MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D88264.0FDA12C0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D88264.0FDA12C0 Content-Location: file:///C:/68099B55/UA194740101_1E95.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

                  =                  

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Екземестан Дженефарм

(= Exemestane = Genepharm)

&nb= sp;

Склад:

діюча речовина: екземестан;

1 таблетка містить екземестану 25 мг;

допоміжні речовини: <= span class=3DSpellE>полісорбат 80, маніт, гіпромелоза 5сР, кросповідон (тип А), целюл= оза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію д= іоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка таблет= ки Opadry OY-S-9622: титану діоксид (Е 171), пропіле= нгліколь, гіпромелоза 5сР.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по= 25 мг екземестану.

Основні фізико-хімічні властивості: білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з позначкою «Е» на одній стороні.

 

Фармакот= ерапевтична група. Антагоні= сти гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Код АТХ L02B G06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакод= инаміка.

Механізм дії

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібним за своєю структурою до природної = речовини андростендіон. У жінок у період постменопаузи естрогени продукуються переважно шляхом перетво= рення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворен= ня естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікуванн= я гормонозалежного раку молочної залози у жінок у періо= д постменопаузи. У жінок у період = постменопаузи екземестан суттєво знижував концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 = ;мг; максимальне зниження (> 90=  %) досягається при застосуванні дози 10–25 мг. У пацієнтів у період постменопаузи з діагнозом рак молочної залози, які отримували 25 мг екземестану щоденно, зага= льний рівень ароматази знижувався на 98 %.=

Екземестан не має прогестогенної= та естрогенної активності. Невелика aндрогенна активність, імовірно, пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася голов= ним чином при застосуванні екземестану у високих до= зах. Під час досліджень тривалого щоденного застосування ек= земестан не впливав на біосинтез таких гормонів як кортизол або альдостерон у надниркових залозах, рівень яких вимірювали перед або піс= ля тесту АКТГ (адренокортикотропний гормон); цим була продемонстрована селекти= вність щодо інших ферментів, що беруть участь у стероїдному обміні.

У зв’язк= у з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортико= їдами та мінералокортикоїдами.

Незначне, незалежне від дози підвищення рівня лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у сироватці крові відзначається навіть при низьких дозах. Однак цей ефект є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; імовірно, він розвивається за принци= пом зворотного зв’язку, на рівні гіпофіза, в результаті зниження концентрації <= span class=3DSpellE>естрогенів, що стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і у жінок у період постменопаузи).

Клінічна ефективність та безпека

Ад’ювант= на терапія раку молочної залози ра= нніх стадій

У багатоцентровому рандомізованому= подвійному сліпому дослідженні (IES – Міжгрупове дослідження екземеста= ну), яке проводили з участю 4724 жінок у період постме= нопаузи з первинним раком молочної залози з позитивною пробою на естрогенові рецепт= ори або первинним раком молочної залози з невизначеною пробою на естрогенові рецептори, пацієнти, у яких не спостерігалося виникнення рецидиву після ад’ювантної терапії тамоксифеном= протягом 2–3 років, були рандомізовані для застосування екземестану (25 мг на добу) а= бо тамоксифену (20 або 30 мг на добу) протягом 2–3&= nbsp;років для проходження повного курсу гормональної терапії тривалістю 5 років.=

Подальше спостереження з медіаною 52 місяці у Міжгруповому дослідженні екземестану

Результа= ти спостережень з медіаною тривалості лікування приблизно 30 місяців та медіан= ою тривалості подальшого спостереження приблизно 52 місяці продемонструва= ли, що подальше лікування екземестаном після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося з клінічно та статистично значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: UK'>DFS) порівняно з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження екземестан знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 24 % порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків – 0,76; p=3D0,00= 015). Більш позитивний ефект застосування екземестану порівняно з тамоксифеном відповідно до показника виживаності без ознак захворювання був очевидним, незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії.

Застосув= ання екземестану також значно знижувало ризик розвит= ку контралатерального раку молочної залози (співвідношен= ня ризиків – 0,57; p=3D0,04158).

