ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПЕЙОНА

(PEYONA^®)

Склад<= /b>:

діюча речовина: сaffeine citrate;=

1 мл лікарського засобу місти= ть 20 мг кофеїну цитрату (еквівалентно 10 мг кофеїну);

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат;= вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузі= й та орального застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий ро= зчин без видимих механічних часток.

Фармакотерапевтична група. Психоаналептики, деривативи ксантину.

Код = АТХ N06B C01.

Фармакологічні властивості<= /p>
Фармакодин= аміка.

Механізм дії

Кофе= їн структурно пов'язаний з метилксантинами теофіліном та теоброміном. Більшість його ефектів пов'язана з антагонізмом аденозинових рецепторів підтипів А1 та А_2А, що продемонстровано аналізами зв'язування рецепторів та спостерігається при концентраціях, що приблизно дорівнюють терапевтичним концентраціям за даних показань.

Ф= армакодинамічні ефекти

Осно= вною дією кофеїну є стимуляція центральної нервової системи. Вона є основою дії кофеї= ну при апное у недоношених новонароджених і має декілька механізмів впливу, включаючи:

-      =    стимуляцію центрів дихання;

-      =    збільшення хвилинного об'єму вентиляції легенів;

-      =    зниження порога вмісту вуглекислоти в крові;

-      =    підвищення реагування на вміст вуглекислоти в крові;

-      =    підвищення тонусу скелетних м'язів;

-      =    зниження діафрагмальної втоми;

-      =    підвищений темп метаболізму;

-      =    підвищене споживання кисню.

Т= ерапевтична ефективність та безпека

Тера= певтична ефективність кофеїну цитрату була оцінена у ході багатоцентрового рандомізованого подвійно сліпого дослідження, у якому порівнювали дію кофеї= ну цитрату з плацебо у 85 недоношених новонароджених (гестаційній вік від 28 д= о 33 тижнів), що мали апное недоношених новонароджених. Діти одержували внутрішньовенно ударну дозу кофеїну 20 мг/кг. Потім внутрішньовенно або пер= орально (через зонд для годування) вводилась щоденна підтримувальна доза 5 мг/кг протягом 10–12 днів. Протокол дозволяв вжиття невідкладних заходів з терапі= єю кофеїну цитратом у разі, якщо апное залишалось неконтрольованим. У цьому випадку діти одержували повторну ударну дозу кофеїну 20 мг/кг після 1-= го дня терапії до 8-го дня.

Кіль= кість днів без апное при терапії кофеїну цитратом була більшою (3,0 дні проти 1,2 дні = при застосуванні плацебо, р=3D0,005); також відсоток пацієнтів, що не мали апное протягом 8 та більше днів, був вищим (22 % при застосуванні кофеїну проти 0= % при застосуванні плацебо).

У хо= ді нещодавно проведеного багатоцентрового плацебо-контрольованого (n=3D2006) д= ослідження було вивчено короткострокові та довгострокові (18–21 місяць) показники недоношених новонароджених, які одержували терапію кофеїну цитратом. Пацієн= ти у рандомізованому порядку одержували внутрішньовенну ударну дозу кофеїну цитр= ату 20 мг/кг, після чого щодня одержували підтримувальну дозу 5 мг/кг. У разі збереження апное щоденна підтримувальна доза могла бути збільшена до максимуму – 10 мг= /кг. Коригування підтримувальної дози здійснювалось щотижня залежно від змін маси тіла, доза могла вводитись перорально у разі, якщо пацієнт перебував на пов= ному ентеральному годуванні. У результаті терапії кофеїном відбувалося зниження показника бронхопульмонарної дисплазії [відносний ризик (95 % ДІ) 0,63 (від 0,52 до 0,76)] та підвищення показників виживання без порушень неврологічно= го розвитку [відносний ризик (95 % ДІ) 0,77 (від 0,64 до 0,93)].

Впли= в кофеїну на показники смертності та інвалідизації залежав від ступеня респіраторної підтримки, якої потребували новонароджені, та демонстрував позитивний ефект= у новонароджених, які його отримували [відносний ризик (95 % ДІ) смертності та інвалідизації – див. таблицю 1].

        Таблиця 1

Смер= тність та інвалідизація у групі з респіраторною підтримкою на початок дослідження

Пі= дгрупа

Ві= дносний ризик (95 % ДІ)

Без підтримки

1,= 32 (від 0,81 до 2,14)

Не= інвазивна підтримка

0,= 73 (від 0,52 до 1,03)

Ен= дотрахеальна трубка

0,= 73 (від 0,57 до 0,94)

= ;

Фармакокін= етика.

