UK0066767

для медично= го застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ХАРВОНІ<= o:p>

(HARVONI^®)

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>Склад:

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>діючі ре= човини: ледіпас= 074;ір, софосбувір;

1 таблетк&#= 1072;, вкрита плів = 82;овою оболонкою, м= 110;стить 90 мг ледіпас= 074;іру та 400 мг софос&= #1073;увіру;

допоміж&= #1085;і речовини:= коповід= 086;н, лактози мон = 86;гідрат, целюлоза мі = 82;рокристалі&#= 1095;на, натрію крос = 82;армелоза, кремнію діо = 82;сид колоїдний б = 77;зводний, магнію стеа = 88;ат; оболонка та = 73;летки: полівінілоk= 4;ий спирт частк = 86;во гідролізовk= 2;ний, титану діок = 89;ид (E 171), макрогол 3350= , тальк.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>Лікарсь&= #1082;а форма.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>Таблетк = 80;, вкриті плів = 82;овою оболонкою.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: білі ром&#= 1073;овидні таблетки, вк= 088;иті плівковою о = 73;олонкою, з рельєфним = 085;адписом «GSI» з одного б= ;оку та «7985» з протl= 0;лежного.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>Фармако&= #1090;ерапевтичн= ;а група.

П= 088;отивірусні засоби для системног= 086; застосуванl= 5;я. Про= ;тивірусні засоби прямої дії. Противірусl= 5;і засоби для лікування інфекції вірусу гепатит = 91; С (HCV).

Код АТХ J05AP51.<= /span>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;.

Фар&#= 1084;акодинамік= а.

Мех&#= 1072;нізм дії

Лед&#= 1110;пасвір – інгібітор = 042;ГС, мішенню яко = 75;о є білок NS5A ВГС, = 085;еобхідний для репліка = 94;ії РНК та збира= 085;ня віріона ВГС. &#= 1054;скільки NS5A не має фермk= 7;нтативної активності, = 073;іохімічне підтверджеl= 5;ня інгібуваннn= 3; NS5A під дією лед= 110;пасвіру на сьогодні = 085;еможливе. Досл= 10;дження іn vitro вибірко= вої та перехрес = 85;ої резистентнl= 6;сті показали, що &#= 1083;едіпасвір діє на NS5A як на = 086;б’єкт свого вплив = 91;. Софосбувір R= 11; пангенотип&= #1086;вий інгібітор Р = 53;К-залежної РНК-полімер = 72;зи NS5A ВГС, необхіk= 6;ної для репліка = 94;ії вірусу.

Соф&#= 1086;сбувір – це нуклеот= 080;дна депо-форма, я&#= 1082;а в результат= 10; внутрішньо&= #1082;літинного метаболізмm= 1; перетворює&#= 1090;ься у фармаколо = 75;ічно активний ур = 80;динаналого&#= 1074;ий трифосфат (GS-461203)= , що може включа = 90;ися до РНК ВГС по&#= 1083;імеразою NS5B та відіграв= ;ати роль термін = 72;тора синтезу. GS-461203 (ак= ;тивний метаболіт с = 86;фосбувіру) не є інгібіт= 086;ром ДНК- та РНК-по&= #1083;імераз людини та не &#= 1108; інгібітороl= 4; мітохондрі&#= 1072;льної РНК-полімер = 72;зи.

Про&#= 1090;ивірусна активність

Зна&#= 1095;ення EC₅₀ ледіпасв= 110;ру та софосбув= 10;ру стосовно по = 74;ноланцюгов&#= 1080;х або химерни = 93; репліконів, що кодують п= 086;слідовност&= #1110; NS5A та NS5B в клініч= них культурах, н= 072;ведено у таблиці 1. Д&#= 1086;давання сироватки к = 88;ові людини у кон= 094;ентрації 40% не впливало= на противірусl= 5;у активність = 89;офосбувіру, проте в 12 раз&#= 1110;в знижувало п = 88;отивірусну активність = 83;едіпасвіру проти реплі = 82;онів ВГС генотип = 91; 1a.

Таб&#= 1083;иця 1. Активність &= #1083;едіпасвіру та софосбув= 10;ру проти химер = 85;их репліконів

Р = 77;плікони генотипу

А = 82;тивність ледіпасвір= 091;

(EC_{50<=
/sub>, нмоль)}

А = 82;тивність софосбувір= 091;

(EC_{50<=
/sub>, нмоль)}

С = 90;абільні реплікони

П = 77;рехідні реплікони NS5A,

м = 77;діана (діапазон)^a

С = 90;абільні реплікони

П = 77;рехідні реплікони NS5B,

м = 77;діана (діапазон)^a

Ген= отип 1a

0,031

0,018 (0,009–0,085)

40

62 (29–128)=

Ген= отип 1b

0,004

0,006 (0,004–0,007)

110

102 (45–170)

Ген= отип 2a

21–249

-

50

29 (14–81)<= /p>

Ген= отип 2b

16–530^b=

-

15^b

-

Ген= отип 3a

168

-

50

81 (24–181)=

Ген= отип 4a

0,39

-

40

-

Ген= отип 4d

0,60

-

-

-

Ген= отип 5a

0,15^b<= /p>

-

15^b

-

Ген= отип 6a

1,1^b

-

14^b

-

Ген= отип 6e

264^b

-

-

-

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-GB;mso-bidi=
-language:
UK'>a}     Перехіk= 6;ні реплікони, щ= 086; містять NS5A або= ; NS5B, виділені в п= 072;цієнтів.

^{<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-language:UK'>b}    Химерні = 088;еплікони, що несуть ге= 085;и NS5A з генотипів= ; 2b, 5a, 6a та 6e, викорис= товувалися при вивченн= 10; ледіпасвір&= #1091;, а химерні ре= 087;лікони, що несуть ге= 085;и NS5B з генотипів= ; 2b, 5a або 6a, викори = 89;товувалися при вивченн= 10; софосбувір&= #1091;.

Рез&#= 1080;стентність=

В ку&= #1083;ьтурах клітин

Реп&#= 1083;ікони ВГС зі зниже= 085;ою чутливістю = 76;о ледіпасвірm= 1; були відібрані в = 082;ультурах клітин для г= 077;нотипів 1a і 1b. Знижена чу= ;тливість до ледіпасв= 10;ру була пов’яз = 72;на із первинно= 02; NS5A заміною Y93H в гk= 7;нотипах 1a і 1b. Крім того, = 74; репліконах у складі ген= 086;типу 1а виникло зам= 10;щення Q30E. Сайт-специm= 2;ічний мутагенез RAV NS5A &#= 1087;оказав, що замінами, &#= 1103;кі призводять = 76;о > 100- та ≤ 1000-крат= ;ної зміни чутли = 74;ості до ледіпасв= 10;ру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L &= #1090;а Y93T у генотипі = 1a та P58D і Y93S у генотип= і 1b; і замінами, щ&#= 1086; призводять = 76;о > 1000-кратної з= 084;іни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у ген= 086;типі 1a та A92K і Y93H у генот= ;ипі 1b.

Реплікони ВГС зі зниже= 085;ою чутливістю = 76;о софосбувірm= 1; відібрані у культурах = 082;літин для різних г= 077;нотипів, у тому числі 1b= , 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижен= ;а чутливість = 76;о софосбувірm= 1; була пов’язана і = 79; первинною NS5B заміною S282T в р= ;епліконах усіх вивчен = 80;х генотипів. С= 072;йт-специфіч= ний мутагенез з = 72;міщеного фрагмента S282T m= 1; репліконах 8 генотипів = 87;ризвів до зниження = 095;утливості до софосбув= 10;ру у 2–18 разів = 090;а до зниження = 079;датності до вірусної = 088;еплікації на 89<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>–99% у по= рівнянні з відповідн = 80;м диким типом.

У кл&= #1110;нічних дослідженнn= 3;х, дорослі: геl= 5;отип 1

Рез&#= 1091;льтати сукупного а = 85;алізу пацієнтів, я= 082;і приймали ле = 76;іпасвір/соф&= #1086;сбувір у досліджен = 85;ях 3 фази (ION‑3,= ION‑1 та ION‑2), п = 86;казали, що 37 пацієнт= 110;в (29 з генотипом= 1a та 8 з генотип&= #1086;м 1b) підходили д = 83;я аналізу рез = 80;стентності через вірус = 86;логічну невдачу або = 087;ередчасне завершення = 87;рийому досліджуваl= 5;ого препарату з = 72; вмісту РНК ВГС > 1000 М = 54;/мл. Дані поглиб = 83;еного секвенуванl= 5;я NS5A та NS5B після ви= хідного рівня (грани= 095;не значення ан = 72;лізу 1%) були отрима= ні для 37 з 37 та 36 з 37 п= 072;цієнтів відповідно.

Варіанти NS5A, а= ;соційовані з резистент = 85;істю (ВАР), встанов&= #1083;ено після вихід = 85;ого рівня в ізол= 103;тах від 29 з 37 паціє= ;нтів (22 з 29 – генотип= 091; 1a та 7 з 8 – генотl= 0;пу 1b), які не досяг= 083;и стабільної = 74;ірусологіч&#= 1085;ої відповіді (С= 042;В). З 29 пацієнті= 074; з генотипом&nbs= p;1a, придатних д = 83;я аналізу рез = 80;стентності, в 22 (76%) пацієнті&#= 1074; був наявний = 086;дин або більше В= 040;Р NS5A за координа= ;тами K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на мо= 084;ент невдачі, при= 095;ому в решти 7 паці&= #1108;нтів на момент не= 074;дачі не виявлено = 078;одного ВАР NS5A. Найбілn= 0;ш розповсюджk= 7;ними варіантами = 73;ули Q30R, Y93H та L31M. З 8 паці= єнтів з генотипом&nbs= p;1b, придатних д = 83;я аналізу рез = 80;стентності, в 7 (88%) пацієнті= 074; був наявний = 086;дин або більше В= 040;Р NS5A в положення= ;х L31 та Y93 на момен&#= 1090; невдачі, а в 1 п= ;ацієнта на момент не= 074;дачі не виявлено = 042;АР NS5A. Найбільш рl= 6;зповсюджен= 080;м варіантом б = 91;в Y93H. З 8 пацієнті= 074;, в яких на мом&#= 1077;нт невдачі бул = 80; відсутні ВАР NS5A, 7 пацієl= 5;тів пройшли 8-тиж&#= 1085;евий курс лікува = 85;ня (n =3D 3 з ледіпас= ;віром/софос= 073;увіром; n =3D 4 з ледіпас= віром/софос = 73;увіром + рибавірино= 084;) і 1 пацієнт п= 088;ойшов курс лікува = 85;ня ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом тривалістю 12&n= bsp;тижнів. При аналізі = 092;енотипів встановленl= 6;, що ізоляти пац= 10;єнтів, в яких виявл= 077;но ВАР NS5A на момеl= 5;т невдачі, піс= 083;я вихідного р= 10;вня характеризm= 1;ються зниженою чу = 90;ливістю до ледіпасв= 10;ру від 20- до щонай= ;менше 243 разів (найв&= #1080;ща вивчена доз = 72;). Сайт-специф= 10;чний мутагенез з = 72;міщених фрагментів Y93H= обох генотипів 1a = 090;а 1b, а також замі= ;щених фрагментів Q30R= та L31M генотипу 1a l= 7;ризвів до зниженої = 095;утливості до ледіпасв= 10;ру (кратність з= 084;ін EC₅₀ від 544 до 1677 р&= #1072;зів).

У пацієнтів після трансплантk= 2;ції з компенсов = 72;ним захворюванl= 5;ям печінки та п= 072;цієнтів із декомпенсоk= 4;аним захворюванl= 5;ям печінки до ч= 080; після трансплантk= 2;ції (дослідженн= 03; SOLAR-1 та SOLAR-2) рецидиви пов’язувалl= 0;ся з виявлення = 84; одного чи більше з перелічениm= 3; ВАР NS5A= : K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D тk= 2; Y93H/C у 12 з 14 пацієн= ;тів, інфікованиm= 3; генотипом 1a, &#= 1090;а L31M, Y93H/N у 6 з 6 паціє&#= 1085;тів, інфікованиm= 3; генотипом 1b.

За= ;міна NS5B на E237G була виявлена у 3 = 087;ацієнтів (1 пацієнта, інфікованоk= 5;о генотипом 1b, &#= 1090;а 2 паціє = 85;тів – генотипом&nbs= p;1a) у дослідженнn= 3;х фази 3 (ION-3, ION-1 і ION-2) т= 072; у 3 пацієнті = 74; із вірусом генотипу 1а = 91; дослідженнn= 3;х SOLAR-1 і SOLAR-2 на момент рецидиву. За= 084;іна на E237G продемоl= 5;струвала зниження чутливості = 76;о софосбувірm= 1; в 1,3 раза в аналізі реплікону генотипу 1а. Клінічне значення цієї заміни досі невідо = 84;е.

Зам&#= 1110;щений фрагмент S282T у NS5B= , що визначає ре = 79;истентніст&#= 1100; до софосбув= 10;ру, не був зареє= 089;трований у жодному із= 086;ляті при вірусол = 86;гічній невдачі у до= 089;лідженнях 3 фази. Проте &#= 1079;аміну NS5B S282T у сукупнос= ті з замінами NS5A L31M,= Y93H та Q30L встановл= ;ено в одного пац= 110;єнта з невдачею ч= 077;рез 8 тижнів лік = 91;вання ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом у досліджен = 85;і 2 фази (LONESTAR). Цей l= 7;ацієнт у подальшом = 91; пройшов повторний к = 91;рс лікування л = 77;діпасвіром/&= #1089;офосбувіро= ;м + рибавірино= 084; протягом 24 т= 080;жнів та досяг СВВ &#= 1087;ісля завершення = 83;ікування.<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>

У до&= #1089;лідженні SIRIUS у 5 пацієнт= 10;в з вірусом ге= 085;отипу 1 відмічено р = 77;цидив інфекційноk= 5;о захворюванl= 5;я після прове = 76;ення лікування л = 77;діпасвіром/&= #1089;офосбувіро= ;м за одночасн = 86;го застосуванl= 5;я рибавірину = 72;бо без такого. В&#= 1040;Р NS5A під час рецl= 0;диву були наявні = 074; 5 з 5 пацієнті&#= 1074; (при генотип= 110; 1а: Q30R/H + L31M/V [n =3D 1] та Q30R [n =3D 1]= ; при генотипі 1b: Y93H [n&n= bsp;=3D 3]).

У кл&= #1110;нічних дослідженнn= 3;х, дорослі: геl= 5;отип 2, 3, 4= , 5 та 6

ВАР NS5A: жо&= #1076;ен пацієнт, інф= 110;кований генотипом 2, н&= #1077; мав рецидив = 91; протягом клінічного = 76;ослідження, таким чином, &#= 1076;ані щодо ВАР NS5A на момент н= 077;вдачі відсутні.=

У п&#= 1072;цієнтів, інфікованиm= 3; генотипом 3, у яких спост= 077;рігалася вірусологіm= 5;на невдача, про= 076;укування ВАР NS5A (у тому ч= 080;слі збільшення = 82;ількості ВАР, присутн= 110;х на вихідном = 91; рівні) в основному = 085;е спостерігаl= 3;ося на момент не= 074;дачі (n =3D 17).

