ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лі= карського засобу

ЛІФЕЛЕЗА

(LIFELEZA)

Склад:

діючі речовини: бемпедоєва кислота, езетиміб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 180 мг бемпедоєвої кислоти та= 10 мг езетимібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (тип 102); натрію крохмальгліколят (тип А); повідон К= 30; натрію лаурилсульфат; гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена; магнію алюмінометасилікат (тип А); магнію стеарат; плівкова оболонка (Opadry AMB II 88A505030: спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), алюмінієвий лак з індигокарміном (Е 132), гліцерин монокаприлокапрат, натрію лаурилсульфат, алюмінієвий лак з діамантовим синім FCF (Е 133))= .

Лі= карська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки блакитного кольору, з тисненням «В7Е= » з одного боку.

Фа= рмакотерапевтична група

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. К= омбіновані гіполіпідемічні засоби. Бемпедоєва кислота та езетиміб. Код АТХ C10B A10.

Фармакологічні властивості<= /span>

Фармакодинаміка

Механізм дії

Лікарський засіб містить бемпедоєву кислоту та езетиміб, дві спол= уки, що знижують рівень холестерину ЛПНЩ, з додатковими механізмами дії. Він зни= жує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ шляхом подвійного пригнічення синтезу холестерину в печінці та всмоктування холестерину в кишечнику.

Бемпедоєва кислота – це інгібітор аден= озинтрифосфатцитратліази (ACL), який знижує рівень холестерину ЛПНЩ шляхом пригнічення синтезу холестерину в печінці. ACL – це фермент, який передує 3-гідрокси-3-метилглу= тарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктазі в шляху біосинтезу холестерину. Бемпедоєва кислота вимагає активації коензиму А (CoA) ацил-КоА-синтетазою 1 (ACSVL1) з дуже довгими ланцюгами до ETC-1002-CoA. AC= SVL1 експресується переважно в печінці, а не в скелетних м’язах. Пригнічення ACL= за допомогою ETC-1002-CoA призводить до зниження синтезу холестерину в печінці= та знижує рівень холестерину ЛПНЩ у крові шляхом підвищення регуляції рецептор= ів ліпопротеїнів низької щільності. Крім того, пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до супутнього пригнічення біосинтезу жирних кислот у печінці. Езетиміб ‑ знижує рівень холесте= рину в крові, пригнічуючи його всмоктування тонким кишечником. Молекулярною мішенню езетимібу є транспортер стеролів, Німанна-Піка C1-подібний 1 (NPC1L1), який бере участь у кишковому поглинанні холестерину та фітостеролів. Езетиміб локалізується на щітковій облямівці тонкого кишечнику та пригнічує всмоктув= ання холестерину, що призводить до зменшення надходження кишкового холестерину до печінки.

Фармакодинамічні ефекти

Застосування бемпедоєвої кислоти та езетимібу окремо та в комбінації з іншими ліпідомодифікаційними лікарськими засобами знижує рівень ЛПНЩ, холестерину неліпопротеїнів високої щільності (не-ЛПВЩ), аполіпопротеїну B (апо B), загального холестерину (ЗХ) та С-реактивного білка (СРБ) у пацієнтів з гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією.

Оскільки пацієнти з діабетом ма= ють підвищений ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, клінічні випробування = бемпедоєвої кислоти включали пацієнтів з цукровим діабетом. Серед підгрупи пацієнтів з діабетом= спостерігалися нижчі рівні гемоглобіну A1c (HbA1c) порівняно з плацебо (в середньому 0,2&n= bsp;%). У пацієнтів без діабету різниці в HbA1c між бемпедоєвою кислотою та плацебо= не спостерігалося, а також не було різниці в частоті гіпоглікемії.<= /span>

Електрофізіологія серця<= /i>

У дозі 240 мг (в 1,3 раза перев= ищує затверджену рекомендовану дозу) бемпедоєва кислота не подовжує інтервал QT клінічно значущою мірою.

Вплив езетимібу або комбінованого режиму лікування бемпедоєвою ки= слотою / езетимібом на інтервал QT не оцінювався.

Клінічна ефективність та безпек= а

Було показано, що езетиміб 10 мг знижує частоту серцево-судинних = подій. Клінічн= а ефективність та безпека при первинній гіперхолестеринемії та змішаній дисліпідемії

Ефективність лікарського засобу оцінювали в аналізі чутливості з = участю 301 пацієнта, які отримували лікування в дослідженні CLEAR Combo (досліджен= ня 1002-053). Цей аналіз виключив усі дані з 3 центрів (81 пацієнт) через систематичне недотримання пацієнтами всіх 4 методів лікування. Дослідження = було 4-груповим багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим паралельно-групо= вим 12-тижневим з участю пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком та гіперліпідемією. Пацієнти, рандомізовані у співвідношенні 2:2:2:1, отримува= ли або лікарський засіб перорально в дозі 180 мг/10 мг на добу (n=3D86), бемпе= доєву кислоту 180 мг на добу (n=3D88), езетиміб 10 мг на добу (n=3D86), або плаце= бо 1 раз на добу (n=3D41), як доповнення до максимально переносимої терапії статинами. Макси= мально переносима терапія статинами могла включати режими прийому статинів, відмін= ні від щоденного дозування, або відсутність статинів. Пацієнти були стратифіковані за серцево-судинним ризиком та початковою інтенсивністю прий= ому статинів. Пацієнти, які приймали симвастатин у дозі 40 мг на добу або вище, були викл= ючені з дослідження. Демографічні показники та характеристики захворювання на початку дослідження були збалансованими між групами лікування. Загалом середній вік= на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 30 до 87 років), 50&nbs= p;% були віком ≥65 років, 50 % були жінками, 81 % були білими, 17 % - чорношкірими, 1 % - азіатами та 1 % - іншими. На момент рандомізації 61 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту / езети= міб, 69 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, 63 % пацієнтів, які отримували езетиміб, та 66 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статинотерапію; 36 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту / езетиміб, 35 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту,= 29 % пацієнтів, які отримували езетиміб, та 41 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували високоінтенсивну статинотерапію. Середній початковий рі= вень холестерину ЛПНЩ становив 3,9 ммоль/л (149,7 мг/дл). Більшість пацієнтів (9= 4 %) завершили дослідження.

Лікарський засіб значно зменшив рівень ХС ЛПНЩ від початкового рі= вня до 12-го тижня порівняно з плацебо (-38 %; 95 % ДІ: -46,5 %, -2= 9,6 %; p <0,001). Максимальний ефект зниження ХС ЛПНЩ спостерігався вже на 4-му тижні, і ефективність зберігалася протягом усього дослідження. Лікарський з= асіб також значно зменшив рівень ХС, що не належить до ЛПВЩ, аполіполізу B та загального холестерину (див. Таблицю 1).

