ІНС= ТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АЙВІАЛ

(AIVIAL)

Скл= ад:

діюча речовина:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> тиболон;

1 таблетка містить тиболону 2,5 мг= ;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, маніт (Е 421), крохмаль картопляний, аскорбілпальмі= тат, магнію стеарат.

Лік= арська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі круглі таблетки без покриття та б= ез маркування.

Фармакотерапевтична група.= Гормони статевих залоз і препарати, які застосовують = при патології статевої сфери. Естрогени. Код АТХ G03C X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Після перорального прийому тиболон швидко метаболізує= ться у три компоненти, які впливають на фармакодинамічний профіль препарату АЙВІАЛ. Два з цих метаболітів (3α-OH-тиболон та 3β-OH-тиболон) виявляють естрогеноподібну активність, тоді як третій метаболіт (Δ4-ізомер тиболону) виявляє прогестагеноподібну та андрогеноподібну активність.

Тиболон заміщує втрату при зниженні продукування естрогену в жінок у період постменопаузи та полегшує симптоми, викликані менопаузою. Ти= болон попереджує втрату кісток, яка супроводжує менопаузу або оваріектомію.<= /o:p>

Інформація про клінічні випробування тиболону

Полегшення симптомів дефіциту естрогену.

Полегшення симптомів менопаузи відбувається зазвичай = протягом перших кількох тижнів лікування.

Вплив на ендометрій та формування механізму кровотеч.=

Повідомлялося про гіперплазію ендометрія та рак ендометрія у пацієнтів, які застосовували тиболон.

Зафіксовано аменорею у 88 % жінок, які застосовували тиболон 2,5 мг після 12 місяців лікування. Проривні кровотечі та/або кров’янисті виділення були зареєстровані у 32,6 % жінок протягом перших 3 місяців лікування та у 11,6 % жінок після 11–12 місяців застосування.<= /o:p>

Вплив на молочні залози

У клінічних дослідженнях мамографічна щільність не збільшувалася у жінок, які застосовували тиболон, порівняно з плацебо.=

Фармакокінетика.

Абсорбція та біотрансформація

Після перорального прийому тиболону відбувається швидка та екстенсивна абсорбція препарату.

Через швидкий метаболізм рівень тиболону в плазмі крові є дуже низьким.= Рівень Δ4-ізомера тиболону в плазмі крові також дуже низький. Тому деякі фармакокінетичні параметри не можуть бути визначені. Пікові рівні у плазмі крові 3α-OH- та 3β-OH-метаболітів високі, проте кумуляція не відбувається.

                                      =                                                                            =                    Таблиця 1

Тиболон

3α-OH-метаболіт

3β-OH-метаболіт

∆4-ізомер

ОД

БД

ОД

БД

ОД

БД

ОД

БД

C_max (нг= /мл)

1,37

1,72

14,23

14,15

3,43

3,75

0,47

0,43

С_{середня}=

-

-

-

1,88

-

-

-

-

T_max(го= д)

1,08

1,19

1,21

1,15

1,37

1,35

1,64

1,65

T_1/2 (го= д)

-

-

5,78

7,71

5,87

-

-

-

C_min (нг= /мл)

-

-

-

0,23

-

-

-

-

AUC_0-24=

(нг/мл•год)

-

-

53,23

44,73

16,23

9,20

-

-

ОД – одноразова доза; БД – багаторазова доза.

Елімінація

Виведення тиболону головним чином відбувається у формі кон’югованих (переважно сульфатованих) метаболітів. Частина прийнятого препарату виділяє= ться зі сечею, але більшість = - із фекаліями.

Вживання їжі не має значного впливу на абсорбцію препарату.<= /span>

Інші специфічні групи

За даними спостережень, фармакокінетичні параметри тиболону та його метаболітів не залежать від функції нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування симптомів дефіциту естрогену в жінок у постменопаузі, якщо менопауза настала більш ніж 1 рік тому.