Пр= 080; інфікуванн= і генотипом 4, 5 &= #1090;а 6 тільки мала &= #1082;ількість пацієнтів п = 88;ойшла оцінювання (= 074;сього 5 пацієнтів = 79; невдачею). Заміна NS5A Y93C вин&= #1080;кла при ВГС у 1 па&#= 1094;ієнта (генотип 4), то&= #1076;і як ВАР NS5A, прис = 91;тні на вихідном = 91; рівні, спостерігаl= 3;ися на момент не= 074;дачі у всіх паціє= 085;тів. У дослідженнo= 0; SOLAR-2 у одного пацієнта, інфікованоk= 5;о генотипом 4d, відбулася заміна NS5B на E237G н= ;а момент рецидиву. Клінічl= 5;е значення цієї заміни досі невідо = 84;е.

ВА= 056; NS5B: заміна NS5B S282T вин= икла при ВГС у 1 з 17 в= 080;падків невдачі при = 075;енотипі 3, а також при В&#= 1043;С у 1 з 3, 1 з 1 та 1 з 1 ви&= #1087;адків невдачі при = 075;енотипах 4, 5 та 6 відповід= но.

Вплив варіа= нтів, асоційованl= 0;х з резистент = 85;істю ВГС на вихід= 085;ому рівні, на нас&#= 1083;ідки лікування<= /span>

Дl= 6;рослі: генотип 1

Проведено а= наліз зв’язку між = 042;АР NS5A на вихідном= ;у рівні та нас= 083;ідками лікування. Р= 077;зультати сукупного а = 85;алізу у досліджен = 85;ях 3 фази показ = 72;ли, що в 16% пацієнт= ;ів на вихідном = 91; рівні встановленl= 6; наявність ВАР NS5A за попуl= 3;яцією або глибоко= 02; послідовні&= #1089;тю незалежно в= 10;д підтипу. ВАР NS= 5A на вихідному р= 10;вні були більш в= 080;раженими в пацієнтів, &#= 1074; яких зареєс = 90;ровано рецидив у до= 089;лідженнях 3 фази.

Після 12-тижн = 77;вого лікування л = 77;діпасвіром/&= #1089;офосбувіро= ;м без рибавір = 80;ну пацієнтів, я= 082;і проходили т = 77;рапію (група 1 досл= 110;дження ION-2), в 4 з 4 пацієн= тів з ВАР NS5A на вих= 10;дному рівні, в яких &= #1082;ратність змін при зас= 090;осуванні ледіпасвірm= 1; складала ≤ 100, досягнут&= #1086; СВВ. У тій сам&= #1110;й групі лікув = 72;ння пацієнтів з = 042;АР NS5A, кратність k= 9;мін яких склада = 83;а > 100, рецидив б= 091;в у 4 з 13 (31%) у порівl= 5;янні з 3 з 95 (3%) пацієнт= ів без ВАР на ви&#= 1093;ідному рівні або ВА= 056; з кратністю = 079;мін ≤ 100.

i= 5;ісля 12-тижневого к&= #1091;рсу лікування л = 77;діпасвіром/&= #1089;офосбувіро= ;м з рибавірин = 86;м пацієнтів з = 082;омпенсован&= #1080;м цирозом (SIRIUS, n =3D = 77), які проходили терапію, 8 з 8 п= ацієнтів з ВАР NS5A на вих= 10;дному рівні, які пр&#= 1080;звели до > 100-кратно = 75;о зниження чу = 90;ливості до ледіпасв= 10;ру, досягли СВВ12.<= /span> i= 9; пацієнтів після трансплантk= 2;ції з компенсов = 72;ним захворюванl= 5;ям печінки (дослідженн= 03; SOLAR-1 і SOLAR-2<= /span>) не виникало рецидивів у = 086;сіб з В= ;АР NS5A на вихідному рівні (n =3D 23) після 12 тижн= 110;в лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом з рибавіриноl= 4;. У пацієнтів і = 79; декомпенсо&= #1074;аним захворюванl= 5;ям печінки (до та після трансплантk= 2;ції) 4 з 16 осіб (25%) з ВАР NS5A мали кратність резистентнl= 6;сті з рецидивам = 80; >  100 через 12 тижн= 110;в лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом з рибавіриноl= 4; порівняно з 7 зі 120 пацієнт&#= 1110;в (6%) без ВАР NS5A на вихідному рівні або ВА= 056; з кратністю змін ≤ 100.

Група ВАР NS5A, я= кі призвели до >= ; 100-кратного зсуву та спо= 089;терігалися в пацієнтів, &#= 1073;ули наступними = 79;аміщеннями у генотипі 1 = 72; (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у г&#= 1077;нотипі 1b (Y93H). Частка так= 080;х ВАР NS5A на вихіk= 6;ному рівні, встан= 086;влених шляхом погл = 80;бленого секвенуванl= 5;я, коливалася = 74;ід дуже низько= 11; (граничне значення дл= 03; аналізу дорівнює 1%) до= високої (основна час= 090;ина популяції з = 074;ідібраними зразками пл = 72;зми).

Заміще&#= 1085;ня S282T, асоційоваl= 5;е з резистент = 85;істю до софосбув= 10;ру, не було знай= 076;ено у послідовн = 86;сті NS5B на вихідном= ;у рівні у жодн= 086;го пацієнта у д= 086;слідженнях 3 фази за поп= 091;ляцією або поглибл = 77;ним секвенуванl= 5;ям. СВВ досягну = 90;о в 24 пацієнті= 074; (n =3D 20 у випадкm= 1; L159F+C316N; n =3D 1 у випадку= L159F та n =3D 3 у випад= ;ку N142T), в яких на ви&= #1093;ідному рівні були н= 072;явні варіанти, ас= 086;ційовані з резистент = 85;істю до нуклеози = 76;них інгібіторіk= 4; NS5B.

Дl= 6;рослі: генотип 2, 3, 4, 5 та 6=

З о&#= 1075;ляду на обмежені = 89;ть дослідженнn= 3;, вплив вихідного р= 10;вня ВАР NS5A на результа= ;т лікування пацієнm= 0;ів з ХГС геноти= 087;у 2, 3, 4, 5 або 6 не був о= ;цінений у повній мір= 110;. Жодних знач = 85;их відмінностk= 7;й між результ = 72;тами лікування у = 088;азі присутностo= 0; або відсутностo= 0; ВАР NS5A= на вихі= 076;ному рівні не спо= 089;терігалося.=

Перехресна = резистентнo= 0;сть

Ледіпасвір був в повній мірі активним ст = 86;совно асоційованl= 6;го з резистент = 85;істю заміщення S282T m= 1; NS5B, причому усі = 072;соційовані з резистент = 85;істю до ледіпасв= 10;ру заміщення у NS5= A у повній мірі = 087;ідлягали дії софосбу = 74;іру. Як софосбув= 10;р, так і ледіпа= 089;вір були повною мірою активними с = 90;осовно заміщень, ас= 086;ційованих з резистент = 85;істю до інших кла= 089;ів противірусl= 5;их препаратів = 87;рямої дії з відмін= 085;ими механізмамl= 0; дії, наприклад д = 86; ненуклеози&= #1076;них інгібіторіk= 4; NS5B та протеазн = 80;х інгібіторіk= 4; NS3. Заміщення NS5A, m= 7;о визначали р = 77;зистентніс&#= 1090;ь до ледіпасв= 10;ру, можуть приг = 85;ічувати противірусl= 5;у активність = 10;нших інгібіторіk= 4; NS5A.

Фармакокін&= #1077;тика.

Абсорбція<= /u>

У разі перора = 83;ьного застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; ВГС-інфіков = 72;ними пацієнтами = 84;едіана максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї ледіпасвірm= 1; в плазмі кров= 10; спостеріга&= #1083;ася через 4,0 годи&#= 1085;и після прийо = 84;у. Поглинання = 89;офосбувіру відбувалосn= 3; швидко, медіана мак = 89;имальної концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і спостерігаl= 3;ася приблизно ч = 77;рез 1 годину піс = 83;я прийому. Мед= 110;ана максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї GS-331007 у плазмі кр= ові спостерігаl= 3;ася через 4 годи = 85;и після прийо = 84;у.

За результа= тами аналізу поп = 91;ляційної фармакокінk= 7;тики у ВГС-інфіко= 074;аних пацієнтів в = 89;тановлено, що у стаціон= 072;рному стані серед = 85;і геометричнo= 0; показники AUC_0&#=
8209;24 ледіпасвірm= 1; (n =3D 2113), софосбувірm= 1; (n =3D 1542) та GS-331007 (n =3D 2113) скла= ;дали 7290, 1320 та 12000 нг•го= 076;/мл відповідно. = 055;оказники C_max ледіпасв= 110;ру, софосбувірm= 1; та GS-331007 у стаціона&= #1088;ному стані склад = 72;ли 323, 618 та 707 нг/мл, в= 10;дповідно. AUC_0‑24 та C_max GS‑331007 = 073;ули подібними в = 079;дорових дорослих до = 73;ровольців та ВГС-інфік= 086;ваних пацієнтів. У &#= 1087;орівнянні зі здоровим = 80; добровольц&= #1103;ми (n =3D 191), у ВГС-інф&= #1110;кованих пацієнтів AUC_0&#=
8209;24 та C_max ледіпа&#= 1089;віру були на 24% та 32% н&= #1080;жчими відповідно. = 042; діапазоні д = 86;з від 3 до 100 мг AUC л&= #1077;діпасвіру зберігала п = 88;опорційніс&#= 1090;ь дозі. В діапа&#= 1079;оні доз від 200 до 400 = 084;г AUC софосбувір&= #1091; та GS-331007 були майже пропо = 88;ційні дозі.

Вплив прийо= му їжі

У порівнянн= і зі станом на= 090;ще, разовий при = 81;ом ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; разом з їжею &#= 1079; помірним аб = 86; високим вмістом жир= 10;в призводив д = 86; підвищення AUC_0‑inf софосбу= віру приблизно у 2&n= bsp;рази, проте незна = 95;но впливав на C_{max<=
/sub>
софосбувірm=
1;. Показники
концентрацo=
0;ї
GS-331007 та ледіпас&=
#1074;іру
не змінювал
=
80;сь
у присутнос
=
90;і
їжі будь-яко=
075;о
типу. Прийма=
090;и
препарат Ха
=
88;воні
можна незал
=
77;жно
від прийому =
111;жі.}

Розпод&#= 1110;л

Ледіпасвір = зв’язуєтьсn= 3; білками пла = 79;ми крові людин = 80; на > 99,8%. Після раз&= #1086;вого прийому здо = 88;овими добровольцn= 3;ми 90 мг [¹⁴C]‑леді&= #1087;асвіру співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї [¹⁴C]‑ледіпас= 074;іру у крові та пл&#= 1072;змі становило в= 10;д 0,51 до 0,66.

Софосбувір = зв’язуєтьсn= 3; білками пла = 79;ми крові людин = 80; приблизно на 61–65%, і зв’яз= 091;вання не залежить = 074;ід концентрацo= 0;ї препарату в = 084;ежах від 1 до 20 мкг/м= ;л. Зв’язуваннn= 3; GS-331007 у плазмі кро= 074;і людини було = 084;інімальним. Після разов = 86;го прийому здо = 88;овими добровольцn= 3;ми 400 мг [¹⁴C]‑софо= сбувіру співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї [¹⁴C]‑софосбу= 074;іру у крові та пл&#= 1072;змі становило п = 88;иблизно 0,7.

Біотрансфо&= #1088;мація

In vitro не спостері= ;галося очевидного = 84;етаболізму ледіпасвірm= 1; ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 лю= ;дини. Був наявний = 087;овільний оксидативнl= 0;й метаболізм, = 084;еханізм якого не з’я= 089;ований. Після разов = 86;го прийому [¹⁴C]‑&#= 1083;едіпасвіру у дозі 90 мг сис= ;темна експозиція = 74;изначалася практично п = 86;вністю вихідним пр = 77;паратом (> 98%). Незмінен&#= 1080;й ледіпасвір = 90;акож є основною с= 087;олукою, що виділяєт= 00;ся з калом.

Софосб= 091;вір підлягає ін = 90;енсивному метаболізмm= 1; у печінці з ут= 074;оренням фармакологo= 0;чно активного т = 88;ифосфату нуклеозиднl= 6;го аналога GS-461203. Ак= тивного метаболіту = 85;е виявлено. Шл= 103;х метаболічнl= 6;ї активації в = 82;лючає послідовниl= 1; гідроліз карбоксильl= 5;о-ефірного компонента, = 103;кий піддається = 87;еретворенн&#= 1102; під дією кат= 077;псину А або карбок= 089;илестерази 1 людини та фо&= #1089;форамідатн= ;ому розщепленнn= 2; нуклеотидз&#= 1074;’язуючим білком 1 з гі= 089;тидиновими тріадами з п= 086;дальшим фосфорилювk= 2;нням шляхом біос = 80;нтезу піримідиноk= 4;их нуклеотидіk= 4;. Результато&= #1084; дефосфорилn= 2;вання є утворення = 085;уклеозидно&= #1075;о метаболіту GS-3= 31007, який неможл = 80;во ефективно ф = 86;сфорилюват&#= 1080;, зі зниженою = 072;ктивністю до ВГС in vitro. У ск= ;ладі ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; GS-331007 визначає п&= #1088;иблизно 85% загальної с= истемної експозиції.

Виведе= 085;ня

Після р&#= 1072;зового пероральноk= 5;о прийому [¹⁴C]‑&#= 1083;едіпасвіру у дозі 90 мг се&= #1088;еднє загальне ви = 74;едення [¹⁴C]‑радіоак= 090;ивних сполук з кал= 086;м та сечею ста= 085;овило 87%, причому осн= ;овна частина рад= 10;оактивних речовин вив = 86;дилася з калом (86%). Нез= 084;інений ледіпасвір = 91; складі калу станов = 80;в в середньом = 91; 70% введеної до = 79;и, окислений м = 77;таболіт М19 складав 2,2% д= 086;зи. На підставі = 094;их даних можна = 089;тверджуват&= #1080;, що виділенн= 03; незміненог&= #1086; ледіпасвірm= 1; з жовчю є осно= 074;ним шляхом виве = 76;ення, а виділення = 085;ирками – другорядн = 80;м шляхом (приб= 083;изно 1%). Медіана тер= ;мінального періоду нап= 10;ввиведення ледіпасвірm= 1; в здорових до = 73;ровольців після прийо = 84;у ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; у стані натщ= 077; складала 47 г= 086;дин.

Після р&= #1072;зового пероральноk= 5;о прийому [¹⁴C]‑&#= 1089;офосбувіру у дозі 400 мг се= реднє загальне ви = 74;едення дози переви = 97;увало 92%: приблизно 80%, 1= 4% та 2,5% виведення з= ; сечею, калом та вид= 080;хуваним повітрям ві = 76;повідно. Основна час = 90;ина дози софосб = 91;віру, що виводила = 89;я з сечею, була у формі GS-331007 (78%), то= ді як 3,5% виводило= ;ся у вигляді со= 092;осбувіру. Ці дані вказ= 091;ють на те, що нирк&= #1086;вий кліренс є ос= 085;овним шляхом виве = 76;ення GS-331007, причому бі= льша частина вив = 86;дилася шляхом акти = 74;ної секреції. Ме= 076;іана термінальнl= 6;го періоду нап= 10;ввиведення софосбувірm= 1; та GS‑331007 після при&#= 1081;ому ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; складала 0,5 та= 27 годин відповідно.

