ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУДАРАБІН-ВІСТА

(FLUDARABINE-VISTA)

Склад:

діюча речовина: флударабіну
фосфат;

1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська
форма. Порошок для
приготування розчину для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні
властивості:
ліофілізований порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги пурину. Флударабін. Код ATХ  L01B B05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лікарський засіб Флударабін-Віста містить флударабіну фосфат, водорозчинний
фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну,
9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до
дезамінування аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається
клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до
активного трифосфату, 2Ф-ара-АТФ. Було показано, що цей метаболіт інгібує
рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу
і ДНК-лігазу, інгібуючи таким чином синтез ДНК. Крім того, відбувається
часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зниження синтезу білка.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються
нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез білка сприяє
інгібуванню росту клітин й інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у
цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro продемонстрували, що дія
2Ф-ара-А на ХЛЛ-лімфоцити  спричиняє
масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.

Клінічна
ефективність і безпека

У 3-ій фазі дослідження, яке здійснювалося із
залученням пацієнтів з раніше не лікованим В-клітинним хронічним лімфолейкозом, у якому порівнювалося лікування препаратом
флударабін  із лікуванням хлорамбуцилом (40 мг/м2 кожні 4 тижні) у 195 та 199 пацієнтів відповідно, було отримано такий результат: статистично значно більший загальний показник реакції
на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування  після здійснення терапії
першого ряду препаратом флударабін
порівняно з
лікуванням хлорамбуцилом (61,1 % проти 37,6 % та 14,9 % проти 3,4 % відповідно); статистично значно довша тривалість відповіді на
лікування (19 проти 12,2 міс.) й час до прогресування захворювання (17 проти. 13,2 міс.) у пацієнтів із групи, де здійснювалося лікування
флударабіном. Медіана виживання пацієнтів в обох
групах становила 56,1 місяця для групи, де застосовували флударабін, та 55,1 місяця для групи, де застосовували хлорамбуцил. Відсоток пацієнтів, у яких спостерігався розвиток токсичних
реакцій, був порівнянним із таким у пацієнтів, яких лікували флударабіном (89,7 %), та пацієнтів, яких лікували  хлорамбуцилом (89,9 %). Тоді як різниця у загальному відсотку гематологічної
токсичності не була суттєвою між двома групами, у значно більшого відсотка пацієнтів, яким
застосовували препарат флударабін, виникла токсичність лейкоцитів (p=0,0054) та лімфоцитів (p=0,0240), порівняно з пацієнтами групи, де застосовували
хлорамбуцил. Відсоток пацієнтів, у яких виникли
такі побічні реакції, як нудота, блювання та діарея, був значно нижчим у групі, де
застосовували флударабін (p<0,0001, p<0,0001 та p=0,0489 відповідно), ніж у групі, де застосовували хлорамбуцил. Повідомляли також про значно менший відсоток токсичного ураження печінки (p=0,0487) у пацієнтів із групи, де застосовували флударабін,
порівняно з групою, де застосовували хлорамбуцил.

У пацієнтів, які із самого
початку добре реагували на лікування препаратом флударабін, ймовірна гарна
реакція на монотерапію препаратом флударабін у подальшому.

У процесі рандомізованого дослідження препарату флударабін порівняно з циклофосфамідом, адріаміцином та преднізоном (ЦАП) із залученням 208 пацієнтів із ХЛЛ
(хронічним лімфолейкозом) у
стадії В або С за Binet у підгрупі
зі 103 пацієнтів, яким раніше здійснювали
лікування, були отримані такі результати: загальний показник реакції на лікування (ефективності
терапії) й показник повної відповіді на лікування був вищим при застосуванні
препарату флударабін порівняно з ЦАП (45 % vs 26 % та 13 % vs 6 % відповідно); тривалість  відповіді на лікування та загальний показник виживання  були подібними при застосуванні
препарату флударабін та ЦАП. У межах передбаченого періоду лікування, що становив 6 місяців, кількість летальних випадків становила 9
(флударабін) vs 4 (ЦАП).

