ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

ТАЛЗЕННА

(TALZENNA)

Склад:

діюча
речовина: талазопаріб;

1 капсула
по 0,25 мг містить
0,363 мг талазопарібу
тозилату, що
еквівалентно
0,25 мг талазопарібу;

1 капсула
по 1 мг
містить 1,453 мг талазопарібу
тозилату, що
еквівалентно
1 мг талазопарібу;

допоміжні
речовини: целюлоза
мікрокристалічна
силікатизована
(Prosolv® 50)1,
целюлоза
мікрокристалічна
силікатизована
(Prosolv® 90)1; оболонка
капсули: гіпромелоза,
титану
діоксид (Е 171),
заліза оксид
червоний (Е 172)
(лише для
капсул по 1 мг),
заліза оксид
жовтий (Е 172);
чорнило2: шелак,
етанол
безводний,
спирт
ізопропіловий,
спирт
бутиловий,
пропіленгліколь,
аміаку
розчин
концентрований,
заліза оксид
чорний, калію
гідроксид,
вода очищена.

1Складається
з 98 % целюлози
мікрокристалічної
та 2 % кремнію діоксину.

2Леткі
компоненти
чорнила не
залишаються
на капсулі
після
нанесення.

Лікарська
форма. Капсули.

Основні
фізико-хімічні
властивості:

капсули
по 0,25 мг:

непрозорі
тверді
капсули
розміру № 4 з корпусом
білого
кольору з
чорним
написом «TLZ 0.25»
та кришкою
кольору
слонової
кістки з чорним
написом «Pfizer»;

капсули
по 1 мг:

непрозорі
тверді
капсули
розміру № 4 з
корпусом
білого
кольору з
чорним
написом «TLZ 1» та
кришкою
світло-рудого
кольору з
чорним
написом «Pfizer».

Фармакотерапевтична
група.

Антинеопластичні
засоби.
Інші антинеопластичні
засоби.

Код
АТХ L01X X60.

Фармакологічні
властивості.

Механізм
дії

Талазопаріб
є
інгібітором
полі(АДФ-рибоза)-полімераз
(PARP), включаючи PARP1
і PARP2, які
відіграють
роль у репарації
ДНК.
Дослідження in vitro з
лініями
ракових
клітин, які
мали дефекти в
генах
репарації
ДНК,
включаючи BRCA 1 і
2, показали, що
індукована
талазопарібом
цитотоксичність
може
включати
пригнічення
ферментативної
активності PARP
і посилення
утворення
комплексів
PARP-ДНК, що
призводить
до пошкодження
ДНК, зниження
проліферації
клітин і
апоптозу.
Протипухлинну
активність
талазопарібу
спостерігали
в моделях з
використанням
людського  ксенотрансплантата
пухлини
молочної
залози з
експресією
мутованого або
дикого типу BRCA 1
і 2.

Фармакодинаміка

Клінічні
дослідження

Дослідження
EMBRACA (NCT01945775)

Місцевопоширений
або
метастатичний
HER2 (рецептор
людського
епідермального
фактора
росту 2-го
типу)-негативний
рак молочної
залози, за
наявності патогенної
або умовно патогенної
гермінальної
мутації гена
BRCA (gBRCAm)

EMBRACA
(NCT01945775) — це
відкрите
дослідження,
в якому пацієнти
(N = 431) з
HER2-негативним
місцевопоширеним
або
метастатичним
раком
молочної
залози з
мутацією
гена gBRCAm були
рандомізовані
2 : 1 для
отримання
препарату Талзенна
1 мг або
хіміотерапії
за вибором
лікаря (капецитабін,
ерибулін,
гемцитабін
або вінорельбін)
до
прогресування
захворювання
або неприйнятної
токсичності.
Рандомізація
була
стратифікована
за кількістю
попередніх
хіміотерапій
для
лікування
метастатичного
захворювання
(0 проти 1, 2 або 3),
потрійним
негативним
статусом
захворювання
(потрійний
негативний
рак молочної залози
[Triple negative breast cancer - TNBC] або не-TNBC)
та анамнезом
метастазів у
центральній
нервовій
системі (ЦНС)
(наявні або
відсутні).

Пацієнти
отримували
не більше
3 попередніх
схем
цитотоксичної
хіміотерапії
для лікування
метастатичного
або місцевопоширеного
захворювання.
Пацієнти
повинні були
отримувати
лікування
антрацикліном
та/або
таксаном (за
відсутності
протипоказань)
в рамках
неоад’ювантної,
ад’ювантної
та/або
метастатичної
терапії. Допускалося
застосування
талазопарібу
як лікування першої
лінії при
поширеному
або метастатичному
захворюванні
без
попередньої
ад’ювантної
хіміотерапії,
якщо
дослідник визначив,
що 1 з
4 варіантів
хіміотерапії
в
контрольній
групі буде прийнятним
варіантом
лікування
для пацієнта.
Пацієнти,
які раніше
отримували
препарати
платини для
лікування
поширених
захворювань,
не повинні
були мати
доказів
прогресування
захворювання
під час
терапії препаратами
платини.
Попередня
терапія інгібітором
PARP не
допускалась.
З 431 пацієнта,
рандомізованого
у
дослідженні
EMBRACA, 408 (95 %) мали централізоване
підтвердження
наявності патогенної
або
умовно-патогенної
мутації gBRCAm за
результатами
клінічного
тесту; для 354 (82 %)
з них
підтвердження
отримали за
допомогою
тесту BRACAnalysis CDx®.
Статус
мутації BRCA
(позитивний щодо
гена
схильності
до раку
молочної
залози 1 [BRCA1] або позитивний
щодо гена
схильності
до раку
молочної
залози 2 [BRCA2]) був подібним
для обох груп
лікування.