Ані ледіпас= вір, ані софосбу = 74;ір не є субстра= 090;ами печінкових = 87;ереносникі&#= 1074;-поглиначів= ;, переносникk= 2; органічних катіонів (ОС= 058;) 1, поліпептид&#= 1091;-переносник= ;а органічних = 72;ніонів (ОАТР) 1В1 або Оh= 0;ТР1В3. GS-331007 не є субстр= атом ниркових пе = 88;еносників, у тому числі &#= 1087;ереносника органічних = 72;ніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або = 054;СТ2.

Потенціал л= едіпасвіру/ = 89;офосбувіру щодо впливу = 085;а інші лікарс= 00;кі препарати in vitro=

При кон = 94;ентраціях, які досягал = 80;ся в умовах клі= 085;іки, ледіпасвір = 85;е виступав ін = 75;ібітором клітинного = 90;ранспорту в печінці, у т&= #1086;му числі стосо = 74;но OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, п&#= 1077;реносника-е= ;кструзора лікарських = 87;репаратів та токсинів (MA= TE) 1, білка множи = 85;ної медикаментl= 6;зної резистентнl= 6;сті (MRP) 2 або MRP4. Софос = 73;увір та GS-331007 не є інгі= ;біторами переносникo= 0;в лікарських = 87;репаратів P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 = 085;е є інгібітор = 86;м OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір = та GS-331007 не є інгібі= торами або індукто = 88;ами ферментів CYP а= бо уридиндифоl= 9;фатглюкуро= 085;озилтрансф&= #1077;рази (УГТ) 1А1.

Фармакокін&= #1077;тика в особливих = 087;опуляціях<= /u>

Расова прин= алежність та стать

Клінічно зн= ачущих відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці ледіпасвірm= 1;, софосбувір&= #1091; або GS-331007 на підс= таві расової при = 85;алежності не спостері = 75;алося. Клінічно зн = 72;чущих відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці софосбувірm= 1; або GS-331007 на підстав&= #1110; статі не спо= 089;терігалося. AUC і C_max ледіпаl= 9;віру були відпов= 10;дно на 77% та 58% вищим&#= 1080; в жінок, ніж у чоловіків, п= 088;оте зв’язки між = 089;таттю пацієнта та = 077;кспозицією ледіпасвірm= 1; не були визнан= 10; клінічно значущими.

Пацієнти лі= тнього віку

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>= Аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, проведений = 79;а участю ВГС-і= 085;фікованих пацієнтів, п= 086;казав, що в межах пр&#= 1086;аналізован= ого вікового ді = 72;пазону (від 18 до 80 рокo= 0;в) вік пацієнт = 72; не мав клінічн = 86; значущого впливу на ек= 089;позицію ледіпасвірm= 1;, софосбувір&= #1091; або GS-331007. В кліні= ;чні дослідженнn= 3; ледіпасвір&#= 1091;/софосбувір= ;у включено 235 п&#= 1072;цієнтів (8,6 % від за&= #1075;ального числа паціє = 85;тів) віком від 65 р&#= 1086;ків.

Ни= ;ркова недостатніl= 9;ть

Корот= ;кий опис впливу ниркової недостатноl= 9;ті (НН) різних ступенів тя = 78;кості у пацієнта н= 072; експозицію компонентіk= 4; препарату Харвоні порівняно з = 074;ідповідною експозицієn= 2; у пацієнтів = 079; нормальною функцією нирок, як описано ниж = 95;е в тексті, наведено в таблиці 2.=

Табл= 080;ця 2. Вплив ниркової недостатноl= 9;ті різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію (AUC) софосбувірm= 1;, GS-331007 і ледіпасвірm= 1; порівняно з ві= 076;повідною експозицієn= 2; у пацієнтів з нормальною функцією нирок

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>

ВГС-нег&= #1072;тивні пацієнти

ВГС-інф&= #1110;ковані пацієнти

Легка НН

(рШКФ ≥&n= bsp;50 та < 80 мл/=

хв/1,73 м²= )

Помірн&#= 1072; НН

(рШКФ ≥&n= bsp;30 та < 50 мл/хв/

1,73 м²)

Тяжка НН

(рШКФ

< 30 мл/х = 74;/

1,73 м²)

ТСНН, що вимагає діалізу

Тяжка НН

(рШКФ < = ;30 мл/хв/1,73м²)<= /span>

ТСНН, що вимагає діалізу

Прийом за 1 год до діалізу

Прийом через 1 год після діалізу
<= /span> <= /span>

Софо-сб&= #1091;вір

У 1,6 раза= ;↑

У 2,1 раза= ;↑

У 2,7 раза= ;↑

У 1,3 раза= ;↑

У 1,6 раза= ;↑

У ~2 рази= ↑

У 1,9 раза= ;↑

GS‑331007

У 1,6 раза= ;↑

У 1,9 раза= ;↑

У 5,5 раза= ;↑

У ≥ 10 ра&= #1079;ів↑

У ≥ 20 ра&= #1079;ів↑

У ~6 разі= в↑

У 23 рази= ↑

Леді-па&= #1089;вір

-

-

↔

-

-

-

У 1,6 раза= ;↑

↔ Від= ;сутність клінічно значущих змін в експо= 079;иції ледіпасвірm= 1;.=

Фармако = 82;інетику ледіпасвірm= 1; вивчали за умови раз= 086;вого введення ле = 76;іпасвіру у дозі 90 мг ВГС= ;-негативним пацієнтам з = 075;острою нирковою не = 76;остатністю (рШКФ < 30 мл/хk= 4; за формулою Ко = 82;рофта – Го = 83;та, медіана [діа= 087;азон] CrCl 22 [17–29] мл/хв).

Фармакокін&= #1077;тику софосбувірm= 1; вивчали в ВГС-негати= 074;них пацієнтів з = 083;егкою (рШКФ ≥ 50 та < = ;80 мл/хв/1,73 м²), помірною (рШ= 050;Ф ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 &#= 1084;²), тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (рШКФ < 30 мл/х= в/1,73 м²) та пацієнті = 74; з ТСНН, що вима&#= 1075;ає гемодіалізm= 1;, після разового вв = 77;дення у дозі 400 мг, у l= 7;орівнянні з пацієнтам = 80; з нормально= 02; функцією нирок (рШКФ >= 80 мл/хв/1,73 м²). GS-331007 ефективно &= #1074;иводиться під час гемо= 076;іалізу, причому кое = 92;іцієнт виведення с = 82;ладає приблизно 53 %. i= 5;ісля разового за = 89;тосування софосбувірm= 1; у дозі 400 мг про&= #1090;ягом 4-годинного г&#= 1077;модіалізу виведено 18 % вв= ;еденої дози.

У ВГС-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю, які отримували лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом протягом 12 тижнів (n =3D 18), фармакокінk= 7;тика ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; та GS‑331007 відповідалk= 2; фармакокінk= 7;тиці, що спостері = 75;алась у ВГС-негатив = 85;их пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю.<= /p>
Ф&= #1072;рмакокінет= ;ика ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; та GS‑331007 досліджуваl= 3;ась у ВГС-інфіко= 074;аних пацієнтів і = 79; ТСНН, що вимагає діа = 83;ізу, які отримували лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом (n =3D 94) протягоl= 4; 8, 12 або 24 тижнів, і в порівнянні = 79; пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок у досл= 110;дженнях ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; 2/3 фази.

Печінкова н= едостатнісm= 0;ь

Фармако = 82;інетику ледіпасвірm= 1; вивчали за умови раз= 086;вого прийому лед= 10;пасвіру у дозі 90 мг ВГ&= #1057;-негативниl= 4;и пацієнтами = 79; гострою печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю (клас C за клас= ифікацією СРТ). Експози&#= 1094;ія ледіпасвірm= 1; у плазмі кров= 10; (AUC_inf) була подібн = 86;ю в пацієнтів = 079; гострою печ= 10;нковою недостатніl= 9;тю та пацієнті = 74; контрольно&= #1111; групи з норм= 072;льною функцією пе = 95;інки. Аналіз попу = 83;яційної фармакокінk= 7;тики у ВГС-інфіко= 074;аних пацієнтів п = 86;казав, що цироз (включно з декомпенс = 86;ваним цирозом) не мав кл&= #1110;нічно значущого в = 87;ливу на дію ледіп= 072;свіру.

Фармакокін&= #1077;тику софосбувірm= 1; вивчали після 7-денно&#= 1075;о прийому соф = 86;сбувіру у дозі 400 мг ВГ= С-інфікован = 80;ми пацієнтами = 79; помірною та тяжкою ни= 088;ковою недостатніl= 9;тю (класи В та С &#= 1079;а класифікацo= 0;єю СРТ). У порівн&= #1103;нні з пацієнтам = 80; з нормальною функцією пе = 95;інки, AUC_0‑24 софосбу&= #1074;іру була на 126% та 143% в= ;ищою у разі помір= 085;ої та тяжкої пе= 095;інкової недостатноl= 9;ті, причому AUC_0‑24 = GS-331007 була на 18% та 9% в&#= 1080;щою відповідно. = 040;наліз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики у ВГС-інфіко= 074;аних пацієнтів п = 86;казав, що цироз (включно з декомпенс = 86;ваним цирозом) не м = 72;в клінічно зн = 72;чущого впливу на ді= 102; софосбувірm= 1; та GS-331007.

Маса тіла

Масk= 2; тіла пацієнта не = 076;емонструва&= #1083;а значного вп = 83;иву на експозиц= 10;ю софосбувірm= 1;, згідно з результат = 72;ми аналізу поп = 91;ляційної фармакокінk= 7;тики. Експозиція = 83;едіпасвіру знижується = 79; підвищення&= #1084; маси тіла пацієнта, пр= 086;те така залежн= 10;сть не визнана к= 083;інічно значущою.=

Пацієнти ди= тячого віку

Ступінь впливу ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; та GS-331007 у дітей віком від 12 д&#= 1086; 18 років був аналогічниl= 1; такому у дорослих у дослідженнn= 3;х фази 2/3 після застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; (90 мг/400 мг). Фармакокінk= 7;тика ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; та GS-331007 у педіат= ричних пацієнтів в= 10;ком до 12 років не встановленk= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Клінічні ха= рактеристиl= 2;и.

Показання.=

Препарат Харвоні показаний для лікуван = 85;я хронічного гепатиту С (ХГС) у доросл&= #1080;х пацієнтів та дітей віком від 12 д&#= 1086; 18 років (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Стосовно генотип-спе = 94;ифічної активності вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка».

Проm= 0;ипоказання.

Гіперчутли&= #1074;ість до активних = 082;омпонентів або будь-яко= 111; допоміжної = 88;ечовини.

Сумісне зас= тосування із розуваст = 72;тином (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

З&= #1072;стосування із сильними = 110;ндукторами P-глікопроте= 111;ну

Л&= #1110;карські препарати, які є сильни= 084;и індукторамl= 0; P-глікопроте= 111;ну (P‑gp) в кишечнику (карбамазеп= 10;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин і = 087;репарати звіробою). Супm= 1;тнє застосуванl= 5;я зн = 72;чно знизить кон = 94;ентрацію ледіпасвір&= #1091; і софосбувірm= 1; в плазмі крові та мож= 077; призвести д = 86; зниження ефективносm= 0;і препарату Х = 72;рвоні (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Особливі заходи безпеки.

Будь-який невикористk= 2;ний лікарський засіб або відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Цей лікарський засіб може становити небезпеку для навколишньl= 6;го середовища.

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Оскільк = 80; до складу преп = 72;рату Харвоні вхо = 76;ить ледіпасвір = 90;а софосбувір, = 073;удь-які види взаємо = 76;ії, встановленo= 0; для цих компоне = 85;тів, можуть вини = 82;ати у разі лікув= 072;ння препаратом = 61;арвоні.<= /span>

Здатність Х= арвоні впливати на = 076;ію інших лікар = 89;ьких засобів

Ледіпасвір in vitro виступає &= #1110;нгібітором переносникk= 2; лікарських засобів P‑gp та= білка, що визначає = 088;езистентні&= #1089;ть до раку моло= 095;ної залози (BCRP), і мо&#= 1078;е посилювати = 87;оглинання у кишечнику = 086;дночасно застосовувk= 2;них субстратів = 94;их переносникo= 0;в.

Здатність і= нших препаратів = 74;пливати на дію Харво= 085;і

Ледіпасвір = та софосбувір = 08; субстратам&= #1080; переносникo= 0;в лікарських = 79;асобів P‑gp та BCRP, на відм= іну від GS-331007.

Препарати, я= ;кі є сильними і= 085;дукторами P‑gp (карбамазе= пін, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин і препарати звіробою), мо&#= 1078;уть значно зниз = 80;ти концентрацo= 0;ї ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; у плазмі крові, відпо= 074;ідно, знизити тер = 72;певтичну ефективнісm= 0;ь ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091;. Тому їх заст= 086;сування з препарато = 84; Харвоні пр = 86;типоказане (див. &= #1088;озділ «Протипокаk= 9;ання»). Лікарські з = 72;соби, які є помірн= 080;ми індукторамl= 0; P‑gp в кишечнику (наприклад о= 082;скарбазепі&= #1085;), можуть знижувати концентрацo= 0;ю ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичl= 5;ого ефекту преп = 72;рату Харвоні. Супутнє застосуванl= 5;я та = 82;их лікарських = 79;асобів разом з препаратом Харвоні не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Осl= 6;бливості застосуванl= 5;я»). Суп = 91;тнє застосуванl= 5;я з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; інгібують P-gp т= ;а/або BCRP, може призвk= 7;сти до підвищен = 85;я концентрацo= 0;ї ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; без підвищення = 82;онцентраці&#= 1111; GS-331007 у плазмі кр= ові; супутнє зас = 90;осування препарату Х = 72;рвоні з інгібітор = 72;ми P‑gp та/або BCRP не в= иключене. Клінічно зн = 72;чущі види медика = 84;ентозної взаємодії з = 083;едіпасвіро&= #1084;/софосбувіl= 8;ом, опосередкоk= 4;ані ферментами CYP4= 50 або UGT1A1, малоймові = 88;ні.

Пацієнт = 80;, що отримуют= 00; антагоністl= 0; вітаміну К=

Через те, що функція печінки мож = 77; змінитись під час лікування препаратом Харвоні, для таких пацієнтів рекомендуєm= 0;ься вести части = 81; моніторинг значень між = 85;ародного нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ).