Табли= ця 1

Вплив застосування лікарського засобу на ліпідні параметри у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком та гіперліпідемією на фонових схемах лікування статинами (середня % зміна від початкового рівня до 12-го тижня)

Лікарський засіб 180 мг/10 = мг

n=3D86

Бемпедоєва кислота
180 мг n=3D88

Езетиміб

10 мг

n=3D86

Плацебо

n=3D41

ЛПНЩ, n

86

88

86

41

Середнє значення за

методом найменших

квадратів (SE)

-36,2 (2,6)

-17,2 (2,5)

-23,2 (2,2)

1,8 (3,5)

не-ЛПВЩ-ХС, n

86

88

86

41

Середнє значення за

методом найменших

квадратів (SE)

-31,9 (2,2)

-14,1 (2,2)

-19,9 (2,1)

1.8 (3.3)

апо B, n

82

85

84

38

Середнє значення за

методом найменших

квадратів (SE)

-24,6 (2,4)

-11,8 (2,2)

-15,3 (2,0)

5,5 (3,0)

ТС, n

86

88

86

41

Середнє значення за

методом найменших квадратів (SE)

-26,4 (1,9)

-12,1 (1,8)

-16,0 (1,6)

0,7 (2,5)

апо B =3D аполіпопротеїн B; ДІ =3D довірчий інтервал; ХС ЛПВЩ =3D холестерин ліпопрот= еїнів високої щільності, ХС ЛПНЩ =3D холестерин ліпопротеїнів низької щільності; = НС =3D метод найменших квадратів; ОК =3D загальний холестерин.
Фонові статини: аторвастатин, ловастатин, пітавастатин, правастат= ин, розувастатин, симвастатин.

Призначення бемпедоєвої кислоти на тлі терапії езетимібом<= /i>

CLEAR Tranquility (дослідження 1002-048) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 12-тижневим дослідже= нням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало ефективність бемпедоєвої кис= лоти порівняно з плацебо у зниженні рівня ХС ЛПНЩ при додаванні до езетимібу у пацієнтів з підвищеним ХС ЛПНЩ, які мали в анамнезі непереносимість статині= в і не могли переносити більше ніж найнижчу схвалену початкову дозу статину. У дослідженні взяли участь 269 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1= для отримання бемпедоєвої кислоти (n=3D181) або плацебо (n=3D88) як доповнення = до езетимібу 10 мг щодня протягом 12 тижнів. Загалом середній вік= на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 30 до 86 років), 5= 5 % були віком ≥65 років, 61 % були жінками, 89 % були білими, = 8 % - чорношкірими, 2 % - азіатами та 1 % - іншими. Середній початков= ий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,3 ммоль/л (127,6 мг/дл). На момент рандомізації 3= 3 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, проти 28 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статини в дозах, менших або рівних найнижчим затвердженим. Призначення бемпедоєвої кислоти пацієнтам, які отримували фон= ову терапію езетимібом, значно зменшило рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо та езетимібом (p <0,001). Призначення бемпедоєвої кислоти з фоновою терапією езетимібом також значно зменшило рів= ень не-ХС ЛПВЩ, апо B та ОГ.

Клінічна ефективність та безпека у профілактиці серцево-судинних = подій Дослідження CLEAR Outcomes (дослідження 1002-043) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим поді= ями-орієнтованим дослідженням з участю 13970 дорослих пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (ССЗ) (70 %) або з ви= соким ризиком атеросклеротичного ССЗ (30 %). Пацієнти зі встановленим ССЗ ма= ли в анамнезі документально підтверджену ішемічну хворобу серця, симптоматичне захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярне атеросклеротичне захворювання. Пацієнти без встановленого ССЗ вважалися такими, що мають вис= окий ризик ССЗ, на основі відповідності принаймні одному з наступних критеріїв: = (1) цукровий діабет (1 або 2 типу) у жінок віком від 65 років або чоловіків вік= ом від 60 років, або (2) бал ризику за шкалою Рейнольдса >30 % або бал ризику SCORE >7,5 % протягом 10 років, або 3) бал кальцію коронарних артерій >400 одиниць Агатстона в будь-який час у минулому. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання або бемпедоєвої кислоти 18= 0 мг на добу (n =3D 6992), або плацебо (n =3D 6978) окремо або як доповнення до = інших фонових ліпідознижувальних засобів, які могли включати дуже низькі дози статинів. Загалом, понад 95 % пацієнтів перебували під наглядом до кін= ця дослідження або летального наслідку, і менше 1 % були втрачені з подальшого спостереження. Медіана тривалості спостереження становила 3,4 ро= ку.

На початку дослідження середній вік становив 65,5 року, 48 %= становили жінки, 91 % – білі. Вибрані додаткові початкові характеристики включали гіпертензію (85 %), цукровий діабет (46 %), переддіабет (42 = %), куріння тютюну (22 %), рШКФ <60 мл/хв на 1,73 м² (21 = ;%) та середній індекс маси тіла 29,9 кг/м². Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). На початку дослідження 41 % пацієнтів приймали принаймні одну ліпідомодифікувальну терапію, включаючи езетиміб (12 %), та дуже низьку дозу статинів (23 %). Бемпедоєва кислота значно зменшила ризик первинної складової кінцевої точки основних несприятливих серцево-судинних подій (MACE-4), що складається з серцево-судинної смерті, нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсул= ьту або коронарної реваскуляризації, на 13 % порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,87; 95 % ДІ: 0,79, 0,96; p =3D 0,0037); а р= изик ключової вторинної складової кінцевої точки MACE-3 (серцево-судинна смерть,= нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт) був значно зменшений на 15 % порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,85; 95 % ДІ: 0,76, 0,96= ; p =3D 0,0058). Результат первинної складової кінцевої точки був загалом узгод= женим у попередньо визначених підгрупах (включаючи початковий вік, расу, етнічну приналежність, стать, категорію ЛПНЩ, застосування статинів, застосування езетимібу та діабет). Точкова оцінка коефіцієнта ризику MACE-4 становила 0,= 94 (95 % ДІ: 0,74; 1,20) у підгрупі пацієнтів, які застосовували езетиміб= на початку дослідження. Для обмеженої підгрупи пацієнтів, які застосовували езетиміб на початку дослідження та мали високий серцево-судинний ризик (n= =3D335), зниження рівня ЛПНЩ становило -26,7 % (95 % ДІ; -30,9 %, -22= ,4 %), але зниження серцево-судинного ризику оцінити не вдалося.

Вплив бемпедоєвої кислоти на окремі компоненти первинної кінцевої= точки включав зниження ризику нелетального інфаркту міокарда на 27 % та зниж= ення ризику коронарної реваскуляризації на 19 % порівняно з плацебо. Не було виявлено статистично значущої різниці у зниженні нелетального інсульту та ризику серцево-судинної смерті порівняно з плацебо. Результати первинних та ключових вторинних кінцевих точок ефективності наведено в Таблиці 2. Оцінки кривої Каплана-Мейєра щодо кумулятивної частоти первинної та вторинної кінц= евих точок MACE-3 наведено на рисунках 1 та 2 нижче. Кумулятивна частота первинн= ої кінцевої точки MACE-4 розділена 6-м місяцем. Крім того, різниця між бемпедо= євою кислотою та плацебо в середній відсотковій зміні рівня ЛПНЩ від початкового рівня до 6-го місяця становила -20 % (95 % ДІ: -21 %, -19&nb= sp;%).

Табли= ця 2

Вплив= бемпедоєвої кислоти на серйозні серцево-судинні події

Кінцева точка

Бемпедоєва кислота
N=3D6992

Плацебо

N=3D6978

Бемпедоєва кислота проти пл= ацебо

н (%)

н (%)

Коефіцієнт ризику a

(95% ДІ)

p -значення ^b

Первинна складена кінцева точка

Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда, = нелетальний інсульт, коронарна реваскуляризація (MACE-4)

819

(11,7)

927

(13,3)

0,87

(0,79, 0,96)

0,0037

Компоненти первинної кінцевої точки

Нелетальний інфаркт міокарда

236

(3,4)

317

(4,5)

0,73

(0,62, 0,87)

Коронарна реваскуляризація

435

(6,2)

529

(7,6)

0,81

(0,72, 0,92)

Нелетальний інсульт

119

(1,7)

144

(2,1)

0,82

(0,64, 1,05)

Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань

269

(3,8)

257

(3,7)

1.04

(0,88, 1,24)

Ключові вторинні кінцеві точки=

Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда, = нелетальний інсульт (MACE-3)

575

(8,2)

663

(9,5)

0,85

(0,76, 0,96)

0,0058

Летальний та нелетальний інфаркт міокарда

261 (3,7)

334 (4,8)

0,77

(0,66, 0,91)

0,0016

Коронарна реваскуляризація

435 (6,2)

529 (7,6)

0,81

(0,72, 0,92)

0,0013

Летальний та нелетальний інсульт

135 (1,9)

158 (2,3)

0,85

(0,67, 1,07)

НС

ДІ =3D довір= чий інтервал; MACE =3D серйозна несприятлива серцево-судинна подія; NS =3D незн= ачуще.