Медіана
віку
пацієнтів,
які
отримували
препарат Талзенна,
становила
45 років
(діапазон від
27 до 84 років), а
медіана віку
пацієнтів,
які
отримували хіміотерапію
− 50 років
(діапазон від
24 до 88 років). Із
усіх
пацієнтів, рандомізованих
у групу
препарату Талзенна
і групу
хіміотерапії,
відповідно 1 %
і 2 %
становили
чоловіки, 67 % і
75 % −
представники
європеоїдної
раси; 11 % і 11 % − монголоїдної
раси, 4 % і 1 % −  негроїдної
раси
або афроамериканці.
Майже всі
пацієнти (98 %) в
обох групах
мали показник
загального
стану за
шкалою
Східної
об’єднаної
групи
онкологів (Eastern
Cooperative Oncology Group − ECOG) 0 або 1.
Приблизно 56 %
пацієнтів мали
естроген
рецептор-позитивне
та/або прогестерон
рецептор-позитивне
захворювання;
44 % пацієнтів
мали
потрійне
негативне
захворювання;
це
розподілення
було
збалансоване
в обох групах
лікування.
П’ятнадцять
відсотків (15 %)
пацієнтів у
групі
препарату Талзенна
та 14 %
пацієнтів в
групі хіміотерапії
мали
метастази в
ЦНС в
анамнезі. Дев’яносто
один
відсоток (91 %)
пацієнтів у
групі
препарату Талзенна
отримували
попередню
терапію
таксаном, а 85 % −
попередню
антрациклінову
терапію в
рамках
будь-якого
лікування.
Шістнадцять
відсотків (16 %)
пацієнтів у
групі
препарату Талзенна
та 21 %
пацієнтів в
групі
хіміотерапії
отримували
попередню
терапію
препаратами
платини
в рамках
будь-якого
лікування.
Медіана
кількості
попередніх
курсів
цитотоксичної
хіміотерапії
у пацієнтів з
поширеним
раком
молочної залози
становила 1; 38 %
пацієнтів не
отримували
попередньої
цитотоксичної
терапії для
лікування
поширеного
або
метастатичного
захворювання,
37 % пацієнтів отримували
один курс
терапії, 20 % −
два курси
терапії, а 5 % −
три або
більше
попередні
курси
цитотоксичної
терапії.

Основним
критерієм
ефективності
була виживаність
без
прогресування
(ВБП), оцінена
згідно
з критеріями
оцінки відповіді
в солідних
пухлинах (RECIST)
версії 1.1, за
оцінкою засліпленого
незалежного
центрального
огляду (BICR).
Статистично
значуще
покращення
ВБП було
продемонстровано
для
препарату Талзенна
порівняно з
хіміотерапією.
Аналіз
чутливості
ВБП за
оцінкою
дослідника
відповідав
результатам
ВБП за
оцінкою BICR. Збіжні
результати
ВБП
спостерігалися
у підгрупах
пацієнтів,
визначених
за факторами
стратифікації
дослідження
(лінія
терапії,
статус TNBC та
метастази в
ЦНС в
анамнезі).
Дані про ефективність,
отримані в
дослідженні
EMBRACA, узагальнено
в таблиці 1.

Таблиця 1

Огляд
результатів
ефективності,
дослідження
EMBRACA*

Показник
ефективності

Талзенна

Хіміотерапія

ВБП за
оцінкою BICR

N = 287

N = 144

Події,
кількість (%)

186 (65)

83 (58)

Медіана,
місяці (95 % ДІ)

8,6 (7,2, 9,3)

5,6 (4,2, 6,7)

Співвідношення
ризиків
(95 % ДІ)а

0,54 (0,41, 0,71)

p-значенняб

p < 0,0001

Пацієнти
з проявами
хвороби, які
можна
виміряти, за
оцінкою
дослідникав

N = 219

N = 114

ЧОВ, % (95 %
ДІ)г

50,2 (43,4, 57,0)

18,4 (11,8, 26,8)

Медіана
тривалості
відповідід,
місяці (95 % ДІ)

6,4 (5,4, 9,5)

3,9 (3,0, 7,6)

Загальна
виживаністье

Події,
кількість (%)

216
(75,3 %)

108
(75,0 %)

Медіана,
місяці (95 % ДІ)

19,3
(16,6, 22,5)

19,5
(17,4, 22,4)

Співвідношення
ризиків
(95 % ДІ)а

0,85
(0,67, 1,07)

p-значенняб

р
= 0,1693

Імовірність
24-місячної
виживаності,
% (95% ДІ)

42
(36, 47)

38
(30, 47)

Імовірність
36-місячної
виживаності,
% (95% ДІ)

27
(22, 33)

21
(14, 29)

Скорочення:
BICR — оцінка засліпленого
незалежного
центрального
огляду; ДІ —
довірчий
інтервал,
РДЛ —
популяція
пацієнтів,
рандомізованих
для
лікування
(intent-to-treat, ITT), ЧОВ —
частота
об’єктивної
відповіді,
ЗВ —
загальна
виживаність,
PARP —
полі(аденозиндифосфат
[АДФ]-рибоза)-полімераза,
ВБП —
виживаність
без
прогресування.