Кофеїну цитрат дисоціює у водному розчині. Цитратна г= рупа швидко метаболізується при інфузії або пероральному введенні.

В= смоктування

Дія = кофеїну у складі кофеїну цитрату настає протягом декількох хвилин після початку інфуз= ії. Після перорального введення 10 мг кофеїну на 1 кг маси тіла недоношеним новонародженим пікова концентрація кофеїну в плазмі (C_макс) коливається від 6 до 10 мг/л, а середній час досягнення пікової концентраці= ї (t_макс) – від 30 хвилин до 2 годин. Ступінь всмоктування не залежить від складу сум= іші для годування, але t_макс може збільшуватися.
Р= озподіл

Кофе= їн швидко потрапляє у мозок після введення кофеїну цитрату. Концентрація кофеїну в спинномозковій рідині недоношених новонароджених приблизно дорівнює концент= рації у плазмі. Середній об'єм розподілу (V_d) кофеїну у новонароджених= (0,8–0,9 л/кг) є дещо вищим, ніж у дорослих пацієнтів (0,6 л/кг). Дані про зв'язуван= ня протеїнів плазми у новонароджених та немовлят відсутні. У дорослих середній показник зв'язування протеїнів плазми in vitro, як повідомляється, становить 36 %.

Кофе= їн проникає через плаценту у кровообіг плода та виділяється у грудне молоко матері.

Б= іотрансформація

Мета= болізм кофеїну у недоношених новонароджених є дуже обмеженим через недостатній розвиток печінкової ферментної системи і більша частина діючої речовини виводиться із сечею. Печінковий цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) бере участь у біотрансформації кофеїну у осіб старшого віку.

Є по= відомлення про взаємну конверсію між кофеїном та теофіліном у недоношених новонароджен= их; рівень кофеїну становить близько 25 % рівня теофіліну після введення теофіл= іну і очікується, що близько 3–8 % введеного кофеїну конвертується у теофілін.<= o:p>

В= иведення

У не= мовлят в ранньому віці виведення кофеїну відбувається значно повільніше, ніж у дорос= лих у зв'язку з недостатньо розвиненою функцією печінки та/або нирок. У новонароджених кліренс кофеїну майже повністю відбувається за рахунок нирко= вого виведення. Середня тривалість напіввиведення (t_1/2) частки кофеї= ну, що виводиться у незміненому стані з сечею (А_е), у немовлят обернено пропорційна гестаційниму віку. У новонароджених t_1/2 становить приблизно 3–4 дні, а А_е становить приблизно 86 % (протягом 6 дні= в). На дев'ятому місяці <= /span>життя метаболізм кофеїну наближаєт= ься до показників дорослої людини (t_1/2 =3D 5 годин, А_е =3D = 1 %).

Досл= ідження фармакокінетики кофеїну у новонароджених з печінковою або нирковою недостатністю не проводились.

За н= аявності значних уражень печінки, зважаючи на значний потенціал до кумуляції, необхі= дно знижувати щоденну підтримувальну дозу залежно від показників рівня кофеїну в крові. У недоношених новонароджених з холестатичним гепатитом було виявлено триваліший період напіввиведення кофеїну при збільшенні концентрації кофеїн= у у плазмі понад норми коливань, тому дозування для таких пацієнтів потребує особливої обережності.

= Клінічні характеристики.

Показання.

Ліку= вання первинного апное у недоношених новонароджених.

=

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії.

У не= доношених новонароджених відбувається взаємоперетворення кофеїну та теофіліну. Ці акт= ивні речовини не слід застосовувати одночасно.

Цито= хром P450 1A2 (CYP1A2) є основним ферментом, що бере участь у метаболізмі кофеїну в організмі людини. Таким чином, кофеїн має потенціал до взаємодії з діючими речовинами, що є субстратами для CYP1A2, інгібують CYP1A2 або індукують CYP= 1A2. Однак метаболізм кофеїну у недоношених новонароджених є обмеженим у зв'язку= з недостатньою зрілістю їхньої печінкової ферментної системи.