У загаль= ній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності спостерігалася при застосуванні екземестану (22= 2 летальних наслідки) порівняно з тамоксифеном (262 летальн= их наслідки) зі співвідношенням ризиків 0,85 (логарифмічний ранговий критерій:= p=3D0,07362), що становило зниження ризику летального наслідку на 15 % на користь екземестану. Статистично значуще зниження ризику лета= льного наслідку на 23 % (співвідношення ризиків для загальної виживаності – 0= ,77; тест хі-квадрат (тест Вальда): p=3D0,0069) спостерігалося при застосуванні екземестану пор= івняно з тамоксифеном при коригуванні попередньо задан= их прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосуван= ня гормонозамісної терапії та бісфо= сфонатів).

Основні результати оцінки ефективності у всіх пацієнтів (популяція пацієнтів, сформована відповідно до призначеного лікування) та у пацієнтів із раком з позитивною пробою на естрогенові рецептори через 52 місяці

 

Кінцева точка,

популя= ція

Екземестан<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>,

явища/N (%)

Тамоксифен<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>,

явища/N (%)

Віднош= ення ризиків
(95 % ДІ)

p-знач= ення*

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Вижива= ність без ознак захворювання a

Усі пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>354/23= 52 (15,1 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>453/23= 72 (19,1 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,76 (0,67–0,88)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0001= 5

ЕР+ пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>289/20= 23 (14,3 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>370/20= 21 (18,3 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,75 (0,65–0,88)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0003= 0

<= span class=3DSpellE>Контралатеральний<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'> рак молочної залози

Усі пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>20/2352 (0,9 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>35/2372 (1,5 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,57 (0,33–0,99)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0415= 8

ЕР+ пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>18/2023 (0,9 %)<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>33/2021 (1,6 %)<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,54 (0,30–0,95)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0304= 8

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Вижива= ність без раку молочної залози б

Усі пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>289/23= 52 (12,3 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>373/23= 72 (15,7 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,76 (0,65–0,89)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0004= 1

ЕР+ пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>232/20= 23 (11,5 %)=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>305/20= 21 (15,1 %)=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,73 (0,62–0,87)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0003= 8

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Вижива= ність без системних рецидивів в

Усі пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>248/23= 52 (10,5 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>297/23= 72 (12,5 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,83 (0,70–0,98)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0262= 1

ЕР+ пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>194/20= 23 (9,6 %)<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>242/20= 21 (12,0 %)=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,78 (0,65–0,95)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0112= 3

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Загаль= на виживаність г

Усі пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>222/23= 52 (9,4 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>262/23= 72 (11,0 %)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,85 (0,71–1,02)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0736= 2

ЕР+ пацієнти

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>178/20= 23 (8,8 %)<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>211/20= 21 (10,4 %)=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,84 (0,68–1,02)

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times N= ew Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>0,0756= 9

*Логариф= мічний ранговий критерій; ЕР+ пацієнти =3D пацієнти з позитивною пробою на естроге= нові рецептори.

a= Виживан= ість без ознак захворювання визначається як перший випадок місцевого або системн= ого рецидиву, контралатерального раку молочної зало= зи або летального наслідку будь-якої причинної зумовленості.

б Виживані= сть без раку молочної залози визначається як перший випадок місцевого або систе= много рецидиву, контралатерального раку молочної зало= зи або летального наслідку від раку молочної залози.

в Виживані= сть без системних рецидивів визначається як перший випадок системного рецидиву = або летального наслідку від раку молочної залози.

г Загальна= виживаність визначається як настання летального наслідку з будь-якої причини.

За результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів з позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків для загальної виживаності становило 0,83 (логарифмічний ранговий критерій: p=3D0,04250), що є клінічно і статистично значущим зменшенням риз= ику летального наслідку на 17 %.

Результа= ти додаткового дослідження з вивчення стану кісткової тканини у рамках Міжгрупового дослідження екземес= тану показали, що у жінок, які застосовували екземестан після 2–3 років лікування тамоксифеном, спостерігалося помірне зниження мінеральної щільності кісток (МЩК). У загальному дослідженні частота переломів, що сталися після початку лікуванн= я, яка оцінювалася протягом періоду лікування тривалістю 30 місяців, була вищою у пацієнтів, які застосовували екземестан порівняно з пацієнтами, які застосовували тамоксифен (4,5 % та 3,3 % відповідно, p=3D0,038).