* ВБП, ЧОВ та
тривалість
відповіді
базуються
на даних,
отриманих
на кінцеву
дату 15 вересня
2017. ЗВ
базується
на даних,
отриманих на
кінцеву
дату 30
вересня 2019, та
на медіані
подальшого
спостереження:
44,9 місяця (95 % ДІ:
37,9, 47,0) у групі
Талзенна та 36,8
місяця (95 % ДІ: 34,3,
43,0) у групі
хіміотерапії.

a Співвідношення
ризиків
оцінюється
за допомогою
моделі
пропорційних
ризиків Кокса,
стратифікованої
за
кількістю
попередніх
курсів
хіміотерапії
для
лікування
метастатичного
захворювання
(0 проти 1, 2 або 3),
потрійним
негативним
статусом
захворювання
(потрійний
негативний
рак
молочної
залози [TNBC] і
не-TNBC) та
анамнезом
метастазів
у центральній
нервовій
системі
(наявні або відсутні),
та було зіставним
з таким при
загальній
хіміотерапії
з < 1
перевагою талазопарібу.

б P-значення
за
стратифікованим
лог-ранговим
критерієм
(2-стороннім).

в Проводили
в популяції
пацієнтів
РДЛ, із
проявами
хвороби, які
можна
виміряти, на
початковому
етапі.

г Частота
відповідей
на основі
підтверджених
відповідей.

д Оцінка
медіани на
основі
вірогідності
Каплана —
Мейєра.

е
На
момент
остаточного
аналізу ЗВ 46,3 %
проти 41,7 %
пацієнтів,
рандомізованих
відповідно
до груп TALZENNA та
хіміотерапії,
отримували
після дослідження
платинову
терапію, а 4,5 %
проти 32,6 %
отримували
після
дослідження
інгібітор PARP.

Кардіоелектрофізіологія

Вплив
талазопарібу
на серцеву реполяризацію
оцінювали у 37
пацієнтів з
поширеними
солідними
пухлинами.
Талазопаріб
не спричиняв
тривалої
пролонгації
QTc (> 20 мс) у рекомендованій
дозі.

Фармакокінетика

Після
перорального
застосування
пацієнтам
рекомендованої
дози 1 мг
препарату Талзенна
один раз на
добу середнє
геометричне
значення [%
коефіцієнта
варіації (КВ%)] AUC
та
максимальна
спостережувана
концентрація
в плазмі (Cmax)
талазопарібу
в
рівноважному
стані
становили 208 (37 %)
нг × год/мл і 16,4
(32 %) нг/мл
відповідно.
Фармакокінетика
(ФК) талазопарібу
лінійна при
застосуванні
в дозах від
0,025 мг до 2 мг (доза,
в 2 рази
більша, ніж рекомендована).
Медіана
коефіцієнта
накопичення
талазопарібу
після повторного
перорального
застосування
1 мг один раз
на добу
знаходилась
в діапазоні
від 2,3 до 5,2.
Концентрація
талазопарібу
в плазмі
досягала
рівноважного
стану протягом
2–3 тижнів.

Всмоктування

Після
перорального
застосування
талазопарібу
медіана часу
до Cmax (Tmax)
становила, як
правило, від 1
до 2 годин
після
прийому дози.

Взаємодія
з їжею

Після
прийому
одноразової
пероральної
дози 0,5 мг
препарату Талзенна
разом із
висококалорійною
їжею з
високим вмістом
жирів
(приблизно 800–1000
калорій, з
них 150, 250 і
500–600 калорій
за рахунок
білків,
вуглеводів і
жирів
відповідно)
середня Cmax
талазопарібу
зменшилась
на 46 %, медіана Tmax
збільшилась з
1 до 4 годин, а
значення AUCinf
не змінилось.

Розподіл

Середній
уявний об’єм
розподілу
талазопарібу
становить
420 л. In vitro
зв’язування
білків
з талазопарібом
становить 74 %
і не залежить
від
концентрації
талазопарібу.

Виведення

Середній
термінальний
період
напіввиведення
з плазми
(± стандартне
відхилення) талазопарібу
становить 90
(± 58) годин, а
середній
уявний пероральний
кліренс
(міжіндивідуальна
варіабельність)
у пацієнтів
із раком становить
6,45 л/год (31,1 %).

Метаболізм

Талазопаріб
піддається
мінімальному
печінковому
метаболізму.
Виявлені
шляхи
метаболізму
талазопарібу
у людини
включають
моноокислення,
дегідрування,
цистеїнову
кон’югацію
моно-дезфтор-талазопарібу
і кон’югацію
глюкуроніду.

Екскреція

Основний
шлях
виведення —
екскреція
талазопарібу
з сечею.
Приблизно 68,7 %
(54,6 % у незміненому
виді)
загальної
дози талазопарібу
з
радіоактивною
міткою [14C]
було
виведено із
сечею і 19,7 % (13,6 % у
незмінному
виді) –  із
калом.

Особливі
популяції

Вік (від 18
до 88 років),
стать, раса (361 – європеоїдна,
41 – монголоїдна,
16 – негроїдна,
9 – інша та 63 – не
вказано) і
маса тіла
(від 36 до 162 кг)
не мали клінічно
значущого
впливу на фармакокінетику
талазопарібу.