^{a. Коефіцієнт =
ризику
та відповідний 95 % ДІ базувалися на пропорційній моделі ризику Кокса,=
що
використовувалася як пояснювальна змінна.}

^{b. p&nb=
sp;-значення
було розраховано на основі логарифмічного рангового тесту.}

Примітка: у = цій таблиці також наведено час до першого виникнення кожного з компонентів MACE; пацієнти можуть бути включені до більш ніж 1 категорії

Педіатрична популяція<= o:p>

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило від зобов’яз= ання подавати результати досліджень лікарського засобу у всіх підгрупах дитячого населення при лікуванні підвищеного рівня холестерину (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування у дітей).<= /span>

Фармакокінетика

Абсорбція

Біодоступність таблеток бемпедоєвої кислоти / езетимібу була поді= бною порівняно з біодоступністю окремих таблеток, що приймали одночасно. Значення максимальної концентрації в сироватці крові (C_max) для бемпедоєв= ої кислоти та її активного метаболіту (ESP15228) були подібними між різними лікарськими формами, але значення C_max езетимібу та езетимібу глюкуроніду були приблизно на 13 % та 22 % нижчими відповідно для бемпедоєвої кислоти / езетимібу порівняно з окремими таблетками, що приймали одночасно. Враховуючи подібний загальний ступінь експозиції езетимібу та езетимібу глюкуроніду (виміряний за AUC), нижча на 22 % C_{max навряд
чи буде клінічно значущою. При одночасному застосуванні езетимібу з бемпедо=
євою
кислотою клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. A=
UC
та C_max загального езетимібу (езетимібу та його глюкуронідної фо=
рми)
та езетимібу глюкуроніду збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,8 раза відповід=
но
при прийомі разової дози езетимібу разом із бемпедоєвою кислотою у
стаціонарному стані. Це збільшення, ймовірно, пов’язане з пригніченням OATP=
1B1
бемпедоєвою кислотою, що призводить до зниження поглинання печінкою та, як
наслідок, зниження виведення езетимібу-глюкуроніду. Збільшення AUC та Cmax}для езетимібу становило менше ніж 20 %.

Бемпедоєва кислота

Фармакокінетичні дані вказують на те, що бемпедоєва кислота абсорбується з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації 3,5 го= дини при застосуванні у формі таблеток по 180 мг. Фармакокінетичні параметри бем= педоєвої кислоти представлені як середнє значення [стандартне відхилення (SD)], якщо= не зазначено інше. Бемпедоєву кислоту можна вважати проліками, що активуються внутрішньоклітинно за допомогою ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Стаціон= арні значення C_max та AUC після багаторазового застосування пацієнтам= з гіперхолестеринемією становили 24,8 (6,9) мкг/мл та 348 (120) мкг= ∙год/мл відповідно. Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані була загалом лінійною в діапазоні від 120 мг до 220 мг. Не спостерігалося з= мін фармакокінетики бемпедоєвої кислоти, що залежать від часу, після повторного застосування у рекомендованій дозі, а стаціонарний стан бемпедоєвої кислоти= був досягнутий через 7 днів. Середній коефіцієнт накопичення бемпедоєвої кислоти становив приблизно 2,3-кратний.

Езетиміб

Після перорального застосування езетиміб швидко абсорбується та екстенсивно кон’югується з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом (езетиміб-глюкуронід). Середня C_max досягається протягом 1-2 год= ин для езетимібу-глюкуроніду та від 4 до 12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу неможливо визначити, оскільки сполука практично нерозчинна у водних середовищах, придатних для ін’єкцій. Езетиміб зазнає значного ентерогепатичного циклу, можна спостерігати множинні піки езетиміб= у.

Вплив їжі

Після прийому бемпедоєвої кислоти / езетимібу зі сніданком з висо= ким вмістом жирів та калорій у здорових осіб, AUC для бемпедоєвої кислоти та езетимібу була порівнянною з показниками натщесерце. Порівняно зі станом натщесерце, стан після сніданку призвів до зниження C_maxбемпедо= євої кислоти та езетимібу на 30 % та 12 % відповідно. Порівняно зі ста= ном натщесерце, стан після сніданку призвів до зниження AUC та C_max = езетимібу глюкуроніду на 12 % та 42 % відповідно. Цей вплив їжі не вважаєть= ся клінічно значущим. Розподіл

Бемпедоєва кислота

Видимий об’єм розподілу (V/F) бемпедоєвої кислоти становив 18 л. = Зв’язування бемпедоєвої кислоти, її глюкуроніду та її активного метаболіту ESP15228 з б= ілками плазми крові становило 99,3 %, 98,8 % та 99,2 % відповідно. Бемпедоєва кислота не проникає в еритроцити.

Езетиміб

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % та від 88 % до 92 % відповідно.

Б= іотрансформація

Бемпедоєва кислота

Дослідження метаболічної взаємодії in vitro показують, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт та глюкуронідні форми = не метаболізуються ферментами цитохрому P450 та не інгібують їх і не індукують= .

Основним шляхом виведення бемпедоєвої кислоти є метаболізм до ацилглюкуроніду. Бемпедоєва кислота також оборотно перетворюється на активн= ий метаболіт (ESP15228) на основі активності альдо-кеторедуктази, що спостерігається in vitro в печінці людини. Середнє співвідношення AUC метаболіту / вихідного засобу у плазмі крові для ESP15228 після повторного введення становило 18 % і залишалося незмінним з часом. Як бемпед= оєва кислота, так і ESP15228 перетворюються на неактивні глюкуронідні кон’югати = in vitro за допомогою UDP-глюкуронозилтрансферази-2B7 (UGT2B7). Бемпедоєва кислота, ESP15228 та їх відповідні кон’юговані форми були виявлені у плазмі крові, причому бемпедоєва кислота становила більшість (46 %) AUC 0-48h= , а її глюкуронід був наступним за поширеністю (30 %). ESP15228 та його глюкуронід становили 10 % та 11 % AUC 0‑48 год плазми = крові відповідно. Стаціонарні значення C_max та AUC еквіпотентного активн= ого метаболіту (ESP15228) бемпедоєвої кислоти у пацієнтів з гіперхолестеринемією становили 3,0 (1,4) мікрограм/мл та 54,1 (26,4) мікрограм∙год/мл відповідно. ESP15228, ймовірно, вносив незначний внесок у загальну клінічну активність бемпедоєвої кислоти, виходячи з системної експозиції та фармакокінетичних властивостей.

Езетиміб

У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує = ферменти цитохрому P450, що метаболізують ліки. Клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та лікарськими засобами, які, як відомо, метаболізуються цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою, не спостерігалося. Езетиміб метаболізується переважно у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон’югації глюкуронідів (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. У всіх досліджених видів спостерігався мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази). Езетим= іб та езетиміб-глюкуронід є основними сполуками, що походять від лікарського засобу, що виявляються у плазмі крові, складаючи приблизно від 10 % до= 20 % та від 80 % до 90 % від загальної кількості засобу у плазмі крові= відповідно. Як езетиміб, так і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові з ознаками значної ентерогепатичної рециркуляції.

