MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB8642.9B4C8B50" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB8642.9B4C8B50 Content-Location: file:///C:/680CD874/UA101430101_84B4.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КЛЕКСАН® 300

(CLEXANE® 300)

 

Склад: =

діюча  речовина: = еноксапарин;

1 мл розчину містить еноксапарину натрію* 10 000 анти-Ха МО, що еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг;

допоміжні речовини: спирт бензиловий**,  вода для ін’єкцій.

*Еноксапарин натрію −= ; це біологічна речовина, яку отримують шляхом лужної деполімеризації бензилового ефіру гепарину, одержаного зі слизової оболонки кишечнику свиней.

**Сп= ирт бензиловий − допоміжна речовина з відомим ефектом.<= /p>

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий роз= чин.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код = АТХ В01А В05.

 

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинаміка.

Еноксапарин – це низькомолекулярний гепарин (НМГ) із середньою молекуля= рною масою приблизно 4500 дальтон, у якому антитромботична та антикоагулянтна активності стандартного гепарину не пов’язані між собою. Діюча речовина представлена у вигляді натрієвої солі.

В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію виявляє високу анти-Xa активність (приблизно 100 МО= /мг) та низьку анти-IIa (або антитромбінову) активність (приблизно 28 МО/мг= ), співвідношення яких становить 3,6. Ці антикоагулянтні активності опосередковуються антитромбіном III (ATIII), що обумовлює антитромботичні ефекти у людей.

Окрім анти-Xa/IIa активності, було виявлено додаткові антитромботичні та протизапальні властивості еноксапарину у здорових добровольців та у пацієнт= ів, а також в експериментальних моделях у рамках доклінічних досліджень. До них належать ATIII-залежне інгібування інших факторів зсідання крові, таких як фактор VIIa, індукування ендогенного вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора (TFPI), а також зменшення вивільнення фактора фон Віллебранда (vWF)= з судинного ендотелію у циркуляторне русло. Ці фактори роблять свій внесок у загальний антитромботичний ефект еноксапарину натрію.

При застосуванні з метою профілактики еноксапарин натрію суттєво не впл= иває на показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При застосуванні з метою лікування АЧТЧ може подовжуватися у 1,5–2,2 раза порів= няно з контрольним часом на фоні максимальної активності препарату.

Клінічна ефективність та б= езпека.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень, пов'язаних з хірургічними втручаннями.

Тривала профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ортопедичних оперативних втручань. У подвійно сліпому дослідженні тривалої профілактики після оперативного втручання з приводу протезування кульшового суглоба, 179 пацієнтів без будь-яких венозних тромбоемболічних ускладнень, які початково отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 = ;мг) підшкірно (п/ш), були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціона= ру або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n =3D 90) один ра= з на добу п/ш, або плацебо (n =3D 89) протягом 3 тижнів. Частота виникнення тром= бозу глибоких вен (ТГВ) на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з такою у групі плацебо; при цьому не було зареєстровано жодного випадку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Випадків виникнення великих кровотеч не спостерігалося.

Дані щодо ефективності представлено у таблиці 1.

Таблиця 1.

Показн= ик

Еноксапарин натрію
4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш n (%)

Плацебо
один раз на добу п/ш
n (%)

Усі пацієнти, які отримували досліджуване лікування з метою тривалої профілак= тики

90 (100)

89 (100)

За= гальна кількість випадків ВТЕ (%)

6 (6,6)

18 (20,2)

За= гальна кількість випадків ТГВ (%)

6 (6,6)*

18 (20,2)

Кі= лькість ТГВ проксимальної локалізації (%)

5 (5,6)#

7 (8,8)

* Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,008

# Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,537

 

У іншому подвійно сліпому дослідженні 262 пацієнти без будь-яких венозн= их тромбоемболій, яким виконували оперативне втручання з приводу протезування кульшового суглоба та які початково отримували під час стаціонарного лікува= ння еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані= для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n =3D 131) один раз на добу п/ш, або плацебо (n = =3D 131) протягом 3 тижнів. Подібно до результатів першого дослідження, частота ВТЕ = на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосув= ання еноксапарину натрію у порівнянні з плацебо як за показником загальної кільк= ості ВТЕ (еноксапарин натрію - 21 [16 %] порівняно з плацебо - 45 [34,4 %]; p =3D 0,001)= , так і за показником кількості проксимального ТГВ (еноксапарин натрію - 8 [6,1 %] порівняно з пла= цебо - 28 [21,4 %]; p =3D <0,001). Не спостерігалося ніяких відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч між групами застосування еноксапарину на= трію і плацебо.

Тривала профілактика ТГВ після оперативних втручан= ь з приводу онкологічних захворювань. У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні порівнювалися  за безпекою та ефективністю 4-тижневий і 1-тижневий режими профілактичного застосування еноксапарину натрію 332 пацієнтам, яким виконували планові оперативні втручання з приводу онкологіч= них захворювань органів черевної порожнини або таза. Пацієнти отримували еноксапарин натрію (4000 МО (40 мг) п/ш) щодня протягом  6-10 днів, після чого були рандомізовані для отриман= ня або еноксапарину натрію, або плацебо протягом ще 21 доби. У проміжку між 25= -м і 31-м днями  або раніше, якщо виника= ли симптоми ВТЕ, виконувалася двобічна венографія. Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 3 місяців. Профілактичне застосування еноксапарину натрію протягом 4 тижнів після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза статистично значущо знижува= ло частоту підтверджених результатами венографії тромбозів у порівнянні із профілактичним застосуванням еноксапарину натрію протягом 1 тижня. Частота = ВТЕ в кінці подвійно сліпої фази становила 12,0 % (n =3D 20) в групі плацебо і = 4,8 % (n =3D 8) в групі еноксапарину натрію; p =3D 0,02. Ця різниця зберігалася п= ротягом 3 місяців [13,8 % vs. 5,5% (n =3D 23 vs. 9), p =3D 0,01]. Не було виявлено = ніяких відмінностей між групами за частотою кровотеч або інших ускладнень протягом подвійно сліпого періоду та періоду подальшого спостереження.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями, які очікувано спричиняють  обмеження рухливості.

У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні в паралельних групах еноксапарин натрію у дозі 2000 МО (20 мг) або 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш порівнювався з плацебо у рам= ках профілактики ТГВ у терапевтичних пацієнтів з дуже обмеженою рухливістю (що визначається дистанцією < 10 метрів у межах ≤ 3 днів) у зв’яз= ку з гострим захворюванням. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з серцевою недостатністю (функціональний клас III або IV за NYHA), гострою дихальною недостатністю або ускладненою хронічною дихальною недостатністю, або гострою інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням за умови наявності принайм= ні одного фактора ризику ВТЕ (вік ≥ 75 років, онкологічне захворювання, раніше перенесена ВТЕ, ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна тера= пія, хронічна серцева або дихальна недостатність).

В цілому у дослідження було включено 1102 пацієнти, а досліджуване лікування отримували 1073 пацієнти. Лікування тривало протягом 6-14 днів (медіана тривалості становила 7 днів). При застосуванні у дозі 4000 МО (40 мг) один р= аз на добу п/ш еноксапарин натрію статистично значущо знижував частоту виникне= ння ВТЕ у порівнянні з плацебо. Дані щодо ефективності представлено у таблиці 2= .

Таблиця 2.

 

Показник

Еноксапарин натрію
2000 МО (20 мг) один раз на добу п/ш, n (%)

Еноксапарин натрію
4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш, n (%)

Плацебо

n (%)

Усі терапевтичні пацієнт= и, які отримували досліджуване профілактичне лікування на фоні гострого захворювання

287 (100)

291 (100)

288 (100)

Загальна кількість ВТЕ (= %)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

За= гальна кількість ТГВ (%)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

Кі= лькість проксимального  ТГВ (%)

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

ВТ= Е - венозні тромбоемболічні події, що включали випа= дки ТГВ, ТЕЛА та смерті, яка була розцінена як обумовлена тромбоемболічним явищем.

* Значення p у порівнянн= і з плацебо становить 0,0002.

Через приблизно 3 місяці після включення пацієнтів у дослідження частота виникнення ВТЕ в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) залишалася статистично значущо нижчою у порівнянні з групою плацебо.

Загальна частота виникнення кровотеч та частота великих кровотеч станов= или відповідно  8,6 % і 1,1% в гру= пі плацебо, 11,7 % і 0,3 % в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) та 12,6 % і 1,7 % в групі застосування еноксапари= ну натрію у дозі 4000 МО (40 мг).

Лікування тромбозу глибоких вен, із тромбоемболією легеневої артерії чи без неї.

