ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Екземестан Дженефарм

(Exemestane Genepharm)

Склад:

діюча речовина: екземестан;

1 таблетка містить екземестану 25 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, маніт, гіпромелоза 5сР, кросповідон (тип А), целюлоза мікрокристалічна,
натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид
колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка таблетки
Opadry OY-S-9622: титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь,
гіпромелоза 5сР.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг
екземестану.

Основні фізико-хімічні властивості: білі круглі двоопуклі таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, з позначкою «Е» на одній стороні.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи
гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази.
Код АТХ L02B G06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібним за своєю структурою до природної речовини
андростендіон. У жінок у період постменопаузи
естрогени продукуються переважно шляхом перетворення
андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у період постменопаузи. У жінок у період постменопаузи
екземестан суттєво знижував концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг;
максимальне зниження (> 90 %)
досягається при застосуванні дози 10–25 мг. У пацієнтів у період постменопаузи з діагнозом рак молочної залози, які
отримували 25 мг екземестану щоденно, загальний
рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Невелика aндрогенна
активність, імовірно, пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним
чином при застосуванні екземестану у високих дозах.
Під час досліджень тривалого щоденного застосування екземестан
не впливав на біосинтез таких гормонів як кортизол
або альдостерон у надниркових залозах, рівень яких вимірювали перед або після
тесту АКТГ (адренокортикотропний гормон); цим була продемонстрована селективність
щодо інших ферментів, що беруть участь у стероїдному обміні.

У зв’язку з
цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами
та мінералокортикоїдами.

Незначне,
незалежне від дози підвищення рівня лютеїнізуючого та
фолікулостимулюючого гормонів у сироватці крові
відзначається навіть при низьких дозах. Однак цей ефект є очікуваним для
препаратів цієї фармакологічної групи; імовірно, він розвивається за принципом
зворотного зв’язку, на рівні гіпофіза, в результаті зниження концентрації естрогенів, що стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і у жінок у період постменопаузи).

Клінічна
ефективність та безпека

Ад’ювантна терапія раку молочної залози ранніх
стадій

У багатоцентровому рандомізованому
подвійному сліпому дослідженні (IES – Міжгрупове дослідження екземестану),
яке проводили з участю 4724 жінок у період постменопаузи
з первинним раком молочної залози з позитивною пробою на естрогенові рецептори
або первинним раком молочної залози з невизначеною пробою на естрогенові
рецептори, пацієнти, у яких не спостерігалося виникнення рецидиву після ад’ювантної терапії тамоксифеном
протягом 2–3 років, були рандомізовані для
застосування екземестану (25 мг на добу) або тамоксифену (20 або 30 мг на добу) протягом 2–3 років
для проходження повного курсу гормональної терапії тривалістю 5 років.

Подальше спостереження з медіаною
52 місяці у Міжгруповому дослідженні екземестану

Результати
спостережень з медіаною тривалості лікування приблизно 30 місяців та медіаною
тривалості подальшого спостереження приблизно 52 місяці продемонстрували,
що подальше лікування екземестаном після
2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося з клінічно та статистично
значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання (DFS) порівняно з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом
спостережуваного періоду дослідження екземестан
знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 24 % порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків – 0,76; p=0,00015).
Більш позитивний ефект застосування екземестану
порівняно з тамоксифеном відповідно до показника
виживаності без ознак захворювання був очевидним, незалежно від статусу
лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії.

Застосування
екземестану також значно знижувало ризик розвитку контралатерального раку молочної залози (співвідношення
ризиків – 0,57; p=0,04158).

У загальній
популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності
спостерігалася при застосуванні екземестану (222 летальних
наслідки) порівняно з тамоксифеном (262 летальних
наслідки) зі співвідношенням ризиків 0,85 (логарифмічний ранговий критерій: p=0,07362),
що становило зниження ризику летального наслідку на 15 % на користь екземестану. Статистично значуще зниження ризику летального
наслідку на 23 % (співвідношення ризиків для загальної виживаності – 0,77;
тест хі-квадрат (тест Вальда): p=0,0069)
спостерігалося при застосуванні екземестану порівняно
з тамоксифеном при коригуванні попередньо заданих
прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу
лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосування гормонозамісної терапії та бісфосфонатів).