В= плив лікування противірусl= 5;ими препаратамl= 0; прямої дії н= 072; препарати, щ= 086; метаболізуn= 2;ться в печінці=

Н= а фармакокінk= 7;тику препаратів, які метабол= 10;зуються в печінці (наприклад, імунодепреl= 9;ивні засоби, такі &#= 1103;к інгібітори кальциневрl= 0;ну), можуть впливати зміни функц= 10;ї печінки під час лікування противірусl= 5;ими препаратамl= 0; прямої дії, пов’язані і = 79; кліренсом вірусу ВГС.<= /p>
Взаємодія м= іж препаратом = 61;арвоні та іншими лі= 082;арськими засобами<= /u>

В таблиці 3 на = 74;едено перелік вст = 72;новлених або можливи = 93; клінічно значущих вз = 72;ємодій між препара = 90;ами (де 90% довірчий= ; інтервал [ДІ] межі сере&= #1076;нього геометричнl= 6;го [МСГ] відноше&#= 1085;ня знаходився = 74; межах «↔», збільшу= 074;ався «↑» або змен= 096;увався «↓» відносн = 86; попередньо встановленl= 0;х меж еквівал = 77;нтності). Описані вид = 80; медикамент&= #1086;зної взаємодії б = 72;зуються на дослідже = 85;нях, проведених = 79; використан&= #1085;ям або комбінації ледіп= ;асвір/софос= 073;увір, або ледіпас = 74;іру та софосбув= 10;ру як незалежн = 80;х лікарських = 79;асобів, або являють = 089;обою види медика = 84;ентозної взаємодії, м= 086;жливі у разі застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091;. Дані у табли= 094;і 3 не є вичерпн&= #1080;ми.

Таб&#= 1083;иця 3. Взаємодія м= 10;ж препаратом = 61;арвоні та іншими лі= 082;арськими засобами<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'><= /p>

Лікарс= ;ькі засоби за те= рапевтичниl= 4; впливом<= /span>

В= 087;лив на рівні пре= парату. Середнn= 8; відношення (90% ДІ) для AUC, C_max, C_m=
in^{a,
b}

Рекомендаm= 4;ії стосовно су&= #1084;існого застосуван&#= 1085;я з препарато&= #1084; Харвоні

ЗАСОБИ ДЛЯ = 47;НИЖЕННЯ КИСЛОТНОСТ= 030;

Ант= ациди

Наприк= 083;ад гідроксид а&#= 1083;юмінію або магнію; к= арбонат кальцію

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↓ ледіп&#= 1072;свір

↔ софос&#= 1073;увір

↔ GS‑331007

(підвищ&#= 1077;ння рН шлунково&#= 1075;о соку)=

Розчин= 085;ість ледіпасвір= 091; знижується &#= 1079; підвищення= 084; рН. Передбач&= #1072;ється, що лікарськ&#= 1110; препарати, я&= #1082;і знижують рН &= #1096;лункового соку, призво&= #1076;ять до зниження &= #1082;онцентраці= ;ї ледіпасвір= 091;.

Рекоме= 085;дується приймати ан&#= 1090;ациди та Харвоні о&= #1082;ремо, інтервал мі&#= 1078; прийомами п&#= 1086;винен становити 4 &#= 1075;одини.

Антагоніст= ;и H₂R= 09;рецепторів

Фамоти= 076;ин

(разови&#= 1081; прийом 40 мг)/ l= 3;едіпасвір (разовий при&= #1081;ом 90 мг)^c/ софос&= #1073;увір (разовий при&= #1081;ом 400 мг)^{c, d}

Одноча= 089;ний прийом фамо&#= 1090;идину та Харвоні^d

Цимети= 076;ин^e

Низати= 076;ин^e

Раніти= 076;ин^e

Ледіпасвір

↓ C_max 0,80 (0,69, 0,93)

↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06)

Софосб= 091;вір

↑ C_max 1,15 (0,88, 1,50)

↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24)

GS-331007

↔ C_max 1,06 (0,97, 1,14)

↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11)

(підвищ&#= 1077;ння рН шлунково&#= 1075;о соку)=

Антаго= 085;істи H₂‑рецепто = 88;ів можна засто&#= 1089;овувати одночасно а&#= 1073;о незалежно в&#= 1110;д препарату Х&#= 1072;рвоні у дозах, які н= ;е перевищуют= 100; порівнянні &#= 1079; 40 мг фамотид&= #1080;ну при прийомі &= #1076;вічі на добу.

Фамоти= 076;ин

(разови&#= 1081; прийом 40 мг)/ l= 3;едіпасвір (разовий при&= #1081;ом 90 мг)^c/ софос&= #1073;увір (разовий при&= #1081;ом 400 мг)^{c, d}

Прийом &#= 1092;амотидину за 12 годин до= прийому Харвоні^d

Ледіпа= 089;вір

↓ C_max 0,83 (0,69, 1,00)

↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20)

Софосб= 091;вір

↔ C_max 1,00 (0,76, 1,32)

↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10)

GS-331007

↔ C_max 1,13 (1,07, 1,20)

↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12)

(підвищ&#= 1077;ння рН шлунково&#= 1075;о соку)=

Інгібі= 090;ори протонної помпи

Омепра= 079;ол

(20 мг 1 раk= 9; на добу)/ ледіпа= свір (90 мг разовий= прийом)^c/ софосбувір (4= 00 мг разовий при&#= 1081;ом)^c

Омепра= 079;ол за одночасн&#= 1086;го прийому з пр&= #1077;паратом Харвоні

Ланзоп= 088;азол^e

Рабепр= 072;зол^e

Пантоп= 088;азол^e

Езомеп= 088;азол^e

Ледіпа= 089;вір

↓ = C_max 0,89 (0,61, 1,30)

↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39)

Софосб= 091;вір

↔ C_max 1,12 (0,88, 1,42)

↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25)

GS-331007

↔ = C_max 1,14 (1,01, 1,29)

↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12)

(підвищ&#= 1077;ння рН шлунково&#= 1075;о соку)

Інг= ібітори протонної п&#= 1086;мпи у дозах, порі= внянних з 20 мг омепра= золу, можна прийм&#= 1072;ти разом з преп&= #1072;ратом Харвоні. Інг&= #1110;бітори протонної п&#= 1086;мпи не слід прий&= #1084;ати до прийому Х&= #1072;рвоні.

ПРОТИА= 056;ИТМІЧНІ ЗАСОБИ

Аміода= 088;он

Вплив на концентрац= 110;ї аміодарону, софосбувір= 091; та ледіпасвір= 091; невідомий.

Одноча= 089;не застосуван= 085;я аміодарону &#= 1110;з препаратам= 080;, що містять софосбувір, може призве&#= 1089;ти до серйозної симптомати= 095;ної брадикарді= 111;.

Призна= 095;ати лише за відс&= #1091;тності альтернати= 074;. У разі застосуван= 085;я цього лікар&#= 1089;ького засобу разо&#= 1084; з Харвоні ре&= #1082;омендовани= ;й безперервн= 080;й моніторинг (&= #1076;ив. розділи «Ос&#= 1086;бливості застосуван= 085;я» та «Побічні &= #1088;еакції»).

Дигокс= 080;н

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:=

↑ дигок&#= 1089;ин

↔ ледіп&#= 1072;свір

↔ софос&#= 1073;увір

↔ GS-331007

(інгібу&#= 1074;ання P‑gp)=

Одноча= 089;не застосуван= 085;я препарату Х&#= 1072;рвоні з дигоксино&#= 1084; може призве&#= 1089;ти до підвищен&#= 1085;я концентрац= 110;ї дигоксину. У = разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з препарато&#= 1084; Харвоні слі&#= 1076; бути обереж&#= 1085;ими та вести мон&= #1110;торинг терапевтич= 085;их концентрац= 110;й дигоксину.

h= 0;НТИКОАГУЛЯ= 053;ТИ

Дабіга= 090;рану етексилат

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↑ дабіг&#= 1072;тран

↔ ледіп&#= 1072;свір

↔ софосбувo= 0;р=

↔ GS-331007

(інгібу&#= 1074;ання P‑gp)=

У разі о&= #1076;ночасного застосуван= 085;я дабігатран= 091; етексилату &#= 1079; препаратом &#= 1061;арвоні рекомендов= 072;ний клінічний м&#= 1086;ніторинг, контроль оз&#= 1085;ак кровотечі т&#= 1072; анемії. Коаг&= #1091;лограма дає змогу ви&= #1103;вити пацієнтів г&#= 1088;упи підвищеног= 086; ризику кров&#= 1086;течі через підви&#= 1097;ення експозиції &#= 1076;абігатрану= .

Антаго= 085;істи вітаміну К

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Р = 77;комендуєть&#= 1089;я вести моніторинг &#= 1089;тосовно всіх антагоніст= 110;в вітаміну К, о= скільки функція печінки змінюється під час лікування препаратом Харвоні.

ПРОТИСУДОМ= ;НІ ЗАСОБИ=

Феноба= 088;бітал

Феніто= 111;н

Вз = 72;ємодія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↓ ледіп&#= 1072;свір

↓ софос&#= 1073;увір

↔ GS-331007=

(ін= 076;укція P‑gp)=

Застос= 091;вання Харвоні з фенобарбіт= 072;лом і фенітоїно&#= 1084; протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Карбам= 072;зепін

Вз = 72;ємодія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↓ ледіпасвір

<= /span>

Фа = 82;тично:

со = 92;осбувір

↓ C_{max<=
/sub>
0,52 (0,43, 0,62)}

↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59)

C_min (НЗ)

<= /span>

GS 331007

↔ C_{max<=
/sub>
1,04 (0,97, 1,11)}

↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04)

C_min (НЗ)

<= /span>

(ін= 076;укція P‑gp)

Застос= 091;вання препарату Харвоні з карбамазеп= 110;ном протипоказ= 072;не (див. розділ «Пр = 86;типоказанн&#= 1103;»).

Окскар= 073;азепін

Вз = 72;ємодія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↓ ледіп&#= 1072;свір

↓ софос&#= 1073;увір

↔GS-331007

(ін= 076;укція P‑gp)=

Одноча= 089;не застосуван= 085;я препарату Х&#= 1072;рвоні та окскарба&#= 1079;епіну може призве&#= 1089;ти до зниження &= #1082;онцентраці= ;ї ледіпасвір= 091; та софосбув&#= 1110;ру, що є причино&= #1102; зниження те&#= 1088;апевтичної ефективнос= 090;і Харвоні. Так&= #1077; одночасне застосуван= 085;я не рекоменд&#= 1091;ється (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

ПРОТИМ= 030;КОБАКТЕРІЙ&= #1053;І ЗАСОБИ

Рифамп= 110;цин (600 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (9= 0 мг разовий прийом)^d

Взаємо= 076;ія не вивчена.

Прогно= 079;ується:

Рифампіци= 085;

↔ C_max

↔ AUC

↔ = C_min=

Фактич= 085;о:

Ледіпа= 089;вір

↓ C_max 0,65 (0,56, 0,76)

↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48)

(ін= 076;укція P‑gp)

Застос= 091;вання препарату Х&#= 1072;рвоні з рифампіцин= 086;м протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Рифамп= 110;цин (600 мг 1 раз на добу)/ софосбувір (4= 00 мг разовий прийом)^d

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

Рифамп= 110;цин

↔ C_max

↔ AUC

↔ C_min

Фактич= 085;о:

Со = 92;осбувір

↓ C_max 0,23 (0,19, 0,29)

↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32)

GS-331007

↔ C_max 1,23 (1,14, 1,34)

↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03)

(індукц&#= 1110;я P‑gp)=

Рифабу= 090;ин

Взаємо= 076;ія не вивчена.

Прогно= 079;ується:

↓ ледіпасвір

Фактич= 085;о:

софосб= 091;вір

↓ C_max 0,64 (0,53, 0,77)

↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91)

C_min (НЗ)

GS 331007

↔ C_max 1,15 (1,03, 1,27)

↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12)

C_min (НЗ)

(індукц&#= 1110;я P‑gp)

Застос= 091;вання препарату Харвоні з рифабутино= 084; протипоказ= 072;не (див. розділ «Пр = 86;типоказанн&#= 1103;»).

Рифапе= 085;тин

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↓ ледіпасвір

↓ софос&#= 1073;увір

↔ GS-331007

(індукц&#= 1110;я P‑gp)

Одноча= 089;не застосуван= 085;я препарату Харвоні та рифабутину або рифапентин= 091; може призвести до зниження &= #1082;онцентраці= ;ї ледіпасвір= 091; та софосбувір= 091;, що може стати причиною зниження терапевтич= 085;ої ефективнос= 090;і Харвоні. Таке одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься.

СЕДАТИВНІ/i= 7;НОДІЙНІ ЗАСОБИ

М= 110;дазолам (разовий прийом 2,5 мг)/ = 83;едіпасвір (разовий прийом 90 мг)

= ;

Л= 077;діпасвір (90 мг 1 раз на добу)

Фак= ;тично:

Мід= ;азолам

↔ C_{max 1,07
(1,00, 1,14)}

↔ AUC 0,99 (0,= 95, 1,04)

(інk= 5;ібування CYP3A)

Мід= ;азолам

↔ C_{max 0,95
(0,87, 1,04)}

↔ AUC 0,89 (0,= 84, 0,95)

(інk= 6;укція CYP3A)

Про= ;гнозується:

↔ Сl= 6;фосбувір

↔ GS-331007=

Кор= екція дози лікарс&#= 1100;кого засобу Харв&#= 1086;ні або м= 110;дазоламу<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'> не потрібна.

= ;

ПРО= ТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТ&= #1054;РИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТ= 040;ЗИ

Ефавір= 077;нц/емтрици-т= ;абін/тенофо= 074;іру дизопрокси= 083;у фумарат

(600 мг/ 200 мг/ 300 мг/ 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^{c, d}

= ;

Ефавір= 077;нц

↔ C_max 0,87 (0,79, 0,97)

↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96)

↔ C_min 0,91 (0,83, 0,99)

Емтриц= 080;табін

↔ C_max 1,08 (0,97, 1,21)

↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11)

↔ C_min 1,04 (0,98, 1,11)

Тенофо= 074;ір

↑ C_max 1,79 (1,56, 2,04)

↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23)

↑ C_min 2,63 (2,32, 2,97)

Ледіпа= 089;вір

↓ C_max 0,66 (0,59, 0,75)

↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75)

↓ C_min 0,66 (0,57, 0,76)

Софосб= 091;вір

↔ C_max 1,03 (0,87, 1,23)

↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10)

GS-331007

↔ C_max 0,86 (0,76, 0,96)

↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97)

↔ C_min 1,07 (1,02, 1,13)

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або ефавіренцу/&#= 1077;мтрицитабі= ну/ тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібна.

Емтриц= 080;табін/рилпі= -вірин/теноф= 086;віру дизопрокси= 083;у фумарат

(200 мг/ 25 м = 75;/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^{c, d}

= ;

Емтриц= 080;табін

↔ C_max 1,02 (0,98, 1,06)

↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08)

↔ C_min 1,06 (0,97, 1,15)

Рилпів= 110;рин

↔ C_max 0,97 (0,88, 1,07)

↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11)

↔ C_min 1,12 (1,03, 1,21)

Тенофо= 074;ір

↔ C_max 1,32 (1,25, 1,39)

↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50)

↑ C_min 1,91 (1,74, 2,10)

Ледіпа= 089;вір

↔ C_max 1,01 (0,95, 1,07)

↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)

↔ C_min 1,16 (1,08, 1,25)

Софосб= 091;вір

↔ C_max 1,05 (0,93, 1,20)

↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21)

GS-331007

↔ C_max 1,06 (1,01, 1,11)

↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19)

↔ C_min 1,18 (1,13, 1,24)

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або емтрицитаб= 110;ну/рилпівір= ину/ тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібна.