У багатоцентровому дослідженні в паралельних групах 900 пацієнтів з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї, були рандомізовані для стаціонарного лікування або  еноксапарином натрію у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на д= обу п/ш; або  еноксапарином натрію у до= зі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин п/ш; або гепарином у вигляді в/в бо= люсу (5000 МО) з подальшим безперервним інфузійним введенням (для досягнення АЧТЧ від 55 до 85 секунд). В цілому у дослідженні було рандомізовано 900 пацієнтів, усі вони отримували досліджуване лікування. Усі пацієнти також отримували варфарин натрію (доза коригувалася відповідно до показника протромбінового часу з метою досягнення значення МНВ від 2,0 до 3,0), лікув= ання яким розпочиналося у межах 72 годин після початку застосування еноксапарину натрію або стандартної терапії гепарином та продовжувалося протягом 90 днів. Еноксапарин натрію або стандартна терапія гепарином призначалися протягом щонайменше 5 днів та до досягнення цільового МНВ на фоні застосування варфа= рину натрію.  Обидві схеми застосування еноксапарину натрію були еквівалентними стандартній терапії гепарином за зниженням ризику рецидивних венозних тромбоемболій (ТГВ та/або ТЕЛА). Дані = щодо ефективності представлені у таблиці 3.

Таблиця 3.

 

Показник

Еноксапарин натрію
150 МО/кг

(1,5 мг/кг) один раз на добу п/ш,
n (%)

Еноксапарин натрію
100 МО/кг

(1 мг/кг) двічі на добу п/ш,
n (%)

Гепарин
в/в введення з коригуван= ням дози залежно від рівня АЧТЧ,
n (%)

Усі пацієнти з ТГВ з ТЕЛА або без неї, які отримували досліджуване лікування

298 (100)

312 (100)

290 (100)

Загальна кількість ВТЕ (= %)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

Кі= лькість лише ТГВ (%)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

Кі= лькість проксимального ТГВ (%)

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

Кі= лькість ТЕЛА (%)

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

ВТ= Е - венозна тромбоемболія (ТГВ та/або ТЕЛА).

* 95% довірчі інтервали для різниці між групами лікування за загальною частотою ВТЕ становили:

- для еноксапарину натрію один раз на добу у порівнянні з гепарином - від -3,0 до 3,5.

- для еноксапарину натрію кожні 12 годин у порівнянні з гепарином - від -4,2 до 1,7.

 

Частота великих кровотеч становила 1,7 % у групі застосування  еноксапарину натрію у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один р= аз на добу, 1,3 % у групі застосування  еноксапарину натрію у дозі 100 МО/кг (1 мг/= кг) два рази раз на добу і 2,1 % у групі застосування гепарину.

 

Тривале лікування тромбо= зу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії, а також профілактика їхніх рецидив= ів у пацієнтів з активною фазою онкологічного захворювання.<= /u>

У клінічних дослідженнях= з обмеженою кількістю пацієнтів повідомлена частота рецидивів ВТЕ у пацієнт= ів, які отримували лікування еноксапарином один раз на добу або двічі на добу протягом 3–6 місяців, є порівнянною з такою у пацієнтів, яким призначають варфарин. Ефективність у реальних умовах оцінювали в когорті з 4451 пацієнта з симптоматичною ВТЕ та активним раком із багатонаціонального реєстру RIETE пацієнтів із ВТЕ та іншими тромботичними станами. 3526 пацієнтів отримували підшкірно еноксапарин протягом 6 місяців і 925 пацієнтів отримували тинзапарин або далтепарин підшкірно. Із 3526 пацієнтів, які отримували лікування еноксапарином, 891 пацієнт отримував 1,5 мг/кг один раз на добу як початкове лікування та тривале лікування до 6 місяців (один раз на добу), 1854 пацієнти отримували 1,0 м= г/кг два рази на добу як початкове лікування та тривале лікування до 6 місяців= (два рази на добу) і 687 пацієнтів отримували 1,0 мг/кг два рази на добу як початкове лікування з подальшим застосуванням 1,5 мг/кг один раз на добу = (два рази на добу, потім один раз на добу) як тривале лікування до 6 місяців. Середня тривалість і медіана тривалості лікування до зміни схеми дозування становили 17 днів та 8 днів відповідно. Не було суттєвої різниці щодо час= тоти рецидивів ВТЕ між двома групами лікування (див. таблицю 4), при цьому еноксапарин відповідав попередньо встановленому критерію не меншої ефективності 1,5 (HR скоригований за відповідними коваріатами 0,817, 95 % ДІ 0,499–1,336). Не було статист= ично значущої різниці між двома групами лікування щодо відносних ризиків великої кровотечі (летальної або ні) або смерті з будь-яких причин (див. таблицю 5).<= /o:p>

= Таблиця 4

Результати ефективності = та безпеки у дослідженні RIETECAT

Резуль= тат

Енокса= парин

n = ;=3D 3526

Інші НМГ

n =3D 925

Скориговані відношення ризиків еноксапарину/інших= НМГ

(95 % довірчий інтервал)

Рецидив ВТЕ

70 (2,0 %)

23 (2,5 %)

0,817 (0,499–1,336)

Великі кровотечі

111 (3,1 %)

18 (1,9 %)

1,522 (0,899–2,577)

Невеликі кровотечі

87 (2,5 %)

24 (2,6 %)

0,881 (0,550–1,410)

Смерть із будь-якої причини

666 (18,9 %)

157 (17,0 %)

0,974 (0,813–1,165)

Нижче наведено короткий виклад результатів за кожною схемою лікування, використаною в дослідженні RIETECAT у пацієнтів, які отримували лікування протягом 6 місяців.

=

Результат N (%)

(95 % ДІ)

Всі схе= ми лікування еноксапа-рином

Схеми лікування еноксапарином

Інші НМ= Г, схвалені в Європейському Союзі

Еноксапарин 1 раз на добу

Еноксапарин 2 рази на добу

Еноксапарин 2 рази на добу, потім 1 раз на добу

Еноксап= а-рин 1 раз на добу, потім 2 рази на добу

Більш н= іж одна зміна дозування еноксапа-рину

N = =3D 1432

N =3D 444

N =3D 529

N =3D 406

N = =3D 14

N = =3D 39

N = =3D 428

Рецидив= ВТЕ

70 (4,9 %)

(3,8–6,= 0 %)

33 (7,4 %)

(5,0–9,9 %)

22 (4,2 %)

(2,5–5,9 %)

10 (2,5 %)

(0,9–4,0 %)

1 (7,1 %)

(0–22,6 %)

4 (10,3 %)

(0,3–20= ,2 %)

23 (5,4 %)

(3,2–7,5 %)

Великі кровотечі (летальні та нелетальні)

111 (7,8 %)

(6,4–9,= 1 %)

31 (7,0 %)

(4,6–9,4 %)

52 (9,8 %)

(7,3–12,4 %)

21 (5,2 %)

(3,0–7,3 %)

1 (7,1 %)

(0–22,6 %)

6 (15,4 %)

(3,5–27= ,2 %)

18 (4,2 %)

(2,3–6,1 %)

Клінічно значущі невеликі кровотечі

87 (6,1 %)

(4,8–7,= 3 %)

26 (5,9 %)

(3,7–8,0 %)

33 (6,2 %)

(4,2–8,3 %)

23 (5,7 %)

(3,4–7,9 %)

1 (7,1 %)

(0–22,6 %)

4 (10,3 %)

(0,3–20= ,2 %)

24 (5,6 %)

(3,4–7,8 %)

Смерть із   будь-якої причини

666 (46,5 %)

(43,9–4= 9,1 %)

175 (39,4 %)

(34,9–44,0 %)

323 (61,1 %)

(56,9–65,2 %)

146 (36,0 %)

(31,3–40,6 %)

6 (42,9 %)

(13,2–72,5 %)

16 (41,0 %)

(24,9–5= 7,2 %)

157 (36,7 %)

(32,1–41,3 %)

Летальна ТЕЛА або смерть внаслідок летальної кровотечі

48 (3,4 %)

(2,4–4,= 3 %)

7 (1,6 %)

(0,4–2,7 %)

35 (6,6 %)

(4,5–8,7 %)

5 (1,2 %)

(0,2–2,3 %)

0 (0 %)

-

1 (2,6 %)

(0–7,8&= nbsp;%)

11 (2,6 %)

(1,1–4,1 %)

* Усі дані з 95 % Д= І.

 

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST.

У масштабному багатоцентровому дослідженні 3171 пацієнт, включений під час гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, був рандомізований для отримання у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (100-325 мг один раз на добу) або еноксапарину натрію у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин, або нефракціонованого гепарин= у (НФГ) в/в з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Пацієнти отримували стаціон= арне лікування протягом мінімум 2 днів та максимум 8 днів до клінічної стабіліза= ції, проведення процедур реваскуляризації або виписки зі стаціонару. За пацієнта= ми здійснювали спостереження до 30 днів. У порівнянні з гепарином еноксапарин натрію статистично значущо знижував сукупну частоту виникнення стенокардії, інфаркту міокарда та смерті з 19,8 до 16,6 % (зниження відносного ризику становило 16,2 %) на 14-й день. Це зниження сукупної частоти утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8 %; зниження відносного ризику становило 15 %)= .

Не спостерігалося статистично значущих відмінносте= й за частотою розвитку великих кровотеч, хоча крововиливи у місці п/ш ін’єкції виникали частіше.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>.