Основні результати оцінки
ефективності у всіх пацієнтів (популяція пацієнтів, сформована відповідно до
призначеного лікування) та у пацієнтів із раком з позитивною пробою на
естрогенові рецептори через 52 місяці

Кінцева точка,

популяція

Екземестан,

явища/N
(%)

Тамоксифен,

явища/N
(%)

Відношення
ризиків

(95 % ДІ)

p-значення*

Виживаність
без ознак захворювання a

Усі
пацієнти

354/2352
(15,1 %)

453/2372
(19,1 %)

0,76
(0,67–0,88)

0,00015

ЕР+
пацієнти

289/2023
(14,3 %)

370/2021
(18,3 %)

0,75
(0,65–0,88)

0,00030

Контралатеральний рак
молочної залози

Усі
пацієнти

20/2352
(0,9 %)

35/2372
(1,5 %)

0,57
(0,33–0,99)

0,04158

ЕР+
пацієнти

18/2023
(0,9 %)

33/2021
(1,6 %)

0,54
(0,30–0,95)

0,03048

Виживаність
без раку молочної залози б

Усі
пацієнти

289/2352
(12,3 %)

373/2372
(15,7 %)

0,76
(0,65–0,89)

0,00041

ЕР+
пацієнти

232/2023
(11,5 %)

305/2021
(15,1 %)

0,73
(0,62–0,87)

0,00038

Виживаність
без системних рецидивів в

Усі
пацієнти

248/2352
(10,5 %)

297/2372
(12,5 %)

0,83
(0,70–0,98)

0,02621

ЕР+
пацієнти

194/2023
(9,6 %)

242/2021
(12,0 %)

0,78
(0,65–0,95)

0,01123

Загальна
виживаність г

Усі
пацієнти

222/2352
(9,4 %)

262/2372
(11,0 %)

0,85
(0,71–1,02)

0,07362

ЕР+
пацієнти

178/2023
(8,8 %)

211/2021
(10,4 %)

0,84
(0,68–1,02)

0,07569

*Логарифмічний
ранговий критерій; ЕР+ пацієнти = пацієнти з позитивною пробою на естрогенові
рецептори.

a Виживаність
без ознак захворювання визначається як перший випадок місцевого або системного
рецидиву, контралатерального раку молочної залози або
летального наслідку будь-якої причинної зумовленості.

б Виживаність
без раку молочної залози визначається як перший випадок місцевого або системного
рецидиву, контралатерального раку молочної залози або
летального наслідку від раку молочної залози.

в Виживаність
без системних рецидивів визначається як перший випадок системного рецидиву або
летального наслідку від раку молочної залози.

г Загальна виживаність
визначається як настання летального наслідку з будь-якої причини.

За
результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів з позитивною або
невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення
ризиків для загальної виживаності становило 0,83 (логарифмічний ранговий
критерій: p=0,04250), що є клінічно і статистично значущим зменшенням ризику
летального наслідку на 17 %.

Результати
додаткового дослідження з вивчення стану кісткової тканини у рамках Міжгрупового дослідження екземестану
показали, що у жінок, які застосовували екземестан
після 2–3 років лікування тамоксифеном,
спостерігалося помірне зниження мінеральної щільності кісток (МЩК). У
загальному дослідженні частота переломів, що сталися після початку лікування,
яка оцінювалася протягом періоду лікування тривалістю 30 місяців, була
вищою у пацієнтів, які застосовували екземестан
порівняно з пацієнтами, які застосовували тамоксифен
(4,5 % та 3,3 % відповідно, p=0,038).

Результати,
отримані у додатковому дослідженні з вивчення стану ендометрія
у рамках Міжгрупового дослідження  екземестану,
свідчать, що після 2 років лікування спостерігалося зменшення товщини ендометрія з медіаною 33 % у пацієнтів, які застосовували екземестан, порівняно з відсутністю помітної зміни у
пацієнтів, які застосовували тамоксифен. Потовщення ендометрія, зареєстроване на початку застосування екземестану, повернулося до норми (< 5 мм) у
54 % пацієнтів, які застосовували екземестан.