Рішення про призначення тиболону має базуватись на оцінці індивідуальних чинників ризику. Призначаючи препарат пацієнтам віком від 60 років, слід вр= аховувати ризик виникнення інсульту.

Протипоказання.<= /i>

Гіперчутливість до активної речовини= або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Вагітність та період годування грудд= ю.

Підозра на рак молочної залози, його наявність у даний час або в анамнезі (тиболон підвищував ризик рецидиву раку молочної залози в плацебо-контрольованому дослідженні).

Підозрювані або наявні естрогенозале= жні пухлини (наприклад, рак ендометрія).

Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

Нелікована гіперплазія ендометрія.

Венозна тромбоемболія в анамнезі або= в даний час (тромбоз глибоких вен, емболія легеневих судин).

Артеріальні тромбоемболічні захворюв= ання в анамнезі (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт або транзитор= не ішемічне порушення мозкового кровообігу).

Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, до нормалізації показників печінкових проб= .

Порфірія.
Наявні тромбофілі= чні порушення (наприклад, дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;mso-fareast-font-famil= y:"Arial Unicode MS"; mso-ansi-language:UK'>

Оскільки тиболон може підвищувати фібринолітичну активність крові, це м= оже посилювати ефективність антикоагулянтів. Такий ефект спостерігався при застосуванні варфарину. Отже, при одночасному прийомі тиболону та антикоагулянтів необхідно ретельне спостереження за пацієнткою, особливо на початку лікування та при припиненні лікування. За необхідності слід коригув= ати дозу варфарину.

Інформація щодо фармакокінетичної взаємодії з тиболоном обмежена. У про= цесі дослідження in vivo встановлено= , що при одночасному застосуванні з тиболоном можливий помірний вплив на фармакокінетику Р450 цитохрому 3A4 субстрату мідазоламу. На підставі цих да= них можна очікувати взаємодію з іншими субстратами CYP3A4.

Речовини, що стимулюють CYP3A4, такі як барбітурати, карбамазепін, гідантоїни та рифампіцин, можуть посилювати метаболізм тиболону і таким чин= ом впливати на його терапевтичну ефективність.

Рослинні препарати, які містять звіробій (Hypericum Perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів= та прогестагенів через CYP3A4.

Клінічно підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може призвес= ти до зниження ефективності та до змін профілю маткової кровотечі.<= /span>

Особливості застосування.

При лікуванні постклімактеричних симптомів тиболон слід застосовувати тільки для лікування симптомів, які мають негативний вплив на якість життя.= В усіх випадках потрібно здійснювати ретельну оцінку ризику та користі щонайм= енше 1 раз на рік. Лікарський засіб Айвіал слід застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

У кожної жінки потрібно ретельно оцінити ризик інсульту, раку молочної залози, а у жінок з інтактною маткою – ризик раку ендометрія, враховуючи її індивідуальні фактори ризику та частоту виникнення й характеристики обох ра= ків та інсульту, відповідь на лікування, захворюваність та смертність.

Докази щодо ризику, пов'язаного з гормонозамісною терапією (ГЗТ) або тиболоном при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак через низький рівень абсолютного ризику у молодих жінок баланс користі та ризику в них мо= же бути більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.=

Медичне обстеження/спостереження

Перед початком або відновленням ГЗТ, зокрема терапії зі застосуванням тиболону, лікарю необхідно ознайомитись із повним особистим та сімейним анамнезом пацієнтки, провести фізичне обстеження (включаючи органи таза та молочні залози). Під час лікування рекомендується проведення періодичних обстежень відповідно до індивідуальних особливостей окремої жінки. Жінок сл= ід поінформувати щодо яких змін, пов’язаних з їхніми молочними залозами, необх= ідно повідомляти лікарю або медичній сестрі. Дослідження, включаючи мамографію, = слід проводити за сучасними визнаними методиками скринінгу з урахуванням клінічн= их потреб кожної пацієнтки.

