ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЦЕТАКСЕЛ-ВІСТА

(DOCETAXE= L-VISTA)

Склад:<= /b>

діюча речовина: доцетаксел;=

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80, повідон, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:bold'>Концентрат для розчину для інфузій.
Осн= овні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий, блідо-жовтий розчин.

<= /p>
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.<= /span>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел − антинеопластичний лікарський засіб, механізм дії якого базується на сприянні об’єднанню тубуліну у стабільні мі= кротрубочки та інгібуванні їхнього розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життєвих функцій клітини як під час міто= зу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин мишей і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається надекспресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях = in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування = та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людс= ьких пухлин.

Клінічна ефективність та безпечніст= ь.=

Рак молочної залози.=

Доцетаксел<= sup> у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом: ад’ювантна терапія. = Пацієнти з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316). Дані, отримані в багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, свідчать про доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток віком від 18 до 70 років з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли та індексом Карновського (KPS) = ³ 80 %. Після стратифікації відповідно до кількості уражених лімфовузлів (1–3, 4+) 1491 пацієнтку було рандомізовано у дві групи: для отримання 75 мг/м² доцетакселу через 1 годину після введенн= я 50 мг/м² доксорубіцину та 500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC) або для отримання 50 мг/м² доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м² фторурацилу та 500 мг/м<= sup>2 циклофосфаміду (група FAC). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 ти= жні, всього проводили 6 таких циклів. Доцетаксел вводився у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоби – внутрішньовенно болюсно у 1-й день ц= иклу лікування. Пацієнткам, у яких розвивалася ускладнена нейтропенія (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія чи інфекція), призначали гранулоцитар= ний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) для вторинної профілактики. Пацієнтки у г= рупі TAC отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перора= льно двічі на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікуванн= я) або аналогічним лікарським засобом. В обох групах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини = яких експресували рецептори естрогену та/або прогестерону, отримували тамоксифен= у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Ад’ювантна променева терапія застосовувалася відповідно до рекомендацій, чи= нних для закладів, які брали участь у дослідженні, і була призначена 69 % пацієнток у групі TAC і 72 % пацієнток у групі FAC.

Було проведено два проміжні аналізи та один остаточний аналіз. Перший проміжний аналіз було заплановано провести через 3 роки після дати, на яку у дослідження було включено половину необхідної кількості учасників. Другий проміжний аналіз проведено після реєстрації заг= алом 400 подій безрецидивної виживаності (БРВ), що обумовило медіану тривалості спостереження 55 місяців. Остаточний аналіз було проведено, коли усі пацієн= ти виконали свої візити через 10 років подальшого спостереження (за винятком т= их із них, у кого до цього було зареєстровано подію БРВ або хто був втрачений = для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності – загальна виживаність (ЗВ).

Остаточний аналіз було проведено з медіаною три= валості подальшого спостереження 96 місяців. За результатами цього аналізу показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. Частота виникнення рецидивів протягом 10 років= у пацієнток групи TAC була нижчою, ніж у пацієнток групи FAC (відповідно 39 % порівняно з 45 %), тобто абсолютне зниження ризику становило 6 % (р =3D 0,0043). Загальна виживаність протягом 10 років у групі TAC= також була статистично значущо вищою, ніж у групі FAC (відповідно 76 % порів= няно з 69 %), тобто абсолютне зниження ризику смерті становило 7 % (р = =3D 0,002). Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4= і більше лімфатичних вузли, не були статистично значущими для БРВ та ЗВ, у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у пацієнтів з метастазами = у 4 і більше лімфатичних вузли.

Загалом результати дослідження продемонстрували= позитивне співвідношення «користь/ризик» для схеми терапії TAC у порівнянні зі схемою терапії FAC.

Було проведено аналіз кожної з підгруп пацієнток, які отримували лікува= ння за схемою TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою= TAC (дослідження TAX 316)

Безрецидивна виживаність

Загальна виживаність

Підгрупа пацієнтів

Кількість пацієнтів

Відношен-ня ризиків*

95 % ДІ

p<= /p>

Відношення ризиків*

95 % ДІ

p<= /p>

Кількість лімфатичних вузлів, уражених метастазами

Всього

745

0,80

0,68‑0,93

0,0043

0,74

0,61‑0,90

0,0020

1–3

467

0,72

0,58‑0,91

0,0047

0,62

0,46‑0,82

0,0008

4+

278

0,87

0,70‑1,09

0,2290

0,87

0,67‑1,12

0,2746

*Відношення ризиків менше 1 вказує на те, що застосув= ання схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності та загальної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Пацієнти з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які підлягають хіміотера= пії (дослідження GEICAM 9805). Дані, отримані у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, підтверджують доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, яким можна застосовувати хіміотерапію. 1060 пацієнток рандомізували у дві групи:= для отримання 75 мг/м² доцетакселу через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину і 500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC, 539 пацієнток) або для отримання 50 мг/м² доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м² фторурацилу і 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC, 521 пацієнтка) як ад’ювантної терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли з високим ризиком рецидиву відповідно до критеріїв Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 1998 року (розмір пухлини > 2 см та/або відсутність рецепторів естрогену (ER) та прогестерону (PR), та/або високий ступінь ядерного поліморфізму / гістологічного диференціюван= ня (2–3 ступінь), та/або вік до 35 років). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклів. Доцетаксел застосовували у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоби вводили внутрішньов= енно у 1-й день лікування кожні 3 тижні. Після рандомізації 230 пацієнток у групі TAC зробили обов’язковим проведення первинної профілактики за допомогою Г-К= СФ. Частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції була нижчою у пацієнток, які отримували первинну профілактику за допомогою Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»). В обох гру= пах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену (ER+) та/або прогестерону (PgR+), отримували тамоксифен= у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Відпові= дно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, ад’ювантну променеву терапію застосовували 57,3 % пацієнток у групі TA= C і 51,2 % пацієнток у групі FAC.

Було виконано один первинний аналіз і один анал= із на основі оновлених даних. Первинний аналіз виконувався тоді, коли у всіх пацієнток тривалість подальшого спостереження перевищувала 5 років (медіана тривалості подальшого спостереження становила 77 місяців). Аналіз на основі оновлених даних був проведений, коли усі пацієнтки виконали свої візити по закінченню 10 років подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого= спостереження становила 10 років і 5 місяців) (за винятком тих із них, у кого до цього бу= ло зареєстровано подію БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності – загальна виживаність (ЗВ).

За результатами подальшого спостереження, медіа= на тривалості якого становила 77 місяців, було показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FA= C. У пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 32 % порівн= яно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,68, 95 % ДІ: 0,49–0,93, = р =3D 0,01). За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 16,5 % порівняно з пацієнтками групи FAC (віднош= ення ризиків 0,84, 95 % ДІ: 0,65–1,08, р =3D 0,1646). Дані щодо БРВ не були статистично значущими, проте також продемонстрували позитивну тенденцію на користь групи TAC.

За результатами подальшого спостереження, медіа= на тривалості якого становила 77 місяців, загальна виживаність (ЗВ) у гру= пі TAC також була тривалішою і у пацієнток групи TAC спостерігалося зниження ризику смерті на 24 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,76 %, 95 % ДІ: 0,46–1,26, р =3D 0,29). Однак різниця ЗВ= не була значущо відмінною між цими двома групами пацієнток.<= /p>
За результатами подальшого спостереження, медіа= на тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик смерті знизився на 9 % порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,91, 95 % ДІ: 0,63–1,32).

Після 8 років подальшого спостереження рівень виживаності становив 93,7 % в групі TAC і 91,4 % в групі FAC, а п= ісля 10 років подальшого спостереження — 91,3 % в групі TAC і 89 % в г= рупі FAC.

Позитивне співвідношення «користь/ризик» на кор= исть групи TAC у порівнянні з групою FAC залишилося незміненим.

У рамках первинного аналізу (за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців) бу= ло досліджено окремі підгрупи пацієнток, які отримували схему TAC, відповідно = до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 2).

Таблиця 2.<= /p>
Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які отримували лікування= за схемою TAC (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (дослідження GEICAM 9805)

Безрецидивна виживаність

Підгрупа пацієнтів

Кількість пацієнтів у групі= TAC

Відношення ризиків*

95 % ДІ

Всього

539

0,68

0,49–0,93

Вікова категорія 1

< 50 років

260

0,67

0,43–1,05

≥ 50 років

279

0,67

0,43–1,05

Вікова категорія 2

< 35 років

42

0,31

0,11–0,89

≥ 35 років

497

0,73

0,52–1,01

Статус експресування гормональних рецепторів

Негативний

195

0,7

0,45–1,1

Позитивний

344

0,62

0,4–0,97

Розмір пухлини

£ 2 см

285

0,69

0,43–1,1

> 2 см

254

0,68

0,45–1,04

Ступінь гістологічного диференціювання

Ступінь 1 (в тому числі невідомий ступінь)

64

0,79

0,24–2,6

Ступінь 2

216

0,77

0,46–1,3

Ступінь 3

259

0,59

0,39–0,9

Менопаузальний статус

Пременопауза

285

0,64

0,40–1

Постменопауза

254

0,72

0,47–1,12

*Відношення ризиків (TAC/FAC) менше 1 вказує на те, що застосування схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Було проведено пошукові аналі= зи для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щ= одо хіміотерапії (популяція ITT); результати цих аналізів наведено у таблиці 3.=

Таблиця 3.<= o:p>

Результати пошукових аналізів= для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щ= одо хіміотерапії (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (дослідження GEICAM 9805)

Підгрупи

TAC

(n =3D 539)

FAC

(n =3D 521)

Відношення ризиків

(TAC/FAC)

p-значення

(95 % ДІ)

Відповідність відносному показанню для проведення хіміотерапії^а

Ні

18/214

(8,4 %)

26/227

(11,5 %)

0,796 (0,434–1,459)

0,4593

Так

48/325

(14,8 %)

69/294

(23,5 %)

0,606 (0,42–0,877)

0,0072

TAC – доцетаксел, доксорубіци= н і циклофосфамід; FAC – 5-фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід; ДІ – довір= чий інтервал; ER – естрогенові рецептори; PR – прогестеронові рецептори.

^аВідсутність рецепторів ER/PR або ступінь 3, або розмір пухлини > 5 см.

Розрахункове відношення ризик= ів визначали з використанням моделі пропорційних ризиків Кокса, використовуючи групи лікування як норма.

Доцетаксел як монотерапія.

Було проведено два рандомізов= ані порівняльні дослідження ІІІ фази, у яких взяли участь пацієнтки з метастати= чним раком молочної залози – 326 пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, і 392 пацієнтки, у яких виявилася неефективною тер= апія антрациклінами, – які отримували доцетаксел у рекомендованій дозі та= за рекомендованою схемою застосування, тобто по 100 мг/м² кожн= і 3 тижні. У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, доцетаксел порівнювався з доксорубіцином (75 мг/м^{2
кожні 3 тижні). Не впливаючи на загальну виживаність (тривалість якої стано=
вила
15 місяців у групі застосування доцетакселу порівняно з 14 місяцями у групі
застосування доксорубіцину, р =3D 0,38) чи на час до прогресування захворюв=
ання
(27 тижнів у групі застосування доцетакселу порівняно з 23 тижнями у групі
застосування доксорубіцину, р =3D 0,54), доцетаксел підвищував частоту відп=
овіді
на терапію (52 % порівняно з 37 %, р =3D 0,01) і скорочував час до
настання відповіді на терапію (12 тижнів порівняно з 23 тижнями, р =3D 0,00=
7).
У 3 пацієнток (2 %), що приймали доцетаксел, лікарський засі=
б було
відмінено через затримку рідини в організмі, а у 15 пацієнток (9 %), що
приймали доксорубіцин, лікарський засіб відмінили через кардіотоксичність
(спостерігалося 3 випадки застійної серцевої недостатності з летальним
наслідком).}

У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами, доцетаксел порівнювався з комбінацією мітоміцину С та вінбластину (12 = мг/м² кожні 6 тижнів і 6 мг/м² кожні 3 тижні). Доцетаксел підвищу= вав частоту відповіді на терапію (33 % порівняно з 12 %, р < 0,0001), подовжував час до прогресування захворювання (19 тижнів порівняно з 11 тижнями, р =3D 0,0004) і подовжував загальну виживані= сть (11 місяців порівняно з 9 місяцями, р =3D 0,01).

Під час цих двох досліджень ІІІ фази профіль безпечності доцетакселу узгоджувався з таким за результатами досліджень ІІ фази (див. розділ «Побіч= ні реакції»).

Було проведено відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження ІІІ фа= зи для порівняння монотерапії доцетакселом і паклітакселом у лікуванні пацієнт= ок з пізніми стадіями раку молочної залози, попередня терапія яких включала антрациклін. Всього у дослідженні взяли участь 449 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії або для отримання монотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м² у вигляді 3-годи= нної інфузії. Обидві схеми терапії застосовували кожні 3 тижні.

Не впливаючи на первинну кінцеву точку, тобто на загальну частоту відпо= віді на терапію (32 % порівняно з 25 %, р =3D 0,10), доцетаксел подовж= ував медіану часу до прогресування захворювання (24,6 тижня порівняно з 15,6 тижня; р < 0,01) і медіану виживаності (15,3 місяця порів= няно з 12,7 місяця; р =3D 0,03).

У групі монотерапії доцетакселом спостерігалося більше небажаних явищ III/IV ступеня (55,4 %) у порівнянні з групою лікування паклітакселом (23 %).

Доцетаксел<= sup> у комбінації з доксорубіцином.