Подальше спостереження з медіаною
87 місяців у Міжгруповому дослідженні екземестану

Результати
спостережень з медіаною тривалості лікування приблизно 30 місяців та медіаною
тривалості подальшого спостереження приблизно 87 місяців продемонстрували,
що подальше лікування екземестаном після
2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося із клінічно та статистично
значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання порівняно з
продовженням лікування тамоксифеном. Результати
показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження екземестан
значно знижував ризик рецидиву раку молочної залози – на 16 % порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків 0,84; p=0,002).

Загалом
більша користь від застосування екземестану порівняно
з тамоксифеном відповідно до показника виживаності
без ознак захворювання  була очевидною
незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу
хіміотерапії або гормональної терапії. Статистична значущість не була виявлена
в декількох підгрупах з маленькою вибіркою. Вони продемонстрували тенденцію на
користь екземестану у пацієнтів з більш ніж 9
позитивними вузлами або попереднім проходженням курсу хіміотерапії за схемою
CMF (циклофосфан + метотрексат
+ 5-фторурацил). У пацієнтів з невідомим статусом вузлів, іншим попереднім
курсом хіміотерапії, а також невідомим/відсутнім статусом попередньої
гормональної терапії спостерігалася статистично незначуща тенденція на користь тамоксифену.

Крім того, екземестан також значно подовжував виживаність без раку
молочної залози (співвідношення ризиків – 0,82; p=0,00263) та виживаність без
системних рецидивів (співвідношення ризиків – 0,85; p=0,02425).

Екземестан також знижував ризик контралатерального
раку молочної залози, хоча ефект вже не був статистично значущим під час цього
періоду спостереження у дослідженні (співвідношення ризиків – 0,74; p=0,12983).
У загальній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності
спостерігалася при застосуванні екземестану
(373 летальні наслідки) порівняно з тамоксифеном
(420 летальних наслідків) зі співвідношенням ризиків 0,89 (логарифмічний
ранговий критерій: p=0,08972), що становило зниження ризику летального наслідку
на 11 % на користь екземестану. При коригуванні
попередньо заданих прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові
рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу
хіміотерапії, застосування гормонозамісної терапії та
бісфосфонатів) статистично значуще зниження ризику
летального наслідку на 18 % (співвідношення ризиків для загальної
виживаності – 0,82; тест хі-квадрат (тест Вальда): p=0,0082)
спостерігалося при застосуванні екземестану порівняно
з тамоксифеном у
загальній популяції дослідження.

За
результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів із позитивною або
невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення
ризиків для загальної виживаності становило 0,86 (логарифмічний ранговий
критерій: p=0,04262), що є клінічно і статистично значущим зменшенням ризику
летального наслідку на 14 %.

Результати,
отримані у додатковому дослідженні з вивчення стану кісткової тканини,
свідчать, що застосування екземестану протягом
2–3 років після застосування тамоксифену
протягом 3–2 років призвело до збільшення втрати кісткової маси під час
цього лікування (середній % зміни МЩК порівняно з початковим рівнем через
36 місяців: -3,37 (хребет),       -2,96
(стегно повністю) при застосуванні екземестану та -1,29
(хребет), -2,02 (стегно повністю) при застосуванні тамоксифену).
Проте під кінець періоду після лікування тривалістю 24 місяці зміна
значення МЩК порівняно з початковим рівнем в обох групах лікування була
мінімальною, кінцеве зменшення значення МЩК у групі тамоксифену
було трохи більшим для всіх ділянок (середній % зміни МЩК через 24 місяці
порівняно зі значенням на початковому рівні: -2,17 (хребет), -3,06 (стегно
повністю) при застосуванні екземестану та -3,44
(хребет), -4,15 (стегно повністю) при застосуванні тамоксифену).

Кількість
усіх переломів, зареєстрованих протягом періодів лікування та подальшого
спостереження, була значно більшою у групі лікування екземестаном
порівняно з групою лікування тамоксифеном (169 (7,3 %)
порівняно з 122 (5,2 %); p=0,004), але не було виявлено відмінності у
кількості переломів, зареєстрованих як наслідок остеопорозу.