У масштабному багатоцентровому дослідженні 20 479 пацієнтів зі STE= MI, придатні для отримання фібринолітичної терапії, були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію у вигляді єдиного в/в болюсу 3000 МО (30 мг) з подальшим введенням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш= і подальшим застосуванням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, або НФГ в/в  протягом 48 год= ин з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом принаймні 30 днів. Схема дозування еноксапарину натрію коригувалася для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та для пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). П/ш ін’єкції еноксапарину натрію застосовувалися до виписки пацієнта зі стаціонару або протягом максимум 8 днів (залежно від того, що було раніше).

4716 пацієнтам виконували черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) зі здійсненням антитромботичної підтримки досліджуваними препаратами у сліпому режимі. Таким чином,  пацієнтам, які отримували еноксапарин натрію, ЧКВ виконували на фоні прийому еноксапарину натрію (без переведення на препарат порівняння) з використанням схеми, вивч= еної у раніше проведених дослідженнях, тобто без додаткового введення  еноксапарину натрію, якщо останнє п/ш введення препарату проводили менш ніж за 8 годин до роздування балона, та із застосуванням в/в болюсу еноксапарину натрію у дозі 30 МО/кг  (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення препарату проводили  більш ніж за 8= годин до роздування балона.

У порівнянні з НФГ еноксапарин натрію статистично значущо знижував част= оту первинної кінцевої точки, яка була комбінацією випадків смерті з будь-якої причини та повторного інфаркту міокарда, протягом перших 30 днів після рандомізації [9,9 % в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з 12,0 % в групі застосування НФГ] зі зниженням відносного ризику на 17 % (p = < 0,001).

Переваги лікування еноксапарином натрію, очевидні для цілого ряду показників ефективності, проявлялися через 48 годин, коли спостерігалося зниження відносного ризику повторного інфаркту міокарда на 35 % у порівнянн= і з лікуванням НФГ (p < 0,001).

Позитивний ефект лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точ= ку був подібним в усіх ключових підгрупах, включаючи підгрупи за віком, статтю, локалізацією інфаркту, анамнезом  цукрового діабету, анамнезом раніше перенесеного інфаркту міокарда, типом призначеного фібринолітичного препарату та часом до початку лікування досліджуваним препаратом.

Спостерігалися статистично значущі переваги лікування еноксапарином нат= рію у порівнянні з НФГ у пацієнтів, які перенесли ЧКВ  протягом 30 днів після рандомізації (зн= иження відносного ризику на 23 %) або яким застосовували медикаментозне лікування = (зниження відносного ризику на 15 %, p =3D 0,27 для взаємодії).

Частота подій комбінованої кінцевої точки, яка включала смерть, повторний інфаркт міокарда або внутрішньочерепний крововил= ив (показник сукупної клінічної користі), через 30 днів була статистично значущо нижчою (p < 0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (10= ,1 %) у порівнянні з групою застосування НФГ (12,2 %), що відповідає зниженню відносного ризику на 17 % на користь лікування еноксапарином натрію.

Частота виникнення великих кровотеч через 30 днів = була статистично значущо вищою                 =    (p < 0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (2,1 %) у порівнянні з групою застосування гепарину (1,4 %). У групі застосування еноксапарину натрію була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5 %) у порівнянні з групою застосування гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була подібною (0,8 % на фоні прийому еноксапарину натрію у порівнянні із 0,7 % на фоні прийому гепарину)= .

Позитивний вплив лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точ= ку, який спостерігався  протягом перших= 30 днів, утримувався протягом 12-місячного періоду подальшого спостереження.

Порушення функції печінки. За даними літератури, застосування еноксапарину на= трію 4000 МО (40 мг) для пацієнтів з цирозом печінки (клас B-C за класифікацією Чайлда<= /span>-П’ю) є безпечним та ефекти= вним для запобігання тромбозу ворітної вени. При цьому слід відмітити, що дослідження, описані у літературі, можуть мати певні обмеження. Необхідно дотримуватися обережності щодо пацієнтів з порушенням функції печінки, оскі= льки вони більш схильні до виникнення кровотеч (див. розділ «Особливості застосування») і наразі не виконувалося жодних формальних досліджень з дозування препарату для пацієнтів з цирозом печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю).

Фармакокінетика.

Загальні характеристики.

Фармакокінетичні показники еноксапарину натрію досліджувалися переважно з огляду на динаміку анти-Xa активності в плазмі крові, а також за впливом на анти-IIa активність у рекомендованому діапазоні доз після однократного і багатократного п/ш введення та після однократного = в/в введення. Кількісне визначення фармакокінетичної анти-Xa і анти-IIa активно= сті виконувалося за допомогою валідованих амідолітичних методів.

Всмоктування. Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію після= п/ш ін’єкції за результатами оцінки анти-Xa активності наближається до 100 %.

Можуть використовуватися різні дози, лікарські форми та схеми введення препарату.

Середній максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові спостері= гається протягом 3-5 годин після п/ш ін’єкції і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 і 1,3 МО анти-Xa активності на мл після однократного п/ш введ= ення препарату у дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг і 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг і 1,5 мг/кг) відповідно.

Після введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з подальшим негайн= им введенням 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин початковий максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові становив 1,16 МО= /мл (n =3D 16) і середня експозиція відповідала при цьому 88 % рівноважних рівн= ів. Рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарату.=

Після багатократного п/ш введення препарату за схемами 4000 МО (40 мг) один раз на добу та 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу у здорових добровольців рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарату, при цьому середнє відношення експозиції було прибли= зно на 15 % вищим у порівнянні із однократним введенням дози препарату. Після багатократного п/ш введення препарату за схемою 100 МО/кг (1 мг/кг) дв= ічі на добу рівноважний стан досягався у період між 3 та 4 добою, при цьому сер= едня експозиція була приблизно на 65 % вищою у порівнянні із однократним введенн= ям дози препарату, а середні максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активно= сті становили приблизно 1,2 та  0,52 МО= /мл відповідно.

Об’єм ін’єкції та концентрація дози у межах діапазону 100-200 мг/мл не впливали на фармакокінетичні показники у здорових добровольців.

У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину натрію є лінійною.

Внутрішньо- та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після багатократ= ного п/ш введення препарату кумуляції не спостерігається.

Анти-ІІа активність у плазмі крові після п/ш введе= ння приблизно у 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середній максимальний рівень анти-ІІа активності спостерігається приблизно через 3-4 години після п/ш ін’єкці= ї, досягаючи 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після багатократного введення препарату за схемами 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу і 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу відповідно.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину на= трію становить приблизно 4,3 літра і наближається до об’єму циркулюючої крові.

Біотрансформація. Еноксапарин натрію метаболізується головним чином у печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням сполук з меншою молекулярною масою та значно нижчою біологічною активністю.

Виведення. Еноксапарин натрію є лікарським засобом з низьким кліренсом, у якого середній кліренс анти-Ха активності з плазми крові стано= вить 0,74 л/год після 6-годинної інфузії у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг).=

Елімінація має монофазний характер, при цьому пері= од напіввиведення становить від близько 5 годин після однократного п/ш введенн= я до близько 7 годин після багатократного введення.

Нирковий кліренс активних фрагментів охоплює прибл= изно 10 % введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних фрагментів – 40 % дози.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу профіль кінетики еноксапарину натрію у пацієнтів літнього віку не відрізняється від такого у більш молодих пацієнтів, якщо функція нирок не порушена.

Проте з огляду на те, що функція нирок може знижуватися з віком, у літн= іх пацієнтів можуть спостерігатися нижчі рівні елімінації еноксапарину натрію = (див. (див. розділи «Особливості застосування»= та «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. У дослідженні за участю пацієнтів з вираженим циро= зом печінки, які отримували еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) один раз = на добу, зниження максимального рівня анти-Ха активності асоціювалося зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (яка оцінювалася за класифікацією Чайлда-П’ю). Це зниження пояснювалося головним чином зниженням рівня ATIII, яке було вторинним по відношенню до зменшення синтезу ATIII у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Порушення функції нирок. <= /span>Спостерігалася лінійна залежність між кліренсом анти-Ха активності з плазми крові та кліренсом креатиніну у рівноважному ст= ані, що свідчить про зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з поруше= нням функції нирок. Експозиція анти-Xa активності, виражена через показник AUC (площа під кривою концентрація/час), у рівноважному стані граничною мірою зростала при легкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 50<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New = Roman"; mso-bidi-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-langua= ge: UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK;mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'>-80 мл/хв) та при помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) після багатократного п/ш введення препарату у дозах 4000 МО (40 мг) один раз на добу. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатин= іну < 30 мл/хв) рівень AUC у рівноважному стані значущо зростав в середньому на 65 % після багатократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Гемодіаліз. Фармакокінетика еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібною до такої в контрольній групі після однократного в/в введення препарату у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг= ), проте рівень AUC при цьому був удвічі вищим у порівнянні з контрольною груп= ою.