Виведення
Бемпедоєва кислота

Стаціонарний кліренс (CL/F) бемпедоєвої кислоти, визначений за допомогою фармакокінетичного (ФК) аналізу популяції у пацієнтів з гіперхоле= стеринемією, становив 12,1 мл/хв після одноразового щоденного прийому; нирковий кліренс незміненої бемпедоєвої кислоти становив менше 2 % від загального кліре= нсу. Середній (SD) період напіввиведення бемпедоєвої кислоти у людей становив 19 (10) годин у стаціонарному стані. Після одноразового перорального прийому 240 мг бемпедоєвої кислоти (що в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) 62,1 % загальної дози (бемпедоєва кислота та її метаболіти) виводилося з сечею, переважно у вигляді ацилглюкуронідного кон’югату бемпед= оєвої кислоти, а 25,4 % – з калом. Менше 5 % введеної дози виводилося у вигляді незміненої бемпедоєвої кислоти з калом та сечею разом.

Езетиміб

Після перорального застосування 14C-езетимібу (20 мг) людям загал= ьний езетиміб (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) становив приблизно 93 % від загальної радіоактивності у плазмі крові. Приблизно 78 % та 11 % введеної радіоактивності було виявлено у калі та сечі відповідно протягом 10-денного періоду збору. Через 48 годин рівні радіоактивності у плазмі кро= ві не були виявлені. Період напіввиведення езетимібу та езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Особливі групи населення

Порушення функції нирок<= /i>

Бемпедоєва кислота

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти оцінювали в популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному на основі об’єднаних даних усіх клінічних випробувань (n=3D2261) для оцінки функції нирок за AUC бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані та у фармакокінетичному дослідженні з однораз= овою дозою у пацієнтів з різним ступенем функції нирок. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня експозиція бемпедоєвої кислоти була вищо= ю у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок у 1,4 раза (90&nbs= p;% PI: 1,3, 1,4) та 1,9 раза (90 % PI: 1,7, 2,0) відповідно (див. розділ = «Особливості застосування»). Інформація щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок обмежена; у дослідженні одноразового застосування AUC бемпедоєвої кислоти збільшилася у 2,4 раза у пацієнтів (n=3D5) з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) порівняно з пацієнтами з нормал= ьною функцією нирок. Клінічні дослідження лікарського засобу не включали пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб

Після одноразового застосування езетимібу в дозі 10 мг пацієнтам з тяжким захворюванням нирок (n=3D8; середній кліренс креатиніну ≤30 мл/хв/1,73 м²) середня площа під кривою (AUC) для загального езетимібу збільшилася приблизно в 1,5 раза порівняно зі здоровими суб’єктами (n=3D9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Ще один пацієнт у ц= ьому дослідженні (після трансплантації нирки та отримання кількох лікарських засобів, включаючи циклоспорин) мав у 12 разів більшу експозицію до загальн= ого езетимібу.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам з помі= рним або тяжким порушенням функції печінки через невідомі ефекти підвищеного впл= иву езетимібу. Бемпедоєва кислота

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти та її метаболіту (ESP15228) в= ивчали у пацієнтів з нормальною функцією печінки або легким чи помірним порушенням функції печінки (клас Чайлда-П’ю A або B) після одноразового застосування (n=3D8/група). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, середні значення C_max та AUC бемпедоєвої кислоти зменшилися на 11 %= та 22 % відповідно у пацієнтів з легким порушенням функції печінки та на = 14 % та 16 % відповідно у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. = Не очікується, що це призведе до зниження ефективності. Бемпедоєву кислоту не вивчали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас Чайлда-П’ю C)= .

Езетиміб

Після одноразового прийому езетимібу в дозі 10 мг середня площа п= ід кривою (AUC) для загального езетимібу збільшилася приблизно в 1,7 раза у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом-П’ю) порів= няно зі здоровими добровольцями. У 14‑денному дослідженні багаторазов= ого застосування (10 мг на добу) у пацієнтів з помірним порушенням функції печі= нки (клас В за Чайлдом-П’ю) середня площа під кривою (AUC) для загального езети= мібу збільшилася приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно зі здоровими добровольцями.

Інші особливі групи населення

Бемпедоєва кислота

З 3621 пацієнта, які отримували бемпедоєву кислоту в плацебо-контрольованих дослідженнях, 2098 (58 %) були віком >65 рок= ів. Загальних відмінностей у безпеці чи ефективності між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами не спостерігалося. Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти= не залежала від віку, статі чи раси. Маса тіла була статистично значущою коваріатою. Найнижчий квартиль маси тіла (<73 кг) був пов’язаний приблиз= но на 30 % з більшою експозицією. Збільшення експозиції не було клінічно значущим, і коригування дози залежно від маси тіла не рекомендується. Ез= етиміб

Пацієнти літнього віку=

У дослідженні багаторазового застосування езетимібу в дозі 10 мг = 1 раз на добу протягом 10 днів концентрація загального езетимібу у плазмі крові б= ула приблизно в 2 рази вищою у здорових осіб старшого віку (≥65 років) порівняно з молодшими суб’єктами. Зниження рівня ЛПНЩ та профіль безпеки є порівнянними у пацієнтів літнього віку та молодих суб'єкт= ів, які отримували езетиміб.

Стать

Концентрації загального езетимібу у плазмі крові у жінок дещо вищі (приблизно на 20 %), ніж у чоловіків. Зниження рівня ЛПНЩ та профіль б= езпеки є порівнянними у чоловіків та жінок, які отримують езетиміб.

Клінічні характеристики

Показання

Гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія=

Лікарський засіб показаний дорослим пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією як допоміжна терапія до дієти:

•          у комбінації зі ста= тином для пацієнтів, що не здатні досягти потрібного рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні максимальної переносимої дози статину на додаток до езетимібу;=

•          окремо для пацієнті= в, які або не переносять статини, або для яких статини протипоказані, і які не мож= уть досягти потрібних показників рівня холестерину ЛПНЩ лише за допомогою езетимібу;

•          для пацієнтів, які = вже отримують комбінацію бемпедоєвої кислоти та езетимібу у вигляді окремого лікарського засобу зі статином або без нього.

Серцево-суди= нні захворювання

Лікарський засіб показаний дорослим зі встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням або з високим ризиком атеросклеротичних серцево-судинних захворювань для зниження ризику, серцево-судинного за раху= нок зниження рівня холестерину ЛПНЩ, як доповнення до коригування інших факторів ризику:

•          для пацієнтів, які приймають максимальну переносиму дозу статину та не мають адекватного контр= олю за допомогою додаткового лікування езетимібом;

•          для пацієнтів з непереносимістю статинів або для яких статини протипоказані, та не контролюються адекватно за допомогою лікування езетимібом;

•          для пацієнтів, які = вже отримують комбінацію бемпедоєвої кислоти та езетимібу у вигляді окремих лікарських засобів, як додатковий засіб для досягнення адекватного рівня холестерину.

&n= bsp;

Протипоказан= ня

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період вагітності або годування груддю.

Одночасне застосування із симвастатином >40 м= г на добу.

Лікарський засіб Ліфелеза разом зі статином протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки або незрозумілим стійким підвищенням рівня трансаміназ у сироватці крові.<= /p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій<= /b>

Жодних специфічних досліджень фармакокінетичної взаємодії лікарського засобу не проводилося. Медикаментозні взаємодії, вияв= лені в дослідженнях з бемпедоєвою кислотою або езетимібом, визначають взаємодії,= які можуть виникати з лікарським засобом.