Результа= ти, отримані у додатковому дослідженні з вивчення стану ен= дометрія у рамках Міжгрупового дослідження  екземестану, свідчать, що після 2 років лікування спостерігалося зменшення товщини ендометрія з медіаною 33 % у пацієнтів, які застосову= вали екземестан, порівняно з відсутністю помітної зміни у пацієнтів, які застосовували тамоксифен. Потовщ= ення ендометрія, зареєстроване на початку застосування екземестану, повернулося до норми (< 5 м= м) у 54 % пацієнтів, які застосовували екземестан.

Подальше спостереження з медіаною 87 місяців у Міжгруповому дослідженні екземестану

Результа= ти спостережень з медіаною тривалості лікування приблизно 30 місяців та медіан= ою тривалості подальшого спостереження приблизно 87 місяців продемонструв= али, що подальше лікування екземестаном після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося із клінічно та статистично значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання порівняно= з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження екземестан значно знижував ризик рецидиву раку молочної залози – на 16 % порівнян= о з тамоксифеном (співвідношення ризиків 0,84; p=3D0,002)= .

Загалом більша користь від застосування екземестану пор= івняно з тамоксифеном відповідно до показника виживано= сті без ознак захворювання  була очевид= ною незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії або гормональної терапії. Статистична значущість не була виявл= ена в декількох підгрупах з маленькою вибіркою. Вони продемонстрували тенденцію= на користь екземестану у пацієнтів з більш ніж 9 позитивними вузлами або попереднім проходженням курсу хіміотерапії за схемою CMF (циклофосфан + метотре= ксат + 5-фторурацил). У пацієнтів з невідомим статусом вузлів, іншим попереднім курсом хіміотерапії, а також невідомим/відсутнім статусом попередньої гормональної терапії спостерігалася статистично незначуща тенденція на кори= сть тамоксифену.

Крім тог= о, екземестан також значно подовжував виживаність без ра= ку молочної залози (співвідношення ризиків – 0,82; p=3D0,00263) та виживаність= без системних рецидивів (співвідношення ризиків – 0,85; p=3D0,02425).

Екземестан також знижував ризик контрал= атерального раку молочної залози, хоча ефект вже не був статистично значущим під час ць= ого періоду спостереження у дослідженні (співвідношення ризиків – 0,74; p=3D0,1= 2983). У загальній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживан= ості спостерігалася при застосуванні екземестану (373 летальні наслідки) порівняно з тамоксифеном<= /span> (420 летальних наслідків) зі співвідношенням ризиків 0,89 (логарифмічн= ий ранговий критерій: p=3D0,08972), що становило зниження ризику летального на= слідку на 11 % на користь екземестану. При коригу= ванні попередньо заданих прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосування гормонозамісної тера= пії та бісфосфонатів) статистично значуще зниження риз= ику летального наслідку на 18 % (співвідношення ризиків для загальної виживаності – 0,82; тест хі-квадрат (тест Вальда): p=3D0,0082) спостерігалося при застосуванні екземестану пор= івняно з тамоксифеном у загальній популяції дослідження.

За результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів із позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків для загальної виживаності становило 0,86 (логарифмічний ранговий критерій: p=3D0,04262), що є клінічно і статистично значущим зменшенням риз= ику летального наслідку на 14 %.

Результа= ти, отримані у додатковому дослідженні з вивчення стану кісткової тканини, свідчать, що застосування екземестану протягом 2–3 років після застосування тамоксифену протягом 3–2 років призвело до збільшення втрати кісткової маси під час цього лікування (середній % зміни МЩК порівняно з початковим рівнем через 36 місяців: -3,37 (хребет),       -2,96 (стегно повністю) при застосуванні екземестану = та -1,29 (хребет), -2,02 (стегно повністю) при застосуванні там= оксифену). Проте під кінець періоду після лікування тривалістю 24 місяці зміна значення МЩК порівняно з початковим рівнем в обох групах лікування була мінімальною, кінцеве зменшення значення МЩК у групі та= моксифену було трохи більшим для всіх ділянок (середній % зміни МЩК через 24 міс= яці порівняно зі значенням на початковому рівні: -2,17 (хребет), -3,06 (стегно повністю) при застосуванні екземестану та -3,44 (хребет), -4,15 (стегно повністю) при застосуванні там= оксифену).