Діти

Фармакокінетика
талазопарібу
в пацієнтів
віком до
18 років не
оцінювалась.

Пацієнти
з порушенням
функції
нирок

Загальна
експозиція
талазопарібу
у рівноважному
стані (AUC0-24)
збільшилася
на 12 %, 43 % та 163 % у
пацієнтів з
легким
(розрахункова
швидкість
клубочкової
фільтрації (рШКФ)
60–89 мл/хв/1,73 м2),
помірним (рШКФ
30–59 мл/хв/1,73 м2)
та тяжким
(рШКФ
15–29 мл/хв/1,73 м2)
порушенням
функції
нирок
відповідно, у
порівнянні з
пацієнтами з
нормальною
функцією
нирок (рШКФ ≥
90 мл/хв/1,73 м2).
Максимальна
концентрація
талазопарібу
у
рівноважному
стані (Cmax)
збільшилася
на 11 %, 32 % та 89 % у
пацієнтів з
легким, помірним
та тяжким
порушенням
функції
нирок
відповідно, у
порівнянні з
пацієнтами з
нормальною
функцією
нирок.
Фармакокінетику
талазопарібу
не вивчали у
пацієнтів,
які
потребують
гемодіалізу. Доказів
залежності
зв’язування
талазопарібу
з білками  та
функцією
нирок не
виявлено.

Клінічні
характеристики

Показання

Препарат
Талзенна
показаний
для лікування
дорослих
пацієнтів з
місцевопоширеним
або
метастатичним
HER2*-негативним
раком
молочної
залози за
наявності
патогенної
або
умовно-патогенної
гермінальної
мутації гена
BRCA, яка
зумовлює
схильність
до розвитку
раку
молочної
залози.

*HER2 –
рецептор
людського
епідермального
фактора
росту 2-го
типу.

Протипоказання

Гіперчутливість
до активної
речовини або
до будь-якої
з допоміжних
речовин
препарату.

Годування
груддю (див.
розділ
«Застосування
в період
вагітності
та годування
груддю»).

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій

Вплив
інгібіторів
P-глікопротеїну

Одночасне
застосування
з
інгібіторами
P-gp може
збільшити
експозицію
талазопарібу.

У
пацієнтів із
поширеними
солідними
пухлинами
одночасне
застосування
інгібітора P-gp
(багаторазові
дози
ітраконазолу
по 100 мг двічі
на добу) з
одноразовою
дозою 0,5 мг
талазопарібу
підвищувало
AUCinf та Cmax
талазопарібу
приблизно на
56 % та 40 %
відповідно. У
клінічних
дослідженнях
одночасне
застосування
з
інгібіторами
Р-gp, включаючи
аміодарон,
карведилол,
кларитроміцин,
ітраконазол
і верапаміл,
призвело до
приблизно 45 % збільшення
експозиції
талазопарібу
і збільшення
частоти випадків
зниження
дози препарату
Талзенна.
Якщо не можна
уникнути
одночасного
застосування
препарату Талзенна
з такими
інгібіторами
Р-gp, необхідно
зменшити
дозу
препарату Талзенна
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»).
Після припинення
застосування
інгібітора P-gp
дозу препарату
Талзенна
потрібно
збільшити
(через
3–5 періодів
напіввиведення
інгібітора)
до дози, яка
застосовувалася
до призначення
інгібітора P-gp
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Одночасне
застосування
з
інгібіторами
P-gp, включаючи
азитроміцин,
аторвастатин,
дилтіазем,
фелодипін,
флувоксамін
і кверцетин,
у клінічних
дослідженнях
призвело до 8 % збільшення
експозиції
талазопарібу.

У разі
одночасного
застосування
препарату Талзенна
з
інгібіторами
P-gp, які не
вказані вище,
потрібно
стежити за станом
пацієнтів
щодо
виникнення
побічних
реакцій,
вірогідність
яких зростає (див.
розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Вплив
індукторів
P-глікопротеїну

у
пацієнтів із
поширеними
солідними
пухлинами
одночасне
застосування
індуктора P-gp (багаторазові
дози
рифампіну по
600 мг 1 раз на добу)
з
одноразовою
дозою 1 мг
талазопарібу
підвищувало Cmax
талазопарибу
на 37 % без
впливу на
експозицію
талазопарібу.

Вплив
інгібіторів
BCRP

Вплив
інгібіторів
BCRP на
фармакокінетику
талазопарібу
не вивчали. Одночасне
застосування
з
інгібіторами
BCRP може
збільшити
експозицію
талазопарібу.
Якщо не можна
уникнути
одночасного
застосування,
стежити за
станом
пацієнтів
щодо виникнення
побічних
реакцій,
вірогідність
яких зростає.

Вплив
засобів, що
знижують
кислотність

Одночасне
застосування
із засобами,
що знижують
кислотність,
включаючи
інгібітори протонної
помпи (ІПП),
антагоністи
H2-гістамінових
рецепторів (H2RA),
або з іншими
засобами, що
знижують
кислотність, не
впливає на
всмоктування
талазопарібу.

Дослідження
in vitro

Талазопаріб
є субстратом
транспортерів
P-gp і BCRP.