Відповідно до аналізу отриманих результатів (post-hoc), у якому були використані тільки
дані за 6 місяців після початку лікування, виявлено різницю між кривими
виживання у групі із застосуванням препарату флударабін та групі із
застосуванням ЦАП на користь групи із застосуванням ЦАП − у підгрупі
пацієнтів зі стадією С за Binet, які попередньо отримували
лікування.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) в плазмі
та сечі

Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньовенного
введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, короткотривалої інфузії та подальшої
безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну
фосфату (флударабін, 2Ф-ара-АМФ).

Не встановлено будь-якої чіткої
кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування пацієнтів,
хворих на рак.

Однак розвиток нейтропенії та зміни
гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через
цитотоксичність флударабіну фосфату.

Розподіл та метаболізм

2Ф-ара-АМФ є водорозчинними
проліками флударабіну (2Ф-ара-А), які швидко та кількісно дефосфорилюються в
організмі людини до нуклеозиду флударабіну (2Ф-ара-А).

Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин,
який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігався у людей лише у
незначних кількостях.

Після здійснення інфузії одноразової дози 2Ф-ара-АМФ, що становила 25 мг/м2
пацієнтам із ХЛЛ, протягом 30 хв
середнє значення максимальної концентрації 2Ф-ара-А в плазмі становило 3,5-3,7
мкМ наприкінці інфузії. Відповідні рівні 2Ф-ара-А після п’ятої дози продемонстрували помірну кумуляцію із середнім значенням
максимальних рівнів 4,4-4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за
п’ятиденною схемою найнижчі рівні 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшуються
приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через декілька циклів лікування  не відбувається. Постмаксимальні рівні
знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз із початковим періодом
напіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодом
напіввиведення – 1-2 години та кінцевим періодом напіввиведення – приблизно 20
годин.

Порівняння фармакокінетичних даних 2Ф-ара-А, одержаних під час різних
досліджень, дало можливість  визначити
середню швидкість загального кліренсу з плазми, що становить          79±40 мл/хв/м2 (2,2±1,2
мл/хв/кг) та середнє значення об’єму розподілу, що становить            83±55 л/м2 (2,4±1,6
л/кг).

Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного
та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А в плазмі та площа
під фармакокінетичною кривою залежності рівня в плазмі від часу (AVC)
збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як період напіввиведення, кліренс із
плазми та об’єм розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що
свідчить про лінійний характер залежності від дози.

Виведення з організму

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової
екскреції.

40-60 % введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею. Результати
досліджень співвідношення маси у лабораторних тварин за допомогою 3Н-2Ф-ара-АМФ
вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.

Особливості у деяких
пацієнтів

В осіб із порушеннями функції нирок знижений загальний кліренс в організмі,
що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень білків
плазми людини in vitro не виявили виразної тенденції зв’язування 2Ф-ара-А з білками.

Фармакокінетичні параметри
флударабіну трифосфату в клітині

2Ф-ара-А активно транспортується в
лейкозні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до
ди- та трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним
метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність.
Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних лімфоцитах ХЛЛ-пацієнтів
спостерігався у середньому через 4 години та значно відрізнявся при середній
піковій концентрації, що становила приблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у
лейкозних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А у
плазмі, що вказує на кумуляцію в цільових ділянках. При інкубації лейкозних
лімфоцитів in vitro спостерігався лінійний взаємозв’язок між
позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості
інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ
із клітин-мішеней відбувається із середнім періодом напіввиведення, що дорівнює
15 і 23 години.