Незв= ажаючи на обмеженість наявних даних про взаємодію кофеїну з іншими діючими речовинами= , для недоношених новонароджених може бути необхідним зниження дози кофеїну цитра= ту після введення діючих речовин, які знижують швидкість виведення кофеїну у дорослих осіб (наприклад, циметидин та кетоконазол). Також може бути необхі= дним підвищення дози кофеїну цитрату після введення діючих речовин, які підвищую= ть швидкість виведення кофеїну (наприклад, фенобарбітал та фенітоїн). Якщо є сумніви щодо можливої взаємодії, необхідно здійснювати моніторинг концентра= ції кофеїну в плазмі.

Оскі= льки надмірний розвиток мікрофлори в кишечнику може бути пов'язаний з розвитком некротичних ентероколітів, одночасне введення кофеїну цитрату та лікарських засобів, що пригнічують шлункову секрецію (блокатори Н2-антигістамінних рецепторів або інгібітори протонного насоса), теоретично підвищує ризик нек= ротичних ентероколітів.

Одно= часне введення кофеїну та доксапраму може посилити їхню стимулюючу дію на серцево-судинну, дихальну та центральну нервову систему. Якщо ж показане одночасне застосування цих препаратів, необхідно ретельно контролювати серц= евий ритм та артеріальний тиск.

Особливості застосування.

А= пное

Апно= е у недоношених новонароджених діагностується методом виключення. Інші причини апное (наприклад розлади центральної нервової системи, первинна легенева недостатність, анемія, сепсис, метаболічні розлади, серцево-судинні розлади, обструктивне апное) повинні бути виключені або повинна бути проведена їх належна терапія до початку терапії кофеїну цитратом. Відсутність ефективнос= ті терапії кофеїном (за потреби підтверджена вимірюванням базових показників у= плазмі) може свідчити про інші причини апное.

З= астосування кофеїну

У но= вонароджених, матері яких застосовували високі дози кофеїну до пологів, базову концентрац= ію кофеїну в плазмі потрібно визначити до початку терапії кофеїну цитратом, оскільки кофеїн проникає через плаценту в організм плода.=

Мате= рі, немовлята яких проходять терапію кофеїну цитратом, не повинні вживати їжу, напої або застосовувати лікарські засоби, що містять кофеїн, оскільки кофеїн потрапляє до грудного молока.

Т= еофілін

У новонароджених, які одержували терапію теофіліном, необхідно визначити базо= ву концентрацію кофеїну, перш ніж розпочати терапію кофеїну цитратом, оскільки= у новонароджених теофілін метаболізується у кофеїн.

Е= пілептичні напади

Кофе= їн є стимулятором центральної нервової системи. Повідомлялося про епілептичні на= пади при його передозуванні. З особливою обачністю необхідно застосовувати кофеї= ну цитрат новонародженим, що мають розлади, пов'язані із епілептичними нападам= и.

С= ерцево-судинні реакції

У опублікованих дослідженнях було продемонстровано, що застосування кофеїну призводить до збільшення частоти серцевих скорочень, викиду об'єму крові з лівого шлуночка серця і систолічного об'єму серця. Таким чином кофеїну цитр= ат необхідно застосовувати з обережністю новонародженим із серцево-судинними з= ахворюваннями. Існує доказ того, що кофеїн спричиняє тахіаритмію у схильних до цього людей= . У новонароджених це зазвичай проявляється синусовою тахікардією. Якщо були як= ісь незвичайні порушення ритму на кардіотокографі (КТГ) до народження дитини, кофеїну цитрат слід вводити з обережністю.

Н= иркова та печінкова недостатність

Недо= ношеним новонародженим з порушенням функції нирок або печінки вводити кофеїну цитрат необхідно з обачністю. У післяреєстраційних дослідженнях з безпеки частота побічних реакцій у невеликої кількості дуже недоношених немовлят з нирковою/печінковою недостатністю виявилася вищою порівняно з такою у недоношених немовлят з нормальною роботою органів. Задля уникнення інтоксик= ації для цієї категорії пацієнтів дози необхідно визначати на основі моніторингу концентрації кофеїну в плазмі.

Н= екротичний ентероколіт

Некр= отичний ентероколіт є поширеною причиною захворюваності та смертності серед недонош= ених новонароджених. Є повідомлення про можливий зв'язок між застосуванням метил= ксантинів і розвитком некротичного ентероколіту. Однак причинно-наслідковий зв'язок м= іж застосуванням кофеїну або інших метилксантинів та некротичним ентероколітом= не був встановлений. Усі недоношені новонароджені, а особливо ті, хто одержує терапію кофеїну цитратом, повинні проходити ретельний моніторинг щодо розви= тку некротичного ентероколіту.