Кількість усіх переломів, зареєстрованих протягом періодів лікування та подальшого спостереження, була значно більшою у групі лікування е= кземестаном порівняно з групою лікування тамоксифеном (169 = (7,3 %) порівняно з 122 (5,2 %); p=3D0,004), але не було виявлено відмінності у кількості переломів, зареєстрованих як наслідок остеопорозу.

Лікування поширеного раку молочн= ої залози

У рандомізованому порівняльному контрольованому клінічн= ому дослідженні застосування екземестану в добовій = дозі 25 мг продемонстровано статистично значуще збільшення періоду виживано= сті, часу до прогресування захворювання, часу до констатації відсутності ефекту лікування порівняно зі стандартним гормональним лікуванням із застосуванням= мегестролу ацетату в жінок з поширеним раком молочної залози в період постменопаузи, який прогресував= після або під час лікування тамоксифеном як ад’ювантної терапії або як терапії першої лінії пошир= еного раку.

Фармакокінетика.

Абсорбці= я

Після перорального прийому екземестан швидко абсорбує= ться. Доза, що поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютну біологічну доступність не встановлено, хоча розповсюдження повинно бути обмежено ефектом першого проходження. При одноразовому прийомі дози 25 мг п= ісля їди середній рівень у плазмі крові досягає максимуму через 2 години і дорів= нює 17 нг/мл. Фармакокінетика = екземестану є лінійною і не залежить від часу, при тривалому застосуванні кумуляції не = спостерігалося. Кінцевий період напіввиведення препарату станов= ить приблизно 24 години. Встановлено, що їжа покращує всмоктування: рівень у пл= азмі крові при цьому на 40 % вищий, ніж у пацієнток, які приймали препарат натще= .

Розподіл

Об’єм розподілу екземестану без корекції на пероральн= у біодоступність становить приблизно 20 000 л. Фармакокінетика екземестану є лінійною, кінцеви= й період напіввиведення екземестану= становить 24 години. Зв’язування з білками плазми крові становить 90 %= і не залежить від концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. Екземестан не акумулюється непередбачуваним шляхом після застосування повторних доз.

Метаболі= зм та екскреція

Екземест= ан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6= ) з участю ізоферменту CYP 3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи з участю = альдокеторедуктази і подальшої кон’югації. Кліренс екземестану становить 500 л/годину. Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж початкова сполука. Після перорального прийому одноразової дози екземестану, міченого радіоактивним ізотопом 14С, було встановлено, що елімін= ація препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при цьому однакові частини дози виводились із сечею та з калом (40 %). 0,1 – 1 % радіоактивної дози виділявся із сечею у вигляді незміненого радіоактивно міченого екземестану.

Спеціальні групи

Вік. Будь-якої істотної кореляції м= іж системним виділенням екземестану і віком не спостерігалося.

Ниркова недостатність.  У паціє= нтів із порушеннями функції нирок (CLcr &= lt; 30 мл/хв) системне виділення eкземестану було вдві= чі вищим порівняно зі здоровими добровольцями.

Враховуючи дані безпеки екземестану, регулювання дози не є необхідним.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із помірними або серйозними порушеннями функції печінки системне виділення екземестану = у 2–3 рази вище порівняно зі здоровими добровольцями. Враховуючи дані безпеки екземестану, регулювання дози не є необхідним.

 

Клінічні характеристики.

Показання. =

Ад’ювантна терапія= у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій із позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2–3 років початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природним або індукованим постменопаузним статусом, у яких ви= явлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами. Не була продемонстрована ефективність у пацієнток із негативною пробою на естрогенові рецептори.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Препарат також протипоказаний жінкам у пременопауз= альному періоді, жінкам у період вагітності або годування груддю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Результа= ти досліджень in vi= tro показали, що екземестан ме= таболізується під впливом цитохрому Р450 (CYP3А4) та альдокеторедукт= аз (див. розділ «Фармакокінетика») і не інгібує жодного з основних CYP-ізоферментів. Під час клінічного фармакокінетичног= о дослідження було встановлено, що специфічне інгібуванн= я CYP3А4 кетоконазолом не чинить значного впливу = на фармакокінетику екземестану. =

У дослідженні взаємодії з рифампіцином, потужним = індуктором CYP450, у добовій дозі        600 м= г та одноразовій дозі екземестану, що становить 25 мг, площа під= фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times = New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-farea= st-language: UK'>AUC) екземестану зменшила= ся на 54 %, а максимальна концентрація (Сmax) – на 41 %. Оскільки клінічна значущість даної взаємодії не вивчена, одночасне застосування таких лікарських засобів як рифампіцин, протисудомні = засоби (наприклад, фенітоїн та ка= рбамазепін) та фітопрепаратів, що містять звіробій звичайний, які, як відомо, індукують CYP3А4, можуть знижувати ефективність препарату Екземе= стан Дженефарм.