Маса тіла. Після багатократного п/ш введення препарату у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу середній рівень AUC анти-Xa активності був граничною мірою вищий у рівноважному стані у здорових добровольців з ожирінням (ІМТ 30-48 кг/м2) у порівнянні з контрольн= ою групою осіб без ожиріння, тоді як максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові не збільшувався. У осіб з ожирінням при п/ш застосуванні препа= рату спостерігався нижчий кліренс після внесення поправки на масу тіла.

При застосуванні препарату у дозах без поправки на масу тіла було виявл= ено, що після однократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 м= г) експозиція анти-Xa активності була на 52 % вищою у жінок з низькою масою ті= ла (< 45 кг) і на 27 % вищою у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) у порівнянні з контрольними особами з нормальною масою тіла (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні взаємодії. При одночасному застосуванні еноксапарину натрію = та тромболітиків не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії між ними= .

Доклінічні дані з безпеки. Окрім антикоагулянтних ефектів еноксапарину натрію, не спостерігалося ніяких ознак небажаного впли= ву при застосуванні препарату у дозі 15 мг/кг/добу у 13-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш введення у щурів та собак та у дозі 10 мг/кг/добу у 26-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш і в/в введення у щурів та мавп.

Еноксапарин натрію не продемонстрував ніякої мутагенної активності за результатами досліджень in vitro, в тому числі тесту Еймса, аналізу прямих мутацій у клітинах лімфоми мишей, а також ніякої кластогенної активності за результат= ами аналізу аберації хромосом у лімфоцитах людини in vitro та аналізу аберації хромосом у кістковому мозку щурів = in vivo.

Дослідження, проведені на вагітних самках щурів = та кролів з п/ш введенням еноксапарину у дозах до 30 мг/кг/добу, не виявили ні= яких доказів тератогенного впливу або фетотоксичності препарату. Було показано, = що еноксапарин натрію не виявляє ніякого впливу на фертильність або репродукти= вну функцію самців та самок щурів при п/ш введенні у дозах до 20 мг/кг/добу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Преп= арат показаний для застосування дорослим для:

-        = ;             Профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнт= ів з помірним та високим ризиком, особливо у пацієнтів, які підлягають  ортопедичним або загальнохірургічним оперативним втручанням, в тому числі оперативним втручанням з приводу онкологічних захворювань.

-        = ;             Профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних паціє= нтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниженою рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії. <= o:p>

-        = ;             Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), за винятком випадків ТЕЛА, при яких може бути необхідним проведення тромболітичної терапії або хірургічного втручання.

-        = ;             Тривалого лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії    (ТЕЛА), а також профілактики їхніх рецидивів у пацієнтів з активною фазою онкологічного захворювання.

-        = ;             Профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

-        = ;             При гострому  коронарному синдр= омі:

-  для лікування нестабільної стенокардії = та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI), у комбінації з перораль= ним прийомом ацетилсаліцилової кислоти;

- для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), в тому числі у пацієнтів, яким планується медикаментозне лікування або подальше черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).

 

Протипоказання.

Еноксапарин натрію протипоказаний до застосування у пацієнтів з такими станами:

-  Підвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних= , в тому числі інших низькомолекулярних гепаринів, або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

-  Наявність в анамнезі імуноопосередкованої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) у межах останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл (див. також розділ «Особливості застосування»).

-  Активна клінічно значуща кровотеча і стани з високим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка шлунково-кишкового тракту, присутність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному мозку, спинному мозку або очах, відоме або підозрюване варикозне розширення= вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або серйозні вади розвитку інтраспінальних або інтрацеребральних судин.

-  Спінальна або епідуральна анестезія або локорегіонарна анестезія, якщо еноксапарин натрію застосовували для лікування у межах попередніх 24 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

-  Підвищена чутливість до бензилового спирту.

-  З огляду на вміст бензилового спирту (див. розділ «Склад») еноксапарин натрію у формі випуску в багатодозових флаконах не повинен призначатися новонародженим та недоношеним новонародженим (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).<= o:p>

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.<= /i>

Не рекомендується одночасне застосування з нижчезазначеними препаратами= .

Лікарські засоби, які впливають на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Деякі засоби, що впливають на гемостаз, рекомендується відміняти до призначення лікування еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли такі засоби абсолютно показані. Якщо така комбінація показана, еноксапарин натрію необхідно застосовувати при ретельному клінічному та лабораторному монітори= нгу за необхідності.

До т= аких препаратів належать:

-  саліцилати для системного застосування, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), в тому числі кеторолак;

-        = ;    інші тромболітики (наприклад альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа) та антикоагулянти (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Препарати, з якими одночасне застосування необхідно здійснювати з обережністю.

Зазначені нижче лікарські засоби можна застосовувати одночасно з еноксапарином натрію з обережністю:

-  Інші лікарські засоби, які впливають на гемостаз, = такі як:

-  Інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, що застосовується в антиагрегантній дозі (кардіоп= ротекція), клопідогрель, тиклопідин та антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa, що показані= при гострому коронарному синдромі, через ризик виникнення кровотечі.=

-  Декстран 40.

-  Глюкокортикоїди для системного застосування.<= /o:p>

-  Лікарські засоби, які збільшують рівні калію. Лікарські засоби, які збільшують рівні калію в сироватці крові, можуть призначатися одночасно з еноксапарином натрію при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу  (див. розділи «Особливості застосування= » та «Побічні реакції»).

 

 

Особливості застосування.

Загальні застереження.

Еноксапарин натрію не можна призначати як взаємозамінний (одиниця за одиницю) замість інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ). Ці лікарські зас= оби відрізняються своїми процесами виробництва, молекулярними масами, специфічн= ими анти-Xa і анти-IIa активностями, одиницями активності, дозуванням та клініч= ною ефективністю і безпекою. Це обумовлює відмінності у фармакокінетиці та біологічні активності (наприклад антитромбіновій активності, взаємодії з тромбоцитами).

У зв’язку з цим необхідно приділяти особливу увагу інструкціям для медичного застосування, специфічним для кожного патентованого лікарського засобу, та дотримуватися їх.

Наявність гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) в анамнезі (> 100 днів).

Застосування еноксапарину натрію пацієнтам, в анамнезі яких є імуноопосередкована ГІТ у межах останніх 100 днів або у яких наявні  циркулюючі антитіла, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Циркулюючі антитіла можуть залишатися протягом кількох років.

Еноксапарин натрію слід застосовувати з надзвичайн= ою обережністю пацієнтам, в анамнезі яких (> 100 днів) є імуноопосередкована ГІТ без циркулюючих антитіл. Рішення щодо застосування еноксапарину натрію у такому випадку необхідно приймати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик та після того, як було розглянуто можливість застосування альтернативних негепаринових засобів лікування (наприклад данапароїду натрію або лепірудину).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Моніторинг вмісту тромбоцитів.

В онкохворих з кількістю тромбоцитів нижче 80 г/л лікування антикоагулянтами можливе лише на основі оцінки кожного конкретного випадку, при цьому рекомендується ретельний моніторинг.

Також при застосуванні НМГ існує ризик розвитку ГІ= Т, опосередкованої антитілами, яка, як правило, розвивається у проміжку між 5-= м та 21-м днями після початку лікування еноксапарином натрію. =

Ризик ГІТ вищий у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається переважно після кардіохірургічних втручань та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

У зв’язку з цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початк= ом лікування еноксапарином натрію, а також регулярно у подальшому під час тако= го лікування.

За наявності клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри у місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактоїдні реак= ції на фоні лікування), необхідно визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, що такі симптоми можуть у них виникнути і що про їх виникнення слід повідомити свого лікаря.

У клінічній практиці у разі наявності підтвердженого значного зниження рівня тромбоцитів (30-50% від початкового значення) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію і перевести пацієнта на альтернативний негепариновий антикоагулянтний засіб лікування.

Геморагічні явища. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, може виникнути кровотеча/крововилив будь-якої локалізації. При виникненні кровотечі слід дослідити її походження та розпочати відповідне лікування.

Енок= сапарин натрію, які і будь-який інший антикоагулянтний препарат, необхідно застосовувати з обережністю при станах, які обумовлюють підвищення вірогідн= ості кровотечі, таких як:

<= ![if !supportLists]>-  порушення гемостазу;

<= ![if !supportLists]>-  наявність в анамнезі пептичної виразки;

<= ![if !supportLists]>-  нещодавно перенесений ішемічний інсульт;

<= ![if !supportLists]>-  тяжка артеріальна гіпертензія;

<= ![if !supportLists]>-  нещодавній розвиток діабетичної ретинопатії;

<= ![if !supportLists]>-  оперативне втручання на нервовій системі або очах;

<= ![if !supportLists]>-  одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лабораторні аналізи. Еноксапарин натрію у дозах, що застосовуються для профілактики венозної тромбоемболії, не має суттєвого впливу на час кровоте= чі, загальні коагуляційні показники, а також не впливає на агрегацію тромбоциті= в та зв’язування фібриногену з тромбоцитами.