Було проведено одне масштабне рандомізоване дослідження ІІІ фази за уча= стю 429 пацієнтів з метастатичним раком, які раніше не отримували протипухлинної терапії; у цьому дослідженні пацієнти отримували або доксорубіцин (50 мг/м²) у комбінації з доцетакселом (75 мг/= м²) (група АТ), або доксорубіцин (60 мг/м²) у комбінації з циклофосфамідом (600 мг/м²) (група АС). Обидві схеми терапії застосовували у 1-й день циклу кожні 3 тижні.

·           &n= bsp; Час до прогресування захворюв= ання (ЧДП) у групі АТ був статистично значущо тривалішим, ніж у групі АС, р =3D 0,0138. Медіана ЧДП становила 37,3 тижня (95 % ДІ: 33,4– 42,1) у групі= АТ і 31,9 тижня (95 % ДІ: 27,4–36,0) у групі АС.

·           &n= bsp; Загальна частота відповіді на= терапію (ЗЧВ) у групі АТ була статистично значущо вищою, ніж у групі АС, р =3D 0,00= 9. ЗЧВ становила 59,3 % (95 % ДІ: 52,8–65,9) у групі АТ у порівнянні з 46,5 % (95 % ДІ: 39,8–53,2) у групі АС.<= /p>
У цьому дослідженні у групі АТ частіше, ніж у групі АС, вини= кали випадки тяжкої нейтропенії (90 % порівняно з 68,6 %), фебрильної нейтропенії (33,3 % порівняно з 10 %), інфекції (8 % порівня= но з 2,4 %), діареї (7,5 % порівняно з 1,4 %), астенії (8,5 % порівняно з 2,4 %) і болю (2,8 % порівняно з 0 %). З іншого боку, у групі АС у порівнянні з групою АТ спостерігали більш високу частоту випадків тяжкої анемії (15,8 % порівняно з 8,5 %) і більш високу частоту тяжких кардіотоксичних реакцій: застійної серцевої недостатності (3,8 % порівняно з 2,8 %), абсолютного зниження фракції викиду лі= вого шлуночка (ФВЛШ) до ³ 20 % (13,1 % порівняно з 6,1 = %), абсолютного зниження ФВЛШ до ³ 30 % (6,2 % порівняно з 1,1 %). Смерть через токсичні реакції на лікарський засіб трапилася у 1 пацієнта у групі АТ (через застійну серцеву недостатність) та у 4 пацієнтів у групі АС (у 1 – через септичний шок, у 3 – через застійну серце= ву недостатність).

Рівень якості життя, визначений за допомогою опитувальника Європейської організації з дослідження і лікування раку (EORT= C), був подібним в обох групах і залишався стабільним як під час періоду лікува= ння, так і впродовж подальшого спостереження. Доцетаксел у комбіна= ції з трастузумабом.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом вивчався при лікуванні пацієнто= к з метастатичним раком молочної залози, пухлини яких характеризувалися надекспресією HER2 і які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичної пухлини. У дослідженні взяли участь 186 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання доцетакселу (100 мг/м^{2)
у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу; при цьому 60 %
пацієнток попередньо отримували ад’ювантну хіміотерапію антрациклінами.
Доцетаксел у комбінації з трастузумабом виявився ефективним незалежно від т=
ого,
чи застосовувалася попередньо ад’ювантна терапія антрациклінами. Основним
методом визначення експресії HER2 у цьому базовому дослідженні був
імуногістохімічний метод (ІГХ). У невеликої частини пацієнток для цього
застосовували метод флуоресцентної =
in
situ гібридизації (FISH). У цьому дослідженні у 87 % пацієнток була
виявлена надекспресія HER2 на рівні ІГХ 3+, а 95 % пацієнток, які взяли
участь у дослідженні, мали надекспресію HER2 на рівні ІГХ 3+ та/або позитив=
ні
результати FISH. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 4.=}

Таблиця 4.

Результати оцінки ефективності лікування метастатичного раку молочної залози доцетакселом у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу<= /o:p>

Параметр

Доцетаксел плюс трастузумаб¹ n =3D 92

Доцетаксел¹

n =3D 94

Частота відповіді на лікування (95 % ДІ)<= /o:p>

61 % (50–71)

34 % (25–45)

Медіана тривалості відповіді на лікування (місяці) (95 % ДІ)

11,4 (9,2–15,0)

5,1 (4,4–6,2)

Медіана ЧДП (місяці) (95 % ДІ)

10,6 (7,6–12,9)

5,7 (5,0–6,5)

Медіана виживаності (місяці) (95 % ДІ)

30,5² (26,8–НО)

22,1² (17,6–28,9)

ЧДП – час до прогресування захворювання; НО – показник неможливо оцінити або його ще не досягнуто.

¹Повна популяція для аналізу (популяція Intent-to-Treat).

²Розрахована медіана виживаності.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном.

Дані, отримані в одному багатоцентровому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні ІІІ фази, свідчать п= ро доцільність використання доцетакселу в комбінації з капецитабіном для лікув= ання пацієнток з місцевопрогресуючим чи метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної хіміотерапії, яка включала антрациклін. У цьому дослідженні 255 пацієнток були рандомізовані для отримання або доцетакселу (75 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кож= ні 3 тижні), або капецитабіну (1250 мг/м² двічі на добу упродовж= 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою). 256 пацієнток були рандомізовані у групу отримання доцетакселу як монотерапії (100 мг/м² у виг= ляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). Виживаність пацієнток б= ула вищою у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (р =3D 0,0= 126). Медіана виживаності становила 442 дні (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 352 днями (монотерапія доцетакселом). Загальна частота об’єктивної відповід= і на терапію у всій популяції рандомізованих пацієнток (за оцінкою дослідника) становила 41,6 % (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 29,7 % (монотерапія доцетакселом); р =3D 0,0058. Час до прогресування захворювання= був тривалішим у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (p < 0,0001). Медіана часу до прогресування захворювання стано= вила 186 днів (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 128 днями (монотерапія доцетакселом).

Недрібноклі= тинний рак легень.

Пацієнти, я= кі раніше отримували хіміотерапію з променевою терапією або без неї. У дослідженні ІІІ фази за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування з приводу свого захворювання, показники часу до прогресування захворювання (12,3 тижня порівняно з 7 тижнями) та загальної виживаності у пацієнтів, які приймали доцетаксел у дозі 75 мг/м², були статистично значущо вищими, ніж у пацієнтів, які отримували найкращу симптоматичну терапію (НСТ). Рівень виживаності протягом 1 року у групі пацієнтів, які отримували доцетаксел (40 %), теж був статистично значу= що вищим, ніж у групі пацієнтів, які отримували НСТ (16 %).

Порівняно із пацієнтами у групі отримання НСТ, пацієнти, що отримували доцетаксел (75 мг/м²), приймали менше наркотичних анальгети= ків (р < 0,01), ненаркотичних анальгетиків (р < 0,01), інших лікарських засобів, що застосовувалися у зв’язку із цим захворюванням= (р =3D 0,06), і променевої терапії (р < 0,01).<= /p>
Загальна частота відповіді на терапію у пацієнтів, які підлягали оцінці, становила 6,8 %, а медіана тривалості відповіді на терапію становила 2= 6,1 тижня.

Доцетаксел у комбінації з препаратами платини у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії.

У дослідженні ІІІ фази 1218 пацієнтів з нерезектабельним недрібноклітин= ним раком легень (НДКРЛ) IIIB або IV стадії та індексом KPS 70 % або вищим, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу цього захворювання, були рандомізовані у три групи: для отримання кожні 3 тижні доцетакселу (Т) 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії, одразу ж після якої вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² протягом 30–60 хвилин (схе= ма лікування TCis); або для отримання кожні 3 тижні доцетакселу 75 мг/м2 у вигляді 1-годинної інфузії у комбінації з карбоплатином (AUC =3D 6 мг/мл × хв) протягом 30–60 хвилин; або для отримання вінорелбіну (V) 25 мг/м2 протягом 6–10 хвилин у 1-й, 8-й, 15-й і 22-й дні лікування з подальшим введенням цисплатину 100 мг/м2 у 1-й день кожного циклу лікування, які повторювалися кожні 4 тижні (схема лікування VCis).

Дані про виживаність, медіану часу до прогресування захворювання та час= тоту відповіді на терапію у двох досліджуваних групах наведено у таблиці 5.=

Таблиця 5.

Результати оцінки ефективності лікування нерезектабельного НДКРЛ IIIB а= бо IV стадії доцетакселом у комбінації з цисплатином (схема TCis) або вінорелб= іном у комбінації з цисплатином (схема VCis)

Показник

TCis

n =3D 408

VCis

n =3D 404

Статистичний аналіз

Загальна виживаність (первинна кінцева точка):=

медіана виживаності (місяці)

11,3

10,1

Відношення ризиків: 1,122 [97,2 % ДІ: 0,937; 1,342]*

1-річна виживаність (%)

46

41

Різниця між групами лікування: 5,4 % [95 % ДІ: -1,1; 12,0]

2-річна виживаність (%)

21

14

Різниця між групами лікування: 6,2 % [95 % ДІ: 0,2; 12,3]

Медіана часу до прогресування захворювання (тижні)<= o:p>

22,0

23,0

Відношення ризиків: 1,032 [95 % ДІ: 0,876; 1,2= 16]

Загальна частота відповіді на терапію (%)

31,6

24,5

Різниця між групами лікування: 7,1 % [95 % ДІ: 0,7; 13,5]

*Дані, скориговані для множинних порівнянь, містять поправки на стратифікаційні фактори (стадія захворювання і регіон, де прово= дили лікування) і наведені для всієї сукупності пацієнтів, що підлягали оцінці.<= o:p>

Вторинні кінцеві точки включали зміну болю, загальний показник якості ж= иття за опитувальником EuroQoL-5D, показник за шкалою для оцінки симптомів раку легень, а також зміни загального функціонального стану за індексом Карновського. Результати, отримані для цих кінцевих точок, підтверджували в= ідповідні результати, визначені для первинних кінцевих точок.

Довести, що комбінація доцетаксел/карбоплатин за ефективністю еквівален= тна або принаймні не гірша, ніж комбінація порівняння (VCis), виявилось неможли= во.

Рак передміхурової залози.

Метастатичний кастраційно-рез= истентний рак передміхурової залози

Безпечність та ефективність доцетакселу у комбінації з преднізоном чи преднізолоном у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази (ТАХ 327). Всього у дослідженні взяли участь 1006 пацієнтів з KPS ³ 60, які були рандомізовані у = такі групи терапії:

·      = Доцетаксел 75 мг/м²⁼ кожні 3 тижні; всього 10 циклів.<= o:p>

·      = Доцетаксел 30 мг/м²⁼, який призначали щотижня упродовж перших 5 тижнів 6-тижневого циклу лікуванн= я; всього 5 циклів.

·      = Мітоксантрон 12 мг/м2 кожні 3 тижні; всього 10 циклів.<= o:p>

В усіх цих трьох схемах лікування препарати призначалися у комбінації з безперервним прийомом преднізону або преднізолону по 5 мг двічі на добу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, спостерігалася статистично значущо триваліша загальна виживаність порівняно з пацієнтами, = які отримували мітоксантрон. Збільшення виживаності у пацієнтів, які отримували доцетаксел щотижня, не було статистично значущим порівняно з контрольною гр= упою пацієнтів, які приймали мітоксантрон. Кінцеві точки ефективності для груп пацієнтів, які приймали доцетаксел, у порівнянні з контрольною групою підсумовані у таблиці 6.

Таблиця 6.

Результати оцінки ефективності лікування гормонорефрактерного метастатичного раку передміхурової залози доцетакселом у дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні, доцетакселом у дозі 30 мг/м² щотижня або мітоксантроном у дозі 12 мг/м2 кожні 3 тижні

Кінцева точка

Доцетаксел

кожні 3 тижні

Доцетаксел

щотижня

Мітоксантрон

кожні 3 тижні

Кількість пацієнтів

Медіана виживаності (місяці)

95 % ДІ

Відношення ризиків

95 % ДІ

p-значення†*

335

18,9

(17,0–21,2)

0,761

(0,619–0,936)

0,0094

334

17,4

(15,7–19,0)

0,912

(0,747–1,113)

0,3624

337

16,5

(14,4–18,6)

--

--

--

Кількість пацієнтів

Частота відповіді на терапію за рівнем ПСА** (%)

95 % ДІ

p-значення*

291

45,4

(39,5–51,3)

0,0005

282

47,9

(41,9–53,9)
< 0,0001

300

31,7

(26,4–37,3)

--

Кількість пацієнтів

Частота відповіді на терапію за рівнем болю (%)

95 % ДІ

p-значення*

153

34,6

(27,1–42,7)

0,0107

154

31,2

(24,0–39,1)

0,0798

157

21,7

(15,5–28,9)

--

Кількість пацієнтів

Частота відповіді пухлини на терапію (%)=

95 % ДІ

p-значення*

141

12,1

(7,2–18,6)

0,1112

134

8,2

(4,2–14,2)

0,5853

137

6,6

(3,0–12,1)

--

^†Стратифікований логарифмічний ранговий критерій.

*Поріг статистичної значущості 0,0175.

**ПСА – простатоспецифічний антиген.

Оскільки на фоні щотижневого прийому доцетакселу профіль безпечності препарату був дещо кращим, ніж на фоні прийому доцетакс= елу кожні 3 тижні, деякі пацієнти можуть отримати більше переваг від прийому доцетакселу щотижня.

За результатами оцінки загальної якості життя статист= ично значущої різниці між досліджуваними групами не виявлено.<= /p>
Метастатичний гормоночутливий= рак передміхурової залози

Дослідження STAMPEDE

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводився одночасно зі стандартом лікування (АДТ) пацієнтам з місцевопоширен= им або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому багатогрупо= вому дослідженні з декількома стадіями (MAMS) з безперервним переходом між II/III фазами (STAMPEDE – MRC PR08). В ці= лому до необхідних груп лікування було розподілено 1776 пацієнтів чоловічої стат= і:

·        Стандарт лікування + доцетакс= ел 75 мг/м², що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів.