Екземест= ан Дженефарм слід з обережністю застосовувати з лікарськ= ими засобами, що метаболізуються CYP3A4 та мають вузький діап= азон терапевтичної дії. Досвід одночасного клінічного застосування екземестану з іншими протипухлинними лікарськими засо= бами відсутній.

Екземестан Дженефарм не слід застосовувати з лікарськими засобам= и, що містять естроген, оскільки при одночасному застосуванні їх фармакологічна д= ія нівелюється.

 

Особливості застосування.=

Екземестан Дженефарм не слід призначати жінкам із пременопаузним ендокринним статусом. Тому у прийнятних клінічних випадках необхідно встановити постменопаузний статус шляхом оцінки рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фол= ікулостимулюючого гормону (ФСГ) та естрадіолу.

Лікарськ= ий засіб слід з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції печінки або нирок.

Екземестан Дженефарм є препарато= м, який сильно знижує рівень естрогенів; спостеріг= алося зменшення МЩК та збільшення частоти переломів після застосування екземестану (див. розділ «Фармак= одинаміка»). На початку ад’ювантної терапії препаратом Екземестан Дженефарм у жінок, які страждають на остеопороз або з ризиком його виникнення, слід оці= нити МЩК на початковому рівні, базуючись на поточних клінічних рекомендаціях та практиках. МЩК у пацієнтів з поширеним захворюванням слід оцінювати в індивідуальному порядку.

Хоча нем= ає достатніх даних щодо впливу терапії під час лікування втрати МЩК, спричинен= ої екземестаном, необхідно проводити моніторинг стану пацієнтів, які застосовують препарат Екземестан= Дженефарм, та розпочати лікування або профілактику остеопорозу у пацієнтів групи ризику.

До почат= ку лікування інгібіторами ароматази слід провести звичайне оцінювання рівня          25-гідрокси-метаболітів вітаміну D, оскільки у жінок з раком молочної залози ранніх стадій часто виникає тяжкий дефіцит вітаміну D. Жінк= и з дефіцитом вітаміну D повинні отримувати його додатково.

Лікарськ= ий засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто практично віл= ьний від натрію.

&nb= sp;

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Вагітність. Клінічні дані щодо застосування екземестану вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому Екземестан Дженефарм протипоказаний для застосування вагітним жінкам.

Виходячи з результатів досліджен= ь на тваринах та механізму дії, екземестан може спри= чиняти ембріотоксичну дію при застосуванні у період вагітності. У дослідженнях на тваринах введення екземе= стану вагітним щурам та кролям спричиняло підвищення частоти абортів та ембріо-фетальну токсичність. Вагітних жінок, яким призначено застосування екземеста= ну, необхідно проінформувати щодо можливого ризику для плода. Жінок репродуктив= ного віку слід попередити про необхідність використання ефективної контрацепції = під час лікування Екземестаном Дженефарм та протягом 1 місяця після закінчення прийому препарату.<= /p>

Період г= одування груддю. Невідомо, чи проникає екземе= стан у грудне молоко. Екземестан Дженефарм не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Жінки у пер= именопаузальному періоді або репродуктивного віку. Лікар має обговорити необхідність відповідної контрацепції для жінок, які можуть завагітніти, а також для жін= ок, які знаходяться у перименопаузальному періоді а= бо нещодавно перейшли у постменопаузальний період,= поки їх постменопаузальний статус не стане повністю встановлений (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).=

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Під час застосування екземестану повідомлял= и про сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочен= ня. Пацієнтам слід повідомити про те, що в разі виникнення цих симптомів можливе порушення їх фізичних та/або психічних реакцій, необхідних для управління автомобілем або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти, у тому числі п= ацієнти літнього віку

Рекомендована доза препарату Екземестан Дженефарм становить 1 таблетку 25 мг на добу, приймат= и щоденно після їди.