Кофе= їну цитрат слід застосовувати з обережністю дітям з гастроезофагеальним рефлюксом, том= у що лікування може посилити цей стан.

Кофе= їну цитрат прискорює метаболізм, що може призвести до підвищення потреби в енергії та харчуванні протягом терапії.

Діур= ез та втрата електролітів, спричинені кофеїну цитратом, можуть потребувати корекц= ії водного та електролітного балансу.

В= міст натрію

Цей = лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично вільний= від натрію.

Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю.

В= агітність

У до= слідженнях на тваринах кофеїн у високих дозах продемонстрував ембріотоксичність та тератогенність. Ці ефекти відсутні при короткостроковому введенні у недонош= ених новонароджених.

Л= актація

Кофе= їн виділяється у грудне молоко та швидко проникає через плаценту у кровообіг п= лода.

Мате= рям, новонароджені діти яких одержують терапію кофеїну цитратом, слід уникати вживання їжі, на= поїв та застосування лікарських засобів, що містять кофеїн.

У новонароджених, матері яких застосовували високі дози кофеїну до пологів, базову концентрацію кофеїну в плазмі потрібно визначити до початку терапії кофеїну цитратом.

Ф= ертильність

Впли= в на репродуктивну систему, що спостерігався у тварин, не має відношення для йог= о показань у недоношених новонароджених.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Відс= утній.

Спосіб застосування та дози.

Поча= ток терапії кофеїну цитратом допускається під наглядом лікаря з досвідом провед= ення реанімаційних заходів у новонароджених. Лікарський засіб застосовується виключно у відділенні реанімації новонароджених за наявності відповідного устаткування для спостереження та моніторингу.

Д= озування

Реко= мендована доза для немовлят, що вперше проходять терапію, становить 20 мг кофеїну цитрату = на 1 кг маси тіла шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин із застосуванням інфузійного шприцевого насоса або іншого регульованого пристрою для інфузій. Через 24 години допускається введення підтримувальних доз із розрахунку 5 м= г на 1 кг маси тіла шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин через кожні 24 години. Як альтернатива допускається пероральне введення підтримувальних доз із розрахунку 5 мг на 1 кг маси тіла кожні 24 години із застосуванням таких пристроїв, як назогастральний зонд.
Реко= мендовані ударна та підтримувальна дози кофеїну цитрату вказані у таблиці 2 із роз'ясненням співвідношення між об'ємом введеного препарату та об'ємом введ= еного кофеїну цитрату.

Доза= , виражена як доза кофеїну, становить половину дози, вираженої у кофеїну цитраті (20&n= bsp;мг кофеїну цитрату еквівалентно 10 мг кофеїну).

=        Таблиця 2

<= /p>
Вид дози

Доза кофеїну цитрату (об'= єм)

Доза кофеїну цитрату (мг/= кг маси тіла)

Спосіб введення

Частота=

Ударна доза

1,0 мл/кг маси тіла<= /o:p>

20 мг/кг маси тіла

Внутрішньовенна інфузія (протягом 30 хвилин)

Один раз

Підтримувальна доза*

0,25 мл/кг маси тіла=

5 мг/кг маси тіла

Внутрішньовенна інфузія (протягом 10 хвилин) або пероральне введення<= o:p>

Кожні 24 години*

*Поч= аток введення через 24 години після введення ударної дози.

У ра= зі відсутності належного терапевтичного ефекту у недоношених новонароджених пі= сля введення рекомендованої ударної дози допускається введення повторної ударної дози у межах 10–20 мг/кг через 24 години.

У ра= зі відсутності належного терапевтичного ефекту можна розглянути питання підвищ= ення підтримувальної дози до 10 мг/кг із урахуванням кумуляційного потенціалу кофеїну, пов'язаного з його тривалим періодом напіввиведення у недоношених новонароджених, та прогресивного підвищення здатності метаболізувати кофеїн= зі збільшенням гестаційного віку. За наявності клінічних показань необхідно ко= нтролювати рівень кофеїну в плазмі. У разі відсутності належного терапевтичного ефекту= після введення повторної ударної або підтримувальної дози, що становить 10 мг/кг/= день, діагноз апное у новонароджених може потребувати перегляду.