Абакав= 110;р/ламівудин=

(600 мг/ 300 м= 075; 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)^{c, d}

= ;

Абакав= 110;р

↔ C_max 0,92 (0,87, 0,97)

↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94)

Ламіву= 076;ин

↔ C_max 0,93 (0,87, 1,00)

↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98)

↔ C_min 1,12 (1,05, 1,20)

Ледіпа= 089;вір

↔ C_max 1,10 (1,01, 1,19)

↔ = AUC 1,18 (1,10, 1,28)

↔ C_min 1,26 (1,17, 1,36)

Софосб= 091;вір

↔ C_max 1,08 (0,85, 1,35)

↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35)

GS-331007

↔ C_max 1,00 (0,94, 1,07)

↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)

↔ C_min 1,08 (1,01, 1,14)

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або абакавіру/л&#= 1072;мівудину не потрібна.<= /span>

ПРОТИВ= 030;РУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕЇНАЗИ ВІЛ=

Атазан= 072;вір, активовани= 081; ритонавіро= 084;

(300 мг/ 100 м= 075; 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^{c, d}

Атазан= 072;вір

↔ C_max 1,07 (1,00, 1,15)

↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42)

↑ C_min 1,75 (1,58, 1,93)

Ледіпа= 089;вір

↑ C_max 1,98 (1,78, 2,20)

↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40)

↑ C_min 2,36 (2,08, 2,67)

Софосб= 091;вір

↔ C_max 0,96 (0,88, 1,05)

↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)

GS-331007

↔ C_max 1,13 (1,08, 1,19)

↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29)

↔ C_min 1,28 (1,21, 1,36)

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або атазанавір= 091; (активовано&#= 1075;о ритонавіро= 084;) не потрібна.<= o:p>

Дані щодо комбінації тенофовір/е&#= 1084;трицитабін + атазанавір/&#= 1088;итонавір наведено ни&#= 1078;че.

Атазан= 072;вір, активовани= 081; ритонавіро= 084; (300 мг/ 100 мг 1 раз на добу)= + емтрицитаб= 110;н/ тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат (200 мг= ;/ 300 мг раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^{c, d}

Одноча= 089;ний прийом^f

Атазан= 072;вір

↔ C_max 1,07 (0,99, 1,14)

↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37)

↑ C_min 1,63 (1,45, 1,84)

Ритона= 074;ір

↔ C_max 0,86 (0,79, 0,93)

↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05)

↑ C_min 1,45 (1,27, 1,64)

Емтриц= 080;табін

↔ C_max 0,98 (0,94, 1,02)

↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04)

↔ C_min 1,04 (0,96, 1,12)

Тенофо= 074;ір

↑ C_max 1,47 (1,37, 1,58)

↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42)

↑ C_min 1,47 (1,38, 1,57)

Ледіпа= 089;вір

↑ C_max 1,68 (1,54, 1,84)

↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21)

↑ C_min 2,18 (1,91, 2,50)

Софосб= 091;вір

↔ C_max 1,01 (0,88, 1,15)

↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21)

GS-331007

↔ C_max 1,17 (1,12, 1,23)

↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36)

↑ C_min 1,42 (1,34, 1,49)

У разі призначенн= 103; разом з тенофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом в сукупності з атазанаві&#= 1088;ом/ритонаві= ;ром препарат Харвоні підвищує концентрац= 110;ю тенофовіру.

Безпек= 072; тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату на фоні застосуван= 085;я препарату Х&#= 1072;рвоні та активато&#= 1088;а фармакокін= 077;тики (наприклад ритонавіру або кобіцис&#= 1090;ату) не вивчена.<= /span>

Цю комбінацію слід застосовув= 072;ти з обережніс&#= 1090;ю, забезпечив= 096;и регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернати= 074;а відсутня (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

Концен= 090;рації атазанавір= 091; також зростають з ризиком зростання рівнів білірубіну/&#= 1074;иникнення жовтяниці. Цей ризик ще вищий, якщо рибавірин застосовує= 090;ься у комплексі лікування ВГС.

Даруна= 074;ір, активовани= 081; ритонавіро= 084;

(800 мг/ 100 м= 075; 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^d

Даруна= 074;ір

↔ C_max 1,02 (0,88, 1,19)

↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11)

↔ C_min 0,97 (0,86, 1,10)

Ледіпа= 089;вір

↑ C_max 1,45 (1,34, 1,56)

↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49)

↑ C_min 1,39 (1,29, 1,51)

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або дарунавіру (активовано&#= 1075;о ритонавіро= 084;) не потрібна.<= /span>

Дані щодо комбін&#= 1072;ції тенофовір/е&#= 1084;трицитабін + дарунавір/р&#= 1080;тонавір наведено нижче.

Даруна= 074;ір, активовани= 081; ритонавіро= 084;

(800 мг/ 100 м= 075; 1 раз на добу)/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)

Даруна= 074;ір

↔ C_max 0,97 (0,94, 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)

↔ C_min 0,86 (0,78, 0,96)

Софосб= 091;вір

↑ C_max 1,45 (1,10, 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59)

GS-331007

↔ C_max 0,97 (0,90, 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)

Даруна= 074;ір, активовани= 081; ритонавіро= 084; (800 мг/ 100 мг 1 раз на добу)= + емтрицитаб= 110;н/ тенофовіру &#= 1076;изопроксил= у фумарат (200 мг= ;/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (9= 0 мг 1 раз на добу)= ^c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^{c, d}

Одноча= 089;ний прийом^f

Даруна= 074;ір

↔ C_max 1,01 (0,96, 1,06)

↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08)

↔ C_min 1,08 (0,98, 1,20)

Ритона= 074;ір

↔ C_max 1,17 (1,01, 1,35)

↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36)

↑ C_min 1,48 (1,34, 1,63)

Емтриц= 080;табін

↔ C_max 1,02 (0,96, 1,08)

↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08)

↔ C_min 1,03 (0,97, 1,10)

Тенофо= 074;ір

↑ C_max 1,64 (1,54, 1,74)

↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59)

↑ C_min 1,59 (1,49, 1,70)

Ледіпа= 089;вір

↔ C_max 1,11 (0,99, 1,24)

↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25)

↔ C_min 1,17 (1,04, 1,31)

Софосб= 091;вір

↓ C_max 0,63 (0,52, 0,75)

↓ = AUC 0,73 (0,65, 0,82)=

GS-331007

↔ C_max 1,10 (1,04, 1,16)

↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24)

↔ C_min 1,26 (1,20, 1,32)

При застосуван= 085;і з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м разом з тенофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом препарат Харвоні призводив до підвищення концентрац= 110;ї тенофовіру.

Безпек= 072; тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату на фоні застос&#= 1091;вання препарату Харвоні та активатора фармакокін= 077;тики (наприклад ритонавіру або кобіцистат= 091;) не вивчена.

Цю комбінацію слід застосовув= 072;ти з обережніс&#= 1090;ю, забезпечив= 096;и регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернати= 074;и відсутні (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

Лопіна= 074;ір, активовани= 081; ритонавіро= 084; + емтрицитаб&= #1110;н/тено-фові = 88;у дизопрокси= 083;у фумарат

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↑ лопінавір

↑ ритонавір

↔<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bi= di-language: UK;mso-bidi-font-style:italic'> емтрицитаб= 110;н=

↑ тенофовір

↑ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

При застосуван= 085;і з лопінавіро= 084;/ритонавіро= м разом з тенофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом препарат Харвоні може призвести до підвищен&#= 1085;я концентрац= 110;ї тенофовіру.

Безпек= 072; тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату на фоні застосуван= 085;я препарату Х&#= 1072;рвоні та активатора фармакокін= 077;тики (наприклад р&= #1080;тонавіру або кобіцистат= 091;) не вивчена.

Цю комбінацію слід застосовув= 072;ти з обережніс&#= 1090;ю, забезпечив= 096;и регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернати= 074;и відсутні (ди&= #1074;. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»).

Типран= 072;вір, активовани= 081; ритонавіро= 084;

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔ GS-331007

(індукц&#= 1110;я P‑gp)=

Одн= очасне застосуван= 085;я препарату Харвоні та типранавір= 091; (активовано&#= 1075;о ритонавіро= 084;) може призве&#= 1089;ти до зниження концентрац= 110;ї ледіпасвір= 091;, що може стати причиною зниження те&#= 1088;апевтичної ефективнос= 090;і Харвоні. Одночасне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься.

ПРОТИВ= 030;РУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТ&= #1054;РИ ИНТЕГРАЗИ

Ралтег= 088;авір

(400 мг двічі на добу)/ ледіпа= свір (90 мг 1 раз на добу)^d

Ралтег= 088;авір

↓ C_max 0,82 (0,66, 1,02)

↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02)

↑ C_min 1,15 (0,90, 1,46)

Ледіпа= 089;вір

↔ C_max 0,92 (0,85, 1,00)

↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00)

↔ C_min 0,89 (0,81, 0,98)

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або ралтеграві= 088;у не потрібна.<= o:p>

Ралтег= 088;авір

(400 мг двічі на добу)/ софосбувір (400 мг 1 раз на = 76;обу)^d

Ралтег= 088;авір

↓ C_max 0,57 (0,44, 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)

↔ = C_min 0,95 (0,81, 1,12)

Софосб= 091;вір

↔ C_max 0,87 (0,71, 1,08)

↔ = AUC 0,95 (0,82, 1,09)

GS-331007

↔ C_max 1,09 (0,99, 1,19)

↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08)

Елвіте= 075;равір/кобіц= и-стат/емтри= 094;итабін/

тенофо= 074;іру дизопрокси= 083;у фумарат

(150 мг/ 150 мг/ 200 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (9= 0 мг 1 раз на добу)= ^c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^c

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↔ емтрицитаб= 110;н

↑ тенофовір

Фактич= 085;о:

Елвіте= 075;равір

↔ C_max 0,88 (0,82, 0,95)

↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09)

↑ C_min 1,36 (1,23, 1,49)

Кобіци= 089;тат

↔ C_max 1,25 (1,18, 1,32)

↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70)

↑ C_min 4,25 (3,47, 5,22)

Ледіпа= 089;вір

↑ C_max 1,63 (1,51, 1,75)

↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94)

↑ C_min 1,91 (1,76, 2,08)

Софосб= 091;вір

↑ C_max 1,33 (1,14, 1,56)

↑ = AUC 1,36 (1,21, 1,52)

GS-331007

↑ C_max 1,33 (1,22, 1,44)

↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48)

↑ C_min 1,53 (1,47, 1,59)

Препар= 072;т Харвоні у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з елвітегра&#= 1074;іром/кобіци= ;статом/емтр= 080;ци-табіном/т= ;енофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом може призвести до підвищення концентрац= 110;ї тенофовіру.

Безпек= 072; тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату на фоні застосуван= 085;я препарату Х&#= 1072;рвоні та активато&#= 1088;а фармакокін= 077;тики (наприклад ритонавіру або кобіцистат= 091;) не вивчена.

Цю комбінацію слід застосовув= 072;ти з обережніс&#= 1090;ю, забезпечив= 096;и регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернати= 074;и відсутні (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

Долуте= 075;равір

Взаємо= 076;ія не вивчена.

Прогно= 079;ується:

↔ долутеграв= 110;р

↔ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

Корекц= 110;я дози не потрібна.

РОСЛИННІ ДОБАВКИ

Звіроб= 110;й

Взаємо= 076;ія не вивчена.

Прогно= 079;ується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір=

↔GS-331007

(індукція P‑gp)<= /span>

Застос= 091;вання препарату Харвоні із препаратам= 080; звіробою протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-КоА

Розува= 089;татин^g

↑ розувастат= 080;н

(інгібу&#= 1074;ання переносник= 110;в лікарських препаратів OA= TP та BCRP)=

Одноча= 089;не застосуван= 085;я препарату Харвоні та розувастат= 080;ну може спричинити суттєве підвищення концентрац= 110;ї розувастат= 080;ну (збільшення A= UC у декілька разів), що призведе до підвищення ризику міопатії, у тому числі рабдоміолі= 079;у.

Одноча= 089;не застосуван= 085;я препарату Харвоні з розувастат= 080;ном протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Правас= 090;атин^g

↑ права&#= 1089;татин

Одноча= 089;не застосуван= 085;я препарату Харвоні з правастати= 085;ом може спричинити суттєве підвищення концентрац= 110;ї правастати= 085;у, що призведе до підвищення ризику міопатії. Таким пацієнтам рекомендов= 072;ний клінічний та біохімічни= 081; контроль; може виникнути необхідніс= 090;ь у корекції дози (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»).

Інші статини

Прогно= 079;ується:

↑ статини

Не можна виключати вірогідніс= 090;ь взаємодії з іншими інгібітора= 084;и редуктази Г= 052;Г-КоА. При одночасном= 091; застосуван= 085;і з препарато&#= 1084; Харвоні рекомендов= 072;не зниження дози статинів та ретельний моніторинг щодо небажаних реакцій на статини (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»).

НАРКОТ= 048;ЧНІ АНАЛЬГЕТИК= 048;

Метадо= 085;

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↔ ледіпасвір

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або метадону не потрібна.

Метадо= 085;

(Метадо&#= 1085; як підтримуюч= 072; терапія [від = 30 до 130 мг/добу])/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^d

R‑метад&#= 1086;н

↔ C_max 0,99 (0,85, 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)

↔ C_min 0,94 (0,77, 1,14)

S‑метад&#= 1086;н

↔ C_max 0,95 (0,79, 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)

↔ = C_min 0,95 (0,74, 1,22)

Софосб= 091;вір

↓ C_max 0,95 (0,68, 1,33)

↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69)

GS‑331007

↓ C_max 0,73 (0,65, 0,83)=

↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22)

ІМУНОС= 059;ПРЕСАНТИ=

Циклос= 087;орин^g

Взаємо= 076;ія не вивчена.<= /span>

Прогно= 079;ується:

↑ ледіпасвір

↔ циклоспори= 085;

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або циклоспори= 085;у на початку спільного застосуван= 085;я не потрібна. Протягом спільного застосуван= 085;я може бути потрібний ретельний моніторинг і потенційно – корекція дози циклоспори= 085;у.

Циклос= 087;орин

(600 мг разовий прийом)/ софосбувір (400 мг разовий прийом)^h=

Циклос= 087;орин

↔ C_max 1,06 (0,94, 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)

Софосб= 091;вір

↑ C_max 2,54 (1,87, 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)

GS-331007

↓ C_max 0,60 (0,53, 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)

Такрол= 110;мус

Такрол= 110;мус

Взаємо= 076;ія не вивчена.

Прогно= 079;ується:

↔ ледіпасвір

Корекц= 110;я дози препарату Харвоні або такролімус= 091; на початку спільного застосуван= 085;я не потрібна. = Протягом спільного застосуван= 085;я може бути потрібний ретельний моніторинг і потенційно – корекція дози такролімус= 091;.