Доклінічні дані з
безпеки

Системна
токсичність

При здійсненні досліджень гострої токсичності застосування
одноразових доз флударабіну фосфату, які вдвічі перевищували терапевтичну дозу,
призводило до появи симптомів тяжкої інтоксикації або летального наслідку. Як й
очікувалося при застосуванні цитотоксичної сполуки, застосування цього
препарату негативно впливає на кістковий мозок, лімфоїдні органи, слизову
оболонку шлунково-кишкового тракту, нирки та статеві залози чоловіків. Побічні
реакції тяжкого ступеня у пацієнтів спостерігалися при застосуванні дози, що
наближалася до рекомендованої терапевтичної дози (фактор 3-4) та включали в
себе тяжку нейротоксичність, у деяких випадках з летальним наслідком (див.
розділ «Передозування»).

Дослідження системної токсичності після багаторазового
застосування флударабіну фосфату також продемонстрували очікувані реакції зі
швидкою проліферацією тканин при застосуванні дози, що перевищувала порогову
дозу. Тяжкість морфологічних проявів посилювалася зі збільшенням дози та
тривалості застосування; зміни, які спостерігалися, загалом розглядалися як
оборотні. Досвід терапевтичного застосування флударабіну вказує на подібний
токсикологічний профіль у людей, хоча у них спостерігалися додаткові побічні
реакції, такі як нейротоксичність (див. розділ «Побічні реакції»).

Ембріотоксичність

Результати
досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному введенні тваринам (щурам і кроликам) показали ембріолетальну та тератогенну дію флударабіну
фосфату, яка проявлялася у мальформаціях скелета, втраті маси плода та
післяімплантаційній загибелі зародка (викидень). Зважаючи на невелику межу
безпеки між тератогенними дозами у тварин та терапевтичною дозою у людей, а
також відповідно до аналогії з іншими антиметаболітами, які, як вважається,
перешкоджають процесу диференціації, терапевтичне застосування флударабіну
фосфату пов’язується з релевантним ризиком тератогенних ефектів у людей (див.
розділ «Застосування у період
вагітності або годування груддю»).

Генотоксична
дія, онкогенність

Було виявлено, що
флударабіну фосфат призводить до ДНК-ушкодження під час дослідження
сестринського хроматичного обміну, спричиняє хромосомні аберації під час
цитогенетичного дослідження in vitro
та призводить до збільшення числа мікроядер у мікроядерному тесті in vivo на мишах. Мутагенна дія
флударабіну фосфату не виявилася у процесі досліджень мутації генів, а також у
тесті домінантних леталей у мишей-самців. Таким чином, мутагенна дія була
продемонстрована у соматичних клітинах, але не виявлена у статевих клітинах.

Відома активність
флударабіну фосфату на ДНК-рівні, а результати досліджень на мутагенність
лежать в основі підозри на онкогенність препарату. Жодних досліджень на тваринах,
які б безпосередньо були спрямовані на визначення онкогенності препарату, не
проводилося, оскільки підозру щодо більшого ризику виникнення інших пухлин
внаслідок терапії флударабіну фосфату можна верифікувати (перевірити) виключно
за допомогою  епідеміологічних даних.

Місцева
переносимість

Відповідно до
результатів, отриманих у процесі досліджень
на тваринах із внутрішньовенним введенням флударабіну фосфату, жодного
значного подразнення у місці введення препарату не очікується. Навіть у разі
невідповідного введення жодних релевантних місцевих подразнень після
паравенозного, внутрішньоартеріального та внутрішньом’язового застосування
водного розчину, що містив 7,5 мг флударабіну фосфату/мл, не спостерігалося.

Подібність природи
уражень, що спостерігалися у шлунково-кишковому тракті після внутрішньовенного
або внутрішньошлункового застосування у процесі досліджень на тваринах, дає
можливість припустити, що ентерит, спричинений флударабіну фосфатом, є
системним ефектом.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів із достатнім резервом
кісткового мозку.

Терапію першого ряду препаратом флударабін слід здійснювати тільки
пацієнтам із прогресуючим захворюванням, стадії III/IV за Райя (стадія С за Біне) або
стадії І/ІІ за Райя (стадія А/В за Біне), при яких пацієнт має симптоми,
пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної
речовини або до будь-якого з компонентів препарату.