·        Стандарт лікування як монотерапія.

Режим лікування доцетакселом призначався у комбінації з преднізоном або преднізолоном по 5 мг двічі на добу безперервн= о.

Із 1776 рандомізованих пацієнтів 1086 (61 = %) мали метастатичне захворювання, 362 було рандомізовано в групу прийому доцетакселу в комбінації зі стандартом лікуванням, 724 отримували стан= дарт лікування як монотерапію.

У цих пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози медіана загальної виживаності була значно вищою в групах лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала стандарт лікуванн= я як монотерапію, причому медіана загальної виживаності була на 19 місяців довшою при додаванні доцетакселу до стандарту лікування (ВР 0,76, 95 %= ДІ: 0,62–0,92, p =3D 0,005).

Результати дослідження ефективності у пацієнтів= з метастатичним раком передміхурової залози для групи прийому доцетакселу в порівнянні з контрольною групою узагальнено в таблиці 7.<= /p>
Таблиця 7.<= /p>
Ефективність доцетакселу в комбінації з предніз= оном або преднізолоном і стандартом лікування у терапії пацієнтів із метастатичн= им гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження STAMPEDE)

Кінцева т= очка

Доцетаксел + стандарт лікуван= ня

Стандарт лікування як монотерапія=

Число пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози

362

724

Медіана загальної виживаності (місяці)

62

43

95 %= ДІ

51–73

40–48

Скоригова= не відношення ризиків

0,76

95 %= ДІ

(0,62–0,92)

p-значенн= яa

0,005

Виживаніс= ть, вільна від невдач лікуванняb<= o:p>

20,4

12

Медіана (місяці)

95 %= ДІ

16,8–25,2

9,6–12

Скоригова= не відношення ризиків

0,66

95 %= ДІ

(0,57–0,76)

p-значенн= яa

<0,001

^a р-значення розраховане на основі критерію відношення правдоподібності, скориговане для всіх факторів стратифікації (крім централ= ьної та планової гормональної терапії) та стратифіковане за періодом випробуванн= я.

^b Виживаність, вільна від невдач лікування: час від рандомізації до першої реєстрації принаймні одного з проявів: біохімічна невдача (визначаєт= ься як зростання рівня ПСА на 50 % вище надиру (максимального зниження рів= ня, зумовленого хіміотерапією) впродовж 24 тижнів та вище 4 нг/мл із підтвердже= нням за допомогою повторного аналізу або лікування); прогресування захворювання: локальне прогресування (лімфатичні вузли) або реєстрація віддалених метаста= зів; явище з боку кісткової системи; або смерть від раку передміхурової залози.<= o:p>

Дослідження CHAARTED.

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводили на початку андроген-деприваційної терапії (АДТ), у пацієнтів із мет= астатичним гормоночутливим раком передміхурової залози оцінювалися в межах рандомізова= ного багатоцентрового дослідженні ІІІ фази (CHAARTED). 790 пацієнтів чоловічої с= таті було розподілено до 2 груп лікування:

·        АДТ + доцетаксел 75 мг/м²= ; на початку АДТ, що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів;

·        АДТ як монотерапія.

Медіана загальної виживаності була значно вищою в групі лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала АДТ як монотерапію, при цьому медіана загальної виживаності була на 13,6 місяця до= вшою при додаванні доцетакселу до АДТ (відношення ризиків [ВР] =3D 0,61, 95 % до= вірчий інтервал [ДІ] 0,47–0,80, p =3D 0,0003).

Результати дослідження ефективності або порівня= ння групи прийому доцетакселу та контрольної групи узагальнено в таблиці 8.

Таблиця 8
Ефективність доцетакселу та АДТ при лікуванні пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження CHAARTED)

Кінцева т= очка

Доцетаксел + АДТ

АДТ як монотерапія

Число пацієнтів

397

393

Медіана загальної виживаності (місяці)

Усі паціє= нти

57,6

44,0

95 % ДІ

Скориговане відношення ризиків

49,1–72,8

34,4–49,1

0,61

--

95 %= ДІ

(0,47–0,80)

--

p-значенн= яa

0,0003

--

Виживаніс= ть без прогресування

19,8

11,6

Медіана (місяці)

95 %= ДІ

16,7–22,8

10,8–14,3

Скоригова= не відношення ризиків

0,60

--

95 %= ДІ

0,51–0,72

--

p-значенн= я*

P<0,0001

--

Відповідь= на ПСА** через 6 місяців, N (%)

127 (32,0)

77 (19,6)

p-значенн= яa*

<0,0001

--

Відповідь= на ПСА** через 12 місяців, N (%)

110 (27,7)

66 (16,8)

p-значенн= яa*

<0,0001

--

Час до кастраційно-резистентного раку передміхурової залозиb

20,2

11,7

Медіана (місяці)

95 %= ДІ

(17,2–23,6)

(10,8–14,7)

Скориговане відношення ризиків

0,61

--

95 %= ДІ

(0,51–0,72)

--

p-значенн= яa*

<0,0001

--

Час до клінічного прогресуванняc<= o:p>

33,0

19,8

Медіана (місяці)

95 %= ДІ

(27,3–41,2)

(17,9–22,8)

Скориговане відношення ризиків

0,61

--

95 %= ДІ

(0,50–0,75)

--

p-значенн= яa*

<0,0001

--

a Змінні часу до явищ: Стратифікований лог-ранговий критерій. Змінні част= оти відповіді: Точний критерій Фішера

*р-значення для наочності.

**Відповідь на простатоспецифічний антиген: рівень ПСА < 0,2 нг/мл, що визначалося= у двох послідовних вимірюваннях з інтервалом не менше 4 тижнів.

b <= /span>Час до кастраційно-резистентного раку передміхурової залози =3D час від рандомізації до прогресування ПСА або клінічного прогресування (тобто збільшення симптоматичних метастазів у кіст= ках, прогресування згідно з критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (= RECIST) або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника) залежно від того, що стається раніше.

c Час до клінічного прогресування – це час від рандомізації до клінічного прогресування (тобто до посилення симптомів метастазів у кістках; прогресув= ання згідно з RECIST; або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника).

Аденокарцин= ома шлунка.=

Для оцінки безпечності й ефективності доцетакселу у лікуванні пацієнтів= з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі з аденокарциномою шлунково-стравохідного з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання, було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження. Всього у дослідженні взяли участь 445 пацієнтів з KPS > 70, які були рандомізовані у 2 групи: для отримання або доцетакселу (T) (75 мг/м² у 1-й день лікування) у комбінаці= ї з цисплатином (С) (75 мг/м² у 1-й день лікування) та 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² на добу протягом 5 днів), або цисплатину (100 мг/м² у 1-й день) і 5-фторурацилу (1000 мг/м² на добу протягом 5 днів). Тривалість циклу лікування у групі TCF становила 3 тижні, а в групі CF – 4 тижні. Медіана кількості циклів на пацієнта становила 6 (з діапазоном від 1 до 16) у групі= TCF порівняно з 4 (з діапазоном від 1 до 12) у групі CF. Як первинна кінцева то= чка розглядався час до прогресування захворювання (ЧДП). У групі TCF було відмі= чено зниження ризику прогресування на 32,1 % разом із статистично значущо тривал= ішим ЧДП (р =3D 0,0004). Загальна виживаність також була статистично значущо три= валіша (р =3D 0,0201) у групі TCF, де ризик смерті знизився на 22,7 %. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 9.

Таблиця 9.

Ефективність доцетакселу у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (схема TCF) у лікуванні пацієнтів з аденокарциномою шлунка у порівнянні з комбінацією цисплатину та 5-фторурацилу (схема CF).

Кінцева т= очка

TCF

n =3D 221

CF

n =3D 224

Медіана Ч= ДП (місяці)

5,6<= /o:p>

3,7<= /o:p>

(95 % ДІ)

(4,86–5,9= 1)

(3,45–4,4= 7)

Відношення ризиків

1,473

(95 % ДІ)

(1,189–1,= 825)

* p-значе= ння

0,0004

Медіана виживаності (місяці)

9,2<= /o:p>

8,6<= /o:p>

(95 % ДІ)

(8,38–10,= 58)

(7,16–9,4= 6)

Розрахунк= ове значення виживаності протягом 2 років (%)

18,4=

8,8<= /o:p>

Відношення ризиків

1,293

(95 % ДІ)

(1,041–1,= 606)

* p-значе= ння

0,0201

Загальна частота відповіді на терапію (повна відповідь + часткова відповідь) (%)

36,7=

25,4=

p-значенн= я

0,0106

Прогресув= ання захворювання як найкраща загальна відповідь на терапію (%)

16,7=

25,9=

*Нестратифікований логарифміч= ний ранговий критерій.

Аналізи за підгрупами залежно від віку, статі та расової приналежності послідовно свідчили на користь схеми TCF порівняно зі схемою CF.=

Уточнений аналіз виживаності за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 41,6 місяця, більше не демонстрував статистично значущої різниці між двома досліджуваними групами, хоча продовж= ував вказувати на переваги на користь схеми TCF і показав, що перевага схеми TCF= над схемою CF чітко виражена в період між 18 і 30 місяцями подальшого спостереження.

Загалом результати оцінки якості життя і клінічної ефективності послідо= вно вказували на покращення у групі TCF. У пацієнтів, яких лікували за схемою T= CF, спостерігали триваліший час до безповоротного погіршення загального стану здоров’я на 5 % згідно з опитувальником QLQ-C30 (р =3D 0,0121) і триваліший= час до безповоротного погіршення функціонального стану за індексом Карновського= (р =3D 0,0088) у порівнянні з пацієнтами, які отримували лікування за схемою C= F.

Рак голови = та шиї.=

·      Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (дослідження TAX 323).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнт= ів з плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у багатоцентро= вому відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідже= нні взяли участь 358 пацієнтів з неоперабельною місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ, які були рандомізовані у дві групи. Пацієнти у групі лікування доцетакселом отримували 75 мг/м^=
2 доцетакселу (Т) з подальшим введенням 75 мг/м² цисплатину (= Р), після якого вводився 5-фторурацил (F) у дозі 750 мг/м² на д= обу у вигляді безперервної інфузії впродовж 5 днів. Така схема терапії признача= лася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25 % у двох вимірах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігало= ся прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію = (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування TPF/RT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м2 цисплатину (Р) з подальшим введенням 5-фторурацилу (F) у дозі 1000 мг/= м² на добу впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні прот= ягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь = на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25 % у двох вимірах= ). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування PF/RT). Локорегіонарну променеву терапію проводили в режимі стандартного фракціонув= ання (1,8–2,0 Гр один раз на добу 5 днів на тиждень до досягнення сумарної дози опромінення 66–70 Гр) або прискореного фракціонування/гіперфракціонування (двічі на добу з мінімальним інтервалом між фракціями тривалістю 6 годин 5 = днів на тиждень). Для режимів прискореного фракціонування рекомендована сум= арна доза становила 70 Гр, а для режимів гіперфракціонування – 74 Гр. Після хіміотерапії допускалося виконання хірургічної резекції пухлини (до або піс= ля променевої терапії). Пацієнти у групі TPF отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікування) або аналогічним препаратом. Первинна кінцева точка у цьому дослідженні – виживаність без прогресування (ВБП) – у пацієнтів групи TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у пацієнтів групи PF; р =3D 0,0042 (медіана ВБП 11,4 місяця порівняно з 8,3 м= ісяця відповідно), медіана загальної тривалості подальшого спостереження – 33,7 місяця. Медіана загальної виживаності у групі TPF теж була статистично знач= ущо тривалішою, ніж у групі PF (медіана ЗВ 18,6 місяця порівняно з 14,5 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті на 28 %, р =3D 0,0128. Результ= ати за показниками ефективності наведено у таблиці 10.

Таблиця 10.

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії хворих на неоперабельну місцевопрогресуючу ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

Кінцева точка

Доцетаксе= л +

цисплатин= + 5-фторурацил<= /span>

n = =3D 177

Цисплатин= + 5-фторурацил<= /span>

n = =3D 181

Медіана виживаності без прогресування (місяці)=

(95 % ДІ)

11,4

(10,1–14,0)

8,3

(7,4–9,1)

Скориговане відношення ризиків

(95 % ДІ)

*p-значення

0,70

(0,55–0,89)

0,0042

Медіана виживаності (місяці)

(95 % ДІ)

18,6

(15,7–24,0)

14,5

(11,6–18,7)

Відношення ризиків

(95 % ДІ)

**p-значення

0,72

(0,56–0,93)

0,0128

Найкраща загальна відповідь на хіміотерапію (%)

(95 % ДІ)

67,8

(60,4–74,6)

53,6

(46,0–61,0)

***p-значення

0,006

Найкраща загальна відповідь на досліджуване лікуван= ня [хіміотерапію ± променеву терапію] (%)

(95 % ДІ)

72,3

(65,1–78,8)

58,6

(51,0–65,8)

***p-значення

0,006

Медіана тривалості відповіді на хіміотерапію <= /span>± променеву терапію (місяці)

(95 % ДІ)

n =3D 128

15,7

(13,4–24,6)

n =3D 106

11,7

(10,2–17,4)

Відношення ризиків

(95 % ДІ)

**p-значення

0,72

(0,52–0,99)

0,0457

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.=

*Модель Кокса (з поправками на локалізацію первинної пухлини, клінічні стадії пухлини згідно з параметрами= T і N за класифікацією TNM та функціональний статус за шкалою ВООЗ).=

**Логарифмічний ранговий критерій.

***Критерій χ² (хі-квадрат).

Показники якості життя.