Стани, які потребують спостереження

Якщо наявні або були наявні будь-які з наведених нижче станів чи захворювань та/або під час вагітності чи попередньої гормональної терапії спостерігалось погіршення, пацієнтки потребують ретельного спостереження. С= лід зважати на те, що певні стани можуть з’являтись знову або погіршуватись під= час лікування тиболоном, зокрема:

- лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз;
- фактори ризику тромбоемболічних порушень;

- фактори ризику естрогенозалежних пухлин, наприклад спадковість 1-го ступеня для раку

молочної залози;

- артеріальна гіпертензія;

- захворювання<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;mso-fareast-font-famil= y:"Arial Unicode MS"'> печінки (наприклад, аденома печінки);

- цукровий діабет зі судинною патологією або без такої;

- жовчнокам’яна хвороба;

- мігрень або (сильний) головний біль;

- системний червоний вовчак;

- гіперплазія ендометрія в анамнезі;

- епілепсія;

- астма;

- отосклероз.

Причини для негайного припинення терапії
Терапію слід припинити у разі виявлення протипоказань та у таких ситуац= іях:

- жовтяниця або порушення функції печінки;

- істотне підвищення артеріального тиску;

- виникнення нових нападів головного болю, подібного до мігрені.

Рак ендометрія

Доступні дані, отримані за результатами рандомізованих, контрольованих випробувань, є суперечливими. Проте спостережні дослідження виявили, що у жінок, яким у процесі звичайної клінічної практики застосовували тиболон, б= ув підвищений ризик раку ендометрія. Згідно з цими дослідженнями, ризик збільшувався зі зростанням тривалості застосування препарату. За даними ультразвукового трансвагінального обстеження, тиболон збільшував товщину ст= інок ендометрія.

Протягом перших місяців лікування можливо виникнення проривних кровотеч= та кров’янистих виділень. Пацієнток необхідно попередити про необхідність повідомляти лікаря про будь-які проривні кровотечі або кров’янисті виділення, якщо подібні ознаки зберігаються після 6 місяців лікування, якщо вони виникають після цього пер= іоду або якщо тривають після припинення лікування препаратом. Для встановлення причин пацієнтка повинна пройти гінекологічне обстеження, яке може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісного новоутворення ендометрія.

Рак молочної залози

Метааналіз епідеміологічних досліджень, включаючи дослідження MWS (дослідження мільйона жінок), показав істотне збільшення ризику виникнення = раку молочної залози внаслідок застосування тиболону в дозі 2,5 мг. Цей ризик ст= ає очевидним впродовж 3 років прийому та збільшується разом із тривалістю застосування. Після припинення лікування надлишковий ризик зменшиться з час= ом, і час, необхідний для повернення до вихідного рівня, залежить від тривалості попереднього застосування ГЗТ. У разі застосування ГЗТ більше 5 років ризик може зберігатися протягом 10 років і більше.

Немає даних щодо стійкості ризику для тиболону після припинення його прийому, але не можна виключати подібну закономірність.

Рак яєчників

Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочної залози.

Епідеміологічні дані великого метааналізу свідчать про незначне підвище= ння ризику у жінок, які приймають лише естрогенну або комбіновану естроген-гестагенну ГЗТ, що стає очевидним протягом 5 років застосування та зменшується з часом після припинення.

Деякі дослідження, наприклад Ініціатива Здоров’я Жінок (WHI), дали змогу припустити, що довготривале застосування комбінованої ГЗТ може викликати подібний або дещо менший ризик. У процесі дослідження MWS було виявлено, що відносний ризик виникнення раку яєчників, пов’язаний із прийомом тиболону, є подібним до ризику, що асоціюється зі застосуванням інших типів ГЗТ. <= /o:p>

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Естрогенова або комбінована естроген-гестагенна ГЗТ пов’язується з підвищеним у 1,3-3,0 рази ризиком розви= тку ВТЕ, тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Поява такої події вірогідніше у перший рік ГЗТ, ніж пізніше. У епідеміологічному дослідженні з використанням бази даних з Великої Британії ризик ВТЕ у поєднанні з тиболон= ом був нижчим, ніж ризик, пов'язаний зі звичайною ГЗТ, але лише декілька жінок приймали тиболон, тому незначне збільшення ризику порівняно з невживанням не можна виключити.