Талазопаріб
не є
субстратом
поліпептиду
− транспортера
органічних
аніонів [OATP]1B1, OATP1B3,
транспортера
органічних
катіонів [OCT]1, OCT2, транспортера
органічних
аніонів [OAT]1, OAT3, експортного
насоса
жовчних
кислот [BSEP],
білка
множинної
резистентності
та виведення
токсинів [MATE]1 і
MATE2-K.

Талазопаріб
не є
інгібітором
цитохрому (CYP) 1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4/5 чи
індуктором CYP1A2,
CYP2B6 або CYP3A4.

Талазопаріб
не є
інгібітором
транспортерів,
включаючи Р-gp,
BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 і MATE2-K.

Талазопаріб
не є
інгібітором
ізоформ
уридин-дифосфату
глюкуронозилтрансферази
(УДГ) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 і 2B15).

Особливості
застосування

Мієлодиспластичний
синдром/ гострий
мієлоїдний
лейкоз

Повідомлялося
про
мієлодиспластичний
синдром/ гострий
мієлоїдний
лейкоз
(МДС/ГМЛ) у
пацієнтів,
які
отримували
препарат Талзенна.
Загалом,
повідомлялося
про МДС/ГМЛ у <1 %
(3 з 787, 0,4 %) пацієнтів
із солідними
пухлинами,
які отримували
препарат Талзенна
у клінічних
дослідженнях.
Тривалість
лікування
препаратом Талзенна
у цих трьох
пацієнтів до
виникнення
МДС/АМЛ
становила
4 місяці, 24
місяці та 60 місяців
відповідно. Ці
пацієнти
отримували
попередню
хіміотерапію
препаратами
платини
та/або іншими
засобами, що
пошкоджують
ДНК,
включаючи
променеву
терапію.

Не слід
починати
застосування
препарату Талзенна,
доки
пацієнти
належним
чином не
одужають від
гематологічної
токсичності,
спричиненої
попередньою
хіміотерапією.
Потрібно виконувати
клінічний
аналіз крові
на цитопенію
на початковому
етапі та щомісячно
після цього.
У разі
тривалої
гематологічної
токсичності слід
припинити
застосування
препарату Талзенна
і контролювати
показники
крові
щотижня до
їхнього
відновлення.
Якщо рівень
не
відновлюється
через 4 тижні,
потрібно направити
пацієнта до
гематолога
для подальших
досліджень,
включаючи
аналіз кісткового
мозку і
цитогенетичний
аналіз крові.
Застосування
препарату Талзенна
припиняють,
якщо буде
підтверджено
наявність
МДС/ГМЛ.

Мієлосупресія

Повідомлялося
про випадки
мієлосупресії,
що включали
анемію,
лейкопенію/нейтропенію
та/або
тромбоцитопенію,
у пацієнтів,
які
отримували
препарат Талзенна
(див. розділ
«Побічні
реакції»).
Випадки
анемії,
нейтропенії
та тромбоцитопенії
ступеня ≥ 3
були
зареєстровані
відповідно у
39 %, 21 % і 15 %
пацієнтів,
які
отримували
препарат Талзенна.
Застосування
препарату
через анемію,
нейтропенію
та тромбоцитопенію
припинили
відповідно
0,7 %, 0,3 % і 0,3 % пацієнтів.

Необхідно
виконувати
клінічний
аналіз крові
на цитопенію перед
початком
застосування
та щомісячно
після цього.
Не слід починати
застосування
препарату Талзенна,
доки
пацієнти
належним
чином не
одужають від
гематологічної
токсичності,
спричиненої
попередньою
терапією. У
такому разі
рекомендується
змінити дозу
(припинити
застосування
зі зниженням
дози або без
нього) (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Ембріофетотоксичність

Зважаючи
на
особливості
механізму
дії та
результати досліджень
на тваринах,
препарат Талзенна
може
спричинити
шкідливий
вплив на плід
у разі його
призначення
вагітній
жінці. У
дослідженні
впливу на репродуктивні
функції
тварин
введення талазопарібу
вагітним
щурам
протягом
періоду
органогенезу
спричиняло
вади
розвитку
плода та
структурні
зміни
скелета, а
також ембріофетальну
летальність,
якщо
експозиція становила
0,24 AUC (площа під
кривою
залежності концентрації
від часу) від
такої у
пацієнтів,
які отримували
рекомендовану
для людини дозу
1 мг на добу. Слід
повідомити
вагітним та
жінкам
репродуктивного
віку про
потенційні
ризики для
плода. Необхідно
порадити
жінкам
репродуктивного
віку
використовувати
ефективні
засоби
контрацепції
під час
терапії та
протягом
щонайменше
7 місяців
після
прийому
останньої
дози препарату
Талзенна
(див. розділ «Застосування
в період
вагітності
та годування
груддю»).

З
огляду на
результати
досліджень
генотоксичності
та впливу на
репродуктивні
функції
тварин,
пацієнтам із
партнерками
репродуктивного
віку або
вагітними
партнерками слід
використовувати
ефективні
засоби контрацепції
під час
терапії та
протягом
щонайменше
4 місяців
після
останньої
дози препарату
Талзенна (див.
розділ
«Застосування
в період
вагітності
та годування
груддю»).