Вплив інших лікарських засобів на окремі компоненти лікарського засобу

Фібрати<= /span>

Супутнє застосування фенофібрату або гемфіброзилу незначно підвищувало загальну концентрацію езетимібу (приблизно в 1,5 та 1,7 раза відповідно). Фенофібрат може збільшувати екскрецію холестерину в жовч,= що призводить до жовчокам’яної хвороби. У доклінічних дослідженнях на соб= аках езетиміб підвищував рівень холестерину в жовчі міхура. Не можна виключати літогенний ризик, пов’язаний з терапевтичним застосуванням лікарського засо= бу.

Якщо у пацієнта, який отримує лікарський засіб та фенофібрат, підозрюється жовчокам’яна хвороба, показані дослідження жовчного міхура та слід розглянути альтернативну гіполіпідемічну терапію (див. розділ «Особливості застосування»). Циклоспорин

У дослідженні з участю восьми пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну >50 мл/хв, які отримували стабільну дозу циклоспорину, одноразова доза езетимібу 10 мг призвела до 3,4-кратного (діапазон від 2,3 до 7,9-кратного) збільшення середньої площі = під кривою (AUC) для загального езетимібу порівняно зі здоровою контрольною поп= уляцією, яка отримувала лише езетиміб, згідно з іншим дослідженням (n=3D17). В іншому дослідженні пацієнт з трансплантацією нирки та тяжкою нирковою недостатніст= ю, який отримував циклоспорин та кілька інших лікарських засобів, продемонстру= вав у 12 разів більшу експозицію до загального езетимібу порівняно з одночасною контрольною групою, яка отримувала лише езетиміб. У двоперіодному перехресн= ому дослідженні з участю 12 здорових добровольців щоденне застосування езетиміб= у 20 мг протягом 8 днів з одноразовою дозою циклоспорину 100 мг на 7-й день приз= вело до середнього збільшення AUC циклоспорину на 15 % (діапазон зниження в= ід 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з одноразовою дозою циклоспорину 100 мг окремо. Контрольоване дослідження впливу одночасного застосування езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів з транспланта= цією нирки не проводилося. Слід бути обережним на початку застосування лікарсько= го засобу одночасно з циклоспорином. Концентрації циклоспорину слід контролюва= ти у пацієнтів, які отримують лікарський засіб та циклоспорин (див. розділ «Особливості застосування»).

Холестирамін<= /span>

Супутнє застосування холестираміну зменшило середню площу під кривою (AUC) загального езетимібу (езетиміб плюс езетиміб глюкуро= нід) приблизно на 55 %. Поступове зниження рівня холестерину ліпопроте= їнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) внаслідок додавання лікарського засобу до холестираміну може бути зменшене внаслідок цієї взаємодії (див. розділ «Спо= сіб застосування та дози»).

Взаємодія лікарських засобів, опосередкована транспортерами

Дослідження взаємодії лікарських засоб= ів in vitro показують, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт та глюкурон= ідна форма не є субстратами загальновживаних транспортерів ліків, за винятком глюкуроніду бемпедоєвої кислоти, який є субстратом OAT3.<= /p>
Пробенецид<= /span>

Пробенецид, інгібітор глюкуронідної кон’югації, досліджували для оцінки потенційного впливу цих інгібіторів на фармакокінет= ику бемпедоєвої кислоти. Введення 180 мг бемпедоєвої кислоти разом із пробенеци= дом у стаціонарному стані призвело до збільшення AUC бемпедоєвої кислоти в 1,7 = раза та збільшення AUC активного метаболіту бемпедоєвої кислоти (ESP15228) в 1,9= раза. Це підвищення не є клінічно значущим і не впливає на рекомендації щодо дозування.

Вплив окремих компонентів лікарського = засобу на інші засоби

Статини<= /span>

Фармакокінетичні взаємодії між бемпедоєвою кислотою 180 мг та симвастатином 40 мг, аторвастатином 80 мг, правастатином 80 мг та розувастатином 40 мг оцінювалися в клінічних дослідженнях. Прийом одноразов= ої дози симвастатину 40 мг разом зі стаціонарною бемпедоєвою кислотою 180 мг призвело до двократного збільшення експозиції симвастатину. При одночасному застосуванні з бемпедоєвою кислотою 180 мг спостерігалося збільшення AUC в = 1,4‑1,5 раза для аторвастатину, правастатину та розувастатину (приймалися одноразов= о) та/або їх основних метаболітів. Більш значне підвищення спостерігалося при одночасному застосуванні цих статинів із супратерапевтичною дозою бемпедоєв= ої кислоти 240 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося.

Взаємодія лікарських засобів, опосередкована транспортерами

Бемпедоєва кислота та її глюкуронід слабо інгібують OATP1B1 та OATP1B3 у клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосуванн= я лікарського засобу з засобами, що є субстратами OATP1B1 або OATP1B3 (тобто бозентан, фімасартан, асунапревір, глекапревір, гразопревір, воксилапревір та статини, такі як аторвастатин, правастатин, флувастатин, пітавастатин, розувастатин = та симвастатин [див. розділ «Особливості застосування»]), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові. Бемпедоєва кислота пригнічує OAT2 in vitro, що може бути механізмом, відповідал= ьним за незначне підвищення рівня креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові (див. розділ «Побічні реакції»). Інгібування OAT2 бемпедоєвою кислотою також може потенційно підвищувати концентрації у плазмі лікарських засобів, які є субстратами OAT2. Бемпедоєва кислота також може слабко пригнічувати OAT3 у клінічно значущих концентраціях.

Антикоагулянти<= /span>

Супутнє застосування езетимібу (10 мг 1 раз на доб= у) не мало суттєвого впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у дослідженні дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Однак, у постмаркетинго= вий період надходили повідомлення про підвищення МНО у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. Якщо лікарський засіб додавати до варфарину, інших кумаринових антикоагулянтів або флуїндіону, слід належним чином контролювати МНВ (див. розділ «Особливості застосування»).=

Інші досліджені взаємодії

Бемпедоєва кислота не впливала на фармакокінетику пероральних контрацептивів норетиндрону / етинілестрадіолу. У клінічних дослідженнях взаємодії езетиміб не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів етинілестрадіолу та левоноргестрелу. Бемпедоєва кислота не впливала на фармакокінетику або фармакодинаміку метформіну. У клінічних дослідженнях взаємодії езетиміб не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу під час = їх одночасного застосування.

Особливості застосування

Потенційний ризик міопатії при одночасному застосуванні статинів<= /p>
Бемпедоєва кислота підвищує концентрацію статинів у плазмі крові = (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Статини іноді спричиняють міопатію. У рідкісних випадках міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії або без неї, і може призвести до летального результату. У постмаркетинговому періоді застосування езетимібу повідомлялося про дуже рідкісні випадки міопатії та рабдоміолізу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимібом. Пацієнтів,= які отримують лікарський засіб як додаткову терапію до статинів, слід контролюв= ати щодо побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням високих доз статинів. Ус= іх пацієнтів, які отримують лікарський засіб на додаток до статинів, слід попередити про потенційно підвищений ризик міопатії та негайно повідомляти = про будь-які незрозумілі м’язові болі, чутливість або слабкість. Якщо такі симп= томи виникають під час застосування пацієнтом лікарського засобу та статину, слід розглянути можливість зниження максимальної дози того ж статину або альтернативного статину, або припинення прийому лікарського засобу та почат= ок альтернативної ліпідознижувальної терапії під ретельним моніторингом рівня ліпідів та побічних реакцій. Якщо міопатія підтверджена рівнем креатинфосфокінази (КФК) >10 × верхня межа норми (ВМН), прийом лікарського засобу та будь-якого статину, який пацієнт приймає одночасно, слід негайно припинити. Міозит з рівнем КФК >10 ×&= nbsp;ВМН рідко спостерігався при застосуванні бемпедоєвої кислоти та фонової терапії симвастатином 40 мг. Дози симвастатину >40 мг не слід застосовувати= одночасно з цим лікарським засобом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»).