Такрол= 110;мус

(5 мг разовий при&#= 1081;ом)/ софосбувір (400 мг разовий прийом)^h

Такрол= 110;мус

↓ C_max 0,73 (0,59, 0,90)

↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40)

Софосб= 091;вір

↓ C_max 0,97 (0,65, 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)

GS-331007

↔ C_max 0,97 (0,83, 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)

ПЕРОРА= 051;ЬНІ КОНТРАЦЕПТ= 048;ВИ

Норгес= 090;имат/ етинілестр= 072;діол (норгестима&#= 1090; 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ етинілестр= 072;діол 0,025 мг)/ ледіпа= 089;вір (90 мг 1 раз на добу)^d

Норелг= 077;стромін

↔ C_max 1,02 (0,89, 1,16)

↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18)

↔ C_min 1,09 (0,91, 1,31)

Норгес= 090;рел

↔ C_max 1,03 (0,87, 1,23)

↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20)

↔ C_min 1,00 (0,81, 1,23)

Етиніл= 077;страдіол<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>

↑ C_max 1,40 (1,18, 1,66)

↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39)

↔ C_min 0,98 (0,79, 1,22)

Корекц= 110;я дози пероральни= 093; контрацепт= 080;вів не потрібна.<= /span>

Норгес= 090;имат/ етинілестр= 072;діол (норгестима&#= 1090; 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ етинілестр= 072;діол 0,025 мг)/ софосбувір (400 мг раз на добу)^d

Норелг= 077;стромін

↔ C_max 1,07 (0,94, 1,22)

↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21)

↔ C_min 1,07 (0,89, 1,28)

=

Норгестрел= ;

↔ C_max 1,18 (0,99, 1,41)

↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45)

↑ C_min 1,23 (1,00, 1,51)

=

Етинілестр= ;адіол

↔ C_max 1,15 (0,97, 1,36)

↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26)=

↔ C_min 0,99 (0,80, 1,23)<= /span>

^a    Сер&#= 1077;днє відношення (90%= ДІ) фармакокінk= 7;тики супутнього = 83;ікарського засобу, приз= 085;аченого разом з досл= 110;джуваними медичними п = 88;епаратами незалежно а = 73;о у комбінаці= 11;. Відсутністn= 0; ефекту =3D 1,00.

^b    Усі &= #1076;ослідження взаємодії п = 88;оведено за участю зд= 086;рових добровольцo= 0;в.<= /p>
^c    При&#= 1081;ом у вигляді пр= 077;парату Харвоні.<= /p>
^d    Меж&#= 1110; відсутност= ;і фармакокінk= 7;тичної взаємодії 70–14= 3%.<= /p>
^e    Ці п&= #1088;епарати входять до к= 083;асу препаратів, = 076;е неможливо п = 88;огнозувати подібні вид = 80; взаємодії.= <= /p>
^f    Пое&#= 1090;апний прийом (1 раз &#= 1085;а 12 годин) атаз&#= 1072;навіру/рито= ;навіру + емтрицитаб= 110;ну/тенофові= ру дизопроксиl= 3;у фумарату аб = 86; дарунавіру/= ритонавіру + емтрицитаб= 110;ну/тенофові= ру дизопроксиl= 3;у фумарату та = 087;репарату Харвоні дав = 087;одібні результати.<= /p>
^g    Дослідженн= я проведено у = 087;рисутності двох інших п= 088;отивірусни&= #1093; препаратів = 87;рямої дії.

^h    Меж&#= 1110; біоеквівал= ;ентності/ек= 074;івалентнос&= #1090;і 80–125%.

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Препарат Харвоні не слід застосовувk= 2;ти разом з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; містять софосбувір.

Генотип-спе= цифічна активність

Рекомендов&= #1072;ні для різних генотипів ВГС схеми лікування наведено у розділі «Спосіб зас = 90;осування та дози». Інформацію = 79; генотип-спе = 94;ифічної вірусологіm= 5;ної та клінічно= 11; активності наведено у розділі «Фармакодиl= 5;аміка».

Клінічні дані на користь застосуванl= 5;я препарату Х = 72;рвоні для лікування доросли = 93; пацo= 0;єнтів, інфікованиm= 3; ВГС генотипу 3, обмежені (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Відносна ефективнісm= 0;ь 12-тижневого курсу лікув = 72;ння, представлеl= 5;ого ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом + рибавірино= 084;, порівняно з 24-тижневим курсом лікування софосбувірl= 6;м + рибавірино= 084; не досліджена. = 044;ля усіх пацієнтів з генотипом 3, що пройшли курс терапі= 11;, а також хворих на цироз печін = 82;и пацієнтів з генотипом 3, які не проходили попередньоo= 1; терапії, рекомендовk= 2;ний 24-тижневий курс консерватиk= 4;ного лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У разі інфекції з генотипом 3 застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Харвоні (завжди у ком&#= 1073;інації з рибавіриноl= 4;) може бути доцільним для пацієнтів, які належат= 00; до групи вис= 086;кого ризику клінічного прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я і не мають альтернатиk= 4;них варіантів лікування.

Клінічні дані на користь застосуванl= 5;я препарату Харвоні для лікування доросли = 93; пацo= 0;єнтів, інфікованиm= 3; ВГС генотипу 2 т = 72; 6, обмежені (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Тяжка брадикардіn= 3; та блокада серцевої пр = 86;відності

У разі застосуванl= 5;я схем лікування, щ= 086; містять софосбувір, разом із аміодароноl= 4; зареєстровk= 2;но випадки тяжкої брадикардіo= 1; та блокади серцевої провідностo= 0;, що становил = 80; загрозу для життя. Бр= ;адикардія зазвичай розвиваласn= 3; протягом періоду від = 082;ількох годин до кількох дні = 74;, але спостер= 10;галися й випадки тривалішогl= 6; періоду до п= 086;чатку брадикардіo= 1;, переважно д = 86; 2 тижнів піс= 083;я початку лікування ВГС.

Аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходя = 90;ь курс лікува = 85;ня препаратом Харвоні, лиш= 077; за умови, що а&= #1083;ьтернативн= ;і протиаритмo= 0;чні засоби ліку = 74;ання погано переносятьl= 9;я або протипо = 82;азані.

Якщо супутнє застосуванl= 5;я аміодарону буде визнан = 86; необхідним, рекомендовk= 2;но про&= #1074;одити кардіологіm= 5;ний моніторинг пацієнтів у стаціонарнl= 0;х умовах протягом перших 48 годин тако= 075;о застосуванl= 5;я, після чого необхідний щоденний амбулаторнl= 0;й або самостійниl= 1; контроль частоти серцевих скорочень принаймні протягом перших 2 тижнів лікування.

Через тривалий період напіввиведk= 7;ння аміодарону слід забезпечитl= 0; кардіологіm= 5;ний моніторинг (= 103;к описано вищ = 77;) стану пацієнтів, які припини = 83;и курс прийом = 91; аміодарону протягом ос = 90;анніх кількох місяців та розпочинаюm= 0;ь курс прийом = 91; препарату Харвоні.=

Усі пацієнти, як= 110; одночасно приймають або нещодав = 85;о приймали ам= 10;одарон, повинні знати симптоми брадикардіo= 1; та блокади серцевої провідностo= 0; та звертати = 89;ь по медичну допомогу відразу піс = 83;я виникнення таких симптомів.

З= астосуваннn= 3; пацієнтам і = 79; цукровим діабетом<= /u>

У пацієнтів і = 79; цукровим діабетом можливе пок = 88;ащення контролю рівня глюкози, що може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпоглікемo= 0;ї, після початку лік = 91;вання ВГС противірусl= 5;ими препаратамl= 0; прямої дії. Рівень глюкози у пацієнтів і = 79; цукровим діабетом, як= 110; почали отримувати = 83;ікування противірусl= 5;ими препаратамl= 0; прямої дії, слід ретельно контролюваm= 0;и, особливо протягом перших 3 місяців, і за необхідносm= 0;і вносити зміни у схем= 091; прийому протидіабеm= 0;ичних препаратів. Лікар, який відповідає за лікуванн= 03; цукрового діабету в пацієнта, по= 074;инен бути поінформовk= 2;ний про початок лікування п = 88;отивірусни&#= 1084;и препаратамl= 0; прямої дії.

С= упутнє інфікуваннn= 3; ВГС/ВГВ (вірус гепат= 080;ту В)

По= 074;ідомлялося про випадки реактиваціo= 1; вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з них були лет= 072;льними, під час або після лікування противірусl= 5;ими препаратамl= 0; прямої дії. Слід провод = 80;ти скринінг ВГ = 42; для всіх пацієнтів перед почат = 82;ом лікування. У пацієнтів і = 79; супутнім інфікуваннn= 3;м ВГС/ВГВ є ризик реактиваціo= 1; ВГВ, тому вони мають проходити моніторинг = 10; отримувати лікування згідно з поточними клінічними рекомендацo= 0;ями.<= /p>
Застосуван&= #1085;я пацієнтам, які раніше приймали противірусl= 5;і препарати прямої дії для лікування ВГС-інфекці= 11;

У пацієнтів, в яких лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом не дало ефекту, в більшості в = 80;падків спостерігаn= 8;ться наявність мутацій резистентнl= 6;сті NS5A, які знижують чутливість до ледіпасвірm= 1; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Деякі дані вказують, що такі мутаці= 11; NS5A не проявляють себе повторно протягом тр = 80;валого подальшого спостережеl= 5;ня. На сьогодні немає даних, які б підтвердилl= 0; ефективнісm= 0;ь повторного лікування з використанl= 5;ям інгібітора NS5A для пацієнтів, в яких ефективнісm= 0;ь ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; була відсутня. Аналогічно, = 085;а сьогодні відсутні дані, які б підтвердилl= 0; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; протеїнази NS3/4A пацієнтам, = 091; яких попередній курс терапі= 11; з їх викорис= 090;анням виявився неефективнl= 0;м. Відповідно, такі пацієнти можуть бути залежними в= 10;д інших класі = 74; лікарських препаратів = 76;ля усунення ВГ = 57;-інфекції.=

Ниркова недостатніl= 9;ть

Щодо пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (розрахунко = 74;а швидкість клубочковоo= 1; фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м^{2)
і ТСНН із
необхіднісm=
0;ю
проведення
гемодіалізm=
1;
дані про
безпеку
обмежені.}Препара = 90; Харвоні можна застосовувk= 2;ти для лікування таких пацієнтів без корекці= 11; дози, коли інші варіанти лікування недоступні (див. розділи «По= ;бічні реакції», «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармако = 82;інетика»).= У разі застосуванl= 5;я препарату Харвоні з ри= 073;авірином пацієнтам, у яких клірен = 89; креатиніну (CrC= l) < 50 мл/хв, сліk= 6; також керуватися інструкцієn= 2; для медичного застосуванl= 5;я рибавірину (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Дl= 6;рослі па= цієнти з декомпенсоk= 4;аним цирозом печінки та/або пацієнти, як= 110; очікують на трансплантk= 2;цію печінки або перенесли трансплантk= 2;цію печінки

Не вивчалася е = 92;ективність застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; пацієнтам, інфікованиl= 4; ВГС генотип = 91; 5 та генотипу&nbs= p;6, з декомпенсоk= 4;аним цирозом печ= 10;нки та/або тим, хто очікує н= 072; трансплантk= 2;цію печінки або = 087;еренесли трансплантk= 2;цію печінки. Лікування препаратом Харвоні потрібно пр = 86;водити з урахуванняl= 4; співвідношk= 7;ння потенційноo= 1; користі та ризиків для кожного окр = 77;мого пацієнта.

Зас&#= 1090;осування з помірними індукторамl= 0; P‑gp

Лікарські засоби, які є помірними індукторамl= 0; P‑gp в кишечнику (наприклад окскарбазеl= 7;ін), можуть знижувати концентрацo= 0;ю ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичl= 5;ого ефекту препарату Харвоні. Супутнє зас = 90;осування таких лікарських засобів із препаратом Харвоні не рекомендовk= 2;не (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Застосуван&= #1085;я деяких засобів антиретровo= 0;русної терапії для = 083;ікування ВІЛ

Встановлен&= #1086;, що препарат Харвоні призводить до підвищення експозиції тенофовіру, = 086;собливо у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з терапією ВІЛ з використанl= 5;ям тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату та активатора = 92;армакокіне&#= 1090;ики (ритонавіру або кобіцис = 90;ату). Безпека тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату на фоні застосуванl= 5;я препарату Харвоні та активатора фармакокінk= 7;тики не вивчена. Потенційні ризики та переваги, пов’язані і = 79; супутнім застосуванl= 5;ям препарату Харвоні та комбінованl= 0;х таблеток елвітегравo= 0;ру/ кобіцистатm= 1;/емтрицитаб&#= 1110;ну/тенофові= ;ру дизопроксиl= 3;у фумарату у фіксованій дозі або тен= 086;фовіру дизопроксиl= 3;у фумарату разом із під= 089;иленим протеазним інгібітороl= 4; ВІЛ (наприкл= 072;д атазанавірl= 6;м або дарунавіроl= 4;), необхідно враховуватl= 0; завжди, особливо пр = 80; лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової дисфункції. За станом па= 094;ієнтів, які приймають препарат Харвоні разом з елві= 090;егравіром/к= обіцистатоl= 4;/емтрицитаб&#= 1110;ном/ тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумаратом або з тенофо= 074;іру дизопроксиl= 3;у фумаратом т = 72; підсиленим інгібітороl= 4; протеїнази ВІЛ, необхідний контроль щодо виникнення = 85;ебажаних реакцій, пов’язаних = 79; дією тенофо = 74;іру. Рекомендацo= 0;ї з моніторин = 75;у функцій нирок викладено в інструкціяm= 3; для медичного застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату, емтрицитабo= 0;ну/тенофові&#= 1088;у дизопроксиl= 3;у фумарату аб = 86; елвітегравo= 0;ру/ кобіцистатk= 2;ту/емтрицит&#= 1072;біну/тенофо= ;віру дизопроксиl= 3;у фумарату.<= /p>
Застосуван&= #1085;я з інгібітораl= 4;и редуктази Г = 52;Г-КоА

Супутнє застосуванl= 5;я препарату Харвоні та інгібіторіk= 4; редуктази ГМГ-КоА (стат&#= 1080;нів) може спричинити суттєве підвищення концентрацo= 0;ї статинів, що призведе до = 087;ідвищеної вірогідносm= 0;і розвитку міопатії та рабдоміоліk= 9;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти дитячого віку

Препарат Харвоні не рекомендовk= 2;но призначати дітям віком до 12 років, оскільки безпека та ефективнісm= 0;ь для такої популяції пацієнтів н = 77; встановленo= 0;.

Д= о= поміжні речовини<= /u>

Препарат містить лактозу. Цей лікарський = 79;асіб не слід призначати пацієнтам з такими спад = 82;овими захворюванl= 5;ями, як непереносиl= 4;ість галактози, п= 086;вна лактазна недостатніl= 9;ть або синдром глюкозно-га = 83;актозної мальабсорбm= 4;ії.

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.=

Жінки репро= дуктивного віку / контра&#= 1094;епція в чоловіків = 090;а жінок

У разі засто= ;сування препарату Х = 72;рвоні з рибавірин = 86;м необхідно д = 86;кладати максимальнl= 0;х зусиль для п= 086;передження вагітності = 87;ацієнток та партнеро = 82; чоловіків-п= ацієнтів. У тварин, яки&#= 1084; вводили риб = 72;вірин, зареєстровk= 2;но суттєві тер = 72;тогенні та/або ембрі= 086;цидальні ефекти. Жінк= 080; репродуктиk= 4;ного віку або їхн= 110; партнери по = 74;инні використовm= 1;вати ефективні м = 77;тоди контрацепцo= 0;ї в період лік= 091;вання та після зав= 077;ршення лікування з = 75;ідно з рекоменда = 94;іями, наведеними = 74; інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я рибавірину. = 044;ля отримання д = 86;даткової інформації = 76;ивіться інструкцію = 76;ля медичного з = 72;стосування рибавірину.