Ниркова недостатність із кліренсом
креатиніну < 30 мл/хв.

Декомпенсована гемолітична анемія.

Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

З флударабіном не повинні працювати
вагітні медпрацівники.

Поводження з цією потенційно
токсичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх запобіжних
заходів для гарантії захисту працівника та його
оточення.

Персонал повинен бути забезпечений
відповідними захисними засобами, наприклад стерильними одноразовими
рукавичками, окулярами, щоб уникнути впливу у разі розбиття флакона або іншого
випадкового розливу.

При потраплянні флударабіну
приготованого розчину для інфузій чи ін’єкцій на шкіру або слизові оболонки
слід негайно ретельно промити водою з милом уражену ділянку. У разі контакту з
очима необхідно ретельно промити їх великою кількістю води. Слід уникати
інгаляційного попадання флударабіну.

Утилізація

Лікарський засіб призначений тільки
для одноразового використання.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які
застосовувалися для розчинення та введення флударабіну, необхідно знищити  відповідно до
стандартної процедури утилізації потенційно токсичних відходів, згідно з
діючими нормативними актами щодо знищення токсичних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.

У процесі
клінічних досліджень при застосуванні флударабіну разом із пентостатином
(дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався
неприйнятно високий відсоток летальної легеневої токсичності. Зважаючи на це,
не рекомендується застосовувати препарат флударабін у комбінації з
пентостатином.

Терапевтична ефективність  флударабіну може зменшуватися при
застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

Результати
клінічних досліджень та експериментів in
vitro продемонстрували, що застосування флударабіну в комбінації
з цитарабіном може збільшити внутрішньоклітинну концентрацію та
внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) в лейкозних клітинах.
Впливу на концентрацію Ara-C у плазмі та швидкість елімінації Ara-CТР не відзначалось.

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Повідомлялося про мієлосупресію
тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів,
яких лікували флударабіном. У 1-й фазі дослідження внутрішньовенного введення
препарату дорослим пацієнтам  із
солідними  пухлинами середній час
досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (у межах від 3 до
25 днів),  тромбоцитів – 16 днів (у межах
від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення на початку
лікування, внаслідок захворювання або в результаті попереднього лікування, яке
спричинило мієлосупресію.

Може спостерігатися кумулятивна
мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною,
застосування флударабіну фосфату потребує ретельного моніторингу гематологічних
показників.

Флударабіну фосфат є сильнодіючим
протипухлинним засобом із можливими вираженими токсичними побічними реакціями.
Пацієнтів, які лікуються препаратом флударабін, необхідно ретельно обстежувати
для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності.

Для виявлення розвитку анемії,
нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично здійснювати загальний
аналіз периферичної крові.

Повідомлялося про декілька випадків
гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло
панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість
клінічно значних епізодів
цитопенії у випадках, про які повідомлялося, становила від 2 місяців до 1 року. Такі епізоди спостерігалися як
у  пацієнтів, які попередньо отримували
лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід
уважно підходити до питання про подальше взяття зразків гематопоетичних стовбурових
клітин.

Аутоімунні явища

Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результату
реакції Кумбса повідомлялося про виникнення небезпечних для життя, інколи з
летальним наслідком, аутоімунних явищ під час або після лікування флударабіном.
У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після
провокаційної проби препаратом флударабін спостерігався рецидив
гемолітичного процесу. За пацієнтами, які отримують флударабін, слід ретельно спостерігати щодо
ознак гемолізу.

У випадку виявлення гемолізу рекомендується припинити лікування препаратом
флударабін. Найпоширенішим лікуванням аутоімунної гемолітичної анемії є
переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування адренокортикоїдних
препаратів.

Нейротоксичність

Вплив тривалого застосування препарату флударабін на центральну нервову
систему невідомий. Однак у деяких дослідженнях пацієнти витримували
рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів
терапії).

Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних
ефектів.