Коригування дози та моніторинг

Необ= хідно періодично контролювати концентрації кофеїну в плазмі крові протягом лікува= ння у випадках, якщо не спостерігається покращення стану пацієнта або з'явилися ознаки інтоксикації.

Тако= ж лікар може прийняти рішення про коригування дози з огляду на результати моніторингу концентрації кофеїну в плазмі за наявності факторів ризику, таких як:<= /o:p>

-       замалий гестаційний вік плода (< 28 тижнів та/або маса тіла < 1000 г), зокрем= а, при одержанні парентерального харчування;

-       наявність у немовляти печінкової або ниркової недостатності;

-       наявність у немовляти епілепсії;

-       наявність у немовляти відомої клінічно значущої серцевої недостатності;

-       паралельне введення немовлятам лікарських засобів, що впливають на метаболізм кофеїну;=

-       прийом кофеїну матір'ю у період грудного годування.

Реко= мендується визначити базовий рівень кофеїну:

-       у дітей, матері яких приймали велику кількість кофеїну до пологів;=

-       у дітей, які раніше одержували теофілін, що метаболізується у кофеїн.

Пері= од напіввиведення кофеїну у недоношених новонароджених є тривалішим за звичайн= ий, а у зв'язку з його високим потенціалом до кумуляції, може бути потрібний бі= льш тривалий моніторинг стану дітей, які пройшли більш тривале лікування.<= /o:p>

Зраз= ки крові для моніторингу необхідно відбирати безпосередньо перед введенням наступної дози у разі відсутності ефективності терапевтичного лікування та через 2–4 = години після введення у разі підозри на інтоксикацію.

Незв= ажаючи на те, що терапевтичний рівень кофеїну в плазмі не визначено в опублікованих д= жерелах, під час досліджень рівень кофеїну, що асоціювався з терапевтичною ефективні= стю, знаходився у межах від 8 до 30 мг/л. Питання безпеки зазвичай не піднімалис= я у разі перебування рівня кофеїну у межах до 50 мг/л.

Тривалість терапії

Опти= мальну тривалість лікування не визначено. У результатах нещодавно проведеного багатоцентрового дослідження за участю недоношених новонароджених повідомля= лось про тривалість терапії, яка становила 37 днів.

У кл= інічній практиці лікування зазвичай тривало до досягнення новонародженими гестаційн= ого віку 37 тижнів, у межах якого первинне апное зазвичай проходить. Однак це обмеження може бути переглянуте лікарем в окремих випадках залежно від ефективності лікування, наявності випадків апное, незважаючи на терапію, або інших клінічних факторів. Рекомендується припинити введення кофеїну цитрату= у разі відсутності значущих випадків апное протягом 5–7 днів.

У ра= зі повторних проявів апное введення кофеїну цитрату необхідно відновити з підтримувальної дози або половини ударної дози залежно від проміжку часу між припиненням введення кофеїну цитрату та відновленням випадків апное.

У зв= 'язку з уповільненим виведенням кофеїну у цієї групи пацієнтів вимоги щодо зниження дози та припинення лікування відсутні.

У зв= 'язку з ризиком повторних випадків апное після припинення терапії кофеїну цитратом необхідно продовжувати моніторинг стану пацієнта протягом приблизно одного тижня.

Печінкова та ниркова недостатність

Досв= ід щодо застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок та печінки обмежений. У післяреєстраційних дослідженнях з безпеки частота побічних реакцій у невели= кої кількості дуже недоношених немовлят з нирковою/печінковою недостатністю виявилася вищою порівняно з такою у недоношених немовлят без порушення робо= ти органів.

За н= аявності ниркової недостатності кумуляційний потенціал зростає. Необхідно зменшити щоденну підтримувальну дозу кофеїну цитрату відповідно до показника рівня кофеїну в плазмі.

У па= цієнтів з дуже малим гестаційним віком кліренс кофеїну не залежить від функції печінк= и. Печінковий метаболізм кофеїну розвивається поступово протягом декількох тиж= нів після народження, а у немовлят старшого віку печінкова недостатність може вимагати моніторингу рівня кофеїну в плазмі та коригування дози.=

С= посіб введення

Кофе= їну цитрат можна вводити методом внутрішньовенної інфузії або перорально. Не допускаєт= ься введення лікарського засобу методом внутрішньом'язової, підшкірної, інтратекальної або інтраперитонеальної ін'єкції.