У пацієнтів з відомими тромбофільними станами підвищений ризик розвитку= ВТЕ та ГЗТ або тиболон може збільшити цей ризик. Тому ГЗТ протипоказана цим пацієнтам.

До загальновизнаних факторів ризику ВТЕ належать лікування естрогенами,= літній вік, значні операції, тривала іммобілізація, значна зайва маса тіла (індекс= маси тіла > 30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак, а також рак. Відсутнє обґрунтоване підтвердження можливої = ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ.

Якщо пацієнтка застосовує ГЗТ, слід врахувати призначення профілактичних заходів для запобігання виникненню ВТЕ після операції. Якщо після планової операції передбачається тривала іммобілізація, потрібно розглянути можливіс= ть тимчасового припинення ГЗТ на період від 4 до 6 тижнів до втручання. Терапію можна знову розпочати тоді, коли фізична активність пацієнтки повністю відновиться.

Жінкам, які не мають ВТЕ в анамнезі, але мають родича першого ступеня з анамнезом тромбозу в молодому віці, скринінг може бути запропонований після ретельного консультування щодо його обмежень (скринінг визначає лише частку тромбофільних дефектів). Якщо виявлено тромбофільний дефект, який супроводжується тромбозом у членів сім'ї, або якщо дефект є «важким» (наприклад, дефіцит антитромбіну, білка S або білка С або поєднання дефекті= в), ГЗТ або лікування тиболоном протипоказані.

Для жінок, які вже приймають антикоагулянти, слід ретельно зважувати співвідношення користі та ризику ГЗТ або лікування тиболоном.

Якщо ВТЕ розвивається після початку ГЗТ, слід припинити прийом препарат= у. Потрібно проінформувати пацієнток про необхідність повідомляти лікаря про виникнення потенційних тромбоемболічних ознак (наприклад, болісний набряк на нозі, раптовий біль у грудях, задишка).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

За даними рандомізованих контрольованих випробувань, відсутні підтвердж= ення захисної дії щодо виникнення інфаркту міокарда у жінок з ІХС або без такої,= які отримували комбіновану естроген-прогестеронову ГЗТ або тільки естроген. За результатами епідеміологічного дослідження з використанням Дослідницької те= рапевтичної бази даних (GPRD), відсутні будь-які підтвердження щодо захисної дії віднос= но виникнення інфаркту міокарда у жінок, які приймали тиболон, у період після настання менопаузи.

Ішемічний інсульт

Тиболон підвищує ризик ішемічного інсульту з першого року лікування. Ри= зик виникнення інсульту істотно залежить від віку, отже, вплив тиболону збільшується разом зі збільшенням віку.

Інші умови

Наявний у складі цього лікарського засобу маніт (E 421) може чинити м’яку проносну дію. У складі препарату є лактоза. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози чи галактози не повинні приймати цей препарат. Тому у разі встановлення <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;mso-ansi-language:UK'>= непереносимості деяких цукрів потрібно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Тиболон не призначається для застосування як контрацептивний засіб.

Лікування тиболоном призводить до вираженого, залежного від дози, зниже= ння ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (від -16,7 % при дозі 1,25 мг до = -21,8 % при дозі 2,5 мг через 2 роки). Загальний рівень тригліцеридів та ліпопротеїдів також знижується. Зниження загального холестерину та рівня ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) не залежить від дози. Рівень л= іпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) залишається незмінним. Клінічне значення цих результатів дотепер невідоме.

Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, тому пацієнтам із порушенн= ями функції серця та нирок необхідне ретельне спостереження.<= /span>

Жінкам із попередньою гіпертригліцеридемією слід забезпечувати ретельне= спостереження під час естрогенозамісної або ГЗТ, оскільки за таких обставин виникають рід= кі випадки значного підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що викликає панкреатит.