При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз у
пацієнтів із гострим лейкозом внутрішньовенне введення флударабіну
супроводжувалося серйозними неврологічними ефектами, включаючи сліпоту, кому та
летальний наслідок. Симптоми з’являлися через 21-60 днів з моменту введення
останньої дози. Таке тяжке токсичне ураження центральної нервової системи
трапилось у 36 % пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози,  що приблизно у чотири рази перевищували дозу
(96 мг/м2/добу протягом 5-7 днів), рекомендовану для ХЛЛ. У
пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжкі
токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома, судоми й
тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості).

Постмаркетинговий
досвід застосування флударабіну свідчить про випадки нейротоксичності, що
траплялися раніше або пізніше порівняно з випадками, зареєстрованими під час
клінічних досліджень.

Введення
флударабіну може бути повʾязано із виникненням лейкоенцефалопатії, гострою
токсичною лейкоенцефалопатією або синдромом оборотної задньої
лейкоенцефалопатії.

Це
може статися:

–
при дотриманні рекомендованої дози:

·
коли флударабін вводять після або у комбінації з
препаратами, які, як відомо, повʾязані з виникненням лейкоенцефалопатії,
із гострою токсичною лейкоенцефалопатією або із синдромом оборотної задньої
лейкоенцефалопатії;

·
коли флударабін вводять пацієнтам з іншими факторами ризику,
такими як опромінення черепа або тіла загалом, гемопоетичної клітинної
трансплантації, хвороби «трансплантат проти хазяїна», ниркової недостатності
або печінкової енцефалопатії;

–
при дозах вище, ніж рекомендована доза.

Симптоми
лейкоенцефалопатії, гострої токсичної лейкоенцефалопатії або синдрому оборотної
задньої лейкоенцефалопатії можуть включати головний біль, нудоту і блювання,
судоми, порушення зору (втрата зору, змінене світловідчуття, неврологічних
розладів). Додаткові ефекти включають неврит зорового нерва, папіліт, сплутаність свідомості, сонливість,
збудження, парапарез/квадрипарез,
мʾязову спастичність і нетримання сечі.

Лейкоенцефалопатія,
гостра токсична лейкоенцефалопатія або синдром оборотної задньої
лейкоенцефалопатії можуть бути незворотними, небезпечними для життя або
летальними. При підозрі на виникнення цих захворювань слід припинити лікування
флударабіном.

Пацієнти
повинні перебувати під наглядом і проходити дослідження головного мозку, переважно із використанням МРТ.
Якщо діагноз підтвердиться, терапію флударабіном слід припинити.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у
ХЛЛ-пацієнтів із великою масою пухлини. Оскільки застосування препарату
флударабін може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування,
необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком
розвитку цього ускладнення, а під час першого курсу лікування таким пацієнтам
можна рекомендувати госпіталізацію.

Реакція
«трансплантат проти хазяїна»

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних
лімфоцитів на організм «хазяїна») спостерігалася після переливання
неопроміненої крові пацієнтам, яких лікували флударабіном. Часто повідомлялося
про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику
розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна», пацієнтам, які потребують переливання
крові та проходять або пройшли лікування
флударабіном, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Рак
шкіри

Повідомлялося про посилення або раптове загострення вже існуючих ракових
уражень шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під
час або після лікування препаратом флударабін.

Ослаблений стан здоров’я

Пацієнтам з
ослабленим станом здоров’я необхідно призначати препарат флударабін з
обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо
стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку
(тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або з
опортуністичною інфекцією в анамнезі.

Порушення функції нирок

Загальний кліренс основного
метаболіту плазми 2-Ф-ара-A з організму корелює із кліренсом креатиніну, що
свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. У
пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігався більший загальний вплив на
організм (AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо
пацієнтів із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати
флударабін. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості
(кліренс креатиніну знаходиться у межах 30-70 мл/хв) дозу препарату слід
зменшити до 50 % і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів. Лікування
препаратом флударабін протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30
мл/хв.