Лікування поширеного раку молочної
залози

У рандомізованому порівняльному контрольованому клінічному
дослідженні застосування екземестану в добовій дозі
25 мг продемонстровано статистично значуще збільшення періоду виживаності,
часу до прогресування захворювання, часу до констатації відсутності ефекту
лікування порівняно зі стандартним гормональним лікуванням із застосуванням мегестролу ацетату в жінок з поширеним раком молочної
залози в період постменопаузи, який прогресував після
або під час лікування тамоксифеном як ад’ювантної терапії або як терапії першої лінії поширеного
раку.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після
перорального прийому екземестан швидко абсорбується.
Доза, що поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютну
біологічну доступність не встановлено, хоча розповсюдження повинно бути
обмежено ефектом першого проходження. При одноразовому прийомі дози 25 мг після
їди середній рівень у плазмі крові досягає максимуму через 2 години і дорівнює
17 нг/мл. Фармакокінетика екземестану
є лінійною і не залежить від часу, при тривалому застосуванні кумуляції не спостерігалося.
Кінцевий період напіввиведення препарату становить
приблизно 24 години. Встановлено, що їжа покращує всмоктування: рівень у плазмі
крові при цьому на 40 % вищий, ніж у пацієнток, які приймали препарат натще.

Розподіл

Об’єм
розподілу екземестану без корекції на пероральну біодоступність становить приблизно 20 000 л.
Фармакокінетика екземестану є лінійною, кінцевий період
напіввиведення екземестану
становить 24 години. Зв’язування з білками плазми крові становить 90 % і
не залежить від концентрації. Екземестан і його
метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. Екземестан
не акумулюється непередбачуваним шляхом після застосування повторних доз.

Метаболізм
та екскреція

Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) з
участю ізоферменту CYP 3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи з участю альдокеторедуктази і подальшої кон’югації. Кліренс екземестану становить 500 л/годину. Щодо інгібування ароматази ці
метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж початкова сполука. Після
перорального прийому одноразової дози екземестану,
міченого радіоактивним ізотопом 14С, було встановлено, що елімінація
препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при
цьому однакові частини дози виводились із сечею та з калом (40 %). 0,1 – 1 %
радіоактивної дози виділявся із сечею у вигляді незміненого радіоактивно
міченого екземестану.

Спеціальні групи

Вік. Будь-якої істотної кореляції між
системним виділенням екземестану і віком не
спостерігалося.

Ниркова
недостатність.  У пацієнтів
із порушеннями функції нирок (CLcr < 30
мл/хв) системне виділення eкземестану було вдвічі
вищим порівняно зі здоровими добровольцями.

Враховуючи дані безпеки екземестану, регулювання дози не є необхідним.

Порушення
функції печінки. У пацієнтів із помірними або серйозними порушеннями
функції печінки системне виділення екземестану у 2–3
рази вище порівняно зі здоровими добровольцями. Враховуючи дані безпеки екземестану, регулювання дози не є необхідним.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ад’ювантна терапія у
жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх
стадій із позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2–3 років
початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природним або
індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено
прогресування хвороби після терапії антиестрогенами.
Не була продемонстрована ефективність у пацієнток із негативною пробою на
естрогенові рецептори.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних
речовин лікарського засобу.

Препарат також протипоказаний жінкам у пременопаузальному
періоді, жінкам у період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Результати
досліджень in vitro
показали, що екземестан метаболізується
під впливом цитохрому Р450 (CYP3А4) та альдокеторедуктаз
(див. розділ «Фармакокінетика») і не інгібує жодного з основних
CYP-ізоферментів. Під час клінічного фармакокінетичного
дослідження було встановлено, що специфічне інгібування
CYP3А4 кетоконазолом не чинить значного впливу на
фармакокінетику екземестану.

У
дослідженні взаємодії з рифампіцином, потужним індуктором
CYP450, у добовій дозі        600 мг та одноразовій
дозі екземестану, що становить 25 мг, площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) екземестану зменшилася на
54 %, а максимальна концентрація (Сmax) – на 41 %. Оскільки клінічна значущість даної
взаємодії не вивчена, одночасне застосування таких лікарських засобів як рифампіцин, протисудомні засоби
(наприклад, фенітоїн та карбамазепін)
та фітопрепаратів, що містять звіробій звичайний, які, як відомо, індукують
CYP3А4, можуть знижувати ефективність препарату Екземестан
Дженефарм.