Лікування тиболоном призводить до незначного зниження тироксинозв’язуюч= ого глобуліну (ТЗГ) та загального T4. Рівень загального T3 лишається незмінним. Тиболон знижує рівень глобуліну, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), при ц= ьому не відбувається впливу на рівень глобуліну, який зв’язує кортикостероїди (Г= ЗК), та циркулюючого кортизолу.

ГЗТ не поліпшує когнітивну функцію. Є відомості щодо підвищеного ризику розвитку деменції у жінок, які почали постійно застосовувати комбіновану або моноестрогенну ГЗТ після досягнення 65 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю= .

Тиболон протипоказаний для застосування в період вагітності. Якщо вагітність настає в період лікування тиболоном, лікування слід негайно припинити. Відсутні клінічні дані щодо застосування тиболону в період вагіт= ності. Дослідження на тваринах виявили токсичність для репродуктивної системи. Потенційний ризик для людини невідомий.

Лікарський засіб протипоказаний у період годування груддю.

У дослідженнях на тваринах тиболон через свою гормональну активність ви= являв антифертильну активність.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспор= том або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза становить 1 таблетку на добу. Таблетки необхідно приймати, запиваючи невеликою кількістю води або іншими напоями, бажано в один і той же час доби. Для початку та продовження лікування при симптомах постменопаузи необхідно застосовувати найменшу ефективну дозу впродовж найкоротшого періоду часу. При лікуванні препаратом АЙВІАЛ не слід о= кремо застосовувати прогестагени.

Початок застосування препарату АЙВІАЛ

Жінкам із природною менопаузою рекомендується починати лікування препаратом АЙВІАЛ не раніше= ніж через 12 місяців після останньої природної кровотечі. В разі менопаузи, що настала після хірургічного втручання, лікування препаратом АЙВІАЛ можна розпочинати одразу. Жінки, які знаходяться на лікуванні аналогами гонадотро= пін- рилізинг гормону (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>GnRH), наприкл= ад при ендометріозі, можуть негайно розпочати застосування даного лікарського засо= бу.

Перед поча= тком прийому препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;background:white;mso-ansi-language:UK'>= АЙВІАЛ причину будь-якої нерегулярної/позапланової вагінальної кровотечі, в тому числі при застосуванні ГЗТ, потрібно визначити для виключення злоякісного новоутворен= ня.

Перехід із послідовного або безперервного застосування комбінованого лікарського засобу ГЗТ

При перехо= ді з послідовного режиму застосування ГЗТ застосування препарату <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk78105416'>АЙВІАЛ слід почи= нати наступного дня після завершення попереднього режиму. Якщо перехід відбуваєт= ься з безперервного режиму застосування комбінованого препарату ГЗТ, то застосу= вання лікарського засобу = = АЙВІАЛ можна розпочинати у будь-який час.

Пропущений прийом дози

Пропущену = дозу необхідно прийняти відразу ж, як тільки пацієнтка про неї згадає, якщо затр= имка становить не більше 12 годин. Якщо затримка у прийомі становить більше ніж = 12 годин, наступну дозу потрібно прийняти у звичний для цього час. Пропуск дози збільшує ймовірність проривної кровотечі або кров’янистих виділень.

Спосіб застосування

Для перорального прийому.

Особи літнього віку

Необхіднос= ті в корекції дози для пацієнток літнього віку немає. Досвід лікування жінок вік= ом від 65 років обмежений.

Діти.

Відсутні показання щодо застосування препарату дітям.

Передозування.

Гостра токсичність тиболону у тварин дуже низька. Тому не очікується виникнення симптомів токсичності, навіть при прийомі декількох таблеток одночасно. При гострому передозуванні у жінки може виникнути нудота, блюван= ня та вагінальна кровотеча. Специфічного антидоту не існує. За необхідності сл= ід проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції.=

Зазначені нижче побічні реакції були зареєстровані під час проведення 21 плацебо-контрольованого дослідження (включаючи дослідження LIFT) за участю = 4079 жінок, які отримували терапевтичні дози тиболону (1,25 мг або 2,5 мг), а та= кож 3476 жінок, які отримували плацебо. Тривалість лікування під час цих дослід= жень коливалась від 2 місяців до 4,5 року.