Застосування
в період
вагітності
та годування
груддю

Зважаючи на
особливості
механізму
дії та
результати досліджень
на тваринах,
препарат Талзенна
може
спричинити
шкідливий
вплив на плід
у разі його
призначення
вагітній
жінці. Немає
доступних
даних про застосування
препарату Талзенна
вагітним
жінкам для встановлення
ризику,
пов’язаного
із
препаратом. Слід
повідомити вагітним
та жінкам
репродуктивного
віку про
потенційні
ризики для
плода.

Фоновий
ризик
розвитку
тяжких
вроджених дефектів
і викидня для
зазначеної
популяції
невідомий.
У загальній
популяції в
США
очікувані
фонові
ризики
розвитку
тяжких
вроджених
дефектів і
викидня при
клінічно
встановленій
вагітності
становлять
2–4 % та 15–20 %
відповідно.

Годування
груддю

Відсутні
дані про
проникнення
талазопарібу
в грудне
молоко, вплив
препарату на
утворення
молока або вплив
препарату на
немовлят,
яких годують грудним
молоком.
Через
можливе
виникнення
серйозних
побічних
реакцій у
немовлят, яких
годують
грудним
молоком,
жінкам не рекомендовано
годувати
груддю
протягом
курсу
лікування
препаратом Талзенна
та протягом
щонайменше
1 місяця
після
прийому
останньої
дози.

Жінки
та чоловіки
репродуктивного
віку

Перед
початком
лікування
препаратом Талзенна
жінкам
репродуктивного
віку
рекомендується
провести
тест на
вагітність.

Препарат
Талзенна
може
спричиняти
шкідливий
вплив на плід
у разі його
призначення вагітним
жінкам. Жінкам
репродуктивного
віку слід
використовувати
ефективні
засоби контрацепції
під час
терапії та
протягом
щонайменше
7 місяців
після
останньої
дози препарату
Талзенна.

З
огляду на
результати
досліджень
генотоксичності
та впливу на
репродуктивні
функції
тварин,
пацієнтам із
партнерками
репродуктивного
віку або
вагітними
партнерками слід
використовувати
ефективні
засоби контрацепції
під час
терапії
препаратом Талзенна
та протягом
щонайменше
4 місяців після
останньої
дози.

За
результатами
досліджень
на тваринах препарат
Талзенна
може
впливати на
фертильність
у чоловіків
репродуктивного
віку.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами

Препарат Талзенна
може мати
незначний
вплив на здатність
керувати
автотранспортом
та працювати
з іншими
механізмами. Втома/астенія
або
запаморочення
можуть
з’являтися
після
застосування
талазопарібу.

Спосіб
застосування
та дози

Терапія
повинна ініціюватись
та
проводитися
під наглядом
лікаря, який
має досвід
застосування
протипухлинних
лікарських
засобів.

Для
відбору
пацієнтів,
яким буде
призначено
лікування раку
молочної
залози
препаратом
Талзенна,
необхідно
проводити
виявлення
патогенної
або
умовно-патогенної
гермінальної
мутації гена
BRCA у
лабораторії
з
відповідним
досвідом та з
використанням
валідованого
методу.

Рекомендоване
дозування

Рекомендована
доза
препарату Талзенна
становить
1 мг
перорально
один раз на
добу разом із
їжею
або окремо.

Для
зменшення
дози
доступні
капсули по
0,25 мг.

Терапію
слід
продовжувати
до
прогресування
захворювання
або
неприйнятної
токсичності.

Капсули
слід ковтати
цілими, їх не
слід розкривати
або
розчиняти. У разі
блювання або
пропуску
дози не слід
приймати
додаткову
дозу.
Наступну
призначену
дозу слід
прийняти у
звичайний
час.

Корекція
дози у разі
побічних
реакцій

У разі
виникнення
побічних
реакцій
можна перервати
лікування
та/або
знизити дозу
відповідно
до тяжкості
реакцій та
клінічної
картини. Рекомендоване
зниження
дози
показано в
таблицях 1 і 2.
Терапію
препаратом Талзенна
слід
припинити,
якщо
потрібно
знизити дозу
більше ніж
три рази.

Таблиця 2

Рівні
зниження
дози у разі
побічних
реакцій

Рівень
дози

Доза

Рекомендована
початкова
доза

1 мг (одна
капсула 1 мг)
один раз на
добу

Перше
зниження
дози

0,75 мг (три
капсули по
0,25 мг) один раз
на добу

Друге
зниження
дози

0,5 мг (дві
капсули по
0,25 мг) один раз
на добу

Третє
зниження
дози

0,25 мг (одна
капсула 0,25 мг)
один раз на
добу

Слід виконувати
клінічний
аналіз крові
щомісяця та
за наявності
клінічних
показань
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Таблиця 3

Корекція
дози та
порядок
застосування

Побічні
реакції

Тимчасово
припинити
терапію
препаратом Талзенна,
поки рівні
не
відновляться
до:

Продовження
терапії
препаратом Талзенна

Гемоглобін
< 8 г/дл

≥ 9 г/дл

Продовжити
терапію
препаратом Талзенна
у зниженій
дозі

Кількість
тромбоцитів
< 50 000/мкл

≥ 75 000/мкл

Кількість
нейтрофілів
< 1000/мкл

≥ 1500/мкл

Негематологічні
реакції
ступеня 3
або 4

£ ступеня 1

Розглянути
продовження
терапії
препаратом Талзенна
у зниженій
дозі або
припинити
терапію

Корекція
дози для
застосування
з інгібіторами
P-глікопротеїну
(P-gp)

Необхідно
зменшити
дозу
препарату Талзенна
до 0,75 мг один
раз на добу,
якщо
препарат
застосовується
одночасно з
певними
інгібіторами
Р-gp. Додаткову
інформацію
про
взаємодію
інгібіторів
P-gp див. у розділі «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій».