Екземестан Дженефарм слід з обережністю застосовувати з лікарськими засобами,
що метаболізуються CYP3A4 та мають вузький діапазон
терапевтичної дії. Досвід одночасного клінічного застосування екземестану з іншими протипухлинними лікарськими засобами
відсутній.

Екземестан Дженефарм не слід застосовувати з лікарськими засобами, що
містять естроген, оскільки при одночасному застосуванні їх фармакологічна дія
нівелюється.

Особливості застосування.

Екземестан Дженефарм не слід
призначати жінкам із пременопаузним ендокринним
статусом. Тому у прийнятних клінічних випадках необхідно встановити постменопаузний статус шляхом оцінки рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого
гормону (ФСГ) та естрадіолу.

Лікарський
засіб слід з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції печінки
або нирок.

Екземестан Дженефарм є препаратом,
який сильно знижує рівень естрогенів; спостерігалося
зменшення МЩК та збільшення частоти переломів після застосування екземестану (див. розділ «Фармакодинаміка»).
На початку ад’ювантної терапії препаратом Екземестан Дженефарм у
жінок, які страждають на остеопороз або з ризиком його виникнення, слід оцінити
МЩК на початковому рівні, базуючись на поточних клінічних рекомендаціях та
практиках. МЩК у пацієнтів з поширеним захворюванням слід оцінювати в
індивідуальному порядку.

Хоча немає
достатніх даних щодо впливу терапії під час лікування втрати МЩК, спричиненої екземестаном, необхідно проводити моніторинг стану
пацієнтів, які застосовують препарат Екземестан Дженефарм, та розпочати лікування або профілактику
остеопорозу у пацієнтів групи ризику.

До початку
лікування інгібіторами ароматази слід провести
звичайне оцінювання рівня
25-гідрокси-метаболітів вітаміну D, оскільки у жінок з раком
молочної залози ранніх стадій часто виникає тяжкий дефіцит вітаміну D. Жінки з
дефіцитом вітаміну D повинні отримувати його додатково.

Лікарський
засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто практично вільний
від натрію.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність. Клінічні дані щодо застосування екземестану
вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну
токсичність, тому Екземестан Дженефарм
протипоказаний для застосування вагітним жінкам.

Виходячи з результатів досліджень на
тваринах та механізму дії, екземестан може спричиняти
ембріотоксичну дію при застосуванні у період
вагітності. У дослідженнях на тваринах введення екземестану
вагітним щурам та кролям спричиняло підвищення
частоти абортів та ембріо-фетальну токсичність.
Вагітних жінок, яким призначено застосування екземестану,
необхідно проінформувати щодо можливого ризику для плода. Жінок репродуктивного
віку слід попередити про необхідність використання ефективної контрацепції під
час лікування Екземестаном Дженефарм
та протягом 1 місяця після закінчення прийому препарату.

Період годування
груддю. Невідомо, чи проникає екземестан
у грудне молоко. Екземестан Дженефарм
не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Жінки у перименопаузальному
періоді або репродуктивного віку. Лікар має обговорити необхідність
відповідної контрацепції для жінок, які можуть завагітніти, а також для жінок,
які знаходяться у перименопаузальному періоді або
нещодавно перейшли у постменопаузальний період, поки
їх постменопаузальний статус не стане повністю
встановлений (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Під час застосування екземестану повідомляли про
сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочення.
Пацієнтам слід повідомити про те, що в разі виникнення цих симптомів можливе
порушення їх фізичних та/або психічних реакцій, необхідних для управління
автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі пацієнти, у тому числі пацієнти
літнього віку

Рекомендована доза препарату Екземестан Дженефарм становить 1 таблетку 25 мг на добу, приймати щоденно
після їди.

У пацієнтів на ранніх стадіях раку молочної залози лікування препаратом Екземестан Дженефарм повинно
продовжуватися до завершення п’ятирічної комбінованої послідовної ад’ювантної гормональної терапії (тамоксифен,
потім Екземестан Дженефарм)
або до появи рецидиву пухлини.