Вагітність<= /span>=

Дані сто= 089;овно застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1;, софосбувір&= #1091; або препара = 90;у Харвоні ваг= 10;тними жінками від = 89;утні або таких да= 085;их вкрай мало (м&#= 1077;нше 300 наслідків &#= 1074;агітності).=

В дослідже= 085;нях на тваринах = 085;е спостерігаl= 3;ося ознак репро = 76;уктивної токсичностo= 0;. У щурів та кро= 083;ів не відмічен = 86; суттєвого впливу на ро= 079;виток плода у разі застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1; або софосбувірm= 1;. Не було можл= 080;вості повністю вс = 90;ановити межі експоз = 80;ції софосбувірm= 1; у щурів відно = 89;но експозиції = 74; людини за рекоменд = 86;ваної клінічної д = 86;зи.

Як запобіж= 085;ий захід слід у= 085;икати застосуванl= 5;я препарату Х = 72;рвоні під час вагі= 090;ності.

Годування г= руддю

Невідомо, чи= ; ледіпасвір або софосбу = 74;ір та його мета= 073;оліти виводяться = 91; грудне молоко.

Наявні дані= фармакокін = 77;тики у тварин пок= 072;зали, що ледіпасв= 10;р та метаболі = 90;и софосбувірm= 1; наявні у грудному м= 086;лоці.

Ризик д&#= 1083;я новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090; не виключен = 80;й. Відповідно, = 087;ротягом годування г = 88;уддю препарат Ха = 88;воні застосовувk= 2;ти не слід.

Фертил= 100;ність

Дан&#= 1110; щодо впливу преп = 72;рату Харвоні на ф= 077;ртильність людини відс = 91;тні. Результати = 76;осліджень на тваринах = 085;е показали не = 75;ативного впливу леді = 87;асвіру або софосбу = 74;іру на фертильн= 10;сть.

У l= 8;азі одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я рибавірину = 90;а препарату Х = 72;рвоні накладаютьl= 9;я протипоказk= 2;ння стосовно пр = 80;значення рибавірину = 87;ід час вагітно = 89;ті та годуванн= 03; груддю (див. також інс = 90;рукцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я рибавір= 080;ну).

Зд= ;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Хар&#= 1074;оні (за незалежн= 086;го застосуванl= 5;я або у комбін= 072;ції з рибавірин = 86;м) не виявляє н= 077;гативного впливу на зд= 072;тність керувати тр = 72;нспортним засобом та п= 088;ацювати з іншими мех= 072;нізмами. Однак паціє = 85;там слід наголо = 89;ити, що у пацієнт= 110;в, які проходи = 83;и лікування л = 77;діпасвіром/&= #1089;офосбувіро= ;м, втомлюваніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася частіше, ніж &#= 1091; пацієнтів, які приймал = 80; плацебо.

Спо&#= 1089;іб застосуванl= 5;я та дози.

При&#= 1079;начення препарату Х = 72;рвоні та монітори = 85;г його прийом = 91; повинен здійснюватl= 0; лікар, який має дос= 074;ід лікування п = 72;цієнтів з ХГС.

До= ;зування

Рекомендов&= #1072;на доза Харвон= 10; становить одну таблет = 82;у 1 раз на добу під час ї&#= 1076;и або незалеж = 85;о від прийому їжі (див. розд&= #1110;л «Фармакокіl= 5;етика»).

Та= ;блиця 4. Рекомендовk= 2;на тривалість = 83;ікування препаратом = 61;арвоні та рекоменд = 86;вані методи заст = 86;сування супутньо пр = 80;значеного рибавір&= #1080;ну для певних п= 110;дгруп пацієнтів<= /span>

Популяц= ;ія пацієнтів

(включно з пацієнтами, коінфікова= 085;ими ВІЛ)

Лікування та триваліс&#= 1090;ь

Дорослі та діти з 12-річного віку з ХГС ге= нотипу 1, 4, 5 або 6

Пацієнти без цирозу

Харвоні протягом 12 т&= #1080;жнів.

-        =     Харв&#= 1086;ні протягом 8 т&#= 1080;жнів можна реком&#= 1077;ндувати для популяц&#= 1110;ї пацієнтів, і&= #1085;фікованих збудником з &= #1075;енотипом 1, які не прохо&= #1076;или лікування (д&= #1080;в. розділ «Фар&#= 1084;акодинамік= а», дослідженн= 103; ION-3).=

Пацієнти з компенсов&#= 1072;ним цирозом

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>Харв&#= 1086;ні + рибавірин^=
040; протягом 12 т&= #1080;жнів

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>або

Харвоні (без рибавір&= #1080;ну) протягом 24 т&= #1080;жнів.

-&= nbsp;           Харв&#= 1086;ні (без рибавір&= #1080;ну) протягом 12 т&= #1080;жнів можна реком&#= 1077;ндувати пацієнтам, я&= #1082;і входять до г&= #1088;упи низького ри&#= 1079;ику клінічного &#= 1087;рогресуван= ня захворюван= 085;я та для яких в= изначено подальші ва&#= 1088;іанти терапії (див.= розділ «Особливост= ;і застосуван= 085;я»).

Пацієнт&#= 1080; після транс&#= 1087;лантації печінки з ци&= #1088;озом або компенс&#= 1086;ваним цирозом

Харвон= 110; + рибавірин<= /span>^А &#= 1087;ротягом 12 тижнів (див= . розділ «Фармакоди= 085;аміка»).

-&= nbsp;           = 061;арвоні (без рибавір&= #1080;ну) протягом 12 т&= #1080;жнів (пацієнтам б&= #1077;з цирозу) або 24 = ;тижнів (пацієнтам з = цирозом) можна реком&#= 1077;ндувати пацієнтам, я&= #1082;им протипоказ= 072;ний рибавірин а&#= 1073;о в яких непер&= #1077;носимість рибавірину.

Пацієн= 090;и з декомпенс&#= 1086;ваним цирозом, нез&= #1072;лежно від наявнос&#= 1090;і чи відсутно&#= 1089;ті трансплант= 072;ції

= 061;арвоні + рибавірин<= /span>^В &#= 1087;ротягом 12 тижнів (див= . розділ «Фармакоди= 085;аміка»).

-&= nbsp;           = 061;арвоні (без рибавір&= #1080;ну) протягом 24 т&= #1080;жнів можна реком&#= 1077;ндувати пацієнтам, я&= #1082;им протипоказ= 072;ний рибавірин а&#= 1073;о в яких непер&= #1077;носимість рибавірину.

Дорослі та діти з 12-річного віку з ХГ= ;С генотипу 3

Пацієн= 090;и з компенсов&#= 1072;ним цирозом та/а&= #1073;о неефективн= 110;стю попередньо= 075;о лікування

Харвон= 110; + рибавірин<= /span>^А &#= 1087;ротягом 24 тижнів (див. = 088;озділи «Особливос= 090;і застосуван= 085;я» та «Фармако&#= 1076;инаміка»).

^AДорослі: доз= ;у рибавірину = 74;изначають відповідно до маси тіла (&= lt; 75 кг – 1000 мг та ≥ 75 кг – 1200&n= bsp;мг), застосовуюm= 0;ь перорально під час їди, р&= #1086;зділяючи на два прийо= 084;и. Діти: див. таблицю 6 ни = 78;че.

^BДив. таблицю 5 нижче стосовно дозування рибавірину = 76;ля пацієнтів з = 076;екомпенсов&= #1072;ним цирозом.=

= 058;аблиця 5. Реком&#= 1077;ндації щодо дозування рибавірину = 79;а одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з препарато = 84; Харвоні дл= 03; пацієнтів із декомпен = 89;ованим цирозом

&= #1057;тан пацієнта

&= #1044;оза рибавірину*

Цир = 86;з класу В за класифікац= 110;єю Чайлда – П̵= 7;ю – Туркотm= 0;а до трансплант= 072;ції

1000 мг на добу для пацієнтів з масою < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою ≥ 75 кг

<= /span>

Цир = 86;з класу С за класифікац= 110;єю Чайлда – П̵= 7;ю – Туркотm= 0;а до трансплант= 072;ції

<= /span>

Цир = 86;з класу В чи С за класифікац= 110;єю Чайлда – П̵= 7;ю – Туркотm= 0;а після трансплант= 072;ції

Поч = 72;ткова доза 600 мг, якm= 1; можна титрувати максимум до 1000/1200 мг (1000 мг дл= 103; пацієнтів і&#= 1079; масо= ;ю < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів і&#= 1079; масою ≥ 75 кг), якщо вона переносить= 089;я. Якщо початкова доза переносить= 089;я не дуже добр&= #1077;, її треба знизити згідно з клі&= #1085;ічними показанням= 080; на основі рівнів гемоглобін= 091;

* Як&#= 1097;о неможливо досягти більш нормалізовk= 2;ної дози рибавірину (за масою тіла та функ= 094;ією нирок) у зв’язку з не= 087;ереносиміс&= #1090;ю, необхідно розглянути = 76;оцільність лікування комбінацієn= 2; Харвоні + рибавірин упродовж 24 тижнів для зменшення ризику реци = 76;иву.

У разі засто= ;сування у комбінаці= 11; з рибавіриноl= 4; дивіться також інстр = 91;кцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я рибавірину.

h= 4;ітям віком від 12 д&#= 1086; 18 років рекомендуюm= 0;ься нижченаведk= 7;ні добові дози рибавірину, = 103;кі потрібно розділити н = 72; два прийоми та приймати з їжею.

=

Таблиця 6. Рекомендацo= 0;ї щодо дозування рибавірину = 79;а одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з препарато = 84; Харвоні для = 076;ітей віком від 12 д&#= 1086; 18 років.

Маса тіла, кг=

Доза рибавірину*

<= ; 47

15&= nbsp;мг/кг/доба<= /span>

47&= #8211;49

600= мг/доба<= /p>

50&= #8211;65

800= мг/доба<= /p>

66&= #8211;74

100= 0 мг/доба=

>= ; чи =3D 75

120= 0 мг/доба=

* Рибавірин k= 9;астосовува= 090;и перорально, = 088;озділивши на два прийоми під час їди.

Корекція до= зи рибавірину для дорос= ;лих пац&= #1110;єнтів, які приймаю = 90;ь 1000–1200 мг на доб= 091;.

У ра = 79;і застосуванl= 5;я препарату Х = 72;рвоні у комбінаці= 11; з рибавіриноl= 4; та за наявност= 10; в пацієнта се = 88;йозної небажаної р = 77;акції, потенційно = 87;ов’язаної з рибавірин = 86;м, необхідно п = 88;овести корекцію до = 79;и рибавірину = 72;бо відмінити й = 86;го у разі необх= 110;дності, доки небажа = 85;у реакцію не б= 091;де усунено або = 076;оки не зменшить = 89;я її ступінь т= 103;жкості. У таблиці 7 на&= #1074;едено рекомендацo= 0;ї з корекції д= 086;зи та відміни л= 110;кування залежно від = 088;івня гемоглобінm= 1; та кардіологіm= 5;ного статусу пац= 10;єнта.

Таблицn= 3; 7. Ре= комендації щодо корекц= 10;ї дози рибаві = 88;ину за одночасн = 86;го застосуванl= 5;я з препарато = 84; Харвоні для доросли = 93;.

Лабораторн= ;і показники

=

Знизити доk= 9;у рибавірину &#= 1076;о 600 мг/добу, якщ= 086;:=

Припин= ити лікування р&#= 1080;бавірином, якщо:

Гемоглобін= ; у пацієнтів з&#= 1072; відсутност= 110; кардіологі= 095;ної патології

< 100&nb= sp;г/л

< 85 г/л

=

Ге&#= 1084;оглобін у пацієнтів &= #1079;а наявності в &= #1072;намнезі стабільног= 086; серцевого з&#= 1072;хворювання=

≥ 20 г/л з&= #1085;иження рівня гемог&#= 1083;обіну протягом бу&#= 1076;ь-якого 4-тижневого п= еріоду лікування=

< 120 &#= 1075;/л, незважаючи &#= 1085;а прийом у зни&= #1078;еній дозі протяг&#= 1086;м 4 тижнів=

Після відмі= ни рибавірину = 95;ерез відхилення = 83;абораторни&#= 1093; показників = 72;бо розвиток кл= 10;нічних проявів слі = 76; спробувати поновити пр = 80;йом рибавірину = 91; дозі 600 мг на добу з= подальшим підвищенняl= 4; дози до 800 мг на доб= у. Не рекоменд = 91;ється підвищення = 76;ози рибавірину = 76;о початково п = 88;изначеної (від 1000 мг до 1200 &#= 1084;г на добу).

Діти віком до 12 р = 86;ків

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Харв = 86;ні дітям віком = 076;о 12 років не досліджу = 74;алися. Даних немає.

Проп= 091;щений прийом

Пацієнтам с= лід повідомити, = 097;о у разі блюва= 085;ня протягом 5 г = 86;дин з моменту пр= 080;йому слід прийня = 90;и наступну та = 73;летку. Якщо блюван = 85;я виникло чер = 77;з більше ніж 5 = 075;один після прийо = 84;у, додатковий = 87;рийом не потрібни = 81; (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).

Як= ;що прийом проп = 91;щений і ще не пройш&#= 1083;о 18 годин з мом&#= 1077;нту пропущеногl= 6; прийому, пацієнтові = 89;лід прийняти та = 73;летку якомога шви = 76;ше і виконати н= 072;ступний прийом у зап= 083;анований час. Якщо з мо&= #1084;енту прийому про = 81;шло 18 годин, паці&#= 1108;нтові необхідно д = 86;чекатися часу наступ = 85;ого планового п = 88;ийому. Пацієнтам з = 72;боронено приймати пр = 77;парат у подвійній = 076;озі.

Пацієнти лі= тнього віку.

Корекці= 03; дози для пацієнт= 10;в літнього ві = 82;у не проводит= 00;ся (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Ниркова нед= остатність.

Корекція до= зи препарату Х = 72;рвоні для пацієнт= 10;в з легкою та п&#= 1086;мірною нирковою не = 76;остатністю не потрібна. &#= 1044;ані про безпеку = 076;ля пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою не = 76;остатністю (розрахунко = 74;а швидкість к = 83;убочкової фільтрації [= 088;ШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м^{2) і
термінальнl=
6;ю
стадією нир
=
82;ової
недостатноl=
9;ті
(ТСНН) з необх&=
#1110;дністю
проведення
=
76;іалізу
обмежені.}=

Пl= 8;епарат Харвоні мож = 85;а застосовувk= 2;ти таким пацієнтам без корекці= 11; дози, коли інші варіанти лікування недоступні (див. &#= 1088;озділ «Осо= 073;ливості застосуванl= 5;я», «Побічні реакції», «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармакокі&= #1085;етика»).

Пе= ;чінкова недостатніl= 9;ть

Корекція дози препар = 72;ту Харвоні для = 087;ацієнтів з легкою, пом&#= 1110;рною або тяжкою п= 077;чінковою недостатніl= 9;тю (клас A, B або C за &= #1082;ласифікаці= ;єю Чайлда&n= bsp;– П’ю – Ту = 88;котта) не потрібна (ди= 074;. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). Безпека та е= 092;ективність ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; встановленo= 0; для пацієнтів з = 076;екомпенсов&= #1072;ним цирозом (див. &= #1088;озділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Шлях введен= ня

Для перорал= ьного прийому.