У таблиці 2 наведено побічні реакції, що виникали під час лікування тиболоном значно частіше, ніж при прийомі плацебо.

                                      =                                                                            =                    Таблиця 2

Побічні реакції тиболону

Класи систем органів

Часто (>1 %, <10 %)=

Нечасто (>0,1 %, <1 %)

Рідко (>0,01 %, <0,1 %)

З боку метаболізму = та розладів харчування

набряки**

З боку шлунково-кишкового тракту

Біль у нижній части= ні живота

Ди= скомфорт у животі**

З боку шкіри та підшкірної тканини

Патологічний ріст волосся

Запалення сальних з= алоз (акне)

Свербіж**

З боку репродуктивн= ої системи та молочних залоз

Ва= гінальні виділення.

По= товщення стінок ендометрія.

По= стменопаузальна кровотеча.

Чутливість грудей.<= o:p>

Св= ербіж статевих органів.

Ва= гінальний кандидоз.

Ва= гінальна кровотеча.

Бі= ль у ділянці таза.

Ди= сплазія шийки матки.

Ге= нітальні виділення.

Вульвовагініт.=

Ві= дчуття дискомфорту у молочних залозах.

Гр= ибкова інфекція.

Вагінальний мікоз. = Біль у сосках.

Обстеження

Зб= ільшення маси тіла.

Патологічні результ= ати мазка зі шийки матки*.

* У більшості випадків спостерігал= ися доброякісні зміни. Частота патології шийки матки (цервікальна карцинома) не збільшувалась під час застосування тиболону порівняно зі застосуванням плац= ебо.

** Ці побічні реакції спостерігали= під час постмаркетингового моніторингу. Частоту оцінювали на основі відповідних клінічних досліджень.

Після виходу препарату на ринок спостерігались інші побічні реакції, та= кі як запаморочення, висипання, себорейний дерматоз, головний біль, мігрень, порушення зору (включаючи нечіткість зору), депресія, вплив на скелетно-м’я= зову систему, наприклад артралгія або міалгія, та зміни показників функції печін= ки.

Ризик раку молочної залози

Повідом= лялося про підвищення у 2 рази ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які отримували комбіновану естроген-прогестогенну терапію протягом більше 5 рок= ів.

Підвище= ний ризик у тих, хто отримує моноестрогенну терапію або тиболон, є нижчим, ніж ризик у осіб, які приймають естроген-прогестогенні комбін= ації.

Рівень ризику залежить від тривалості застосування лікарського засобу.<= /span>

Результ= ати дослідження MWS представлені в таблиці 3.

Таблиця 3

П= рогнозований додатковий ризик раку молочної залози через 5 років лікування тиболоном у д= ослідженні MWS

Віковий діапазон (роки)

Додаткові випадки на 1000 протягом 5 років у жінок, яким ніколи не застосовували ГЗТ *

Співвідношення ризику (95= % ДІ)**

Додаткові випадки на 1000 протягом 5 років у жінок на ГЗТ (95 % ДІ)

ГЗТ тільки естрогеном

50–65

9–12

1,2

1–2 (0–3)

Поєднана естрогеном-прогестогеном ГЗТ

50–65

9–12

1,7

6 (5–7)=

Лікування тиболоном<= /o:p>

50–65

9–12

1,3

3 (0–6)=

* З базових показників захворюваності у розвинених країнах.

** Загальний коефіцієнт ризику. Співвідношення ризику не є постійним, але збільшуватиметься зі збільшенням тривалості застосування.