Пацієнти літнього віку

Оскільки дані щодо застосування
флударабіну пацієнтам літнього віку (> 75 років)  обмежені, слід з
обережністю застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів
віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну до початку лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»,
підрозділ «Пацієнти із порушеннями функції
нирок»).

Вагітність

Було показано, що флударабіну фосфат є генотоксичним. Було також показано,
що флударабіну фосфат є як ембріотоксичним, так і фетотоксичним у кроликів і
щурів. Флударабін може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам.

Застосовувати флударабін вагітним можна тільки тоді, коли очікувана користь
для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний
вплив препарату на плід.

Контрацепція

Через генотоксичний ризик флударабіну фосфату жінки репродуктивного віку
повинні вживати ефективних заходів контрацепції під час та принаймні протягом 6
місяців після припинення терапії.

Чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні
методи контрацепції та рекомендувати їм не планувати народження дитини під час лікування та протягом не
менше 3 місяців після його припинення (див. розділ «Застосування у період
вагітності або годування груддю»).

Щеплення

Під час та після лікування
флударабіном слід уникати щеплень живими вакцинами.

Повторне лікування після початкового
лікування препаратом флударабін

Слід уникати переходу від початкової
терапії препаратом флударабін на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності
відповіді на терапію флударабіном, оскільки більшість пацієнтів, які були
резистентними до лікування препаратом флударабін, продемонстрували також
резистентність до терапії хлорамбуцилом.

Допоміжні речовини

Флакон препарату містить менше 5 мг
(а значить, менше 1 моль) іонів натрію, тобто флударабін є безнатрієвим
препаратом.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Репродуктивна функція

Пацієнтів репродуктивного віку
необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Через генотоксичний ризик
флударабіну фосфату жінки репродуктивного віку повинні обов’язково
застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не
менше 6 місяців після його припинення (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти чоловічої статі повинні використовувати ефективні методи
контрацепції та рекомендувати їм не планувати народження дитини під час
лікування флударабіном та принаймні протягом 3 місяців після завершення
лікування.

Вагітність

Дані щодо застосування флударабіну фосфату вагітним жінкам обмежені. Було
показано, що флударабіну фосфат є генотоксичним. Дослідження на тваринах
показали репродуктивну токсичність.

Флударабін має потенційний негативний вплив препарату на плід. Застосовувати
флударабін вагітним можна тільки тоді, коли очікувана користь для матері
перевищує потенційний ризик для плода. Жінкам дітородного віку, які отримують флударабін,
слід рекомендувати уникати вагітності та негайно повідомити лікаря, якщо це
станеться.

Період
годування груддю

Невідомо, чи проникає  препарат або його метаболіти  у грудне молоко.

Однак дані доклінічних досліджень
свідчать, що флударабіну фосфат та/або його метаболіти проникають із
материнської крові в грудне молоко.

Через можливість виникнення
серйозних побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному
вигодовуванні, препарат протипоказаний до застосування  жінкам, які годують груддю.

Фертильність

Флударабін впливає на фертильність як чоловіків, так і жінок. Перед
початком лікування флударабіном пацієнткам, які планують вагітність,
рекомендується звернутися до генетичної консультації. Перед початком лікування
флударабіном пацієнти чоловічої статі повинні проконсультуватися щодо
можливостей збереження фертильності.

Здатність впливати на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Флударабін може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з
іншими механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні
явища, як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожне
збудження та судоми.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м2 площі поверхні тіла й вводиться
внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Вміст 1 флакона розчиняють у 2 мл води для ін’єкцій. 1 мл
отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату.

Необхідну дозу розчину (розраховану відповідно до площі поверхні
тіла пацієнта) набирають у шприц. Для
внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 %
розчину натрію хлориду.

Альтернативно необхідну дозу для інфузій, набрану в
шприц, розводять у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводять протягом
приблизно 30 хв.

Тривалість
лікування залежить від переносимості препарату та ефективності лікування.