Пацієнтам н= еобхідно ковтати таб = 83;етку цілою. Таблетку приймають п= 10;д час їди або н&#= 1077;залежно від прийому їжі. Таблетк= 080;, вкриті плів = 82;овою оболонкою, м= 072;ють гіркий смак, &#= 1090;ому не рекоменд = 91;ється їх розжовув = 72;ти або розкушу = 74;ати (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Діти

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Харв = 86;ні дітям віком до 12 років н = 77; досліджува&= #1083;ися. Даних стосовно пацієнтів віком до 12 р = 86;ків немає.

&n= bsp;

Пер&#= 1077;дозування.<= /o:p>

Найвищі документовk= 2;ні дози ледіпа = 89;віру та софосбув= 10;ру становили 120 &#= 1084;г двічі на доб= 091; протягом 10 д= 085;ів та разовий п= 088;ийом у дозі 1200 мг ві= ;дповідно. У досліджен = 85;ях, проведених = 79;а участю здор = 86;вих добровольцo= 0;в, не спостері = 75;алося непередбачk= 7;них ефектів при = 074;ищезазначе&= #1085;их рівнях доз і &#= 1095;астота та тяжкість = 085;ебажаних явищ були бл= 080;зькими до таких у гр&#= 1091;пі плацебо. Впл= 080;в препарату у = 073;ільш високих доз = 72;х невідомий.=

Специфічно&= #1075;о антидоту на = 074;ипадок передозуваl= 5;ня препарату Х = 72;рвоні не існує. У ра&= #1079;і передозуваl= 5;ня необхідний = 84;оніторинг стану паціє = 85;та щодо прояві = 74; токсичност&= #1110;. Лікування п = 77;редозуванн&#= 1103; препаратом = 61;арвоні включає загальні підтримуючo= 0; заходи, у тому числі &#= 1084;оніторинг основних фу = 85;кцій життєдіяльl= 5;ості, а також спос= 090;ереження за клінічни = 84; статусом пацієнта. Еф= 077;ктивне видалення л = 77;діпасвіру за допомого= 02; гемодіаліз&= #1091; малоймовірl= 5;е, оскільки ле = 76;іпасвір зв’язуєтьсn= 3; з білками пла = 79;ми крові. Гемод= 110;аліз дає змогу еф= 077;ктивно видаляти ос = 85;овний метаболіт с = 86;фосбувіру у крові, GS-331007, з к = 86;ефіцієнтом видалення 53 %.

Побічні реа= кції.

Загальна ін= формація щодо профіл= 02; безпеки у дорослих<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'><= /span>

Аналіз безп= еки препарату Харвоні переважно б = 72;зується на сукупних = 076;аних клінічних д = 86;сліджень 3 фази без контрольноo= 1; групи за участю 1952 пац&= #1110;єнтів, які приймал = 80; препарат Харвоні про = 90;ягом 8, 12 або 24 тижні = 74;, включаючи 872 &#= 1087;ацієнтів, які приймал = 80; препарат Харвоні у ск= 083;аді комбінованl= 6;ї терапії з рибавіриноl= 4;.

Частка паці= єнтів, які дострок = 86;во припинили л= 10;кування через небаж = 72;ні явища, склад= 072;ла 0%, < 1% та 1% серед = 87;ацієнтів, які приймал = 80; ледіпасвір/= софосбувір протягом 8, 12 тk= 2; 24 тижнів відповідно, = 110; < 1%, 0% та 2% серед = 87;ацієнтів, які приймал = 80; ледіпасвір/= софосбувір + рибавірин у &= #1089;кладі комбінованl= 6;ї терапії про = 90;ягом 8, 12 та 24 тижнів = 074;ідповідно.

У клінічних= дослідженн= 03;х втомлюваніl= 9;ть та головний = 073;іль частіше спо = 89;терігалися у пацієнтів, &#= 1103;кі приймали ле = 76;іпасвір/соф&= #1086;сбувір, у порівнянн= 10; з тими, хто приймав пла = 94;ебо. Найчастіші = 87;обічні медикаментl= 6;зні реакції на л= 077;діпасвір/со= фосбувір + рибавірин у складі комб= 10;нованої терапії від = 87;овідали встановленl= 6;му профілю без = 87;еки рибавірину = 73;ез зростання ч = 72;стоти або ступеня = 090;яжкості передбачувk= 2;них побічних ме = 76;икаментозн&#= 1080;х реакцій.=

Табличний перелік неб = 72;жаних явищ

Не= ;бажані реакції, що спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні Харвоні, нав= 077;дено за класами с= 080;стем органів та ч= 072;стотою (див. таблицю&n= bsp;8). Частота виз = 85;ачається таким чином: &#= 1076;уже часто (≥ 1/10), ча = 89;то (від ≥ 1/100 до < 1/10), &= #1085;ечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100),= рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000= ) або дуже рідко (< = ;1/10000).

Та= ;блиця 8. Побічні мед = 80;каментозні реакції, вия= 074;лені в період зас= 090;осування препарату Х = 72;рвоні

Ч = 72;стота

П = 86;бічна реакція на п&= #1088;епарат

Порушення k= 9; боку нервової си&#= 1089;теми

Дуже часто

головний бo= 0;ль

Порушення k= 9; боку шкіри та підшкірн&#= 1080;х тканин

Час= то

вис= ип

Час= тота невідома

наб= ряк Квінке

Розлади заk= 5;ального характеру=

Дуже часто

вто= млюваність

Дорослі пацієнти з декомпенсоk= 4;аним цирозом печінки та/або пацієнти, як= 110; очікують на трансплантk= 2;цію печінки або перенесли т = 88;ансплантац&#= 1110;ю печінки

Проm= 2;іль безпеки лед= 10;пасвіру/соф&= #1086;сбувіру у комбінаці= 11; з рибавіриноl= 4; у разі прийом = 91; протягом 12 або 24 тижнів= у дорослих па = 94;ієнтів з декомпенс = 86;ваним захворюванl= 5;ям печінки та/а= 073;о пацієнтів п= 10;сля трансплантk= 2;ції печінки вив = 95;али у двох відкр= 080;тих дослідженнn= 3;х (SOLAR-1 та SOLAR-2). У паціn= 8;нтів з декомпенс = 86;ваним цирозом та/а= 073;о пацієнтів п= 10;сля трансплантk= 2;ції печінки, які &#= 1087;риймали ледіпасвір/ = 89;офосбувір з рибавірин = 86;м, не виявлено = 085;ових побічних ме = 76;икаментозн&#= 1080;х реакцій. Хоч= 072; небажані яв = 80;ща, у тому числі &#= 1089;ерйозні небажані яв = 80;ща, у цьому досл= 110;дженні виявлялися = 95;астіше, ніж у дослід= 078;еннях, в яких не бра&#= 1083;и участі паці= 08;нти з декомпенс = 72;цією та/або паціє= 085;ти в період піс= 083;я трансплантk= 2;ції печінки, ная= 074;ні небажані яв = 80;ща були передб = 72;чувані як клінічні = 085;аслідки запущеного = 79;ахворюванн&#= 1103; печінки та/а= 073;о трансплантk= 2;ції або відпові = 76;али встановленl= 6;му профілю без = 87;еки рибавірину.

Зн= ;иження рівня гемог = 83;обіну до < 100 г/л та < = 85 г/л протягом лі = 82;ування спостерігаl= 3;ося в 39% та 13% пацієн&#= 1090;ів, які приймал = 80; ледіпасвір/= софосбувір з рибавірин = 86;м відповідно. = 056;ибавірин було відмін = 77;но 15% пацієнтів. 7% рецип= ієнтам печінковогl= 6; трансплант&#= 1072;та замінено ім = 91;носупресив&#= 1085;і засоби.=

П= ацієнти з порушення = 84; функції нирок

18 = ;пацієнтів із генотипо = 84; 1 CHC і тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю протягом 12 тижнів приймали ледіпасвір/ = 89;офосбувір у відкритом = 91; дослідженнo= 0; (дослідженн= 03; 0154). Обмежені да = 85;і про клінічн = 91; безпеку дем = 86;нструють, що частота н= 077;бажаних явищ не була явно підвищеною порівняно з очікуваною = 74; пацієнтів із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю.

Б= езпеку препарату Харвоні оцінювали в 12-тижневому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0; за участю 95 пацієнтів із ТСНН, що вимагає діалізу (дос= 083;ідження 4063). За цих умов експозиція метаболіту софосбувірm= 1; GS-331007 була збільшена у 20 разів, що перевищує рівні, за яких спостерігаl= 3;ися побічні реа = 82;ції в доклінічн = 80;х дослідженнn= 3;х. Обмежені дані про клінічну безпеку демонструюm= 0;ь, що частота н= 077;бажаних явищ і летальних в = 80;падків не була явно підвищеною порівняно з очікуваною = 74; пацієнтів із ТСНН.

Па= ;цієнти дитячого ві = 82;у

Проm= 2;іль безпеки лікарськогl= 6; засобу Харв = 86;ні для дітей віком від 12 до 18 років вивч= 072;ли у відкритом = 91; клінічному дослідженнo= 0; фази 2 (дослідженн= 03; 1116), що включало 100 пацієнтів, інфікованиm= 3; ВГС генотип = 91; 1, які отримували = 83;едіпасвір/с&= #1086;фосбувір упродовж 12 тижнів. Небажані реакції, що спостерігаl= 3;ися, відповідалl= 0; реакціям у клінічних дослідженнn= 3;х ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; за участю до= 088;ослих (див. таблицю&n= bsp;8).

Опис окреми= х побічних ре = 72;кцій

Сер&#= 1094;ева аритмія

Випk= 2;дки тяжкої брад = 80;кардії та блокади с= 077;рцевої провідностo= 0; спостеріга&#= 1083;ися у разі засто= 089;ування препарату Х = 72;рвоні з аміодарон = 86;м та/або іншим= 080; препаратамl= 0;, які знижують ча = 89;тоту серцевих ск = 86;рочень (див. розділи &= laquo;Взаn= 8;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та &la= quo;Осоk= 3;ливості застосуванl= 5;я»).

Порушеl= 5;ня з боку шкіри

Ча= 089;тота невідома: синдром Стівенса – h= 4;жонсона.

По= ;відомлення про підозрю = 74;ані небажані ре = 72;кції

Повідом = 83;ення про підозрю = 74;ані небажані ре = 72;кції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу мають велик = 77; значення. Вони дають змогу продо = 74;жувати моніторинг = 89;піввідноше&#= 1085;ня користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Працівникіk= 4; системи охорони здо = 88;ов’я просять пов= 10;домляти про будь-які &#= 1087;ідозрювані небажані ре = 72;кції за допомого= 02; державної системи інф = 86;рмування.<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>

Термін прида= ;тності.

3 р = 86;ки.

Умови збері= гання.

Зберіг&#= 1072;ти при температурo= 0; не вище 30 °С.

Зберігати в недоступн = 86;му для дітей місці.

Упако= ;вка.

Бі= ;лий флакон із поліетиленm= 1; високої щіл= 00;ності (ПЕВЩ) та поліпропілk= 7;новою (ПП) кришкою для захисту від дітей, закритий алюмінієвоn= 2; фольгою. Кожен флако = 85; містить 28 таблеток, вкритих плівковою о = 73;олонкою, з осушуваче = 84; із силікаге = 83;ю і поліестернl= 6;ю котушкою. По 1 флакону в картонній коробці.

Катег= ;орія відпуску.=

За рецептом.=

Виробник.

Гі= ;леад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Місце= ;знаходженн= 03; виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохіl= 3;л, Ко. Корк, Ірла&= #1085;дія /

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявник.

Гі= ;леад Сайєнсиз, Інк. / Gilead Sciences, Inc.

Місцезнахо&= #1076;ження заявника.=

333 Лайксайд Драйв, Фосте= 088; Сіті, Каліфорнія, = 057;ША /

333 Lakeside = Drive, Foster City, California, USA.

Р = 77;плікони генотипу	А = 82;тивність ледіпасвір= 091; (EC_{50<= /sub>, нмоль)}	А = 82;тивність софосбувір= 091; (EC_{50<= /sub>, нмоль)}
С = 90;абільні реплікони	П = 77;рехідні реплікони NS5A, м = 77;діана (діапазон)^a	С = 90;абільні реплікони	П = 77;рехідні реплікони NS5B, м = 77;діана (діапазон)^a
Ген= отип 1a	0,031	0,018 (0,009–0,085)	40	62 (29–128)=
Ген= отип 1b	0,004	0,006 (0,004–0,007)	110	102 (45–170)
Ген= отип 2a	21–249	-	50	29 (14–81)<= /p>
Ген= отип 2b	16–530^b=	-	15^b	-
Ген= отип 3a	168	-	50	81 (24–181)=
Ген= отип 4a	0,39	-	40	-
Ген= отип 4d	0,60	-	-	-
Ген= отип 5a	0,15^b<= /p>	-	15^b	-
Ген= отип 6a	1,1^b	-	14^b	-
Ген= отип 6e	264^b	-	-	-

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk485193097'>	ВГС-нег&= #1072;тивні пацієнти	ВГС-інф&= #1110;ковані пацієнти
Легка НН (рШКФ ≥&n= bsp;50 та < 80 мл/= хв/1,73 м²= )	Помірн&#= 1072; НН (рШКФ ≥&n= bsp;30 та < 50 мл/хв/ 1,73 м²)	Тяжка НН (рШКФ < 30 мл/х = 74;/ 1,73 м²)	ТСНН, що вимагає діалізу	Тяжка НН (рШКФ < = ;30 мл/хв/1,73м²)<= /span>	ТСНН, що вимагає діалізу
Прийом за 1 год до діалізу	Прийом через 1 год після діалізу	<= /span>	<= /span>
Софо-сб&= #1091;вір	У 1,6 раза= ;↑	У 2,1 раза= ;↑	У 2,7 раза= ;↑	У 1,3 раза= ;↑	У 1,6 раза= ;↑	У ~2 рази= ↑	У 1,9 раза= ;↑
GS‑331007	У 1,6 раза= ;↑	У 1,9 раза= ;↑	У 5,5 раза= ;↑	У ≥ 10 ра&= #1079;ів↑	У ≥ 20 ра&= #1079;ів↑	У ~6 разі= в↑	У 23 рази= ↑
Леді-па&= #1089;вір	-	-	↔	-	-	-	У 1,6 раза= ;↑

Маса тіла, кг=	Доза рибавірину*
<= ; 47	15&= nbsp;мг/кг/доба<= /span>
47&= #8211;49	600= мг/доба<= /p>
50&= #8211;65	800= мг/доба<= /p>
66&= #8211;74	100= 0 мг/доба=
>= ; чи =3D 75	120= 0 мг/доба=

Ч = 72;стота	П = 86;бічна реакція на п&= #1088;епарат
Порушення k= 9; боку нервової си&#= 1089;теми
Дуже часто	головний бo= 0;ль
Порушення k= 9; боку шкіри та підшкірн&#= 1080;х тканин
Час= то	вис= ип
Час= тота невідома	наб= ряк Квінке
Розлади заk= 5;ального характеру=
Дуже часто	вто= млюваність