При внутрішньовенному введенні кофеїну цитрат вводиться методом контрольованої внутрішньовенної інфузії з використанням інфузійного шприцевого насоса або іншого пристрою для контрольованих інфузій. Кофеїну цитрат можна вводити без розведення або розведеним стерильними розчинами для інфузій, такими як розч= ин глюкози 50 мг/мл (5 %), натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %) або кальцію глюконат = 100 мг/мл (10 %), негайно після вилучення з ампули.

Діти.=

Препарат застосовують недоношеним новонародженим.

Передозування.

Згід= но з опублікованими даними, після передозування рівень кофеїну в плазмі перебува= в у межах від 50 мг/л до 350 мг/л.

С= имптоми

У пу= блікаціях повідомлення про симптоми передозування кофеїну у недоношених новонароджених включають г= іперглікемію, гіпокаліємію, дрібний тремор кінцівок, збуджений стан, гіпертонію, опістото= нус, тоніко-клонічні судоми, епілептичні напади, тахіпное, тахікардію, блювання, подразнення шлунка, кишково-шлункову кровотечу, лихоманку, синдром підвищен= ої нервово-рефлекторної збуджуваності, підвищений рівень сечовини в крові та лейкоцитоз, неконтрольовану рухливість щелепи та губ. Один з випадків передозування кофеїну, як повідомляється, був ускладнений інтравентрикулярн= ою кровотечею та тривалими неврологічними ускладненнями. Повідомлення про лета= льні випадки внаслідок передозування кофеїну недоношених новонароджених відсутні= .

Д= ії в разі передозування

У ра= зі передозування кофеїну проводиться переважно симптоматична та підтримувальна терапія. Необхідний контроль рівня калію і глюкози та вжиття заходів для коригування гіпокаліємії та гіперглікемії. Дослідження показали, що рівень кофеїну в плазмі знижується після замінного переливання крові. Терапію судом можна проводити внутрішньовенним введенням антиконвульсантів (діазепам або барбітурати, такі як пентобарбітал натрію або фенобарбітал).

Побічні реакції. <= /p>
Відо= мості про фармакологію та токсикологію кофеїну та інших метилксантинів дають інформац= ію про імовірні побічні реакції при застосуванні кофеїну цитрату, що включає стимуляцію центральної нервової системи, таку як судоми, дратівливість, збу= джений стан, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збуджуваності, впливи на серцево-судинну систему, такі як тахікардія, гіпертензія та збільшення систолічного об'єму серця, порушення обміну речовин і харчування, такі як гіперглікемія. Ці ефекти є дозозалежними та можуть вимагати вимірювання концентрації у плазмі та зниження дози кофеїну.

Побі= чні реакції, що можуть бути пов'язані з кофеїну цитратом і про які повідомлялос= я в медичній літературі, перелічені нижче за класами систем органів та частотою виявлення (MedDRA).

Част= ота побічних реакцій визначається таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), по= ширені (від ≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/= 100), рідкісні (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10000)= та невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Клас систем органів

Побічна реакція

Частота

Інфекції та інвазії

Сепсис

Невідомо

Розлади з боку імунної системи<= /span>

Реакції гіперчутливості<= /p>

Рідкісні

Розлади з боку метаболізму та харчування

Гіперглікемія

Поширені

Гіпоглікемія, затримка збільшення маси тіл= а, харчова непереносимість

Невідомо

Розлади з боку нервової системи=

Судоми

Непоширені

Дратівливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збуджуваності, збуджений стан, ураження мозку

Невідомо

Розлади з боку органів слуху та рівноваги<= o:p>

Глухота

Невідомо

Розлади з боку серцево-судинної системи

Тахікардія

Поширені

Аритмія

Непоширені

Збільшення викиду об'єму крові з лівого шл= уночка і збільшення систолічного об'єму серця

Невідомо

Розлади з боку системи травлення

Відригування, підвищений шлунковий аспірат, некротичні ентероколіти

Невідомо

Загальні розлади та реакції у місці введен= ня

Флебіти у місці інфузії, запалення у місці інфузії

Поширені

Результати досліджень

Підвищення сечовиділення, підвищення рівня натрію та кальцію в сечі, зниження гемоглобіну, зниження рівня тироксину<= o:p>

Невідомо

<= o:p>

<= o:p>

О= пис деяких побічних реакцій

Некр= отичні ентероколіти є поширеним фактором смертності та захворюваності серед недоношених новонароджених. Повідомлялося про можливий зв'язок між застосуванням метилксантинів та виникненням некротичних ентероколітів. Однак причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням кофеїну або інших метилксант= инів та некротичними ентероколітами не був встановлений.