Пацієнтам
із ХЛЛ препарат Флударабін-Віста слід застосовувати до досягнення максимальної
відповіді  на лікування (повна або
часткова ремісія, яка зазвичай досягається через 6 курсів),  після цього слід припинити застосування
препарату.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції нирок

При застосуванні флударабіну пацієнтам із нирковою недостатністю дозу
препарату слід коригувати.  Якщо кліренс
креатиніну перебуває у межах 30-70 мл/хв, дозу препарату слід зменшити до 50 %,
а для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретельний моніторинг
гематологічних показників (див.
розділ «Особливості застосування»).

Лікування флударабіном протипоказане,
якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Немає жодних даних щодо застосування препарату флударабін пацієнтам із порушеннями функції печінки, тому слід з
обережністю застосовувати препарат цій групі пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Оскільки дані щодо застосування
флударабіну пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з
обережністю застосовувати препарат  цій
категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід визначати кліренс
креатиніну (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Пацієнти із
порушеннями функції нирок»).

Спосіб застосування

Призначати флударабін повинен кваліфікований лікар,
який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Наполегливо рекомендується застосовувати препарат Флударабін-Віста тільки
внутрішньовенно.

Про випадки, які б призвели до тяжких місцевих побічних реакцій при
застосуванні препарату флударабіну паравенозно, не повідомлялося. Однак необхідно запобігати випадковому паравенозному введенню препарату.

Розчинення

Для приготування розчину препарату Флударабін-Віста для парентерального застосування
у флакон,
дотримуючись правил асептики, додають 2 мл стерильної води для ін’єкцій. Вміст флакона повинен повністю
розчинитися за 15 секунд або менше. 1 мл отриманого розчину містить 25 мг флударабіну фосфату,
25 мг маніту і натрію гідроксид (для доведення рН до 7,7). Значення рН готового
розчину становить від 7,2 до 8,2.

Розведення

Необхідну дозу (розраховують відповідно до площі поверхні
тіла пацієнта) набирають у шприц.

Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натрію
хлориду. Альтернативно для інфузії необхідну дозу можна розвести в 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та
вводити протягом приблизно 30 хв.

У процесі клінічних досліджень препарат розводили в 100 мл або 125 мл 5 % розчину
декстрози або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Перевірка перед
застосуванням

Так само, як і інші препарати для парентерального введення, отриманий розчин слід візуально оглянути перед
застосуванням. Розчин повинен бути прозорим і безбарвним, без видимих
механічних включень.

Не слід застосовувати препарат, якщо він зберігався у пошкодженому
контейнері.

Діти.

Безпека та ефективність застосування флударабіну дітям віком до 18 років не встановлені, тому не слід
призначати препарат цій категорії пацієнтів.

Передозування.

Застосування великих доз лікарського
засобу супроводжувалося лейкоенцефалопатією, гострою токсичною
лейкоенцефалопатією або оборотним синдромом задньої лейкоенцефалопатії.
Симптоми можуть включати головний біль, нудоту і блювання, судоми, порушення
зору, такі як втрата зору, зміна сенсоріума і фокальний неврологічний дефіцит.
Додаткові ефекти можуть включати неврит зорового нерва, папіліт, сплутаність
свідомості, сонливість, агітацію, парапарез/квадрипарезис, спастичність м’язів,
нетримання сечі.

Застосування великих доз препарату
флударабін супроводжувалося неoборотним токсичним ураженням центральної
нервової системи, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому та летальний
наслідок.

Великі дози препарату можуть також
призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених
ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот флударабіну дотепер невідомий.

Лікування полягає у припиненні
застосування препарату та проведенні підтримувальної терапії.

Побічні реакції.

З огляду на досвід застосування
флударабіну, найпоширенішими побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія,
тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію,
кашель, гарячку, втомлюваність, слабкість, нудоту, блювання та діарею. Іншими
побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки,
нездужання, периферична невропатія, порушення зору, анорексія, мукозит,
стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували флударабіном,
траплялися випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про
летальні наслідки при розвитку серйозних побічних реакцій.