Після
припинення
застосування
інгібітора P-gp потрібно
збільшити
дозу
препарату Талзенна
(через
3–5 періодів
напіввиведення
інгібітора P-gp)
до дози, яку
застосовували
до
призначення
інгібітора P‑gp
(див.
розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Особливі
популяції

Пацієнти
літнього
віку

У
клінічних
випробуваннях
препарату Талзенна
за участю
494 пацієнтів
із
поширеними
солідними
пухлинами,
які
отримували
монотерапію
препаратом Талзенна
у дозі 1 мг на
добу, 85 (17 %)
пацієнтів
були віком
≥ 65 років, у
тому числі 19 (4 %)
пацієнтів
віком ≥ 75 років.
Також було
5 пацієнтів
віком
≥ 85 років. Загальних
відмінностей
у безпеці
застосування
або
ефективності
препарату Талзенна
не
спостерігалося
між
пацієнтами
цієї вікової
категорії та
молодшими
пацієнтами,
але
підвищену чутливість
деяких
літніх людей
не можна
виключити.

Порушення
функції
нирок

У
пацієнтів з
помірним або
тяжким
порушенням
функції
нирок
експозиція
талазопарібу
вища у
порівнянні з
пацієнтами з
нормальною
функцією
нирок. Рекомендована
доза
препарату Талзенна
для пацієнтів
із помірним
порушенням
функції
нирок
(кліренс креатиніну
30–59 мл/хв) становить
0,75 мг. Для
пацієнтів з
тяжким
порушенням
функції
нирок
(кліренс
креатиніну
15–29 мл/хв)
рекомендована
доза
становить 0,5
мг один раз
на добу. Також
слід стежити
за станом
пацієнтів з тяжким
порушенням
функції
нирок щодо
виникнення
побічних
реакцій,
вірогідність
яких зростає,
та
відповідно
коригувати
дозу. Для
пацієнтів з
легким
порушенням
функції
нирок
(кліренс креатиніну
60–89 мл/хв)
корекція
дози
препарату не
потрібна. Не
вивчали
застосування
препарату Талзенна
пацієнтам,
які
потребували
гемодіалізу (див.
розділ
«Фармакокінетика»).

Порушення
функції
печінки

Не
рекомендується
змінювати
дозу пацієнтам
з легкою,
помірною або
тяжкою
печінковою
недостатністю
(на основі
критеріїв NCI).

Діти.

Безпека та
ефективність
застосування
препарату Талзенна
пацієнтам
дитячого
віку не були
встановлені.

Передозування

Не існує специфічного
лікування у
разі
передозування
препаратом Талзенна,
симптоми
передозування
не
встановлені.
У разі
передозування
слід припинити
лікування
препаратом Талзенна,
розглянути
необхідність
промивання
шлунка,
дотримуватись
загальних підтримувальних
заходів та
призначити
симптоматичне
лікування.

Побічні
реакції

Наведені
нижче
клінічно
значущі
побічні реакції
описані в
інших
розділах
інструкції
для
медичного
застосування
препарату:

мієлодиспластичний
синдром/ гострий
мієлоїдний
лейкоз (див.
розділ
«Особливості
застосування»);

мієлосупресія
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Досвід
клінічних
досліджень

Оскільки
клінічні
дослідження
проводяться
за дуже
різних умов,
частоту
виникнення
побічних
реакцій у
клінічних
дослідженнях
одного
препарату не
можна
безпосередньо
порівнювати
з показником,
отриманим у клінічних
дослідженнях
іншого
препарату, й
очікувати
такої ж
частоти на
практиці.

Лікування
HER2-негативного
місцевопоширеного
або
метастатичного
раку
молочної
залози з
мутацією
гена gBRCAm

EMBRACA

Безпеку
монотерапії
препаратом Талзенна
оцінювали у
пацієнтів з
HER2-негативним
місцевопоширеним
або
метастатичним
раком молочної
залози з
мутацією
гена gBRCAm, які
раніше
отримували
не більше
3 ліній хіміотерапії
для
лікування
місцевопоширеного/метастатичного
захворювання.
EMBRACA — це
рандомізоване,
відкрите,
багатоцентрове
дослідження,
в якому
412 пацієнтів
отримували
або препарат Талзенна
у дозі 1 мг
один раз на
добу (n = 286), або
хіміотерапевтичний
препарат
(капецитабін,
ерибулін,
гемцитабін
або вінорельбін)
за вибором
лікаря (n = 126) до
прогресування
захворювання
або
неприйнятної
токсичності.
Медіана
тривалості
лікування
препаратом
дослідження
становила
6,1 місяця для пацієнтів,
які
отримували
препарат Талзенна,
та 3,9 місяця
для
пацієнтів,
які отримували
хіміотерапію.
Переривання
лікування
внаслідок
побічної
реакції
будь-якого
ступеня
відбулося у
65 % пацієнтів,
які
отримували препарат
Талзенна, і 50 %
пацієнтів,
які
отримували
хіміотерапію;
зниження
дози через
будь-яку
причину відбулося
у 53 % пацієнтів,
які
отримували
препарат Талзенна,
і 40 %
пацієнтів,
які
отримували
хіміотерапію.
Повністю
припинили
лікування
через побічні
реакції 5 %
пацієнтів,
які
отримували препарат
Талзенна, і 6 %
пацієнтів,
які
отримували
хіміотерапію.