Ризик виникнення раку ендометрія

Ризик виникнення раку ендометрія існує приблизно у 5 із 1000 жінок з маткою, які не застосовують ГЗТ або тиболон.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження включало жінок, які не проходили скринінг відхилень ендометрія на початковому етапі, тому відображ= ало клінічну практику, визначило найвищий ризик раку ендометрія (дослідження LI= FT, середній вік 68 років). У цьому дослідженні не було діагностовано жодного випадку раку ендометрія у групі плацебо (n =3D 1773) через 2,9 року порівня= но з 4 випадками раку ендометрія у групі прийому тиболону (n =3D 1746). Це узгоджу= ється з показником 0,8 додаткових випадків раку ендометрія на 1000 жінок, які застосовували тиболон впродовж одного року в цьому дослідженні.<= /span>

Рак яєчників

Застосування естрогенової або комбінованої естроген-прогестогенної ГЗТ = було пов'язано зі слабким підвищенням ризику діагностування раку яєчників.<= /o:p>

Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень дозволив зробити висновок про підвищений ризик раку яєчників у жінок, які в даний час застосовують ГЗТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ГЗТ (відносний ризик 1,43;= 95 % ДІ 1,31–1,56). У жінок віком від 50 до 54 років, які отримували ГЗТ протяго= м 5 років, зафіксовано приблизно один додатковий випадок на 2000 користувачів. = Приблизно у 2 жінок із 2000 віком від 50 до 54 років, які не приймають ГЗТ, буде діагностовано рак яєчників протягом 5 років.

У дослідженні MWS 5 років прийому тиболону призвело до одного додатково= го випадку на 2500 користувачів.

Ризик ВТЕ

ГЗТ асоціюється зі збільшенням відносного ризику розвитку ВТЕ у 1,3–3 р= ази, а саме тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Поява такої події вірогідніше у перший рік застосування ГЗТ.

У таблиці 4 представлені результати досліджень WHI.



                                      =                                                                            =                    Таблиця 4

Додатковий ризик ВТЕ при ГЗТ понад 5 років (дослідження WHI)=

Віковий діапазон (роки)

Частота на 1000 жінок при лікуванні понад 5 років у групі плацебо

Коефіцієнт ризику (95 % Д= І)

Додаткові випадки на 1000 жінок на ГЗТ

ГЗТ тільки естрогеном*

50–59

7

1,2 (0,6–2,4)<= /span>

1 (-3–10)

Поєднана естрогеном-прогестогеном ГЗТ

50–59

4

2,3 (1,2–4,3)<= /span>

5 (1–13)

* Дослідження у жінок без матки.<= /span>

Ризик ішемічної хвороби серця

Встановлено, що ризик розвитку ІХС має тенденцію до незначного збільшен= ня у жінок віком від 60 років, які отримують комбіновану ГЗТ естрогеном-прогесто= геном. Немає доказів того, що ризик інфаркту міокарда при застосуванні тиболону відрізняється від ризику при застосуванні іншої ГЗТ.

Ризик ішемічного інсульту

- Відносний ризик ішемічного інсульту не залежить від віку та тривалості застосування, але оскільки базовий ризик сильно залежить від віку, загальний ризик ішемічного інсульту в жінок на ГЗТ або тиболоні зростатиме з віком.

- У рандомізованому контрольованому випробуванні, яке тривало 2,9 року, було виявлено підвищення в 2,2 раза ризику розвитку інсульту у жінок (серед= ній вік 68 років), які приймали тиболон у дозі 1,25 мг, порівняно з тими, які приймали плацебо (28/2249 проти 13/2257). У більшості випадків (80 %) інсул= ьт був ішемічним.

- Імовірні= сть виникнення інсульту сильно залежить від віку. Таким чином, очікувана імовірність захворюваності через 5 років буде становити 3 випадки на 1000 ж= інок віком 50-59 років т= а 11 випадків на 1000 жінок віком 60-69 років (= див. таблицю 5).

- Для жінок, які застосовують тиболон протягом 5 років, очікувана імовірність додаткових випадків буде становити приблизно 4 випадки на 1000 жінок віком 50-59 років та 13 випадків на 1000 у жінок віком 60-69 років.