У пацієнтів, яких лікували за схемою TPF, спостерігали статистично знач= ущо менше погіршення якості життя за шкалою загального стану здоров’я порівняно= з пацієнтами, яких лікували за схемою PF (р =3D 0,01, із застосуванням шкали = EORTC QLQ-C30). Показники клінічної корис= ті.

Показники за шкалою оцінки функціонального статусу (з використанням під= шкал для голови та шиї (PSS-HN), розроблених для визначення здатності розуміти мовлення пацієнта, його спроможності їсти у публічних місцях, стандартності його раціону харчування) свідчили про статистично значущу перевагу схеми TPF над схемою PF. Медіана часу до першого погіршення функціонального статусу за критеріями ВООЗ у групі TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у групі PF. В обох групах протягом лікування покращився показник інтенсивності болю= , що вказує на задовільний контроль больового синдрому.

·      Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (дослідження TAX 324).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнт= ів з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому відкритому дослідженні ІІІ ф= ази (TAX 323). У цьому дослідженні взяв участь 501 пацієнт з місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ; пацієнти були рандомізовані у дві групи. Популяція учасників дослідження включала пацієнт= ів з технічно нерезектабельними пухлинами, з низькою ймовірністю ефективності хірургічного втручання, а також пацієнтів, для яких було обрано органозберігаючу стратегію. Оцінку ефективності та безпечності виконували винятково за показниками виживаності, при цьому успішність органозбереження формально не оцінювалася. Пацієнти у групі прийому доцетакселу отримували 75 мг/м² доцетакселу (Т) шляхом внутрішньовенної інфузії у = 1-й день лікування з подальшим введенням 100 мг/м² цисплатину (= Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, після чого пацієнтам вводили 5-фторурацил (F) у дозі 1000 мг/м² на добу у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 4-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримува= ли хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування TPF/С= RT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м² цисплатину= (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин у 1-й день лікування з подальшим введенням 1000 мг/м² 5-фторураци= лу (F) на добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 5-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримува= ли хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування PF/СR= T).

Через не менш ніж 3 тижні і не більш ніж 8 тижнів після початку останнь= ого циклу індукційної хіміотерапії (з 22-го по 56-й день останнього циклу) паці= єнти обох груп мали проходити курс СRT тривалістю 7 тижнів. Під час променевої терапії щотижня призначали 1-годинну внутрішньовенну інфузію карбоплатину (= AUC 1,5), максимальною кількістю 7 доз. Опромінення здійснювали за допомогою мегавольтного обладнання фракціями по 2 Гр один раз на добу 5 днів на тижде= нь упродовж 7 тижнів до досягнення сумарної дози опромінення 70–72 Гр. У будь-= який час після завершення СRT могло бути рекомендоване хірургічне втручання на м= ісці локалізації первинної пухлини та/або в ділянці шиї. Усі пацієнти в групі прийому доцетакселу з профілактичною метою отримували антибіотики. Первинна кінцева точка, яка використовувалася для оцінки ефективності у цьому дослідженні, – загальна виживаність (ЗВ) – у пацієнтів групи прийому доцетакселу була статистично значущо тривалішою (логарифмічний ранговий критерій, р =3D 0,0058), ніж у пацієнтів групи PF (медіана ЗВ 70,6 місяця порівняно з 30,1 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті в групі TPF= на 30 % порівняно з групою PF (відношення ризиків (ВР) 0,70; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 0,54–0,90) за медіани загальної тривалості подальшо= го спостереження 41,9 місяця. Результати оцінки вторинної кінцевої точки, за я= ку було прийнято ВБП, показали зниження ризику прогресування захворювання або смерті пацієнта у групі TPF на 29 %, а також збільшення в цій групі медіани ВБП на 22 місяці (35,5 місяця в групі TPF і 13,1 місяця в групі PF)= . Ця різниця також була статистично значущою (ВР становило 0,71; 95 % ДІ: 0,56–0,90; логарифмічний ранговий критерій, р =3D 0,004). Результати за показниками ефективності наведено у таблиці 11.

Таблиця 11.

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії у пацієнт= ів з місцевопрогресуючою ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

Кінцева точка

Доцетаксе= л +

цисплатин= + 5-фторурацил<= /span>

n =3D 255

Цисплатин= + 5-фторурацил<= /span>

n =3D 246

Медіана загальної виживаності (місяці)

(95 % ДІ)

70,6

(49,0–НЗ)

30,1

(20,9–51,5)

Відношення ризиків

(95 % ДІ)

*p-значення

0,70

(0,54–0,90)

0,0058

Медіана ВБП (місяці)

(95 % ДІ)

35,5

(19,3–НЗ)

13,1

(10,6–20,2)

Відношення ризиків

(95 % ДІ)

**p-значення

0,71

(0,56–0,90)

0,004

Найкраща загальна відповідь (повна відповідь + част= кова відповідь) на хіміотерапію (%)

(95 % ДІ)

71,8

(65,8–77,2)

64,2

(57,9–70,2)

***p-значення

0,070

Найкраща загальна відповідь (повна відповідь + част= кова відповідь) на досліджуване лікування [хіміотерапію ± хіміопроменеву терап= ію] (%)

(95 % ДІ)

76,5

(70,8–81,5)

71,5

(65,5–77,1)

***p-значення

0,209

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторураци= л.

*Нескоригований логарифмічний ранговий критерій.

**Нескоригований логарифмічний ранговий критерій без поправки на множинні порівняння.

***Критерій χ2 (хі-квадр= ат) без поправки на множинні порівняння.

НЗ – не застосовне.

Популяція педіатричних пацієнтів.

Європейське агентство лікарських засобів відмовилося від вимоги обов’язково надавати результати досліджень доцетакселу для усіх підгруп популяції педіатричних пацієнтів, хворих на рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак передміхурової залози, карциному шлунка і рак голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів (дані щодо застосування препарату дітям див. у розділі «Діти»). Фармакокінетика.

Абсорбція. Фармакокін= етику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20–115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз (кінце= ва) 4 хв, 36 хв та між 11,1 та 17,5 години відповідно при відборі зразків протя= гом періоду до 24 годин. Додаткове дослідження, що оцінювало фармакокінетику доцетакселу у подібних дозах (75‑100 мг/м²) у пацієнт= ів, але протягом більш тривалого інтервалу часу (понад 22 дні), виявило довший середній кінцевий період напіввиведення – від 91 до 120 годин. Така тривалі= сть цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відто= ком з периферійної камери.

Розподіл. Після зас= тосування дози 100 мг/м², яку вводили інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м^{2/год
та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблиз=
но
50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.<=
o:p>}

Елімінація. За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосува= нням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився я= к із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6 %= , із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізото= пу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних неактивних метаболітів = та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі гр= упи пацієнтів.

Вік та стать. Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювал= ися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під ч= ас досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, а= ні стать пацієнтів.

Печінкова дисфункція. У невеликої кількості пацієнт= ів (n =3D 23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помір= ні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥ 1,5 раза вищі за в= ерхню межу норми (ВМН) разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 раза вище ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рі= дини в організмі. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяж= кою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія. При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не вплив= ав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у пл= азмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-дезокси-5-фторуридину (5’-DFUR).

Кліренс доцетакселу, застосовуваного у комбінац= ії з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до такого при монотерапії цисплатином. Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося впли= ву преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доклінічні дані з безпеки.

Канцерогенний потенціал доцетакселу не вивчався= .

Було показано, що доцетаксел є генотоксичним, за допомогою анеугенного меха= нізму в тесті мікроядер і хромосомних аберацій in vitro в клітинах CHO-K1 = і в тесті мікроядер in vivo на мишах.

Однак він не викликав мутагенності в тесті Еймса або в аналізі мутації гена CHO/HGPRT. Ці результати узгоджуються з фармакологічною активністю доцетакселу.

Побічний вплив на сім’яники, що спостерігався в дослідженнях токсичності на гризунах, свідчать про те, що доцетаксел може погіршити чоловічу фертильність.

<= /p>
Клінічні характеристики.

Показання.<= o:p>

Рак молочної залози. Доцетаксел-= Віста у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

-      =    операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;

-         операбельним раком молочної залози без ураже= ння лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно провод= ити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел-Віста у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним ра= ком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичн= у терапію з приводу цього захворювання.

Доцетаксел-Віста як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної зал= ози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний лікарський засіб. Доцетаксел-= Віста у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.=

Доцетаксел-Віста у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним ра= ком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.<= /o:p>

Недрібноклітинний рак легень.= Доцетаксел-= Віста призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної хіміотерапії.<= /span>

Доцетаксел-Віста у комбінації з цисплати= ном призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася. Рак передміхурової залози. Доцетаксел-Віста у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих= з метастатичним, стійким до кастрації раком передміхурової залози.=

Доцетаксел-Віста у комбінації з андроген-деприваційною терапією (АДТ)= , з преднізоном або преднізолоном чи без них, показаний для лікування пацієнтів= із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка<= /u>. Доцетаксел-Віста у комбін= ації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичн= ою аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального в= ідділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.<= /span>

Рак голови = та шиї. Доцетаксел-Віста у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначен= ий для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карцин= омою голови та шиї.

Протипоказання.

Доцетаксел протипоказаний хворим, у яких в анам= незі є тяжкі реакції гіперчутливості на введення доцетакселу або полісорбату 80; хворим із показником кількості нейтрофілів менше ніж 1500/мм³; хворим із вираженим порушенням функції печінки. Протипоказання для інш= их лікарських засобів слід брати до уваги при комбінації з доцетакселом.<= /o:p>

Особливі за= ходи безпеки.

Доцетаксел – протипухлинний засіб, потенційно токсична речовина, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчин= у на шкіру її слід негайно ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат = або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно ретельно промити водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Дослідження= in vitro продемонстрували, що мета= болізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які в= икликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його або метаболізуються під його діє= ю (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспор= ин, кетоконазол, еритроміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю одночасно застосовувати ці лікарські засоби, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування препарату з інгібіторами CYP3A4 може збільшувати= ся частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Я= кщо неможливо уникнути одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3= A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом), рекомендовано здійснювати ретельний клінічний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP 3A4 (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні = за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетак= селу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %. Фармакокінетика доцетакселу на тлі застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а предн= ізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущо= го впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу. Доцетаксел значною м= ірою зв’язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in v= itro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові (наприклад, еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язуван= ня доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетаксел= у з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білка= ми плазми дигітоксину.

Фармакокіне= тика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному застосуванні цих препаратів.

Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінац= ії цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні ць= ого показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Особливості застосування.

У пацієнтів із раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розви= тку та вираженість затримки рідини= в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів із раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг з= а 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологіч= ні зміни при застосуванні препарату.

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостеріга= лися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курс протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхід= но проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мл³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мл^{3<=
/sup>
протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступ=
ному
циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.=}

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5‑фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Пацієнти,= які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебу= вати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC= ), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хв= орі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії = або нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосуванн= я та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції з б= оку шлунково-кишкового тракту.

Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам із нейтропенією, особливо = за наявності підвищеного ризику шлунково-кишкових ускладнень. Хоча більшість т= аких випадків виникали під час першого або другого циклу хіміотерапії за схемою = із доцетакселом, ентероколіт може розвинутися у будь-який час та здатний призв= ести до летального наслідку вже у перший день після виникнення. За пацієнта= ми необхідно ретельно спостерігати на предмет ранніх проявів серйозних токсичн= их реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Реак= ції гіперчутливості.

Необхідно ретельно контролюва= ти стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час перш= ої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реа= кція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння або локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак т= яжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізо= вані висипання/еритема, або (у дуже рідких випадках) анафілаксія з летальним наслідком, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведен= ня відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане. Пацієнти, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості на паклітаксел, можуть мати підвищен= ий ризик розвитку реакції гіперчутливості на доцетаксел, в тому числі більш тя= жкої реакції гіперчутливості. За цими пацієнтами слід вести ретельний нагляд на початку терапії доцетакселом.

Реакції з б= оку шкіри.

Спостерігалися випадки розвит= ку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомляли т= акож про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань із подал= ьшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату. При лікуван= ні доцетакселом повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, такі як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзентематозний пустульоз. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми серйозних проявів на шкірі та уважно слідкувати за їх станом. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про ці реакції, слід розглянути можливість припинення прийому доцетакселу.

Затримка рі= дини в організмі.

Необхідно ретельно контролюва= ти стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту. Рес= піраторні розлади.

Зафіксовано випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супу= тню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту. При = виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, провести невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терап= ії доцетакселом.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають вищий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок, у результаті токсично= ї дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія= .

У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів із підвищеним рівнем печінкових ферментів становить 75 мг/м²; рівень печінкових ферментів необхідно визнач= ати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії. = Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рів= ня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більше ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 р= азів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі,= не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.=

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5‑фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/а= бо АСТ більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у = 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієн= тів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не = слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим= із порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти із порушеннями функції нирок.

Даних про лікування доцетаксе= лом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нейротоксич= ність.

Виникнення серйозних перифери= чних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотокси= чність.

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою та асоціювалася з високим ризи= ком летального наслідку. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбіна= ції з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної сист= еми пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролюва= ти функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та= /або циклофосфамідом, повідомляли про випадки розвитку шлуночкової аритмії, у то= му числі шлуночкової тахікардії (іноді летальної) (див. розділ «Побічні реакці= ї»). Рекомендується виконати кардіологічне обстеження до початку лікування.=

Розлади з боку органів зору.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам із порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностува= ння КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Друге первинне злоякісне захворювання.