При застосуванні препарату у вищих дозах може зростати показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та активованого часу згортання (АЧЗ). Оскільки не існує лінійної залежності між зростанням АЧТЧ = та АЧЗ і збільшенням антитромботичної активності еноксапарину натрію, то ці показники є ненадійними і не можуть застосовуватися для моніторингу активно= сті еноксапарину натрію.

Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції.

Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пунк= ція не повинні виконуватися у межах  24= годин після застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах (див. також ро= зділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом = при одночасному застосуванні еноксапарину натрію та проведенні процедур спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції, що призводило до довгострокового або необоротного паралічу. Ці випадки є рідкісними при застосуванні еноксапарину натрію за схемою 4000 МО (40 мг) один раз на добу= або у нижчих дозах. Ризик виникнення таких подій є вищим при застосуванні післяопераційних постійних епідуральних катетерів, при одночасному застосув= анні інших препаратів, які впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапа= льні препарати, при виконанні травматичних або повторних епідуральних або спінал= ьних пункцій або у пацієнтів, в анамнезі яких є оперативні втручання на хребті а= бо деформації хребта.

Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч, пов’язаних із одночасним застосуванням еноксапарину натрію та проведенням процедур епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або спінальної пунк= ції, слід брати до уваги фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію (див. роз= діл «Фармакокінетика»). Встановлення або видалення епідурального катетера або виконання люмбальної пункції найкраще виконувати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію є низьким, проте точний час досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий. Сл= ід додатково брати до уваги те, що виведення еноксапарину натрію є більш трива= лим у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо лікар прийме рішення застосовувати антикоагул= янтну терапію при виконанні епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції, необхідно здійснювати частий моніторинг з метою виявлен= ня будь-яких симптомів неврологічних розладів, таких як біль по серединній лін= ії спини, сенсорні та моторні розлади (відчуття оніміння або слабкості у нижніх кінцівках), порушення функції кишечнику та/або сечового міхура. Слід проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікарю про виникнення будь-яких із зазначених вище симптомів. Якщо підозрюється утворе= ння спінальної гематоми, потрібно негайно розпочати належні заходи із діагности= ки та лікування, в тому числі розглянути питання щодо проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо таке лікування може не запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.

Некроз шкіри / шкірний васкуліт. Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри = та шкірного васкуліту на фоні застосування низькомолекулярних гепаринів; у так= их випадках необхідно негайно відмінити препарат.

Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації= . Для зведення до мінімуму ризику кровотечі після інструментальних процедур на судинах у рамках лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підй= ому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) необхідно чітко дотримуватися рекомендова= них інтервалів між введенням доз еноксапарину натрію. Важливо досягти гемостазу= у місці пункції після чере= зшкірного коронарного втручання (ЧКВ)= . У разі використання пристрою для закриття місця пункції судини інтродьюсер мо= жна видалити одразу ж після процедури. Якщо використовується метод ручного притискання судини, інтродьюсер має бути видалений через 6 годин після останньої в/в або п/ш ін’єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію потрібно продовжити, наступну заплановану дозу слід вв= ести не раніше ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера. За місцем введення катетера слід спостерігати для своєчасного виявлення ознак кровоте= чі або утворення гематоми.

Гострий інфекційний ендокардит. Застосування гепарину пацієнтам з гострим інфекційним ендокардитом, як правило, не рекомендується з огляду на ризик церебральних крововиливів.&nbs= p; Якщо таке застосування розцінено як абсолютно необхідне, рішення слід прийм= ати лише після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Механічні штучні клапани серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у пацієнті= в з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчене. Повідомляло= ся про окремі випадки тромбозу штучних клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. Наявність факторів, які можуть обумовлювати додатковий ризик, в тому числі основне захворювання та недостатні клінічні дані, обмеж= ують оцінку таких випадків. Деякі з таких випадків спостерігалися у вагітних жін= ок, у яких тромбоз призводив до смерті матері і плода.

Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця = належним чином не вивчено. У клінічному дослідженні, в якому вагітні жінки з механіч= ними штучними клапанами серця отримували еноксапарин натрію (100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу) з метою зменшення ризику тромбоемболій, у 2 з 8 жінок утвори= лися згустки крові, які призвели до блокування клапану та до смерті матері і пло= да. У післяреєстраційний період надходили окремі повідомлення про тромбоз клапа= нів у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. У вагітних жінок з механічни= ми штучними клапанами серця можливий підвищений ризик тромбоемболій.

Пацієнти літнього віку. При застосуванні препарату у профілактичному діапазоні доз у пацієнтів літнього віку не спостерігалося зростання схильно= сті до кровотеч. Для пацієнтів літнього віку (особливо віком від 80 років) можл= иве підвищення ризику геморагічних ускладнень при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Для пацієнтів віком понад 75 років, які отримують лікування препаратом з приводу інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), рекомендується ретельний клінічний моніторинг та може бути розглянута  доцільність зниження дози (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок спостерігається збільшення експозиції еноксапарину натрію, що підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів рекомендований ретельний клінічний моніторинг, а також може бути розглянута доцільність біологічного моніторингу шляхом визначення анти= -Xa активності (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»= ).

Еноксапарин натрію не рекомендований до застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15<= /span>-30 мл/хв) з огляду на сутт= єве зростання експозиції еноксапарину натрію рекомендується коригування дози препарату як при терапевтичному, так і при профілактичному застосуванні (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого (клір= енс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня коригування дози не рекомендуєть= ся.

Порушення функції печінки. Еноксапарин натрію слід застосовувати з обережністю пацієнтам з поруше= нням функції печінки через підвищення ризик кровотеч. Коригування дози за резуль= татами моніторингу  рівнів анти-Xa активно= сті є ненадійним для пацієнтів з цирозом печінки і не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) та у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) спостерігалося збільшення експозиції еноксапарину натрію, який застосовувався у профілактичних дозах (без поправ= ки на масу тіла), що може призводити до підвищеного ризику кровотеч. У зв’язку= з цим таким пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг (див. роз= діл «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ожирінням. У пацієнтів з ожирінням відмічається підвищений ризик виникнення тромбоемболій. Безпека та ефективність застосування профілактичних доз препарату  пацієнтам з ожирінням (І= МТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м²) не вивчені у достатній мірі, і наразі немає консенсусу щодо доцільності коригування дози для цієї категорії пацієнтів. За цими пацієнтами необхідно здійснювати ретельне спостереження = щодо можливих симптомів тромбоемболій.

Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерон= у у надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, вже існуючим метаболічним ацидозом та у пацієнтів, які отрим= ують лікарські засоби з відомою здатністю підвищувати рівні калію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно періодично контролювати вміст калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Відстежуваність. Низькомолекулярні гепарини  є біологічними лікарськими засобами. З = метою покращення їх відстежуваності рекомендується, щоб медичні працівники запису= вали торгову назву та номер серії введеного препарату у документацію пацієнта.

Бензиловий спирт. Цей лікарський засіб містить 15 мг спирту бензилового на 1 м= л. Спирт бензиловий може спричинити алергічні реакції. Застосування лікарського засобу, який містить бензиловий спирт як консервант, у новонароджених асоціювалося з летальними випадками гаспінг-синдрому (див. розділ «Протипоказання»). Бензиловий спирт також може викликати токсичні реакції та анафілактоїдні реакції у немовлят і дітей віком до 3 років. Мінімальна кількість бензилового спирту, при якій може спостерігатися токсичність, невідома.

Пацієнти з чутливістю до натрію<= /u>

Щодо пацієнтів, які отримують добову дозу понад 210 мг, слід враховувати, що в одній дозі цього лікарського засобу міститься понад 24 мг натрію, що еквівалентно 1,2 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію (2 г для дорослої людини).

Гострий генералізований екзантематозний пустульоз=

Про гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП) повідомлял= и з частотою «невідомо» у зв’язку з лікуванням еноксапарином. При призначенні препарату пацієнтів слід проінформувати про симптоми ГГЕП та проводити рете= льне спостереження для виявлення реакцій з боку шкіри. У разі появи ознак та сим= птомів, що вказують на ці реакції, еноксапарин слід негайно відмінити та, якщо потрібно, розглянути альтернативне лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. У лю= дей відсутні докази того, що еноксапарин проникає через плацентарний бар’єр під= час другого та третього триместрів вагітності. Інформація стосовно першого триместру наразі відсутня.

Під час досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності або тератогенності препарату виявлено не було (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані, отримані для експериментальних тварин, показали, що проникнення еноксапарину через плаценту є мінімальним.

Еноксапарин натрію слід призначати вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні.

За вагітними жінками, які отримують еноксапарин натрію, необхідно здійснювати ретельне спостереження щодо  виникнення ознак кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а так= ож потрібно застерегти таких пацієнток про ризик геморагічних явищ. В цілому наявні дані вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток у порівнянні з = цим ризиком у не вагітних жінок, окрім ризику, який спостерігається у вагітних = зі штучними клапанами серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо планується епідуральна анестезія, рекомендується перед її виконанн= ям відмінити лікування еноксапарином натрію (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки бензиловий спирт може проникати через плаценту, рекомендується використовувати таку лікарську форму препарату, яка не містить бензилового спирту.