У пацієнтів із поширеним раком молочної залози застосування
препарату Екземестан Дженефарм
потрібно продовжувати, поки прогресія пухлини очевидна.

Для пацієнтів із печінковою або нирковою недостатністю корекція дози не
потрібна.

Діти.

Екземестан Дженефарм не рекомендується
для застосування дітям.

Передозування.

Дані
клінічних досліджень про застосування екземестану в одноразових
дозах до 800 мг для здорових жінок-добровольців та до 600 мг – жінкам у період постменопаузи зі злоякісним раком молочної залози свідчать
про добру переносимість цих доз. Одноразова доза екземестану, що може спричинити появу небезпечних для життя
симптомів, не встановлена.  У
дослідженнях на тваринах летальність спостерігали після введення одноразових
доз, еквівалентних 2000 і 4000 рекомендованих людських доз у мг/м2.
Специфічних антидотів при передозуванні не існує, слід проводити симптоматичне
лікування. Показані загальні підтримуючі заходи, включаючи постійний моніторинг
показників життєдіяльності організму і ретельний нагляд за станом здоров’я пацієнта.

Побічні реакції.

Екземестан загалом переносився добре в усіх клінічних дослідженнях при застосуванні
стандартної дози 25 мг на добу; побічні реакції зазвичай були від слабкого
до помірного ступеня тяжкості.

Частота припинень лікування через побічні реакції становила 7,4 % у
пацієнтів із раком молочної залози ранніх стадій, які отримували ад’ювантну терапію екземестаном
після стартової ад’ювантної терапії тамоксифеном. Найчастіше повідомляли про такі побічні
реакції як припливи (22 %), артралгія (18 %) та підвищена
втомлюваність (16 %).

Частота
припинення лікування через побічні реакції становила 2,8 % у загальній
популяції пацієнтів із поширеним раком молочної залози. Найчастіше повідомляли
про такі побічні реакції як припливи (14 %) та нудота (12 %).

Більшість побічних
реакцій може бути пояснено нормальними
фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Побічні
реакції, зареєстровані протягом клінічних досліджень та досвіду постреєстраційного застосування екземестану,
наведені нижче відповідно до класів систем органів та частоти.

Показники
частоти визначають наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від
≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна встановити
на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної
системи: дуже часто – лейкопенія**;

часто – тромбоцитопенія**;

частота
невідома – зниження кількості лімфоцитів**.

З боку імунної системи:

нечасто – гіперчутливість.

Метаболічні та аліментарні розлади:

часто –
анорексія.

З боку психіки:

дуже часто –
депресія, безсоння.

З боку нервової системи:

дуже часто –
головний біль, запаморочення;

часто –
синдром карпального каналу, парестезія; рідко – сомноленція.

З боку судин:

дуже часто –
припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто –
біль у животі, нудота;

часто –
блювання, діарея, запор, диспепсія.

З боку гепатобіліарної
системи:

дуже часто –
підвищений рівень печінкових ферментів, підвищений рівень білірубіну в крові,
підвищений рівень лужної фосфатази у крові;

рідко – гепатит†,
холестатичний гепатит†.

З боку шкіри та підшкірної
клітковини:

дуже часто –
підвищена пітливість;

часто –
алопеція, висипання, кропив’янка, свербіж; рідко –
гострий генералізований екзантематозний
пустульоз†.

З боку опорно-рухового апарату та
кісток:

дуже часто –
біль у суглобах та м’язово-скелетний біль*;

часто –
перелом, остеопороз.

Загальні розлади та реакції у місці
введення: дуже часто – біль, підвищена втомлюваність; часто –
периферичний набряк, астенія.

* Включає
артралгію та рідше – біль у кінцівках, остеоартрит,
біль у спині, артрит, міалгію та скутість суглобів.

** У пацієнтів
із поширеним раком молочної залози випадки тромбоцитопенії
та лейкопенії реєструвалися рідко. Періодичне
зниження кількості лімфоцитів спостерігалося приблизно у 20 % пацієнтів,
які отримували екземестан, зокрема у пацієнтів з уже
наявною лімфопенією. Однак середні значення кількості
лімфоцитів у цих пацієнтів з перебігом часу значно не змінювалися та
відповідного підвищення частоти вірусних інфекцій не спостерігалося. Ці ефекти
не спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування у дослідженнях раку
молочної залози ранніх стадій.