У
таблицях 4 і 5
відповідно
наведено
найбільш
поширені
побічні
реакції та
відхилення
лабораторних
показників
від норми у
пацієнтів,
які
отримували
препарат Талзенна,
і пацієнтів,
які
отримували
хіміотерапію,
в
дослідженні
EMBRACA.

Таблиця 4

Побічні
реакціїa  (у > 20 %
пацієнтів,
які
отримували
препарат
Талзенна)
в дослідженні
EMBRACA

Побічні
реакції

Талзенна

N = 286 (%)

Хіміотерапія

N = 126 (%)

Ступінь

1–4

Ступінь 3

Ступінь 4

Ступінь 1–4

Ступінь 3

Ступінь 4

З боку
кровоносної
і
лімфатичної
систем

Анеміяб

Нейтропеніяв

Тромбоцитопеніяг

53

35

27

38

18

11

1

3

4

18

43

7

4

20

2

1

16

0

Метаболічні
та
аліментарні
розлади

Зниження
апетиту

21

< 1

0

22

1

0

З
боку
нервової
системи

Головний
біль

33

2

0

22

1

0

З
боку
шлунково-кишкового
тракту

Нудота

Блювання

Діарея

49

25

22

< 1

2

1

0

0

0

47

23

26

2

2

6

0

0

0

З
боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Алопеціяд

25

0

0

28

0

0

Загальні
розлади

Втомлюваністье

62

3

0

50

5

0

Скорочення:
CTCAE — загальні
термінологічні
критерії
для
побічних
реакцій; NCI —
Національний
інститут
раку; N —
кількість
пацієнтів.

aСтупінь
за
визначенням
NCI CTCAE 4.03.

бВключає
анемію,
зниження
гематокриту,
зниження
гемоглобіну
та
зменшення
кількості
еритроцитів.

вВключає
фебрильну
нейтропенію,
нейтропенію
та
зменшення
кількості
нейтрофілів.

гВключає
тромбоцитопенію
та
зменшення
кількості
тромбоцитів.

дДля
препарату
Талзенна —
ступінь 1 у 23 %
і ступінь 2 у
2 % пацієнтів.
Для групи
хіміотерапії —
ступінь 1 у 20 %
і ступінь 2 у
8 % пацієнтів.

еВключає
втомлюваність
та астенію.

Побічні
реакції,
виявлені у
< 20 % з
286 пацієнтів,
які
отримували
препарат Талзенна,
і, таким
чином, не
були
включені в
таблицю 4:
біль у животі
(19 %),
запаморочення
(17 %), лейкопенія
(17 %), дисгевзія
(10 %), диспепсія
(10 %), стоматит (8 %),
лімфопенія
(7 %).

Таблиця 5

Відхилення
лабораторних
показників
від норми,
зареєстровані
у ≥ 25 %
пацієнтів
у дослідженні
EMBRACA

Параметр

Талзенна

Na = 286 (%)

Хіміотерапія

Na = 126 (%)

Ступінь

1–4

Ступінь 3

Ступінь 4

Ступінь

1–4

Ступінь 3

Ступінь 4

Зниження
рівня
гемоглобіну

90

39

0

77

6

0

Зменшення
кількості
лейкоцитів

84

14

0,3

73

22

2

Зменшення
кількості
нейтрофілів

68

17

3

70

21

17

Зменшення
кількості
лімфоцитів

76

17

0,7

53

8

0,8

Зменшення
кількості
тромбоцитів

55

11

4

29

2

0

Підвищення
рівня
глюкозиб

54

2

0

51

2

0

Підвищення
рівня
аспартатамінотрансферази

37

2

0

48

3

0

Підвищення
рівня лужної
фосфатази

36

2

0

34

2

0

Підвищення
рівня
аланінамінотрансферази

33

1

0

37

2

0

Зниження
рівня
кальцію

28

1

0

16

0

0

Скорочення:
N —
кількість
пацієнтів.

aРозмір
популяції
для оцінки
безпеки.
Похідні
значення в
таблиці
засновані
на
загальній кількості
оцінюваних
пацієнтів
для кожного
лабораторного
параметра.

бРівень
глюкози не
натще.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції
після
реєстрації
лікарського
засобу має
важливе
значення. Це
забезпечує
постійний
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
застосування
лікарського
засобу.
Лікарям слід
звітувати
про будь-які
підозрювані
побічні
реакції
відповідно
до вимог
законодавства.

Термін
придатності. 4
роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
при
температурі
від 20 до 25 °С.
Допускається
відхилення в
межах від 15 до
30 °С.
Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.

По 30
капсул у
флаконі; 1
флакон у
картонній коробці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.

Екселла
ГмбХ & Ко. КГ / Excella
GmbH & Co. KG.

Місцезнаходження
виробника та
його адреса
місця
провадження
діяльності.

Нюрнбергер
Штрассе 12,
Фойхт,
Баварія, 90537,
Німеччина / Nuernberger
Str. 12, Feucht, Bayern, 90537, Germany.