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується незмінений еноксапарин у грудне молоко людини. У щурів в період лактації проникнення еноксапарину або його метаболітів у грудне молоко є дуже низьким.

Всмоктування еноксапарину натрію при пероральному прийомі є малоймовірн= им, тому його можна застосовувати під час годування груддю.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу еноксапарину натрію на фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували ніякого впливу препарату на фертильність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або   іншими механізмами. =

Вплив еноксапарину натрію на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами відсутній або незначний.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком. Індивідуальний тромбоемболічний ризик у пацієнтів може бути оцінений за допомогою валідованої моделі (шкали) стратифікації ризиків.

-  Пацієнтам з помірним ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 2000 МО (20 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Було показано, що передопераційне початко= ве введення (за 2 години до оперативного втручання) еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) є ефективним та безпечним при оперативних втручаннях з помі= рним ризиком.

У пацієнтів групи помірного ризику профілактичне лікування еноксапарином натрію слід продовжувати протягом періоду тривалістю щонайменше 7-10 днів, незалежно від ста= ну відновлення (наприклад рухливості). Профілактика повинна продовжуватися дот= и, поки у пацієнта більше не буде відмічатися суттєво знижена рухливість.=

-  Для пацієнтів з високим ризиком тромбоемболічних подій рекомендована до= за еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку бажано вводити за 12 годин до оперативного втручання шляхом підшкірної (п/ш) ін’єк= ції. Якщо є потреба у початку профілактичного застосування еноксапарину натрію за більш ніж 12 годин до оперативного втручання (наприклад, пацієнт високого ризику, який очікує на відстрочене ортопедичне хірургічне втручання), остан= ню ін'єкцію слід застосовувати  не піз= ніше ніж за 12 годин до оперативного втручання і відновити профілактичне застосування через 12 годин після оперативного втручання.=

-   Пацієнтам, які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню, рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 5 тижнів.

-   Пацієнтам з високим ризиком венозних тромбоемболій, яким виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або таза з приводу онкологічних захворювань, рекомендується тривала тромбопрофілактика −= до 4 тижнів.

Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у терапевтичних пацієнтів. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один р= аз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції.

Профілактичне лікування еноксапарином натрію необхідно здійснювати прот= ягом періоду тривалістю щонайменше 6-14 днів, залежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Користь такого лікування протягом періоду тривалістю більше 14 днів наразі не визначена.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Еноксапарин натрію необхідно вводити п/ш у вигляді ін’єкції 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу або у вигляді ін’єкцій 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу.

Схему дозування обирає лікар з огляду на результати індивідуальної оцінки, яка має включати оцінку ризику тромбоемболічних подій та ризику геморагічних подій. Схему дозування по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу слід використовувати пацієнтам без ускладнень з низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Сх= ему дозування по 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу слід призначати усім іншим пацієнтам, таким як пацієнти з ожирінням, симптомною ТЕЛА, онкологічними захворюваннями, рецидивними ВТЕ або тромбозом проксимальних вен (клубової вени).

Еноксапарин натрію застосовують в середньому протягом 10 днів. За необхідності слід розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (ди= в. «Перехід із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти» у кінці цього розділу).

При трива= лому лікуванні тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також при запобіганні їхньому(-ім) рецидиву(-ам) у пацієнтів із активною фазою онкологічного захворювання лікар повинен точно оцінити ризики виникнення тромбоемболії та геморагії.=

Рекомендована доза становить 100 МО/кг (1 мг= /кг) двічі на добу; її вводять за допомогою п/ш ін’єкції протягом 5–10 днів, піс= ля чого необхідно вводити п/ш 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу протягом 6 місяців. Переваги безперервного лікування антикоагулянтами слід повторно оцінити через 6 місяців лікування.

Профілактика утворення тро= мбів під час гемодіалізу. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг). У пацієнтів з високим ризиком геморагічних подій дозу слід знизити до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наявності подвійного судинного доступу або до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наявності єдиного судинного доступу.

Під час гемодіалізу еноксапарин натрію слід вводити в артеріальну части= ну контуру на початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правило, вистачає для проведення діалізу впродовж 4 годин. Однак при виникненні фібринових кілець, наприклад, коли сеанс триває довше, ніж звичайно, можна ввести додаткову до= зу від 50 МО до 100 МО/кг (від 0,5 до 1 мг/кг).

Даних щодо застосування еноксапарину натрію пацієнтам для профілактики = або лікування та під час сеансів гемодіалізу немає.

Гострий коронарний синдром: лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI)= і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).

 

- Для лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку вводять кожні 12 годин шляхом п/ш ін’єкції та призначають у комбінації з антитромбоцитарною терапією. Лікування слід застосовувати протягом принаймн= і 2 днів та продовжувати до клінічної стабілізації пацієнта. Звичайна тривалість лікування становить від 2 до 8 днів.

Для усіх пацієнтів, які не мають ускладнень, рекомендується застосування ацетилсаліцилової кислоти перорально у початков= ій навантажувальній дозі 150-300 мг (пацієнти, які ще не отримують ацетилсаліци= лову кислоту) та підтримувальної дози 75-325 мг/добу довгостроково незалежно від стратегії лікування.

-&nb= sp; Для лікування гострого STEMI рекомендована доза еноксапарину натрію – однократне внутрішньовенне (в/в) введення болюсно 300= 0 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 10000 МО (100 мг) для= кожної з перших двох доз, що вводяться п/ш). Слід одночасно призначати відповідну антитромбоцитарну терапію, наприклад ацетилсаліцилову кислоту перорально (7= 5-325 мг один раз на добу), = за відсутності протипоказань. Рекомендована тривалість лікування становить 8 д= нів або до виписки пацієнта зі стаціонару,  залежно від того, що відбудеться раніше. При застосуванні разом із тромболітичною терапією (фібринспецифічною або нефібринспецифічною) еноксап= арин натрію слід застосовувати у проміжку від 15 хвилин до початку фібринолітичн= ої терапії та 30 хвилин після початку фібринолітичної терапії.

-&nb= sp;  Особливості дозування препарату пацієнтам віком ≥ 75 років наводя= ться нижче («Пацієнти літнього віку»).

-&nb= sp;  Пацієнтам, яким виконують ЧКВ, у разі введення останньої дози еноксапар= ину натрію п/ш менш ніж за 8 годин до роздування балона додаткові дози препарату більше не потрібні. Якщо останнє п/ш введення препарату було більш ніж за 8 годин до роздування балона, необхідно ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/к= г) еноксапарину натрію.

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію в педіатричній популяції наразі не встановлені.

Оскі= льки лікарський засіб КЛЕКСАН® 300 містить бензиловий спирт його не застосовують недоношеним дітям та  новонародженим (див. розділ «Протипоказання»). Через ризик фатальних токсичних реакцій не застосовувати немовлятам та дітям віком до 3 років.

Пацієнти літнього віку. Для усіх показань, окрім інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>STEMI), пацієнтам літнього віку зниження дози не потрібне, за винятком випадків порушення функції нирок (див. нижче «Порушен= ня функції нирок» і розділ «Особливості застосування»).

Для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>STEMI) пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) = не можна вводити початковий в/в болюс препарату. Застосування препарату почина= ють з дози 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 7500 МО (75 мг) д= ля кожної з перших двох п/ш доз з подальшим застосуванням препарату в дозі 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш для решти доз). Особливості дозування препарату= для літніх пацієнтів з порушенням функцій нирок див. у підрозділі «Порушення функції нирок» та у розділі «Особливості застосування».

Порушення функції печінки. Наразі лише обмежені дані доступні щодо застосуван= ня препарату пацієнтам з порушенням функції печінки (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»), тому щодо цієї категорії пацієнтів = слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

= Тяжке порушення функції нирок. Еноксапарин натрію не рекомендований до застосув= ання пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну <= ; 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винят= ком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Таблиця 6

Дозування для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок

(кліренс креатиніну  15<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New = Roman"; mso-bidi-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-langua= ge: UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK;mso-char-type:symbol; mso-symbol-font-family:Symbol'>-30 мл/хв)

Показання

Схема дозування

Пр= офілактика венозних тромбоемболічних ускладнень

2000 МО (20 мг) п/ш один= раз на добу

Лікування ТГВ та ТЕЛА

100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один раз на добу

Тривале лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів із активною фазою онкологічного захворювання

100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один= раз на добу

Лікування нестабільної стенокардії та  NSTEMI

100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один раз на добу

Лікування гострого STEMI=

(у пацієнтів віком до 75 років)

 =

 =

Лікування гострого STEMI=

(у пацієнтів віком понад= 75 років)

1 x 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і у подальшому 100 МО= /кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години

 =

Без початкового в/в болю= су 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і у подальшому 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години

Рекомендована корекція доз= и не стосується застосування препарату для гемодіалізу.

