перевищува= ти максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічн= их інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу. Капсули слід ковтати цілим= и та приймати незалежно від вживання їжі.

Стосовно дітей із порушенням функції нирок див. дозування в розділі «Порушення функції нирок». Фармакокінетику флуконазолу не дослі= джували у дітей із нирковою недостатністю.

Немовлята, діти дошкільного віку та старші д= іти (від 28 днів до 11 років)

Показання

Дозування

Рекомендація<= /span>

Кандидоз слизових оболон= ок

Початкова доза: 6 мг/кг;=

Підтримувальна доза: 3 м= г/кг один раз на добу

Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації

Інвазивний кандидоз=

Криптококовий менінгіт

Від 6 до 12 мг/кг один р= аз на добу

Залежно від ступеня тяжк= ості захворювання

Підтримувальна терапія з метою профілактики рецидиву

криптококового менінгіту= у дітей з високим ризиком його розвитку

6 мг/кг один раз на добу

Залежно від ступеня тяжк= ості захворювання

Профілактика кандидозів у пацієнтів зі зниженим імунітетом

Від 3 до 12 мг/кг один р= аз на добу

Залежно від вираженості = та тривалості індукованої нейтропенії (див. також рекомендації щодо дозування для дорослих)

<= /span>

Підлітки (від 12 до 17 років)

Залежно від маси т= іла та пубертатного розвитку лікарю слід прийняти рішення стосовно того, яка до= за (для дорослих або дітей) буде найбільш прийнятною для пацієнта. Клінічні дані вказують на те, що у дітей рівень кліренсу флуконазолу вищий, ніж у доросли= х.

Застосування доз 1= 00, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення порівняної системної експозиції.

Безпека та ефективність флуконазолу при генітальному кандидозі у дітей не встановлені.= Наявна на даний час інформація нав= едена у розділі «Побічні реакції». У разі нагальної необхідності лікування генітального кандидозу у підлітків (від 12 до 17 рок= ів) дозування повинне бути таким, як для дорослих.

Спосіб застосування

Флуконазол можна застосовувати перорально або у формі внутрішньовенних інфузій, спосіб введе= ння залежить від клінічного стану пацієнта. При переході від внутрішньовенного способу до перорального або навпаки немає необхідності змінювати щоденну до= зу.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку=

Дозування слід коригувати відповідно до стану функції нирок (див. «Порушення функції нирок»).

Порушення функції нирок

Флуконазол = виводиться з організму переважно з= сечею у незміненому вигляді. У разі застосування одноразової дози коригування не потрібно. У пацієнтів (включаючи дітей) із порушенням функції нирок, при необхідності багаторазового застосування флуконазолу, початкова доза повинна становити від 50 до 400 мг залежно= від показань. Добову дозу (залежно від показань) слід розраховувати відповід= но до таблиці нижче:

Кліренс креатині= ну (мл/хв)

˃ 50

≤ 50 (без гемодіалізу)

Гемодіаліз<= /o:p>

Відсоток рекомендованої дози

100 %=

50 %<= /span>

100 % після кожн= ого гемодіалізу

Пацієнти, які пере= бувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100 % рекомендован= ої дози після кожної процедури гемодіалізу; у дні, коли не проводиться діаліз, пацієнти повинні отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки<= /i>

Пацієнтам із порушенням функції печінки флуконазол слід призначати з обережністю, оскіль= ки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. роз= діли «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул цій категорії пацієнтів м= ожна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим= у віці від 5 років.

Передозування.

Отримано повідомле= ння про передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідно= сті промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.<= o:p>

Найчастіше (≥= ; 1/100 до < 1/10) повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфат= ази крові. Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS), асоційовану із застосуванням флуконазолу.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використана така класифікація: дуже часто (X= 05; 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до <= 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).<= /span>

З боку кровоносної та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія. <= o:p>

Рідко: агранулоцит= оз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія= .

З боку метаболізму та харчування.=

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.<= /p>
З боку психіки.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто: головний бі= ль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто: вертиго.<= o:p>

З боку серця.

Рідко: пароксизмал= ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK;mso= -fareast-language: EN-US'>.

Часто: = біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто= : запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівнів АЛТ, АСТ, лужної фосфатази в крові.

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.=

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: висипання. =

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

Частота невідома:<= /span> медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введен= ня.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у дітей, які фіксувал= ися під час клінічних досліджень, крім генітального кандидозу, є порівнянними з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov= .ua

Термін придатност= і. 3 роки.

Умови зберігання.= Зберігат= и при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.=

Капсули тверді по 50= мг або 100 мг: по 7 або = 10 капсул у блістері; по 1 блістеру в коробці.

Капсули тверді по 20= 0 мг: по 1 або 4= , або 7, або 10 капсул у блістері; по 1 блістеру в коробці.

Категорія відпуску. = За рецептом.

Виробник. АТ Фармацевтичний завод Тева.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця 1; H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.

Показання	Дозування	Рекомендація<= /span>
Кандидоз слизових оболон= ок	Початкова доза: 6 мг/кг;= Підтримувальна доза: 3 м= г/кг один раз на добу	Початкову дозу можна застосовувати у перший день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації
Інвазивний кандидоз= Криптококовий менінгіт	Від 6 до 12 мг/кг один р= аз на добу	Залежно від ступеня тяжк= ості захворювання
Підтримувальна терапія з метою профілактики рецидиву криптококового менінгіту= у дітей з високим ризиком його розвитку	6 мг/кг один раз на добу	Залежно від ступеня тяжк= ості захворювання
Профілактика кандидозів у пацієнтів зі зниженим імунітетом	Від 3 до 12 мг/кг один р= аз на добу	Залежно від вираженості = та тривалості індукованої нейтропенії (див. також рекомендації щодо дозування для дорослих)