На фоні застосування доцетакселу у комбінації з протипухлинними засоб= ами лікування, для яких відомий зв’язок з виникненням другого первинного злоякісного захворювання, спостерігалися випадки розвитку другого первинного злоякісного захворювання. Друге первинне злоякісне захворювання (в тому чис= лі гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром і неходжкінська лімфо= ма) може виникнути через кілька місяців або років після лікування із застосуван= ням доцетакселу. За станом пацієнтів необхідно здійснювати нагляд щодо можливого розвитку другого первинного злоякісного захворювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлин.

Повідомлялося про синдром лізису пухлин при застосуванні доцетакселу після першого або другого циклу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, яким загрожує синдром лізису пухлини (наприклад пацієнтам з порушенням функції нирок, гіперурикемією, об’ємними пухлинами, швидким прогресуванням) слід бути під ретельним контролем. Корекція зневоднення та лікування високого рівня сечової кислоти рекомендується перед початком лікування.

Інші застереження.

Протягом усього періоду лікув= ання (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після й= ого припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) (= див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія.<= /o:p>

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільніс= ть застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Такі симптоми, як біль у живо= ті, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії або без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальн= ої токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування. Застійна серцева недостатність (ЗСН).

Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів ЗСН під час лікування і в процесі подальшого спостереження. Зафі= ксовано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікува= ння підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Фармакологічні властивості» = та «Побічні реакції»).

Лейкоз.

Ризик відстроченої маніфестац= ії мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікували= ся комбінацією TAC, обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у процесі подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами у ≥4 лімфатичні вузли.

Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстрова= но позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку.

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення випадків побічних явищ ступеня вираженості = 3‑4, пов’язаних із лікуванням серйозних побічних явищ, пов’язаних із лікуванням,= та ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з пацієнтами віком = до 60 років.

Застереження щодо застосування під час ад’ювантної терапії раку молочної залози. = Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Застереження щодо застосування при кастраційно-резистентному раку передміхурової залози.=

Із 333 пацієнтів, які отримув= али доцетаксел кожні 3 тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на = 805; 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків вини= кали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Застереження щодо застосування при гормоночутливому раку передміхурової залози. <= /u>Із 545 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні в дослідженні гормоночутливого раку передміхурової залози (STAMPEDE [Системна терапія прогресуючого або метастатичного раку простати: оцінка ефективності лікарських засобів]), 296 пацієнтів були віком понад 65 років,= а 48 пацієнтів були віком від 75 років. У більшості пацієнтів віком понад 65 років у групі застосування доцетакселу були зареєстровані реакція гіперчутливості, нейтропенія, анемія, затримка рідини в організмі, задишка = та зміна нігтів порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Жодне з цих збільшень частоти не досягло 10 % різниці у порівнянні з контрольною групою. У пацієнтів віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами нейтропенія, анемія, діарея, задишка та інфекція верхніх дихальних шляхів реєструвалися частіше (щонайменше на 10 % частіше). Застереження щодо застосування при аденокарциномі шлунка.

Серед 300 пацієнтів (221 паці= єнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідженн= я в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлу= нка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти – віком від 75 років. Час= тота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у моло= дших пацієнтів. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.=

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереженн= я щодо допоміжних речовин.

Цей лікарський засіб містить етиловий спирт, кількість якого становить 50 % від загального об’єму концентрату, тобт= о до 0,395 г (0,5 мл) на 1 флакон, що еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина= .

Це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, що страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Необхідно брати до уваги можливий вплив препара= ту на центральну нервову систему. Інструкції щодо застосування = та поводження з препаратом.

(Особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засо= бів або їх відходів).

Доцетаксел належить до антинеопластичних препар= атів і, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання захо= дів безпеки при поводженні з ним та приготуванні його розчинів. При роботі з препаратом рекомендовано використовувати захисні рукавички.

Якщо концентрат препарату або його розчин для інфузій потрапив на шкіру або на слизові оболонки, потрібно негайно та рете= льно змити його водою з милом.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.<= /u>

Не застосовуйте інші препарати доцетакселу, що містять 2 флакони (концентрат та розчинник), із цим препаратом (Доцетаксел-Віста 20 мг/1 мл концентрату для розчину для інфузій, що містить лише 1 флакон).

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрату для приготува= ння розчину для інфузій не потребує попереднього розчинення і готовий для додав= ання до розчину для інфузій. Флакон призначений для одного використання, його слід використати негайно після першого відкриття.=

Якщо флакони зберігаються у холодильнику, безпосередньо перед застосуванням слід залишити необхідну кількість коробок препарату Доцетаксел-Віста, концентрату для розчину для інфузій, при кімнатній температурі (нижче 25 °C) на 5 хвилин.

Для того, щ= об отримати необхідну для пацієнта дозу, може знадобитися декілька флаконів препарату Доцетаксел-Віста, конце= нтрату для приготування розчину для інфузій. Дотримуючись правил асептики, = слід набрати необхідну кількість Доцет= акселу-Віста, концентрату для розчину для інфузій, використовуючи калібрований шпр= иц.

У флаконі концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

Необхідну кількість Доцетакселу-Віста, концентрату для розчину для інфузій, слід ввести у 250 мл пакет або флакон= для інфузій, що містить 5 % розчин глюкози або 0,9 % розчин (9 мг/мл) натрію хлориду для ін’єкцій.

Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша= за 200 мг, слід використовувати більший об’єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

Струснути пакет або флакон із розчином для інфу= зій, щоб їхній вміст перемішався із введеним концентратом.

Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 8 годин при температурі нижче 25 °C (у тому числі із врахуванням тривалості самої інфузії).

Перед застосуванням розчин доцетакселу^{для
інфузії, як і усі препарати, призначені для парентерального введення, слід
уважно оглянути. Розчини, що містять осад, використовувати не можна.}

Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Жінки репродуктивного віку. Контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінкам репродуктивного віку та чоловікам, які приймають доцетаксел, слід рекоменду= вати уникати вагітності, жінкам – не народжувати дитину і негайно повідомити лік= аря у разі настання вагітності.

Через генотоксичний ризик жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після припинення лікування доцетакселом. Чоловіки повинні використовувати ефектив= ні методи контрацепції під час лікування та протягом 4 місяців після припинення лікування доцетакселом.

Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пац= юків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел у разі застосування вагітним жінк= ам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом всього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Період годування груддю.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отж= е, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування груддю.

Фертильність.

У процесі доклінічних досліджень доцетаксел чин= ив генотоксичну дію і впливав на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловік= ам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. = Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Вміст алкоголю у цьому препараті та побічні ефе= кти цього препарату можуть порушувати здатність керувати транспортними засобами= або працювати зі складними механізмами (див. розді= ли «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У зв’язку з цим пацієнтів слід застерегти щодо можливого впливу вмісту алкоголю та побічних ефектів ц= ього препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами і рекомендувати їм не керувати транспортними засобами= та не працювати зі складними механізмами, якщо у них під час лікування виникатимуть ці побічні ефекти.

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел = слід застосовувати виключно під наглядом терапевта, компетентного у проведенні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози= . При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, р= аку шлунка та раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; першу дозу приймають за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення = ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).=

При лікуванні метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхуро= вої залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, врахов= уючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні метастатичного гормоночутливого раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, незалежно від одночасного застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 = мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до інфузії доцетакселу (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу мож= на профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КС= Ф). Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози. Для ад’ювантної терапії операбельн= ого раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендов= ана доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять через 1 го= дину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду (5= 00 мг/м²) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (схема TAC) (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим а= бо метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу при монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетак= сел 75 мг/м² застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2). У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводи= ли наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування = та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують в рекомендованій дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м² двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі пове= рхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну= .

Недрібноклітинний рак легень.= При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 м= г/м², одразу після чого вводять цисплатин 75 мг/м² протягом 30–60 хв. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом= у дозі 75 мг/м². Рак пр= остати.

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози.

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двіч= і на день перорально (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози.

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² кожні 3 ти= жні протягом 6 циклів. Преднізон або преднізолон можуть прийматися безперервно = по 5 мг перорально двічі на добу.

Аденокарцинома шлунка.= Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку ввод= ять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/= м² інфузійно протягом 1–3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервн= о 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення риз= ику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потрібно профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»= ).

Рак голови та шиї.= Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризи= ку гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, що брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, яким призначали доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

-      =    Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження TAX 32= 3). Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної плоскоклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин у дозі 75 мг/м² інфузійно протягом 1–3 годин; нег= айно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 м= г/м²/добу), яка продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

-      =    Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження TAX 32= 4). Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування а= бо необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин 100 мг/м<= sup>2 інфузійно протягом 0,5–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), яка продовжує= ться безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 3 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Корекція дози під час лікування.

Загальні принципи. Доцетаксел = слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥ 1500 клітин/мм³. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить < 500 клітин/мм³ протягом більше одного тижня, або виникають гострі тя= жкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно вираже= на периферична нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 мг/м² і/або з 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому доз= и 60 мг/м², препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід змен= шити дозу доцетакселу до 60 мг/м² у всіх подальших циклах лікува= ння (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменши= ти дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінаці= ї з цисплатином. Для пацієнт= ів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м= ² в комбінації з цисплатином пік зниження рівня тромбоцитів був < 25 000 клітин/мм³, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнті= в, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м². Особливо= сті корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінаці= ї з капецитабіном. Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

-         Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності I= I ступеня, що зберігаються і на час наступного введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0–I ступе= ня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.

-      =    Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікува= ння вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0–I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі = 55 мг/м².

-         У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.<= o:p>

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінаці= ї з цисплатином та 5-фторурацилом. У разі якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаю= чи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м². Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують з 60 до 45 мг/м². У разі якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу с= лід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня > 1500 клітин/мм³, тромбоцитів – до рівня > 100 000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 12

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепарат= ів для пацієнтів, які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Прояви токсичності

Корекція доз

Діарея ІІІ ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20&nbs= p;%. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.

Діарея ІV ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5‑= фторурацилу на 20 %.

Другий епізод: відмінити терапію.=

Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості

Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20&nbs= p;%. Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.

Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 = %.

Стоматит або інші запальні процеси слизових оболоно= к ІV ступеня тяжкості

Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступ= ні цикли лікування.

Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 = %.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

В опорних клінічних дослідженнях доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у д= обу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м², для пацієнті= в з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порів= няно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 р= аза порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м^{2.
Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня біліру=
біну
(> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що
супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів
порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не
слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.}

В базовому клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5‑фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення з дослідження бу= ли підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну – вище ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає. При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам в= іком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 % (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).=

<= /b>

Діти.

Лікарський засіб не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих. Результати досліджень щодо ефективності та безп= еки застосування доцетакселу= для лікування дітей не отримані.

Безпека та ефективність доцетакселу для лікува= ння карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування= доцетакселу= дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку леге= нь, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.=

Передозуван= ня.

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічн= ий антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування препарату необх= ідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. Насамперед, передбачається розвиток таких розла= дів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушенн= я та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції.

Побічні реакції описані з урахуванням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь ІІІ =3D G3; ступінь вираженості ІІІ-IV =3D = G3/4; ступінь вираженості IV =3D G4), Символів кодування для словника термінів по= бічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльно= сті (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефе= ктів визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥&nbs= p;1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/1= 0 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).
У складі кожної групи побічні ефекти зазначені в порядку зменшення серйозності. Найчастіші побічні реакці= ї, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (&= lt; 500 клітин/мм³) у середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обу= мовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігал= ися у ≥ 10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, = така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31 = ;%) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23 %).

Найбільш часті (≥ = 5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у = клінічному дослідженні III фази у пацієнток із раком молочної залози, для яких поперед= ня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостер= ігалися нижчезазначені побічні реакції. З боку імунної системи.

Реакції гіперчутливості зазвичай розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомляли про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без ньог= о), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

З боку нервової системи.

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реа= кцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози= » та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступ= енів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, я= кі за тяжкістю зазвичай були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являло= ся протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування або повної відміни доцетакселу (див. роз= діли «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураж= ення нігтів проявлялися гіпо- або гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем= та оніхолізисом. Загальні порушення та місцеві реакції.

Реакції у місці введення препарату були переваж= но легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сух= істю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали та= кі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний хара= ктер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його виражено= сті (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 100 мг/м²

Таблиця 2

Класи систем органів відпов= ідно до MedDRA

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3= /4: 5,7 %, у тому числі сепсис і пневмонія, летальні – у 1,7 % випадків)

Інфекції, асоційовані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6 %)

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G4: 76,4 %); анемія (G3/4: 8.9 %); фебрильна нейтропенія

Тромбоцитопенія (G4: 0,2&nb= sp;%)

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3= /4: 5,3 %)

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія=

З боку нервової системи

Периферична сенсорна нейроп= атія (G3: 4,1 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4 %); дисгев= зія (тяжка: 0,07 %)

З боку серця

Аритмія (G3/4: 0,7 %)

Серцева недостатність<= /o:p>

З боку судин

Артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензія; геморагічні ускладнення

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Задишка (тяжка: 2,7 %)=

З боку травної системи

Стоматит (G3/4: 5,3 %)= ; діарея (G3/4: 4 %); нудота (G3/4: 4 %); блювання (G3/4: 3 %)=

Запор (тяжкий 0,2 %); = біль у животі (тяжкий: 1 %); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3 = %)

Езофагіт (тяжкий: 0,4 = %)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція; шкірні реакції (G= 3/4: 5,9 %); ураження нігтів (тяжкі: 2,6 %)

Розлади з боку опорно-рухов= ого апарату та сполучної тканини

Міалгія (тяжка: 1,4 %)=

Артралгія=

Загальні порушення та місцеві реакції

Затримка рідини в організмі (тяжка: 6,5 %); астенія (тяжка: 11,2 %); біль=

Місцеві реакції після введе= ння препарату; некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4 %)

Результати досліджень

G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосф= атази (< 4 %); G3/4 підвищений рівень АСТ (< 3 %); G3= /4 підвищений рівень АЛТ (< 2 %)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу 100 мг/м² як монотерапії.=

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоц= итопенії ІІІ/ІV ступеня.