† Частота,
розрахована за правилом 3/X.

У таблиці
нижче наведені показники частоти попередньо визначених побічних реакцій та
захворювань у Міжгруповому дослідженні екземестану у пацієнтів з раком молочної залози ранніх
стадій, незалежно від причинної зумовленості, зареєстрованих у пацієнтів, які
отримували терапію екземестаном та протягом періоду
до 30 днів після її завершення.

Побічні реакції та захворювання

Екземестан

(N = 2249)

Тамоксифен

(N = 2279)

Припливи

491
(21,8 %)

457
(20,1 %)

Підвищена втомлюваність

367
(16,3 %)

344
(15,1 %)

Головний біль

305
(13,6 %)

255
(11,2 %)

Безсоння

290
(12,9 %)

204
(9,0 %)

Підвищена пітливість

270
(12,0 %)

242
(10,6 %)

Гінекологічні захворювання

235
(10,5 %)

340
(14,9 %)

Запаморочення

224
(10,0 %)

200
(8,8 %)

Нудота

200
(8,9 %)

208
(9,1 %)

Остеопороз

116
(5,2 %)

66
(2,9 %)

Вагінальна кровотеча

90
(4,0 %)

121
(5,3 %)

Інший первинний рак

84
(3,6 %)

125
(5,3 %)

Блювання

50
(2,2 %)

54
(2,4 %)

Порушення зору

45
(2,0 %)

53
(2,3 %)

Тромбоемболія

16
(0,7 %)

42
(1,8 %)

Остеопорозний перелом

14
(0,6 %)

12
(0,5 %)

Інфаркт міокарда

13
(0,6 %)

4
(0,2 %)

У Міжгруповому дослідженні екземестану
частота явищ ішемії міокарда у групах лікування екземестаном
та тамоксифеном становила 4,5 % та 4,2 %
відповідно. Жодних значущих відмінностей для будь-яких окремих серцево-судинних
явищ, у тому числі артеріальної гіпертензії (9,9 % порівняно з
8,4 %), інфаркту міокарда (0,6 % порівняно з 0,2 %) та серцевої
недостатності (1,1 % порівняно з 0,7 %) не спостерігалося.

У Міжгруповому дослідженні екземестану
застосування екземестану супроводжувалося вищою
частотою гіперхолестеринемії порівняно зі
застосуванням тамоксифену (3,7 % порівняно з
2,1 %).

В окремому
подвійному сліпому рандомізованому дослідженні серед
жінок у період постменопаузи з раком молочної залози
ранніх стадій у групі низького ризику, які отримували лікування екземестаном (N=73) або плацебо (N=73) протягом
24 місяців, застосування екземестану
асоціювалося зі зниженням рівня холестерину ЛПВЩ у плазмі крові в середньому на
7–9 % порівняно з підвищенням на 1 % у групі плацебо. Також спостерігалося
зниження рівня аполіпопротеїну A1 на 5–6 %
у групі лікування екземестаном порівняно зі зниженням
на 0–2 % у групі плацебо. Вплив на всі інші проаналізовані параметри
ліпідів (рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів,
аполіпопротеїну-B і ліпопротеїну-а)
був аналогічним у двох групах лікування. Клінічна значущість цих
результатів невідома.

У Міжгруповому дослідженні екземестану
виразка шлунка спостерігалася з більшою частотою у
групі лікування екземестаном порівняно з групою лікування
тамоксифеном (0,7 % порівняно з
< 0,1 %). Більшість пацієнтів, які застосовували екземестан і мали виразку шлунка,
також одночасно застосовували нестероїдні протизапальні препарати та/або
застосовували їх раніше.

Звітування
про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після
реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити
безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із
застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про
будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток,
вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Genepharm S.A.

Дженефарм С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

18th km Marathonos Ave, Pallini Attiki,
15351, Greece.

18-й км Маратонос Аве, Палліні Аттікі, 15351, Греція.