У по= двійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні кофеїну цитрату з 85 недоношени= х новонароджених некротичні ентероколіти були діагностовані у сліпій фазі дослідження у 2-х дітей, що одержували активну терапію, у 1-єї дитини, що одержувала плацебо,= і у 3-ох дітей, що одержували кофеїн протягом відкритої фази дослідження. Троє з дітей, що мали некротичні ентероколіти протягом дослідження, померли. Велике багатоцентрове дослідження (n=3D2006) довгострокових результатів у недоноше= них новонароджених, що одержували терапію кофеїну цитратом, не продемонструвало підвищення частоти некротичних ентероколітів у групі кофеїну у порівнянні з плацебо. Усі недоношені новонароджені, що одержують терапію кофеїну цитрато= м, повинні проходити ретельний моніторинг щодо розвитку некротичних ентероколі= тів.

Спос= терігались ураження мозку, судоми та глухота, але вони були більш частими у групі плац= ебо.

Кофе= їн здатний пригнічувати синтез еритропоетину і, відповідно, знижувати рівень гемоглобі= ну при тривалому застосуванні.

Тимч= асові зниження рівня тироксину (Т4) відмічались у немовлят на початку терапії, але вони не тривали протягом усієї терапії.

Наяв= ні дані не свідчать про будь-які тривалі побічні реакції на терапію кофеїном у новонароджених з боку неврологічного розвитку, затримки збільшення маси тіл= а або серцево-судинної, травної чи ендокринної систем. Кофеїн не посилює церебрал= ьну гіпоксію та не обтяжує наслідки будь-яких уражень, але таку можливість не с= лід цілком виключати.

І= нші особливі групи пацієнтів

У післяреєстраційному дослідженні з безпеки на 506 недоношених немовлят, які отримували лікування препаратом Пейона, дані про безпеку були зібрані для 31 дуже недоношеного немовляти з порушенням функції нирок/печінки. Побічні реа= кції виявилися частішими у цій підгрупі з порушенням роботи органів, ніж у інших дітей, які не мали порушень функціонування органів. Здебільшого повідомляло= ся про серцеві розлади (тахікардія, включаючи один окремий випадок аритмії).

П= овідомлення про підозрювані побічні реакції

Пові= домлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важли= вими. Необхідно продовжувати вести моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу.

Термін придатності. 3 роки.

Після відкриття ампули – негайно використати лікарський засіб.<= /p>

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці. <= /o:p>

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.=

Розчин для інфузій та орально= го застосування, по 1 мл в ампулі; по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці,= 2 контурні чарункові упаковки в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом, тільки в умовах стаціонару.<= /span>

Виробник.

К'єзі Фармас'ютікелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса мі= сця провадження діяльності.

вул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Відень, Австрія / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.

= ;

Пі= дгрупа	Ві= дносний ризик (95 % ДІ)
Без підтримки	1,= 32 (від 0,81 до 2,14)
Не= інвазивна підтримка	0,= 73 (від 0,52 до 1,03)
Ен= дотрахеальна трубка	0,= 73 (від 0,57 до 0,94)

Клас систем органів	Побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії	Сепсис	Невідомо
Розлади з боку імунної системи<= /span>	Реакції гіперчутливості<= /p>	Рідкісні
Розлади з боку метаболізму та харчування	Гіперглікемія	Поширені
Гіпоглікемія, затримка збільшення маси тіл= а, харчова непереносимість	Невідомо
Розлади з боку нервової системи=	Судоми	Непоширені
Дратівливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збуджуваності, збуджений стан, ураження мозку	Невідомо
Розлади з боку органів слуху та рівноваги<= o:p>	Глухота	Невідомо
Розлади з боку серцево-судинної системи	Тахікардія	Поширені
Аритмія	Непоширені
Збільшення викиду об'єму крові з лівого шл= уночка і збільшення систолічного об'єму серця	Невідомо
Розлади з боку системи травлення	Відригування, підвищений шлунковий аспірат, некротичні ентероколіти	Невідомо
Загальні розлади та реакції у місці введен= ня	Флебіти у місці інфузії, запалення у місці інфузії	Поширені
Результати досліджень	Підвищення сечовиділення, підвищення рівня натрію та кальцію в сечі, зниження гемоглобіну, зниження рівня тироксину<= o:p>	Невідомо