З боку нервової системи.

Відомі дані щодо оборотності процесу ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протя= гом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції.

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізні= ше у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м= ²), порівняно з пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятив= на доза – 489,7 мг/м²); однак повідомляли про декілька випадків поя= ви цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 75 мг/м²

Таблиця 3

Класи систем органів відпов= ідно до MedDRA

Дуже часто

Часто

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3= /4: 5 %)

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G4: 54,2 = %); анемія (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопенія (G4: 1,7 %)

Фебрильна нейтропенія<= /o:p>

З боку імунної системи=

Реакції гіперчутливості (тя= жких не було)

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія=

З боку нервової системи

Периферична сенсорна нейроп= атія (G3/4: 0,8 %)

Периферична моторна нейропа= тія (G3/4: 2,5 %)

З боку серця

Аритмія (тяжких не було)

З боку судин

Артеріальна гіпотензія=

З боку травної системи=

Нудота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); блювання (G3/4: 0,8 %); діарея (G3/4: 1,7 %)

Запор

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція; шкірні реакції (G= 3/4: 0,8 %)

Ураження нігтів (тяжкі: 0,8 %)

З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини

Міалгія

Загальні порушення та місце= ві реакції

Астенія (тяжка: 12,4 %= ); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8 %); біль

Результати досліджень<= /o:p>

G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 2 %)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином.<= /o:p>

Таблиця 4

Класи систем органів відповідно до MedDRA

Дуже часто

Часто

Нечасто

Інфекційн= і та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3/4: 7,8 %)

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку кр= ові та лімфатичної системи

Нейтропен= ія (G4: 91,7 %); анемія (G3/4: 9,4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцит= опенія (G4: 0,8 %)

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку імунної системи

&nbs= p;

Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2 %)

&nbs= p;

Метаболіч= ні та нутритивні розлади

&nbs= p;

Анорексія=

&nbs= p;

З боку нервової системи

Периферич= на сенсорна нейропатія (G3: 0,4 %)

Периферич= на моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %)

&nbs= p;

З боку се= рця

&nbs= p;

Серцева недостатність; аритмія (тяжких не було)

&nbs= p;

З боку су= дин

&nbs= p;

&nbs= p;

Артеріаль= на гіпотензія

З боку травної системи

Нудота (G= 3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); діарея (G3/4: 6,2 %); блюван= ня (G3/4: 5 %); запор

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку шк= іри та підшкірної клітковини

Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4 %); шкірні реакції (тяжких не було)=

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

&nbs= p;

Міалгія

&nbs= p;

Загальні порушення та місцеві реакції

Астенія (тяжка: 8,1 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2 %); біл= ь

Місцеві реакції після введення препарату

&nbs= p;

Результати досліджень

&nbs= p;

G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 2,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (< 2,5 %)

G3/4 Підвищений рівень АСТ (< 1 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (&= lt; 1 %)

Побічні реакції, зареєстрован= і у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу в = дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Таблиця 5

Класи систем органів відпов= ідно до MedDRA

Д= уже часто

Часто

Нечасто

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7 %)

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G4: 51,5&= nbsp;%); анемія (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопенія (G4: 0,5&= nbsp;%)

Фебрильна нейтропенія<= /o:p>

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3= /4: 2,5 %)

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія=

З боку нервової системи

Периферична сенсорна нейроп= атія (G3: 3,7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2 %)

З боку серця

Аритмія (G3/4: 0,7 %)

Серцева недостатність<= /o:p>

З боку судин

Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7 %)

З боку травної системи

Нудота (G3/4: 9,6 %); блювання (G3/4: 7,6 %); діарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2= %)

Запор

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція; ураження нігтів (= тяжкі: 0,7 %); шкірні реакції (G3/4: 0,2 %)

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=

Міалгія (тяжка: 0,5 %)=

Загальні порушення та місцеві реакції

Астенія (тяжка: 9,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7 %);

гарячка (G3/4: 1,2 %)<= o:p>

Місцеві реакції після введе= ння препарату; біль

Результати досліджень

G3/4Підвищений рівень білірубіну крові (2,1 %); G3/4 підвищений рівень AЛТ (1,3 %)

G3/4 Підвищений рівень АСТ (0,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3 %)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Таблиця 6

Класи сис= тем органів відповідно до MedDRA

Дуже часто

Часто

З боку кр= ові та лімфатичної системи

Нейтропен= ія (G3/4: 32 %); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис=

<= /u>

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія=

<= /u>

З боку психіки

Безсоння

<= /u>

З боку нервової системи

Парестезі= я; головний біль; дисгевзія; гіпестезія

<= /u>

З боку серця

&nbs= p;

Серцева недостатність

З боку органів зору

Підвищена сльозоточивість, кон’юнктивіт

&nbs= p;

З боку судин

Лімфоедем= а

<= /u>

З боку респіраторної систем= и, органів грудної клітки та середостіння

Носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; рино= рея

<= /u>

З боку травної системи=

Нудота; діарея; блювання; запор; стоматит; диспепсія; біль у животі

<= /u>

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів

<= /u>

З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини

Міалгія; артралгія; біль у кінцівках; біль у кістках; біль у спині

<= /u>

Загальні порушення та місце= ві реакції

Астенія; периферичні набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб

Летаргія

Результати досліджень<= /o:p>

Збільшення маси тіла

&nbs= p;

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: гематологічна токсичність комбінова= ної терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV сту= пеня проти 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % – ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % проти 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

З боку серця.

Симптомна серцева недостатніс= ть була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які приймали комбінацію = трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, = тоді як у групі, якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримува= ли 55 % пацієнтів.

=

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Таблиця 7

Класи сис= тем органів відповідно до MedDRA

Дуже часто

Часто=

Інфекційні та паразитарні захворювання

Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: < 1 %)

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 63 = %); анемія (G3/4: 10 %)

Тромбоцитопенія (G3/4: 3&nb= sp;%)

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія (G3/4: 1 %); зниження апетиту

Зневоднення (G3/4: 2 %)

З боку нервової системи

Дисгевзія (G3/4: < 1 %); парестезія (G3/4: < 1 %)

Запаморочення; головний біль (G3/4: < 1 %); периферична нейропатія

З боку органів зору

Підвищена сльозоточивість <= o:p>

З боку респіраторної систем= и, грудної клітки та середостіння

Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %)

Задишка (G3/4: 1 %); к= ашель (G3/4: < 1 %); носові кровотечі (G3/4: < 1 %)

З боку травної системи=

Стоматит (G3/4: 18 %);= діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); за= пор (G3/4: 1 %); біль у животі     (G3/4: 2 %); диспепсія

Біль у верхніх відділах жив= ота; сухість у роті

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Долонно-подошовний синдром (G3/4: 24 %); алопеція (G3/4: 6 %); ураження нігтів (G3/4: 2&nb= sp;%)

Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: < 1 %); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G= 3/4: 1 %)

З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини

Міалгія (G3/4: 2 %); а= ртралгія (G3/4: 1 %)

Біль у кінцівках (G3/4: <= ; 1 %); біль у спині (G3/4: 1 %)

Загальні порушення та місце= ві реакції

Астенія (G3/4: 3 %); гарячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3= /4: 5 %); периферичні набряки (G3/4: 1 %)

Летаргія; біль

Результати досліджень<= /o:p>

Зменшення маси тіла; підвищ= ений рівень білірубіну крові (G3/4: 9 %)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком передміхурової зало= зи при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Таблиця 8

Класи сис= тем органів відповідно до MedDRA

Дуже часто

Часто=

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3= /4: 3,3 %)

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 32 = %); анемія (G3/4: 4,9 %)

Тромбоцитопенія (G3/4: 0,6&= nbsp;%);фебрильна нейтропенія

З боку імунної системи=

Реакції гіперчутливості (G3= /4: 0,6 %)

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія (G3/4: 0,6 %= )

З боку нервової системи

Периферична сенсорна нейроп= атія (G3/4: 1,2 %); дисгевзія (G3/4: 0 %)

Периферична моторна нейропа= тія (G3/4: 0 %)

З боку органів зору

Підвищена сльозоточивість (G3/4: 0,6 %)

З боку серця

Погіршення функції лівого шлуночка (G3/4: 0,3 %)

З боку респіраторної систем= и, органів грудної клітки та середостіння

Носові кровотечі (G3/4: 0&n= bsp;%); задишка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %)

З боку травної системи=

Нудота (G3/4: 2,4 %); діарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9 %); блювання (G3/4: 1,2 %)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція; ураження нігтів (= тяжких не було)

Висипання зі злущуванням (G= 3/4: 0,3 %)

З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини

Артралгія (G3/4: 0,3 %= ); міалгія (G3/4: 0,3 %)

Загальні порушення та місце= ві реакції

Підвищена втомлюваність (G3= /4: 3,9 %);

затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6 %)

Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні доцетакселу в дозі 75 мг/м^{2
у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у
пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідж=
ення
TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) – зведені дані}

Таблиця 9

Класи сис= тем органів відповідно до MedDRA

Дуже часто

Часто=

Нечасто

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3= /4: 2,4 %); нейтропенічні інфекції (G3/4: 2,6 %);=

З боку крові та лімфатичної системи

Анемія (G= 3/4: 3 %);
нейтропенія (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 1,6 %); фебр= ильна нейтропенія (G3/4: НЗ)

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3= /4: 0,6 %)

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія (G3/4: 1,5 %= )

З боку нервової системи

Дисгевзія= (G3/4: 0,6 %); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: < 0,1 %)= ;

Периферична моторна нейропа= тія (G3/4: 0 %);

Синкопе (G3/4: 0 %); прояви нейротоксичності (G3= /4: 0 %); сонливість (G3/4: 0 %)

З боку органів зору

Кон’юнкти= віт (G3/4: < 0,1 %);

Підвищена сльозоточивість (G3/4: <0,1 %)

&nbs= p;

З боку серця

Аритмія (G3/4: 0,2&nbs= p;%);

З боку судин

Відчуття «припливів» (G3/4: 0,5 %)

Артеріальна гіпотензія (G3/= 4: 0 %); флебіт (G3/4: 0 %)

Лімфоедема (G3/4: 0 %)=

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= o:p>

Кашель (G3/4: 0 %)

З боку травної системи

Нудота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 6 %);
блювання (G3/4: 4,2 %); діарея (G3/4: 3,4 %); запор (G3/4: 0,5&= nbsp;%)

Біль у животі (G3/4: 0,4&nb= sp;%)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (стійка: < = ;3 %); шкірні прояви токсичності (G3/4: 0,6 %); ураження нігтів (G3/4: 0,4 %)

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=

Міалгія (G3/4:0,7 %); =
артралгія (G3/4: 0,2 %)

Загальні порушення та місце= ві реакції

Астенія (G3/4: 10 %); = гарячка (G3/4: НЗ); периферичні набряки (G3/4: 0,2 %)

З боку репродуктивної систе= ми та молочних залоз

Аменорея (G3/4: HЗ)

Результати досліджень

Збільшення маси тіла (G3/4: 0 %); зменшення маси тіла (G3/4: 0,2 %)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м²= у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805).

З боку нервової системи.

У дослідженні за участю пацієнтів із раком моло= чної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнт= ів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

З боку нервової системи.

У дослідженні TAX 316 периферична сенсорна нейропатія почалася під час лікування та утримувалася протягом подальшого с= постереження у 84 пацієнток (11,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 15 пацієнток (2 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 рокі= в) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 10 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC= і у 2 паціє= нток (0,3 %) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія, яка почалася під час періоду лікування, утримувалася під час періоду подальшого спостереження у 10 пацієнток (1,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC = і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.<= /p>
З боку серця.

У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 = %) у групі застосування схеми TAC і в 17 пацієнтів (2,3 %) у групі зас= тосування схеми FAC розвинулася ЗСН. В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта у кожній із груп, ЗСН була діагностована через більше ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти у групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти у групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подал= ьшого спостереження у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і у= 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. Одна пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної з пацієнток у групі застосування схеми TAC не спостерігалося З= СН, 1 пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію, а в групі застосування схеми FAC застійна серцева недостатн= ість утримувалася у 1 пацієнтки (0,2 %).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із= 744 пацієнтів (92,3 %) у групі застосування схеми= TAC і 645 із 736 пацієнтів (87,6 %) у групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.=

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) алопе= ція залишалася у 29 пацієнтів у групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка почалася під час періоду лікування і утримувалася під час періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років = та 5 місяців), була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2 %) у групі застосування= схеми TAC і в 35 пацієнтів (6,7 %) у групі застосування схеми FAC. Алопеція, пов’язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9 %) у групі застосування схеми TAC і в 30 пацієнток (5,8 %) у групі застосування с= хеми FAC.

На кінець періоду подальшого спостереження (мед= іана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців) алопеція утримувалася у 3 пацієнток (0,6 %) у групі застосування схеми TAC і в 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування сх= еми FAC.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

У дослідженні TAX 316 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінч= ення хіміотерапії, відмічалася у 202 із 744 пацієнток (27,2 %) у групі застосування схеми TAC і в 125 із 736 пацієнток (17,0 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) аменорея утримувалася у 121 із 744 пацієнток (16,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 86 пацієнток (11,7 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 18 пацієнток (3,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 5 пацієнток (1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець пері= оду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становил= а 10 років і 5 місяців) аменорея утримувалася у 7 пацієнток (1,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. Загальні&nb= sp;розлади та реакції у місці введення.