Побічні
реакції, які наведено нижче у таблиці, класифіковані за органами і системами та
за частотою їх виникнення. Частоти базуються на даних клінічних досліджень
незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з флударабіном. Рідкісні побічні
реакції в основному були виявлені з постмаркетингового досвіду.

Системи та
органи

Дуже часті

(≥ 1/10)

Часті

(≥ 1/100
–

<1/10)

Нечасті

(≥ 1/1000
–

<1/100)

Поодинокі

(≥ 1/10000
–

<1/1000)

Частота
невідома

Інфекції та інвазії

Інфекційні захворювання/ опортуністичні інфекції (такі як реактивація
латентних вірусів, наприклад мультифокаль-на прогресуюча лейкоенцефа-лопатія, опері-зувальний
лишай (Herpes zoster), вірус

Епштейна –

Барр,

пневмонія

Лімфопролі-феративні
захворюван-ня (асоці-йовані з
вірусом Епштейна –

Барр)

Доброякісні новоутворення, злоякісні та
невстановлені (включаючи кісти та поліпи)

Мієлодис-пластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз (що
головним чином асоціюється з попередньою, супутньою або подальшою терапією
алкілувальними агентами,
інгібіторами топоізомерази або променевою терапією)

З боку системи кровообігу та лімфатичної систем

Нейтропенія,

анемія, тромбоцито-пенія

Мієлосупресія

З боку імунної системи

Аутоімунні захворюван-ня (включа-ючи ауто-імунну гемолітичну анемію, синдром Еванса,
тромбоцито-пенічну
пурпуру, набуту гемофілію, пухирчатку)

З боку
обміну речовин, метаболізму

Анорексія

Синдром лізису пухлини (включаючи ниркову недостат-ність, мета-болічний
ацидоз, гіперкаліє-мію, гіпер-урикемію,
гіпокальціє-мію, гема-турію, урат-ну криста-лурію,
гіперфосфа-темію)

З боку нервової системи

Периферична невропатія

Сплутаність свідомості

Кома, судоми, тривожне збудження

Кровови-лив у мозок.

Лейкоенце-фалопатія,

гостра
токсична лейкоенце-фалопатія, синдром оборотної задньої
лейкоенце-фалопатії

З боку органів зору

Порушення зору

Сліпота, неврит зорового нерва, зорова невропатія

З боку серцево-судинної системи

Серцева недостат-ність, аритмія

З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення

Кашель

Легенева токсичність (включаючи легеневий фіброз, пневмоніт, диспное)

Легенева кровотеча

З боку шлунково-кишкового тракту

Блювання, діарея, нудота

Стоматит

Шлунково-кишкові кровотечі,

зміни рівня ферментів підшлунко-вої залози

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Зміни рівня ферментів печінки

З боку шкіри та підшкірних тканин

Висипання

Рак шкіри, синдром Стівенса –

Джонсона, токсичний
епідермаль-ний некроліз
(типу Лайєлла)

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Геморагічний цистит

Розлади  загального характеру і
стани, пов’язані з місцем введення

Гарячка, втома, слабкість

Набряки, мукозит, нездужання, застуда

Термін придатності.
4 роки.

Приготований розчин

Стабільність хімічних та фізичних показників після розчинення (у воді для
ін’єкцій, у 0,9 % розчині
натрію хлориду, у 5 % розчині глюкози) була продемонстрована протягом 7 днів
при температурі 5+3 °C та 8 годин
при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати одразу ж після
розведення. Якщо препарат не використовується одразу після розведення,
відповідальність за умови та час зберігання препарату несе користувач. Час зберігання розведеного
препарату не повинен перевищувати 24
годин при температурі від 2 до 8 °С або 8 годин при температурі 25 °C.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Через відсутність даних щодо сумісності, цей
лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Упаковка.

По 50 мг у флаконі; 1 флакон з порошком у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. Сіндан  Фарма С.Р.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.