                                      =                                                                            =                    Таблиця 5

Додатковий ризик ішемічного інсульту при ГЗТ протягом понад 5 років

Віковий діапазон (роки)

Частота на 1000 жінок при лікуванні понад 5 років у групі плацебо

Коефіцієнт ризику (95 % Д= І)

Додаткові випадки на 1000 жінок на ГЗТ

50–59

8

1,3 (1,1–1,6)<= /span>

3 (1–5)=

* Не було проведено розмежування між ішемічн= им та геморагічним інсультом.

Також відомо про інші побічні реакції, пов’язані з естроген-прогестоген= ною терапією:

- захворювання жовчного міхура;

- захворювання шкіри та підшкірної клітковини (хлоазма, мультиформна еритема, нодозна еритема, судинна пурпура);

- деменція в осіб віком від 65 років.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також п= ацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.= 3 роки.

Умови зберігання.

Цей лікарський засіб не потребує будь-яких спеціальних температурних умов зберігання. Збері= гати в оригінальній упаковці для захисту від світла та волог<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk78106330'>ості.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 таблеток у блістері, = по 1 або 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ценексі, Франція.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

17 Рю де Понтоізе, ОСНІ, 95520, Франція.

Заявник.

Айкор Лайф Сайєнсіз Б.В., Нідерланди.<= /p>

Місцезнаходження заявника.

Боксбергервег 119, 7431 ПМ Діепенвеен<= /a>, Нідерланди.

	Тиболон	3α-OH-метаболіт	3β-OH-метаболіт	∆4-ізомер
ОД	БД	ОД	БД	ОД	БД	ОД	БД
C_max (нг= /мл)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
С_{середня}=	-	-	-	1,88	-	-	-	-
T_max(го= д)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T_1/2 (го= д)	-	-	5,78	7,71	5,87	-	-	-
C_min (нг= /мл)	-	-	-	0,23	-	-	-	-
AUC_0-24= (нг/мл•год)	-	-	53,23	44,73	16,23	9,20	-	-

Класи систем органів	Часто (>1 %, <10 %)=	Нечасто (>0,1 %, <1 %)	Рідко (>0,01 %, <0,1 %)
З боку метаболізму = та розладів харчування		набряки**
З боку шлунково-кишкового тракту	Біль у нижній части= ні живота	Ди= скомфорт у животі**
З боку шкіри та підшкірної тканини	Патологічний ріст волосся	Запалення сальних з= алоз (акне)	Свербіж**
З боку репродуктивн= ої системи та молочних залоз	Ва= гінальні виділення. По= товщення стінок ендометрія. По= стменопаузальна кровотеча. Чутливість грудей.<= o:p> Св= ербіж статевих органів. Ва= гінальний кандидоз. Ва= гінальна кровотеча. Бі= ль у ділянці таза. Ди= сплазія шийки матки. Ге= нітальні виділення. Вульвовагініт.=	Ві= дчуття дискомфорту у молочних залозах. Гр= ибкова інфекція. Вагінальний мікоз. = Біль у сосках.
Обстеження	Зб= ільшення маси тіла. Патологічні результ= ати мазка зі шийки матки*.

Віковий діапазон (роки)	Додаткові випадки на 1000 протягом 5 років у жінок, яким ніколи не застосовували ГЗТ *	Співвідношення ризику (95= % ДІ)**	Додаткові випадки на 1000 протягом 5 років у жінок на ГЗТ (95 % ДІ)
ГЗТ тільки естрогеном
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Поєднана естрогеном-прогестогеном ГЗТ
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)=
Лікування тиболоном<= /o:p>
50–65	9–12	1,3	3 (0–6)=
* З базових показників захворюваності у розвинених країнах. ** Загальний коефіцієнт ризику. Співвідношення ризику не є постійним, але збільшуватиметься зі збільшенням тривалості застосування.

Віковий діапазон (роки)	Частота на 1000 жінок при лікуванні понад 5 років у групі плацебо	Коефіцієнт ризику (95 % Д= І)	Додаткові випадки на 1000 жінок на ГЗТ
ГЗТ тільки естрогеном*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)<= /span>	1 (-3–10)
Поєднана естрогеном-прогестогеном ГЗТ
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)<= /span>	5 (1–13)