У пацієнтів на ранніх стадіях раку молочної залози лікування препаратом= Екземестан Дженефарм пови= нно продовжуватися до завершення п’ятирічної комбінованої послідовної ад’ювантної гормональної терапії (тамоксифен, потім Екземестан Дженефарм= ) або до появи рецидиву пухлини.

У пацієнтів із поширеним раком молочної залози зас= тосування препарату Екземестан Джене= фарм потрібно продовжувати, поки прогресія пухлини очевидна.

Для пацієнтів із печінковою або нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

 

Діти.

Екземестан Дженефарм не реком= ендується для застосування дітям.

 

Передозування.

Дані клінічних досліджень про застосування екземестану в одноразових дозах до 800 мг для здорових жінок-добровольців та до 600 мг – жінкам у пер= іод постменопаузи зі злоякісним раком молочної залози сві= дчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доз= а екземестану, що може спричинити появу небезпечних для= життя симптомів, не встановлена.  У дослідженнях на тваринах летальність спостерігали після введення одноразових доз, еквівалентних 2000 і 4000 рекомендованих людських доз у мг/м2. Специфічних антидотів при передозуванні не існує, слід проводити симптомати= чне лікування. Показані загальні підтримуючі заходи, включаючи постійний моніто= ринг показників життєдіяльності організму і ретельний нагляд за станом здоров’я = пацієнта.

 

Побічні реакції.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";letter-spacing:-.05pt;mso-fareast= -language: RU'>

Екземестан загалом переносився добре в усіх клінічних дослідженнях при застосуван= ні стандартної дози 25 мг на добу; побічні реакції зазвичай були від слаб= кого до помірного ступеня тяжкості.

Частота припинень лікування через побічні реакції становила 7,4 % у пацієнтів із раком молочної залози ранніх стадій, які отримували ад’ювантну терапію екземестаном<= /span> після стартової ад’ювантної терапії тамоксифеном. Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції як припливи (22 %), артралгія (18 %) та підвищена втомлюваність (16 %).

Частота припинення лікування через побічні реакції становила 2,8 % у загальній популяції пацієнтів із поширеним раком молочної залози. Найчастіше повідомл= яли про такі побічні реакції як припливи (14 %) та нудота (12 %).

Більшіст= ь побічних реакцій може бути пояснено нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Побічні реакції, зареєстровані протягом клінічних досліджень та досвіду постреєстраційного застосування = екземестану, наведені нижче відповідно до класів систем органів та частоти. <= /span>

Показники частоти визначають наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (= від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна встан= овити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатич= ної системи: дуже часто – лейкопенія**;

часто – = тромбоцитопенія**;

частота невідома – зниження кількості лімфоцитів**.

З боку імунної системи: =

нечасто = – гіперчутливість.

Метаболічні та аліментарні розла= ди: =

часто – анорексія.

З боку психіки: =

дуже час= то – депресія, безсоння.

З боку нервової системи:<= /i> =

дуже час= то – головний біль, запаморочення;

часто – синдром карпального каналу, парестезія; рідко – сомноленція.=

З боку судин: =

дуже час= то – припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту= : =

дуже час= то – біль у животі, нудота;

часто&nb= sp;– блювання, діарея, запор, диспепсія.

З боку гепа= тобіліарної системи:

дуже час= то – підвищений рівень печінкових ферментів, підвищений рівень білірубіну в кров= і, підвищений рівень лужної фосфатази у крові;

рідко – гепат= ит†, холестатичний гепатит†.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже час= то – підвищена пітливість;

часто – алопеція, висипання, кропив’янка, свербіж; рідко – гострий генералізований ек= зантематозний пустульоз†.

З боку опорно-рухового апарату та кісток:

дуже час= то – біль у суглобах та м’язово-скелетний біль*;

часто – перелом, остеопороз.

Загальні розлади та реакції у мі= сці введення: дуже часто – біль, підвищена втомлюваність; часто= – периферичний набряк, астенія.

* Включає артралгію та рідше – біль у кінцівках, остеоартрит, біль у спині, артрит, міалгію та скутість сугло= бів.