Порушення функції нирок помірного та легкого ступеня тяжкості. Хоча для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50= -80 мл/хв) ступеня коригува= ння дози не рекомендується, за станом таких пацієнтів необхідно здійснювати ретельне клінічне спостереження.

 

Спосіб застосування.

Препарат КЛЕКСАН® 300 не можна вводити внутрішньом’язово.

Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень після оперативних втручань, лікування ТГВ і ТЕЛА, тривалого лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів із активною фазою онкологічн= ого захворювання, <= /span>лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапарин натрію слід вводити шляхом п/ш ін’єкцій.

-  Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.<= /o:p>

-  Для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під= час гемодіалізу препарат вводиться в артеріальну лінію діалізного контуру.

При використанні багатодозових флаконів рекомендується користуватися інсуліновим шприцом або еквівалентним, щоб забезпечити відбір належного об’= єму препарату.

Техніка виконання п/ш ін’єкції.

Введення препарату бажано здійснювати у положенні пацієнта лежачи. Еноксапарин натрію вводиться шляхом глибокої п/ш ін’єкції.

Введення препарату необхідно виконувати поперемінно у ліву та праву передньобічні або задньобічні стінки живота.

Голку необхідно вводити на повну довжину вертикально у складку шкіри, я= ка м’яко утримується між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно утримувати, поки ін’єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін’єкц= ії після введення препарату.

У разі самостійного введення пацієнту слід порадити виконувати рекомендації, наведені в інструкції для медичного застосування, що знаходит= ься в упаковці лікарського засобу.

В/в (болюсна) ін’єкція (лише при застосуванні препарату за показанням гострий інфаркт міокард= а з підйомом сегмента ST (STEMI)).

Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.<= /o:p>

Для в/в ін’єкції можна використовувати або багатодозовий флакон, або попередньо наповнений шприц.

Еноксапарин натрію слід вводити через систему для в/в інфузій. Його не можна змішувати або призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Для уникнення можливого змішування еноксапарину натрію з іншими лікарськими засобами обраний в/в доступ необхідно промити достатньою кількістю фізіологічного розчину хлориду натрію або декстрози до введення в/в болюсу еноксапарину натрію та після нього, щоб очистити порт введення від лікарськ= их засобів. Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9%) або з 5% водним розчином декстрози.

Початковий болюс 3000 МО (30 мг). Доза 3000 МО (30 мг) може бути безпосередньо вве= дена в/в.

Додатковий болюс при ЧКВ у разі, коли останнє п/ш введення препарату виконували більш н= іж за 8 годин до роздування балона. Для пацієнтів, яким виконують ЧКВ, необхід= не введення додаткового в/в болюсу 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введ= ення препарату виконувалося більш ніж за 8 годин до роздування балона.

Щоб забезпечити точність введення такого невеликого об’єму, рекомендуєт= ься розвести препарат до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).

Для отримання розчину 300 МО/мл (3 мг/мл) рекомендується використовувати попередньо наповнений шприц із 6000 МО (60 мг) еноксапарину натрію та інфузійний пакет об’ємом 50 мл (тобто використовувати звичайний фізіологічн= ий розчин (0,9 %) або розчин декстрози 5 %) таким чином: шприцом відібрати 30 = мл з інфузійного пакета та утилізувати відібрану рідину. Ввести весь вміст попередньо наповненого шприца з еноксапарином натрію 6000 МО (60 мг) у= 20 мл, що залишився в інфузійному пакеті. Обережно перемішати вміст пакета.

Відібрати необхідний об’єм розведеного розчину шприцом для введення в систему для в/в інфузій.

Після виконання розведення об’єм для введення можна розрахувати за допомогою такої формули: [Об'єм розведеного розчину (мл) =3D Маса тіла паці= єнта (кг) x 0,1] або використовуючи таблицю 7. Рекомендується виконувати розведе= ння безпосередньо перед застосуванням препарату.

Таблиця 7

Об’єм, який має бути введений через систему для в/в інфузій після розведення препарату

до концентрації 300 МО (3 мг)/мл=

Маса тіла

 

Необхідна доза<= /o:p>

30 МО/кг

(0,3 мг/кг)

Об’єм, який має = бути введений після розведення препарату до кінцевої концентрації<= /o:p>

300 МО (3 мг)/мл<= /o:p>

[Кг]

МО

[мг]

[мл]

45

1350

13,5

4,5

50

1500

15

5

55

1650

16,5

5,5

60

1800

18

6

65

1950

19,5

6,5

70

2100

21

7

75

2250

22,5

7,5

80

2400

24

8

85

2550

25,5

8,5

90

2700

27

9

95

2850

28,5

9,5

100

3000

30

10

105

3150

31,5

10,5

110

3300

33

11

115

3450

34,5

11,5

120

3600

36

12

125

3750

37,5

12,5

130

3900

39

13

135

4050

40,5

13,5

140

4200

42

14

145

4350

43,5

14,5

150

4500

45

15

 

Введення в артеріальну частину діалізного контуру. Препарат вводять у артеріальну лінію діалізного контуру з метою профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровоо= бігу під час гемодіалізу.

Перехід із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти.=

Перехід між еноксапарином натрію та антагоністами вітаміну К (АВК). Слід посилити клінічний моніторинг та контроль лабораторних показників [протромбіновий час, виражений через міжнародне нормалізоване відношення (МНВ)] для моніторингу ефекту АВК.

Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВК дося= гне максимального ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину натрію у постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНВ у цільовому терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результатами двох послідовних аналізів.

Для пацієнтів, які отримують на даний час АВК, АВК потрібно відмінити і першу дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНВ зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.

Перехід із еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти (ППОА). Для пацієнтів, які отримують на даний час еноксапарин натрію, еноксапар= ин натрію потрібно відмінити і розпочати застосування ППОА через 0-2 години (залежить від інструкції для медичного застосування кожного ППОА) до того часу, коли потр= ібно вводити наступну заплановану дозу еноксапарину натрію.

Пацієнтам, які отримують на даний час ППОА, першу дозу еноксапарину нат= рію потрібно вводити тоді, коли потрібно вводити наступну дозу ППОА.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-language:UK; mso-bidi-font-weight:bold'>

Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'> Якщо лікар прийме рішення про необхідність застосування антикоагулянтів= при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції, рекомендується здійснювати ретельне неврологічне спостереження з огляду на ризик розвитку нейроаксіальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування профілактичних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункці= й тривалістю принаймні 12 годин між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у профілакти= чній дозі та введенням голки або катетера.

При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 12 годин до моменту видалення катетера.

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну [15-30] мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 24 годин.

Початкове введення еноксапарину натрію 2000 МО (20 мг) за дві години до оперативного втручання не застосовується при виконанні нейроаксіальної анестезії.

Застосування лікувальних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 24 години між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у лікувальній дозі та введенням голки або катетера (див. також розділ «Протипоказання»).

При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 24 години до моменту видалення катетера.

У пацієнтів з кліренсом креатиніну [15-30] мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 48 годин.

Пацієнти, які отримують препарат за схемою з введенням двічі на добу (т= обто 75 МО/кг (0,75 мг/кг) двічі на добу або 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу), повинні пропустити другу дозу еноксапарину натрію, щоб забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видалення катетера.

У цих часових точках все ще виявляються анти-Xa рівні препарату, і дотримання цих інтервалів часу не гарантує, що вони можуть запобігти розвит= ку нейроаксіальної гематоми.

Відповідно не слід застосовувати еноксапарин натрію протягом принаймні 4 годин після спінальної/епідуральної пункції та після видалення катетера. Та= кий інтервал часу має ґрунтуватися на результатах оцінки співвідношення користь/ризик, яка має враховувати як ризик тромбозу, так і ризик кровотечі= для цієї процедури з огляду на фактори ризику, наявні у цього пацієнта.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU;mso-bidi-language:GU'>

 =

Діти. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію в педіатричній популяції наразі не встановлені.

Преп= арат Клексан® 300 містить бензиловий спирт і не повинен застосовуватися  новонародженим та недоношеним новонародженим (див. розділ «Протипоказання»).

 

Передозування.

Ознаки та симптоми. Ненавмисне передозування еноксапарину натрію після в/в, екстракорпорального або п/ш застосування, може призводити до геморагіч= них ускладнень. Після перорального прийому навіть досить високих доз всмоктуван= ня еноксапарину натрію є малоймовірним.

Лікування. Антикоагулянтні ефекти препарату можуть бути значною мірою нейтралізов= ані повільним в/в  введенням протаміну.= Доза протаміну залежить від введеної дози еноксапарину натрію:=

-  1 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений у межах попере= дніх 8 годин.

-  Можна використовувати інфузійне введення протаміну у дозі 0,5 мг на кож= ні 100 МО  (1 мг) еноксапарину натрію,= якщо еноксапарин натрію був введений за більш ніж 8 годин до застосування протаміну або якщо було визначено необхідність призначення другої дози протаміну.

-  Через 12 годин після введення еноксапарину натрію застосування протаміну може бути не потрібним.

Проте навіть при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa активність еноксапарину натрію ніколи не нейтралізується повною мірою (максимум прибли= зно на 60 %) (див. Інструкції для медичного застосування протамінових солей).