Підвищений рівень= сечової кислоти в сироватці крові

Бемпедоєва кислота може підвищувати рівень сечової кислоти в сиро= ватці крові через пригнічення ОАТ2 ниркових канальців і може спричинити або загострити гіперурикемію та спровокувати подагру у пацієнтів з подагрою в анамнезі або схильними до подагри (див. розділ «Побічні реакції»). Застосув= ання лікарського засобу слід припинити, якщо з’являється гіперурикемія, що супроводжується симптомами подагри.

Розрив сухожилля.=

Застосування лікарського засобу, пов’язано з підвищеним ризиком розриву або травми сухожилля. У клінічних випробуваннях розрив сухожилля траплявся у 0,5 % пацієнтів, = які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, і стосувався ротато= рної манжети плеча, сухожилля двоголового м’яза плеча або ахіллового сухожилля. Розрив сухожилля траплявся протягом тижнів або місяців після початку застосування лікарського засобу та може частіше траплятися у пацієнтів стар= ше 60 років, у тих, хто приймає кортикостероїдні засоби або фторхінолони, у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів з попередніми захворюванн= ями сухожиль. Рекомендовано негайно припинити прийом бемпедоєвої кислоти, якщо у пац= ієнта виникне розрив сухожилля, а також необхідно розглянути можливість припиненн= я прийому лікарського засобу, якщо у пацієнта виникне біль у суглобах, набряк або запалення. Пацієнтам слід забезпечити спокій при перших ознаках тендиніту а= бо розриві сухожилля та звернутися до лікаря, якщо виникнуть симптоми тендиніту або розриву сухожилля. Необхідно розглянути альтернативну терапію для паціє= нтів з захворюваннями сухожилля або розривом сухожилля в анамнезі.

П= ідвищені печінкові ферменти

У клінічних випробуваннях повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів аланін-амінотрансферази (АЛТ) та аспартат-амінотрансфе= рази (АСТ) >3 × ВМН при застосуванні бемпедоєвої кислоти. Це підвищення було безсимптомним і не пов’язане з підвищенням рівня білірубіну ≥2 × ВМН або з холестазом, і поверталося до початково= го рівня при продовженні лікування або після припинення терапії. У контрольова= них дослідженнях сумісного застосування у пацієнтів, які отримували езетиміб зі статином, спостерігалося послідовне підвищення рівня трансаміназ (≥3 × ВМН). На початку терапії слід проводити печінко= ві проби. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо підвищення рівня трансаміназ >3 × ВМН зберігається (див. розділи «Протипо= казання» та «Побічні реакції»).

Порушення функції ниро= к

Досвід застосування бемпедоєвої кислоти пацієнтам з тяжкою нирков= ою недостатністю (визначеною як рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) обмежений, а пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, не досліджували бемпедоєву кислоту (див. розділ «Фармакокінетика»). При застосуванні лікарського засобу у цих пацієнтів може знадобитися додатк= овий моніторинг щодо побічних реакцій.

Порушення функції печі= нки

Через невідомі наслідки підвищеного впливу езетимібу на пацієнтів= з помірним та тяжким порушенням функції печінки (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю), застосування лікарського засобу цим пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Фі= брати

Безпека та ефективність езетимібу при застосуванні з фібратами не встановлені. Якщо у пацієнта, який отримує лікарський засіб та фенофібрат, підозрюється жовчокам’яна хвороба, показані дослідження жовчного міхура, а = цю терапію слід припинити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Циклоспорин=

Слід бути обережним на початку застосування лікарського засобу одночасно з циклоспорином. Концентрації циклоспорину слід контролювати у пацієнтів, які отримують лікарський засіб та циклоспорин (див. розділ «Взає= модія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

А= нтикоагулянти

Якщо лікарський засіб додавати до варфарину, інших кумаринових антикоагулянтів або флуїндіону, слід належним чином контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

К= онтрацептивні заходи у жінок репродуктивного віку

Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід надати їм відповідні рекомендації щодо ефективних методів контрацепції та розпочати ефективну контрацепцію.

Пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви на основі естро= гену, слід попередити про можливу втрату ефективності через діарею та/або блюванн= я. Пацієнткам слід порадити негайно звернутися до лікаря та припинити лікуванн= я, якщо вони планують вагітність або якщо вони завагітніли (див. розділ «Засто= сування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань

Докази щодо застосуван= ня фіксованого комбінованого лікарського засобу бемпедоєвої кислоти з езетиміб= ом у пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань доступні лише для гіполіпідемічного ефекту за відсутності будь-яких оцінок зниження серцево-судинного ризику для езетимібу у пацієнтів з первинною профілактикою (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Важлива інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб містить лактоз= у. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід прийм= ати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить ме= нше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Лікарський засіб протипоказаний= у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Дані щодо застосуван= ня лікарського засобу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження впливу бемпедоєвої кислоти на тварин показали репродуктивну токсичність. Оскільки бемпедоєва кислота знижує синтез холестерину та, можливо, синтез інших похідних холестерину, необхідних для нормального розвитку плода, лікарський засіб мо= же завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам. Прийом лікарського за= собу слід припинити до зачаття або як тільки вагітність планується чи діагностує= ться (див. розділ «Протипоказання»).

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слі= д використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Грудне годування

Невідомо, чи проникає бемпедоєва кислота або її метаболіти або езетиміб / метаболіти у грудне молоко. Через&= nbsp;потенційну можливість серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають лікарський засі= б, слід припинити годування груддю дітей. Лікарський засіб протипоказаний у пе= ріод годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Фертильність

Дані щодо впливу лікарського засобу на фертильність людини відсут= ні. На основі досліджень на тваринах не очікується впливу лікарського засобу на репродуктивну функцію або фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами слід враховувати, що при застосуванні бемпедоєвої кислоти та езетимібу повідомлялося про запаморочен= ня (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>

Кожну таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід приймати перорально, незалежно від їжі. Таблетку слід ковта= ти цілою.

Дозування=

Рекомендована доза лікарського засобу становить 1 таблетку, вкриту плівковою оболонкою, 180 мг/10 мг, яку = слід приймати 1 раз на добу.

С= упутнє застосування із секвестрантами жовчних кислот

Дозу лікарського засобу слід приймати щонайменше за 2 години до або щонайменше через 4 години після введення секвестранту жовчних кислот.

Супутня терапія симвастатином

При одночасному застосуванні лікарського засобу та симвастатину дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг= на добу (або 40 мг на добу для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та висо= ким ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли своєї мети лікування при нижчих дозах, і коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики) (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатніс= тю

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (визначеним як розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м²) обмежені, а пацієн= ти з термінальною стадією ниркової недостатності, що перебувають на діалізі, не досліджувалися. Для таких пацієнтів може знадобитися додатковий моніторинг = щодо побічних реакцій при застосуванні лікарського засобу (див. розділ «Особливо= сті застосування»).