** У паціє= нтів із поширеним раком молочної залози випадки тромбоцитоп= енії та лейкопенії реєструвалися рідко. Періодичне зниження кількості лімфоцитів спостерігалося приблизно у 20 % пацієнті= в, які отримували екземестан, зокрема у пацієнтів = з уже наявною лімфопенією. Однак середні значення кіл= ькості лімфоцитів у цих пацієнтів з перебігом часу значно не змінювалися та відповідного підвищення частоти вірусних інфекцій не спостерігалося. Ці ефе= кти не спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування у дослідженнях раку молочної залози ранніх стадій.

†= Частота, розрахована за правилом 3/X.

У таблиці нижче наведені показники частоти попередньо визначених побічних реакцій та захворювань у Міжгруповому дослідженні екземестану у пацієнтів з раком молочної залози ранніх стадій, незалежно від причинної зумовленості, зареєстрованих у пацієнтів, я= кі отримували терапію екземестаном та протягом пер= іоду до 30 днів після її завершення.

Побічні реакції та захворюванн= я

Екземестан<= /o:p>

(N&nbs= p;=3D 2249)

Тамоксифен<= /o:p>

(N&nbs= p;=3D 2279)

Припливи

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Підвищена втомлюваність

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Головний біль

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Безсоння

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Підвищена пітливість

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Гінекологічні захворювання

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Запаморочення

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Нудота

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Остеопороз

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Вагінальна кровотеча

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Інший первинний рак=

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Блювання

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Порушення зору

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Тромбо= емболія<= /o:p>

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Остеоп= орозний перел= ом

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Інфаркт міокарда

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

У Міжгруповому дослідженні екземес= тану частота явищ ішемії міокарда у групах лікування екземе= станом та тамоксифеном становила 4,5 % та 4,2&nbs= p;% відповідно. Жодних значущих відмінностей для будь-яких окремих серцево-суди= нних явищ, у тому числі артеріальної гіпертензії (9,9 % порівняно з 8,4 %), інфаркту міокарда (0,6 % порівняно з 0,2 %) та серце= вої недостатності (1,1 % порівняно з 0,7 %) не спостерігалося.

У Міжгруповому дослідженні екземес= тану застосування екземестану супроводжувалося вищою частотою гіперхолестеринемії порівняно зі застосуванням тамоксифену (3,7 % порівняно= з 2,1 %). 

В окремо= му подвійному сліпому рандомізованому дослідженні = серед жінок у період постменопаузи з раком молочної з= алози ранніх стадій у групі низького ризику, які отримували лікування екземестаном (N=3D73) або плацебо (N=3D73) протягом 24 місяців, застосування екземестану асоціювалося зі зниженням рівня холестерину ЛПВЩ у плазмі крові в середньом= у на 7–9 % порівняно з підвищенням на 1 % у групі плацебо. Також спост= ерігалося зниження рівня аполіпопротеїну A1 на 5–6&n= bsp;% у групі лікування екземестаном порівняно зі зни= женням на 0–2 % у групі плацебо. Вплив на всі інші проаналізовані параме= три ліпідів (рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, аполіпопротеїну-B і ліпопр= отеїну-а) був аналогічним у двох групах лікування. Клінічна значущість цих результатів невідома.

У Міжгруповому дослідженні екземес= тану виразка шлунка спостерігалася з більшою частото= ю у групі лікування екземестаном порівняно з групою= лікування тамоксифеном (0,7 % порівняно з < 0,1 %). Більшість пацієнтів, які застосовували екземестан і мали виразку шлунка= , також одночасно застосовували нестероїдні протизапальні препарати та/або застосовували їх раніше.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними = із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати= про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства. <= /span>

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання.=

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. =

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.=

 

Категорія відпуску. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-= font-weight: bold'>За рецептом.

 

Виробник. =

Genepharm S.A.

Дженефарм С.А.

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

18th km Marathonos Ave, Pallini Attiki, 15351, Greece.

18-й км Маратонос Аве<= /span>, Палліні Аттікі, 15351, Гр= еція. 

------=_NextPart_01D88264.0FDA12C0 Content-Location: file:///C:/68099B55/UA194740101_1E95.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D88264.0FDA12C0 Content-Location: file:///C:/68099B55/UA194740101_1E95.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D88264.0FDA12C0 Content-Location: file:///C:/68099B55/UA194740101_1E95.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D88264.0FDA12C0--