 

Побічні реакції.

Загальний опис профілю безпеки препарату. Еноксапарин натрію вивчався у більш ніж 15 0= 00 пацієнтів, які отримували еноксапарин натрію у рамках клінічних досліджень. Зокрема було 1776 випадків застосування препарату для профілактики тромбозу глибоких вен після ортопедичних оперативних втручань або оперативних втруча= нь на органах черевної порожнини у пацієнтів з підвищеним ризиком тромбоемболі= чних ускладнень, 1169 випадків застосування препарату для профілактики тромбозу глибоких вен у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю, 559 випадків застосування препарату для лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, 1578 випадків застосування препарату для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q і 10 176 випадків застосування препарату= для лікування гострого інфа= ркту міокарда з підйомом сегмента ST.

Схеми застосування еноксапарину натрію у цих клінічних дослідженнях були різними  залежно від показань. Доза еноксапарину натрію для профілактики тромбозу глибоких вен після оперативних втручань або для пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю становила 4000 МО (40 мг) п/ш один раз на добу. Для лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без = неї пацієнти отримували еноксапарин натрію або у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш к= ожні 12 годин, або у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/ш один раз на добу. У клінічних дослідженнях, в яких препарат застосовувався для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, дози становили 1= 00 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, а у клінічному дослідженні, в якому препарат застосовувався для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, схема застосування еноксапарину натрію включала введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з наступним введенням препар= ату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин.

У клінічних дослідженнях небажаними реакціями, про= які повідомлялося найчастіше, були геморагічні явища, тромбоцитопенія та тромбоцитоз (див. розділ «Особливості застосування» та «Опис окремих небажа= них реакцій» нижче).

При лікуванні еноксапарином повідомляли про гостр= ий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профіль безпеки еноксапарину для тривалого лікува= ння ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів з активною фазою онкологічного захворювання є подібн= им до його профілю безпеки для лікування ТГВ і ТЕЛА.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Табличний перелік побічних реакцій. Інші побічні реакції, що спостерігалися в клінічн= их дослідженнях і про які повідомлялося в період післяреєстраційного застосува= ння препарату (* вказує на побічні реакції в період післяреєстраційного застосування препарату), докладно описані нижче.

Частота визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), р= ідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко  (< 1/10 000); частота невідома = (не можна оцінити, виходячи із наявних даних). В межах кожної категорії «Система-Орган-Клас» побічні реакції представлені в порядку зменшення ступе= ня їхньої тяжкості.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

= Часто: геморагічні явища, геморагічна анемія*, тромбоцитопенія, тромбоцитоз.

= Рідко: еозинофілія*, випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких з цих випадків тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку імунної системи.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Часто: алергічна реакція.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, в тому числі шок*.

Розлади з боку нервової системи.

= Часто: головний біль*.

Розлади з боку судин.

= Рідко: спінальна гематома* (або нейроаксіальна гематома). Ці реакції призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого або необоротного паралічу (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобі= ліарні розлади.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Дуже часто: підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі нор= ми).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки*. <= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Рідко: холестатичне ураження печінки*.<= /span>

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Часто: кропив’янка, свербіж, еритема.     

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Нечасто: бульозний дерматит.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Рідко: алопеція*, шкірний васкуліт*, некроз шкіри*, який виникає, як правило, у місці ін’єкції (цим явищам зазвичай передує пур= пура або еритематозні бляшки, інфільтровані та болісні). Вузлики у місці ін’єкці= ї* (запальні вузлики, які являли собою некістозні «кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються через кілька днів та не вимагають відміни препарату.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-lan= guage: UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Частота невідома: гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП).

Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.

Рідко: остеопороз* після тривалої терапії (протягом більш ніж 3 місяців)

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Часто: гематома у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’єкції (наприклад набряк, крововилив, гіперчутливість, запалення, об’ємне утворення, біль або інші реакції).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Нечасто: місцеве подразнення, некроз шкіри у місці ін’єкції.

Зміни за результатами обстежень.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Рідко: гіперкаліємія* (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: UK;mso-bidi-language:UK'>Опис окремих небажаних реакцій.

Геморагічні явища. Спостерігалися серйозні геморагічні явища, які були зареєстровані не бі= льш ніж у 4,2 % пацієнтів (хірургічних пацієнтів). Деякі з цих випадків були летальними. У хірургічних пацієнтів геморагічні ускладнення розцінювалися серйозними у таких випадках: якщо геморагічне явище обумовлювало значущу клінічну подію або якщо воно супроводжувалося зниженням рівня гемоглобіну ≥ 2 г/дл, або вимагало переливання 2 або більше стандартних одиниць препаратів крові. Ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювались як серйозні.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, можуть виникати геморагічні явища при наявності супутніх факторів ризику, таких як: органічні ураження,= для яких існує імовірність виникнення кровотечі, інвазивні процедури або супутнє застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

 

 

Таблиця 8

С= истема-орган-клас

Профілакти-ка у хірургіч-них пацієнтів<= /span>

Профілак-тика у терапев-тичних пацієнтів

Лікування пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї<= /o:p>

Тривале лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів із активною фазою онко-логічн= ого захворювання

Лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією та= ІМ без зубця Q

Лікування пацієнтів з гострим STEMI

Ро= злади з боку крові та лімфа-тичної системи

Ду= же часто: геморагічні явищаa=

Рі= дко: ретропери-тонеальний крововилив

Ча= сто:

геморагі-чні явищаa

Ду= же часто:

геморагічні явищаa<= /p>

Не= часто:

внутрішньо-черепний крововилив, ретропери-тонеал= ьний крововилив<= /p>

Ча= стоb:

геморагічні явища

Ча= сто: геморагічні явищаa<= /sup>

Рі= дко: ретроперито-неальний крововилив<= /p>

Ча= сто: геморагічні явищаa<= /sup>

Не= часто: внутрі-шньо-черепний кровови-лив, ретропери-тонеальний крововилив

a Такі як гематома, екхімоз (окрім того, який спостерігається у місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча і шлунково‑кишк= ова кровотеча.

b  Частота на основі ретроспекти= вного дослідження в реєстрі, що включає 3526 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Табл= иця 9

Тромбоцитопенія та тромбоцитоз (див. розділ «Особливості застосування». Монітори= нг вмісту тромбоцитів)

Система-орган-клас

Профі-лактика у хірургіч-них пацієнтів

Профіла-ктика у терапевтич-них пацієнтів=

Лікування пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї

Тривале лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів із активн= ою фазою онкологі-чного захворювання

Лікування пацієнтів з нестабіль-ною стенокардією та= ІМ без зубця Q

Лікування пацієнтів з гострим STEMI

Розлади з боку крові та лімфа-тичної системи

Дуже часто: тромбо-цитозc

Часто: тромбо-цитопе-нія

Нечасто: тромбоци-топенія

 

Дуже часто: тромбо-цитоз c

Часто: тромбоцито-пенія

Частота невідома:

тромбо-цитопенія

Нечасто: тромбоцито-пенія

Часто: тромбоцитоз= c, тромбоцито-пенія<= /o:p>

Дуже рідко: імуноалергічна тромбоцито-пенія

c Збільшення вмісту тромбоцитів > 400 Г/л.

 

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію дітям на сього= дні не вивчені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). <= /p>

Застосування лікарського засобу, який містить бензиловий спирт як консервант, у новонароджених асоціювалося з летальними випадками гаспінг-синдрому (див. розділ «Протипоказання»).

Бензиловий спирт також може викликати токсичні та анафілактоїдні реакції у немовлят і дітей віком до 3 років (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни= кам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

Терм= ін придатності після відкриття флакона – не більше 28 днів.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упак= овці при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

 

Несумісність.

Підшкірна ін’єкція. Не змішуват= и з іншими лікарськими засобами.

Внутрішньовенна (болюсна) ін’єкція (виключно = для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST). Еноксапарин натрію не слід змішувати з іншими лікарським засобами, окрім зазначених  у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка. № 1: по 1 багатодозовому флакону по 3 мл в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. =

1. Ф= АМАР ХЕЛС КЕАР СЕРВІСІЗ МАДРИД, С.А.У.

2. Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ.<= /p>

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

1. Авеніда Леганес, 62, Алькоркон 28923 Мадрид, Іспанія.

2. Брюнінгштрассе 50, Індустріпарк Хьохст, 65926 Франкфурт-на-Майні, Німеччина.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lan= guage: RU'>Заявник.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.

 

 

&n= bsp;

 

------=_NextPart_01DB8642.9B4C8B50 Content-Location: file:///C:/680CD874/UA101430101_84B4.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB8642.9B4C8B50 Content-Location: file:///C:/680CD874/UA101430101_84B4.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8642.9B4C8B50 Content-Location: file:///C:/680CD874/UA101430101_84B4.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

 

------=_NextPart_01DB8642.9B4C8B50 Content-Location: file:///C:/680CD874/UA101430101_84B4.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB8642.9B4C8B50--