Пацієнти з печінковою недостатн= істю

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (шкала Чайлда-П’ю A або B) корекція дози не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки слід періодично проводити виз= начення печінкових проб (див. розділ «Особливості застосування»).=

Діти

Безпека та ефективність лікарсь= кого засобу для застосування у дітей віком до 18 років ще не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

У разі передозування пацієнту слід проводити симптоматичне лікува= ння та за потреби вживати підтримувальних заходів.

Бемпедоєва кислота

У клінічних випробуваннях застосовували дози до 240 мг/добу (що в= 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) без ознак токсичності. У дослідже= ннях на тваринах при експозиції, що до 14 разів перевищувала експозицію у пацієн= тів, які отримували бемпедоєву кислоту в дозі 180 мг 1 раз на добу, побічних ефе= ктів не спостерігалося. Езетиміб

У клінічних дослідженнях застосування езетимібу в дозі 50 мг/добу= 15 здоровим особам протягом до 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів не призвело до збільшення частоти побічних ефектів. У тварин токсичності не спостерігалося після одноразового перорального застосування езетимібу в дозі 5000 мг/кг щурам та мишам і 3000 мг/кг собакам.

Побічні реакції<= /b>

Короткий опис профілю безпеки

Найчастіше повідомлялося про побічні реакції при застосуванні лікарського засобу, зокрема гіперурикемія (4,7 %) та запор (4,7 %= ).

У плацебо-контрольованих дослідженнях первинної гіперліпідемії фа= зи 3 з бемпедоєвою кислотою більше пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з плацебо, припинили лікування через м'язові спазми (0,7 % п= роти 0,3 %), діарею (0,5 % проти <0,1 %), розрив сухожилля (0,5 % проти 0 %), біль у кінцівках (0,4 % проти 0) та нудоту (0,3 % проти 0,2 %), хоча різниця між бемпедоєвою кислотою та пла= цебо не була суттєвою.

Серйозними побічними реакціями, про які повідомлялося при застосу= ванні езетимібу, були міопатія, рабдоміоліз, гепатит, гіперчутливість, анафілаксі= я, ангіоневротичний набряк, багатоформна еритема, жовчокам'яна хвороба, холецистит, панкреатит та тромбоцитопенія.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні лікарсько= го засобу на основі показників захворюваності, отриманих у дослідженнях первин= ної гіперліпідемії фази 3 та скоригованих за експозицією показників захворювано= сті, отриманих у дослідженні CLEAR Outcomes або езетимібу для забезпечення більш повного профілю побічних реакцій лікарського засобу.

Всі&nbs= p;побічні реакції зазначено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), не= часто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними)= .

Побічні реакції

Клас системи органів (СОК)<= /span>

Побічні реакції

Категорії частоти

Побічні реакції при застосуванні лікарського засобу

З боку крові та лімф= атичної системи

Анемія, зниження гемоглобіну

Часто

З боку обміну речовин, метаболізму

Гіперурикемія ^а

Часто

Зниження апетиту

Часто

З боку нервової системи

Запаморочення, головний біль

Часто

Судинні розлади=

Гіпертонія

Часто

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель

Часто

З боку шлунково-кишк= ового тракту:

Запор, діарея, біль у животі, нудота, сухість у роті, метеоризм, гастрит<= /p>

Часто

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Підвищені показники функції печінки ^b

Часто

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Біль у спині, м’язові спазми, міалгія, біль у кінцівках, артралгія

Часто

Розрив сухожилля*

Частота невідома

З боку нирок та сечовидільної системи

Підвищений рівень креатиніну в крові

Часто

Загальні розлади та = реакції у місці введення

Втома, астенія

Часто

Додаткові побічні реакції, пов’язані з бемпедоєвою кислотою

З боку обміну речовин, метаболізму

Подагра

Часто

Зменшення маси тіла ^d

Нечасто

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Підвищення аспартатамінотрансферази

Часто

Підвищення аланін-амінотрансферази

Нечасто

З боку нирок та сечовидільної системи

Зниження швидкості клубочкової фільтрації

Часто

Підвищення рівня сечовини в крові

Нечасто

Додаткові побічні реакції при застосу= ванні езетимібу

З боку крові та лімф= атичної системи

Тромбоцитопенія

Невідомо

З боку імунної систе= ми

Гіперчутливість, включаючи висип, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Невідомо

З боку психіки<= /o:p>

Депресія

Невідомо

З боку нервової системи

Парестезія ^c

Невідомо

Судинні розлади=

Припливи

Нечасто

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Задишка

Невідомо

З боку шлунково-кишк= ового тракту:

Диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

Нечасто

Панкреатит

Невідомо

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Підвищення аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення аланін-амінотрансферази (АЛТ),= підвищення гаммаглутамілтрансферази (ГГТ)

Нечасто

Гепатит, жовчокам’яна хвороба, холецистит

Невідомо

З боку шкіри та підш= кірної клітковини

Свербіж ^c

Нечасто

Мультиформна еритема

Невідомо

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Підвищення рівня креатинфосфорного кисню (КФК) у крові

Часто

Біль у шиї, м’язова слабкість ^c

Нечасто

Міопатія / рабдоміоліз

Невідомо

Загальні розлади та = реакції у місці введення

Біль у грудях, біль, периферичний набряк ^c

Нечасто

^a Гіперурикемія включає гіперурикемію та підвищення рівня сечової кислоти в крові.

^{b. Підвищення
показників функції печінки включає підвищення показників функції печінки та
відхилення від норми}

^{c. Побічні реа=
кції при
одночасному застосуванні езетимібу зі статином}

^{d. (Дослідженн=
я CLEAR
Outcomes) Зниження маси тіла спостерігалося лише у пацієнтів з початковим
індексом маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м², із середнім зниженням маси т=
іла
на -2,28 кг на 36‑му місяці. Середнє зниження маси тіла становило
≤0,5 кг у пацієнтів з початковим ІМТ від 25 до <30 кг/м².
Бемпедоєва кислота не була пов'язана із середньою зміною маси тіла у пацієн=
тів
з початковим ІМТ <25 кг/м².}

<= /o:p>

Опис окремих побічних реакцій

Підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові

Лікарський засіб підвищує рівень сечової кислоти в сироватці кров= і, можливо, через пригнічення ниркового канальцевого OAT2 бемпедоєвою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»). Середнє збільшення рівня сечової кислоти на 35,7 мікромоль/л (0,6 мг/дл) порівняно з початковим рівнем спостерігалося при застосуванні лікарського з= асобу на 12-му тижні. Підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування та поверталося до початкового рівня після припинення лікування. Повідомлень про випадки подагри при застосуванні лікарського засобу не було. У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 із застосуванням бемпедоєвої кислоти про подагру повідомляли у 1,4 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, та у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. У дослідженні CLEAR Outc= omes у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, спостерігалося середнє збільшення рівня сечової кислоти на 47,6 мікромоль/л (0,8 мг/дл) порів= няно з початковим рівнем на 3-му місяці, а подагра також частіше повідомлялася у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту (3,1 %), ніж у пацієнтів,= які отримували плацебо (2,1 %). В обох групах лікування пацієнти, які повідомляли про подагру, частіше мали подагру в анамнезі та/або початковий рівень сечової кислоти вище верхньої межі норми (див. розділ «Особливості з= астосування»). Вплив на креатинін сироватки крові та азот сечовини крові

Лікарський засіб підвищує рівень креатиніну в сироватці крові та = азоту сечовини крові (АСЕЧВ). На 12-му тижні застосування лікарського засобу спос= терігалося середнє збільшення рівня креатиніну в сироватці крові на 1,8 мікромоль/л (0= ,02 мг/дл) та середнє збільшення АСЕЧВ на 1 ммоль/л (2,7 мг/дл) порівняно = з початковим рівнем. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та АСЕЧВ зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування, залишалося стабільним і поверталося до початкового рівня після припинення терапії. Подібне середнє збільшення рівня креатиніну в сироватці крові (5,8 мікромоль/л (0,066 мг/дл)) та АСЕЧВ (0,82 ммоль/л (2,3 мг/дл)) спостерігалося при застосуванні бемпедоєвої кислоти в дослідженні CLEAR Outcomes. Спостережува= не підвищення рівня креатиніну в сироватці крові може бути пов'язане з пригніченням бемпедоєвою кислотою OAT2-залежної канальцевої секреції креати= ніну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»), що являє собою взаємодію препарату з ендогенним субстратом, і, схоже, не свідчить про погіршення функції нирок. Цей ефект слід враховувати при інтерпретації змін розрахункового кліренсу креатиніну у пацієнтів, які отримують терапію лікарським засобом, особливо у пацієнтів із захворюваннями або тих, хто отримує лікарські засоби, що потребують моніторингу розрахунко= вого кліренсу креатиніну.