У дослідженні TAX 316 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження= після закін= чення хіміотерапії, спостерігалися у 119 із 744 пацієнток (16 %) у групі застосування схеми TAC і у 23 із 736 пацієнток (3,1 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) периферичні набряки утримувалис= я у 19 пацієнток (2,6 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,5 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX 316 лімфатичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження= після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 11 із 744 пацієнток (1,5 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 із 736 пацієнток (0,1 %) у гру= пі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) лімфатичні набряки утримувалися= у 6 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,1 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX 316 астенія, яка почалася під= час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 236 із 744 пацієнток (31,7 %) у групі застосування схеми TAC і у 180 із 736 пацієнток (24,5 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) астенія утримувалася у 29 пацієнток (3,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 16 пацієнток (2,2 %) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 периферичні набряки, = які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження= у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальш= ого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років = і 5 місяців) у жодної із пацієнток (0 %) у групі застосування схеми TAC не спостерігалося периферичних набряків, а в групі застосування схеми FAC периферичні набряки утримувалися у 1 пацієнтки (0,2 %). Лімфатичні = набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереж= ення у 5 пацієнток (0,9 %) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження лімфатичні набряки утримувалися у 4 пацієн= ток (0,8 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2 %) у групі застосування схеми FAC.

Астенія, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, спостерігалася у 12 пацієнт= ок (2,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження астенія утримувалася у 2 пацієнток (0,4 %) 1 групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнтки (0,4 %) у групі застосування схеми FAC.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром.

Протягом 10 років подальшого спостереження у ра= мках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3 із 744 пацієнток (0,4 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 = ;%) у групі застосування схеми FAC.

Протягом періоду подальшого спостереження (меді= ана періоду подальшого спостереження становила 8 років) від гострого мієлолейко= зу померла одна пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми TAC і 1 пацієнтка (0,1 %) у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнток (0,3 %) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1 = ;%) у групі застосування схеми FAC.

У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропеніч= ні ускладнення.

У таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропе= нії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику= Г-КСФ, знизилася після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC із первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ або без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Таблиця 10

Без перви= нної профілактики за допомогою Г-КСФ

(n =3D 111), n (%)

З первинн= ою профілактикою за допомогою Г-КСФ

(n =3D 421), n (%)

Нейтропенія (IV ступеня)

104 (93,7= )

135 (32,1= )

Фебрильна нейтропенія<= /o:p>

28 (25,2)=

23 (5,5)<= o:p>

Нейтропенічна інфекція=

14 (12,6)=

21 (5,0)<= o:p>

Нейтропенічна інфекція (III= ‑IV ступен= я)

2 (1,8)

5 (1,2)

Побічні реакції, зареєстрован= і у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом<= /span>

Таблиця 11<= /p>

Класи си= стем органів відповідно до MedDRA

Дуже час= то

Часто

Інфекцій= ні та паразитарні захворювання

Нейтропе= нічні інфекції; інфекційні захворювання (G3/4: 11,7 = ;%)

&nb= sp;

З боку к= рові та лімфатичної системи

Анемія (G3/4: 20,9 %); нейтропенія (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопенія (G= 3/4: 8,8 %); фебрильна нейтропенія

&nb= sp;

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7 %)

&nb= sp;

Метаболі= чні та нутритивні розлади

Анорексі= я (G3/4: 11,7 %)

&nb= sp;

З боку нервової системи

Перифери= чна сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7 %)

Запаморо= чення (G3/4: 2,3 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3 %)

З боку о= рганів зору

&nb= sp;

Підвищена сльозоточивість (G3/4: 0 %)<= /o:p>

З боку органів слуху та рівноваги

&nb= sp;

Погіршен= ня слуху (G3/4: 0= %)

З боку с= ерця

&nb= sp;

Аритмія (G3/4: 1 %)

З боку травної системи

Діарея (G3/4: 19,7 %); нудота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 = ;%); блювання (G3/4: 14,3 %)

Запори (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 1 %); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,7 %)

З боку ш= кіри та підшкірної клітковини

Алопеція (G3/4: 4 %)

Висипанн= я зі свербежем (G3/4: 0,7 %); ураж= ення нігтів (G3/4: 0,7 %); посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0 %)<= /o:p>

Загальні порушення та місцеві реакції

Летаргія (G3/4: 19 %); гарячка (G3/4: 2,3 %); затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1 = ;%)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5‑фторурацилом.

З боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували Г-КСФ. Г-= КСФ призначали з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інф= екції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г‑КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції, зареєстрован= і у пацієнтів із раком голови та шиї при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)

Таблиця 12<= /span>

Класи сис= тем органів відповідно до MedDRA

Дуже часто

Часто=

Нечасто

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3/4: 6,= 3 %); нейтропенічні інфекції

Пухлини доброякісні, злоякі= сні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)

Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6 %)

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 76,3 %); анемія (G3/4: 9,2 %); тромбоцитопенія (G3/4: 5,2= %)

Фебрильна нейтропенія<= /o:p>

З боку імунної системи=

Реакції гіперчутливості (тяжких не було)

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія (G3/4:&nb= sp;0,6 %)

З боку нервової системи

Дисгевзія/паросмія; перифер= ична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6 %)

Запаморочення

З боку органів зору

Підвищена сльозоточивість; кон’юнктивіт

Ураження органів слуху та рівноваги

Погіршення слуху=

З боку серця

Ішемія міокарда (G3/4:1,7&n= bsp;%)

Аритмія (G3/4: 0,6 %)<= o:p>

З боку судин

Ураження вен (G3/4: 0,6&nbs= p;%)

З боку травної системи=

Нудота (G3/4: 0,6 %); = стоматит (G3/4: 4 %); діарея (G3/4: 2,9 %); блювання (G3/4: 0,6 %)<= o:p>

Запор; езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,6 %); біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові= кровотечі (G3/4: 0,6 %)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (G3/4: 10,9 %)

Висипання зі свербежем; підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6= %)

З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини

Міалгія (G3/4: 0,6 %)

Загальні порушення та місце= ві реакції

Летаргія (G3/4: 3,4 %); гарячка (G3/4: 0,6 %); затримка рідини в організмі; набряки

Результати досліджень<= /o:p>

Збільшення маси тіла

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії<= /p>
(дослідження TAX 324)

Таблиця 13<= /span>

Інфекційні та паразитарні захворювання

Інфекційні захворювання (G3/4:&nbs= p;3,6 %)

Нейтропенічні інфекції

Пухлини доброякісні, злоякі= сні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)

Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2 %)

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія (G3/4: 83,5 %); анемія (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопенія (G3/4: 4 %); фебрильна нейтропенія=

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості

Метаболічні та нутритивні розлади

Анорексія (G3/4: 12 %)

З боку нервової системи

Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %);

периферич= на сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %)

Запаморочення (G3/4: 2 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %)

З боку органів зору

Підвищена сльозоточивість

Кон’юнктивіт

З боку органів слуху та рівноваги

Погіршення слуху (G3/4: 1,2 %)

З боку серця

Аритмія (G3/4: 2 %)

Ішемія міокарда

З боку судин

Ураження вен

З боку травної системи

Нудота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); блювання (G= 3/4: 8,4 %); діарея (G3/4: 6,8 %); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3= /4: 12 %); запор (G3/4: 0,4 %)

Диспепсія (G3/4: 0,8 %); біль у животі (G3/4: 1,2 %); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4 %)

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеція (G3/4: 4 %); висипання зі свербежем

Підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=

Міалгія (G3/4: 0,4 %)

Загальні порушення та місцеві реакції

Летаргія (G3/4: 4 %); гарячка (G3/4: 3,6 %); затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2 %); набряки (G3/4: 1,2 %)

Результати досліджень

Зменшення маси тіла

Збільшення маси тіла

Дані постмаркетингового спостереження.

Пухлини доброякісні, злоякісн= і та невизначені (у тому числі кісти та поліпи). Прийом = ;доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою тера= пією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

З боку крові та лімфатичної системи.

Повідомляли про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто= в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи.

Зафіксовано кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального. Повідомляли про реакції гіперчутлив= ості (частота невідома) на тлі прийому доцетакселу у пацієнтів, у яких раніше виникали реакції гіперчутливості на паклітаксел).

З боку нервової системи.

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випа= дки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігали= ся під час інфузії препарату.

З боку органів зору.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що зазвичай розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно зникали після припинення інфузії. Бу= ли повідомлення про рідкісні випадки підвищення сльозоточивості із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки КНМ.

З боку органів слуху та рівноваги.

Зафіксовано рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху. З боку серця.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку інфар= кту міокарда.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомлялися про випадки розвитку шлуночкових аритмій, у = тому числі шлуночкової тахікардії (частота невідома), іноді летальної.

З боку судин.

Зафіксовано про рідкісні випадки розвитку веноз= них тромбоемболічних порушень.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. <= /span>Повідомляли про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдро= му, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання леген= ь, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

З боку травної системи.

Повідомляли про рідкісні випадки ентероколіту, в тому числі коліту, ішемічного коліту та нейтропенічного ентероколіту, з потенціальним летальним наслідком (частота невідома). Зафіксовано рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, у тому числі ентероколіту та перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідк= існі випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.=

Гепатобіліарні розлади.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Зафіксовано випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади= .

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку = на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомляли про ви= падки стійкої алопеції (частота невідома). Загальні розлади та місцеві реакції.=

Повідомляли про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії= , що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії= ).

Зафіксовано випадки розвитку рецидивної реакції= в місці ін’єкції (рецидив реакції шкіри у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація, після введення доцетакселу в іншому місці) у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація (частота невідома).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.<= /p>
Повідомляли про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень. Метабол= ічні та аліментарні розлади.

Зафіксовано випадки порушення електролітної рівноваги. Повідомляли пр= о випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією. Спостерігалися гіпокаліємія та гіпомагніємія зазвичай при шлунково-кишкових розладах, особливо при діареї.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. = Зберігати у недоступному для дітей місці.

Один флакон призначен= ий для одноразового використання та повинен бути використаний відразу після відкриття. У разі, якщо він не використаний негайно, подальше використання є відповідальністю користувача.

<= /p>
Упаковка. По 1 мл (20 мг) або по 4 мл (80 мг), або по 7 мл (140 мг) у флаконі; по 1 = ;флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

<= /p>
Виробники.<= /b>

Актавіс Італія С.п.А.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

=

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності.=

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія= .

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухар= ест, Румунія.

		Безрецидивна виживаність	Загальна виживаність
Підгрупа пацієнтів	Кількість пацієнтів	Відношен-ня ризиків*	95 % ДІ	p<= /p>	Відношення ризиків*	95 % ДІ	p<= /p>
Кількість лімфатичних вузлів, уражених метастазами
Всього	745	0,80	0,68‑0,93	0,0043	0,74	0,61‑0,90	0,0020
1–3	467	0,72	0,58‑0,91	0,0047	0,62	0,46‑0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70‑1,09	0,2290	0,87	0,67‑1,12	0,2746

	Безрецидивна виживаність
Підгрупа пацієнтів	Кількість пацієнтів у групі= TAC	Відношення ризиків*	95 % ДІ
Всього	539	0,68	0,49–0,93
Вікова категорія 1
< 50 років	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 років	279	0,67	0,43–1,05
Вікова категорія 2
< 35 років	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 років	497	0,73	0,52–1,01
Статус експресування гормональних рецепторів
Негативний	195	0,7	0,45–1,1
Позитивний	344	0,62	0,4–0,97
Розмір пухлини
£ 2 см	285	0,69	0,43–1,1
> 2 см	254	0,68	0,45–1,04
Ступінь гістологічного диференціювання
Ступінь 1 (в тому числі невідомий ступінь)	64	0,79	0,24–2,6
Ступінь 2	216	0,77	0,46–1,3
Ступінь 3	259	0,59	0,39–0,9
Менопаузальний статус
Пременопауза	285	0,64	0,40–1
Постменопауза	254	0,72	0,47–1,12

Підгрупи	TAC (n =3D 539)	FAC (n =3D 521)	Відношення ризиків (TAC/FAC)	p-значення
	(95 % ДІ)
Відповідність відносному показанню для проведення хіміотерапії^а
Ні	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434–1,459)	0,4593
Так	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42–0,877)	0,0072

Параметр	Доцетаксел плюс трастузумаб¹ n =3D 92	Доцетаксел¹ n =3D 94
Частота відповіді на лікування (95 % ДІ)<= /o:p>	61 % (50–71)	34 % (25–45)
Медіана тривалості відповіді на лікування (місяці) (95 % ДІ)	11,4 (9,2–15,0)	5,1 (4,4–6,2)
Медіана ЧДП (місяці) (95 % ДІ)	10,6 (7,6–12,9)	5,7 (5,0–6,5)
Медіана виживаності (місяці) (95 % ДІ)	30,5² (26,8–НО)	22,1² (17,6–28,9)

Показник	TCis n =3D 408	VCis n =3D 404	Статистичний аналіз
Загальна виживаність (первинна кінцева точка):=
медіана виживаності (місяці)	11,3	10,1	Відношення ризиків: 1,122 [97,2 % ДІ: 0,937; 1,342]*
1-річна виживаність (%)	46	41	Різниця між групами лікування: 5,4 % [95 % ДІ: -1,1; 12,0]
2-річна виживаність (%)	21	14	Різниця між групами лікування: 6,2 % [95 % ДІ: 0,2; 12,3]
Медіана часу до прогресування захворювання (тижні)<= o:p>	22,0	23,0	Відношення ризиків: 1,032 [95 % ДІ: 0,876; 1,2= 16]
Загальна частота відповіді на терапію (%)	31,6	24,5	Різниця між групами лікування: 7,1 % [95 % ДІ: 0,7; 13,5]