Підвищення рівня печінкових ферментів

Підвищення рівня печінкових трансаміназ (АСТ та/або АЛТ) ≥3= × ВМН було зареєстровано у 2,4 % пацієнтів, які застосовували лікарський зас= іб, порівняно з жодним пацієнтом, який отримував плацебо. У 4 дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 із застосуванням бемпедоєвої кислоти частота підвищення (≥3 × ВМН) рівня печінкових трансаміназ (А= СТ та/або АЛТ) становила 0,7 % для пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислот= у, та 0,3 % для плацебо. У контрольованих клінічних комбінованих дослідже= ннях езетимібу, розпочатих одночасно зі статином, частота послідовного підвищення (≥ 3 × ВМН) рівня печінкових трансаміназ станови= ла 1,3 % для пацієнтів, які отримували езетиміб разом зі статинами, та 0,4 % для пацієнтів, які отримували лише статини. У дослідженні C= LEAR Outcomes частота підвищення рівня печінкових трансаміназ >3 ×= ВМН також частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту (1,6 %), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (1 %). Підвищення рівня трансаміназ при застосуванні бемпедоєвої кислоти або езетимібу не було пов'язане з іншими ознаками порушення функції печінки (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Знижений гемоглобін

У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 із застосуванням б= емпедоєвої кислоти зниження рівня гемоглобіну від початкового рівня на ≥20 г/л та < нижньої межі норми (НМН) спостерігалося у 4,6 % пацієнтів у групі бемпедоєвої кислоти порівняно з 1,9 % пацієнтів, які отримували плацеб= о. Зниження рівня гемоглобіну понад 50 г/л та < НМН спостерігалося з подібн= ою частотою у групах бемпедоєвої кислоти та плацебо (0,2 % проти 0,2 = ;% відповідно). Зниження рівня гемоглобіну зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування та поверталося до початкового рівня після припинення лікування. С= еред пацієнтів, у яких на початку лікування були нормальні значення гемоглобіну,= у 1,4 % у групі бемпедоєвої кислоти та 0,4 % у групі плацебо спостерігалися значення гемоглобіну нижче НМН під час лікування. У дослідже= ннях первинної гіперліпідемії фази 3 про анемію повідомляли у 2,5 % пацієнт= ів, які отримували бемпедоєву кислоту, та у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У дослідженні CLEAR Outcomes спостерігалося подібне зниження рівня гемоглобіну, а анемія також частіше повідомлялася у пацієнтів, які отримува= ли бемпедоєву кислоту (4,7 %), порівняно з пацієнтами, які отримували пла= цебо (3,9 %).

Повідомлення про підозрю= вані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u= a

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання.

Не вимагає спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей міс= ці.

Упаковка.<= span lang=3DUK> По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці з картону.

Ка= тегорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сінтон Хіспанія, С.Л.

Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження = його діяльності

Вул. К/Кастелло, n°1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.

	Лікарський засіб 180 мг/10 = мг n=3D86	Бемпедоєва кислота 180 мг n=3D88	Езетиміб 10 мг n=3D86	Плацебо n=3D41
ЛПНЩ, n	86	88	86	41
Середнє значення за методом найменших квадратів (SE)	-36,2 (2,6)	-17,2 (2,5)	-23,2 (2,2)	1,8 (3,5)
не-ЛПВЩ-ХС, n	86	88	86	41
Середнє значення за методом найменших квадратів (SE)	-31,9 (2,2)	-14,1 (2,2)	-19,9 (2,1)	1.8 (3.3)
апо B, n	82	85	84	38
Середнє значення за методом найменших квадратів (SE)	-24,6 (2,4)	-11,8 (2,2)	-15,3 (2,0)	5,5 (3,0)
ТС, n	86	88	86	41
Середнє значення за методом найменших квадратів (SE)	-26,4 (1,9)	-12,1 (1,8)	-16,0 (1,6)	0,7 (2,5)

Клас системи органів (СОК)<= /span>	Побічні реакції	Категорії частоти
Побічні реакції при застосуванні лікарського засобу
З боку крові та лімф= атичної системи	Анемія, зниження гемоглобіну	Часто
З боку обміну речовин, метаболізму	Гіперурикемія ^а	Часто
Зниження апетиту	Часто
З боку нервової системи	Запаморочення, головний біль	Часто
Судинні розлади=	Гіпертонія	Часто
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Кашель	Часто
З боку шлунково-кишк= ового тракту:	Запор, діарея, біль у животі, нудота, сухість у роті, метеоризм, гастрит<= /p>	Часто
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Підвищені показники функції печінки ^b	Часто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Біль у спині, м’язові спазми, міалгія, біль у кінцівках, артралгія	Часто
Розрив сухожилля*	Частота невідома
З боку нирок та сечовидільної системи	Підвищений рівень креатиніну в крові	Часто
Загальні розлади та = реакції у місці введення	Втома, астенія	Часто
Додаткові побічні реакції, пов’язані з бемпедоєвою кислотою
З боку обміну речовин, метаболізму	Подагра	Часто
Зменшення маси тіла ^d	Нечасто
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Підвищення аспартатамінотрансферази	Часто
Підвищення аланін-амінотрансферази	Нечасто
З боку нирок та сечовидільної системи	Зниження швидкості клубочкової фільтрації	Часто
Підвищення рівня сечовини в крові	Нечасто
Додаткові побічні реакції при застосу= ванні езетимібу
З боку крові та лімф= атичної системи	Тромбоцитопенія	Невідомо
З боку імунної систе= ми	Гіперчутливість, включаючи висип, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк	Невідомо
З боку психіки<= /o:p>	Депресія	Невідомо
З боку нервової системи	Парестезія ^c	Невідомо
Судинні розлади=	Припливи	Нечасто
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Задишка	Невідомо
З боку шлунково-кишк= ового тракту:	Диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	Нечасто
Панкреатит	Невідомо
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Підвищення аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення аланін-амінотрансферази (АЛТ),= підвищення гаммаглутамілтрансферази (ГГТ)	Нечасто
Гепатит, жовчокам’яна хвороба, холецистит	Невідомо
З боку шкіри та підш= кірної клітковини	Свербіж ^c	Нечасто
Мультиформна еритема	Невідомо
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Підвищення рівня креатинфосфорного кисню (КФК) у крові	Часто
Біль у шиї, м’язова слабкість ^c	Нечасто
Міопатія / рабдоміоліз	Невідомо
Загальні розлади та = реакції у місці введення	Біль у грудях, біль, периферичний набряк ^c	Нечасто