Кінцева т= очка	Доцетаксел + стандарт лікуван= ня	Стандарт лікування як монотерапія=
Число пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози	362	724
Медіана загальної виживаності (місяці)	62	43
95 %= ДІ	51–73	40–48
Скоригова= не відношення ризиків	0,76
95 %= ДІ	(0,62–0,92)
p-значенн= яa	0,005
Виживаніс= ть, вільна від невдач лікуванняb<= o:p>	20,4	12
Медіана (місяці)
95 %= ДІ	16,8–25,2	9,6–12
Скоригова= не відношення ризиків	0,66
95 %= ДІ	(0,57–0,76)
p-значенн= яa	<0,001

Кінцева т= очка	Доцетаксел + АДТ	АДТ як монотерапія
Число пацієнтів	397	393
Медіана загальної виживаності (місяці)
Усі паціє= нти	57,6	44,0
95 % ДІ Скориговане відношення ризиків	49,1–72,8	34,4–49,1
0,61	--
95 %= ДІ	(0,47–0,80)	--
p-значенн= яa	0,0003	--
Виживаніс= ть без прогресування	19,8	11,6
Медіана (місяці)
95 %= ДІ	16,7–22,8	10,8–14,3
Скоригова= не відношення ризиків	0,60	--
95 %= ДІ	0,51–0,72	--
p-значенн= я*	P<0,0001	--
Відповідь= на ПСА** через 6 місяців, N (%)	127 (32,0)	77 (19,6)
p-значенн= яa*	<0,0001	--
Відповідь= на ПСА** через 12 місяців, N (%)	110 (27,7)	66 (16,8)
p-значенн= яa*	<0,0001	--
Час до кастраційно-резистентного раку передміхурової залозиb	20,2	11,7
Медіана (місяці)
95 %= ДІ	(17,2–23,6)	(10,8–14,7)
Скориговане відношення ризиків	0,61	--
95 %= ДІ	(0,51–0,72)	--
p-значенн= яa*	<0,0001	--
Час до клінічного прогресуванняc<= o:p>	33,0	19,8
Медіана (місяці)
95 %= ДІ	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Скориговане відношення ризиків	0,61	--
95 %= ДІ	(0,50–0,75)	--
p-значенн= яa*	<0,0001	--

Кінцева т= очка	TCF n =3D 221	CF n =3D 224
Медіана Ч= ДП (місяці)	5,6<= /o:p>	3,7<= /o:p>
(95 % ДІ)	(4,86–5,9= 1)	(3,45–4,4= 7)
Відношення ризиків	1,473
(95 % ДІ)	(1,189–1,= 825)
* p-значе= ння	0,0004
Медіана виживаності (місяці)	9,2<= /o:p>	8,6<= /o:p>
(95 % ДІ)	(8,38–10,= 58)	(7,16–9,4= 6)
Розрахунк= ове значення виживаності протягом 2 років (%)	18,4=	8,8<= /o:p>
Відношення ризиків	1,293
(95 % ДІ)	(1,041–1,= 606)
* p-значе= ння	0,0201
Загальна частота відповіді на терапію (повна відповідь + часткова відповідь) (%)	36,7=	25,4=
p-значенн= я	0,0106
Прогресув= ання захворювання як найкраща загальна відповідь на терапію (%)	16,7=	25,9=

Прояви токсичності	Корекція доз
Діарея ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20&nbs= p;%. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 %.
Діарея ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5‑= фторурацилу на 20 %. Другий епізод: відмінити терапію.=
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20&nbs= p;%. Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 = %.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболоно= к ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступ= ні цикли лікування. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20 = %.

Класи систем органів відпов= ідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3= /4: 5,7 %, у тому числі сепсис і пневмонія, летальні – у 1,7 % випадків)	Інфекції, асоційовані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6 %)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 76,4 %); анемія (G3/4: 8.9 %); фебрильна нейтропенія	Тромбоцитопенія (G4: 0,2&nb= sp;%)
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3= /4: 5,3 %)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія=
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейроп= атія (G3: 4,1 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4 %); дисгев= зія (тяжка: 0,07 %)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 0,7 %)	Серцева недостатність<= /o:p>
З боку судин		Артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензія; геморагічні ускладнення
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Задишка (тяжка: 2,7 %)=
З боку травної системи	Стоматит (G3/4: 5,3 %)= ; діарея (G3/4: 4 %); нудота (G3/4: 4 %); блювання (G3/4: 3 %)=	Запор (тяжкий 0,2 %); = біль у животі (тяжкий: 1 %); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3 = %)	Езофагіт (тяжкий: 0,4 = %)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; шкірні реакції (G= 3/4: 5,9 %); ураження нігтів (тяжкі: 2,6 %)
Розлади з боку опорно-рухов= ого апарату та сполучної тканини	Міалгія (тяжка: 1,4 %)=	Артралгія=
Загальні порушення та місцеві реакції	Затримка рідини в організмі (тяжка: 6,5 %); астенія (тяжка: 11,2 %); біль=	Місцеві реакції після введе= ння препарату; некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4 %)
Результати досліджень		G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосф= атази (< 4 %); G3/4 підвищений рівень АСТ (< 3 %); G3= /4 підвищений рівень АЛТ (< 2 %)

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційн= і та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 7,8 %)	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку кр= ові та лімфатичної системи	Нейтропен= ія (G4: 91,7 %); анемія (G3/4: 9,4 %); фебрильна нейтропенія; тромбоцит= опенія (G4: 0,8 %)	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку імунної системи	&nbs= p;	Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2 %)	&nbs= p;
Метаболіч= ні та нутритивні розлади	&nbs= p;	Анорексія=	&nbs= p;
З боку нервової системи	Периферич= на сенсорна нейропатія (G3: 0,4 %)	Периферич= на моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %)	&nbs= p;
З боку се= рця	&nbs= p;	Серцева недостатність; аритмія (тяжких не було)	&nbs= p;
З боку су= дин	&nbs= p;	&nbs= p;	Артеріаль= на гіпотензія
З боку травної системи	Нудота (G= 3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); діарея (G3/4: 6,2 %); блюван= ня (G3/4: 5 %); запор	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку шк= іри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4 %); шкірні реакції (тяжких не було)=	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	&nbs= p;	Міалгія	&nbs= p;
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 8,1 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2 %); біл= ь	Місцеві реакції після введення препарату	&nbs= p;
Результати досліджень	&nbs= p;	G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 2,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (< 2,5 %)	G3/4 Підвищений рівень АСТ (< 1 %); G3/4 підвищений рівень АЛТ (&= lt; 1 %)

Класи систем органів відпов= ідно до MedDRA	Д= уже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7 %)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 51,5&= nbsp;%); анемія (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопенія (G4: 0,5&= nbsp;%)	Фебрильна нейтропенія<= /o:p>
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3= /4: 2,5 %)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія=
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейроп= атія (G3: 3,7 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2 %)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 0,7 %)	Серцева недостатність<= /o:p>
З боку судин		Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7 %)
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 9,6 %); блювання (G3/4: 7,6 %); діарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2= %)	Запор
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (= тяжкі: 0,7 %); шкірні реакції (G3/4: 0,2 %)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=	Міалгія (тяжка: 0,5 %)=
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 9,9 %); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7 %); гарячка (G3/4: 1,2 %)<= o:p>	Місцеві реакції після введе= ння препарату; біль
Результати досліджень		G3/4Підвищений рівень білірубіну крові (2,1 %); G3/4 підвищений рівень AЛТ (1,3 %)	G3/4 Підвищений рівень АСТ (0,5 %); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3 %)

Класи сис= тем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
З боку кр= ові та лімфатичної системи	Нейтропен= ія (G3/4: 32 %); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис=	<= /u>
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія=	<= /u>
З боку психіки	Безсоння	<= /u>
З боку нервової системи	Парестезі= я; головний біль; дисгевзія; гіпестезія	<= /u>
З боку серця	&nbs= p;	Серцева недостатність
З боку органів зору	Підвищена сльозоточивість, кон’юнктивіт	&nbs= p;
З боку судин	Лімфоедем= а	<= /u>
З боку респіраторної систем= и, органів грудної клітки та середостіння	Носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; рино= рея	<= /u>
З боку травної системи=	Нудота; діарея; блювання; запор; стоматит; диспепсія; біль у животі	<= /u>
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів	<= /u>
З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини	Міалгія; артралгія; біль у кінцівках; біль у кістках; біль у спині	<= /u>
Загальні порушення та місце= ві реакції	Астенія; периферичні набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб	Летаргія
Результати досліджень<= /o:p>	Збільшення маси тіла	&nbs= p;

Класи сис= тем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто=
Інфекційні та паразитарні захворювання		Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: < 1 %)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 63 = %); анемія (G3/4: 10 %)	Тромбоцитопенія (G3/4: 3&nb= sp;%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 1 %); зниження апетиту	Зневоднення (G3/4: 2 %)
З боку нервової системи	Дисгевзія (G3/4: < 1 %); парестезія (G3/4: < 1 %)	Запаморочення; головний біль (G3/4: < 1 %); периферична нейропатія
З боку органів зору	Підвищена сльозоточивість <= o:p>
З боку респіраторної систем= и, грудної клітки та середостіння	Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2 %)	Задишка (G3/4: 1 %); к= ашель (G3/4: < 1 %); носові кровотечі (G3/4: < 1 %)
З боку травної системи=	Стоматит (G3/4: 18 %);= діарея (G3/4: 14 %); нудота (G3/4: 6 %); блювання (G3/4: 4 %); за= пор (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 2 %); диспепсія	Біль у верхніх відділах жив= ота; сухість у роті
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Долонно-подошовний синдром (G3/4: 24 %); алопеція (G3/4: 6 %); ураження нігтів (G3/4: 2&nb= sp;%)	Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: < 1 %); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G= 3/4: 1 %)
З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини	Міалгія (G3/4: 2 %); а= ртралгія (G3/4: 1 %)	Біль у кінцівках (G3/4: <= ; 1 %); біль у спині (G3/4: 1 %)
Загальні порушення та місце= ві реакції	Астенія (G3/4: 3 %); гарячка (G3/4: 1 %); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3= /4: 5 %); периферичні набряки (G3/4: 1 %)	Летаргія; біль
Результати досліджень<= /o:p>		Зменшення маси тіла; підвищ= ений рівень білірубіну крові (G3/4: 9 %)

	Без перви= нної профілактики за допомогою Г-КСФ (n =3D 111), n (%)	З первинн= ою профілактикою за допомогою Г-КСФ (n =3D 421), n (%)
Нейтропенія (IV ступеня)	104 (93,7= )	135 (32,1= )
Фебрильна нейтропенія<= /o:p>	28 (25,2)=	23 (5,5)<= o:p>
Нейтропенічна інфекція=	14 (12,6)=	21 (5,0)<= o:p>
Нейтропенічна інфекція (III= ‑IV ступен= я)	2 (1,8)	5 (1,2)

Класи си= стем органів відповідно до MedDRA	Дуже час= то	Часто
Інфекцій= ні та паразитарні захворювання	Нейтропе= нічні інфекції; інфекційні захворювання (G3/4: 11,7 = ;%)	&nb= sp;
З боку к= рові та лімфатичної системи	Анемія (G3/4: 20,9 %); нейтропенія (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопенія (G= 3/4: 8,8 %); фебрильна нейтропенія	&nb= sp;
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7 %)	&nb= sp;
Метаболі= чні та нутритивні розлади	Анорексі= я (G3/4: 11,7 %)	&nb= sp;
З боку нервової системи	Перифери= чна сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7 %)	Запаморо= чення (G3/4: 2,3 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3 %)
З боку о= рганів зору	&nb= sp;	Підвищена сльозоточивість (G3/4: 0 %)<= /o:p>
З боку органів слуху та рівноваги	&nb= sp;	Погіршен= ня слуху (G3/4: 0= %)
З боку с= ерця	&nb= sp;	Аритмія (G3/4: 1 %)
З боку травної системи	Діарея (G3/4: 19,7 %); нудота (G3/4: 16 %); стоматит (G3/4: 23,7 = ;%); блювання (G3/4: 14,3 %)	Запори (G3/4: 1 %); біль у животі (G3/4: 1 %); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,7 %)
З боку ш= кіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 4 %)	Висипанн= я зі свербежем (G3/4: 0,7 %); ураж= ення нігтів (G3/4: 0,7 %); посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0 %)<= /o:p>
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 19 %); гарячка (G3/4: 2,3 %); затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1 = ;%)

Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4:&nbs= p;3,6 %)	Нейтропенічні інфекції
Пухлини доброякісні, злоякі= сні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)		Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2 %)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 83,5 %); анемія (G3/4: 12,4 %); тромбоцитопенія (G3/4: 4 %); фебрильна нейтропенія=
З боку імунної системи			Реакції гіперчутливості
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 12 %)
З боку нервової системи	Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4 %); периферич= на сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2 %)	Запаморочення (G3/4: 2 %); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4 %)
З боку органів зору		Підвищена сльозоточивість	Кон’юнктивіт
З боку органів слуху та рівноваги	Погіршення слуху (G3/4: 1,2 %)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 2 %)	Ішемія міокарда
З боку судин			Ураження вен
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 13,9 %); стоматит (G3/4: 20,7 %); блювання (G= 3/4: 8,4 %); діарея (G3/4: 6,8 %); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3= /4: 12 %); запор (G3/4: 0,4 %)	Диспепсія (G3/4: 0,8 %); біль у животі (G3/4: 1,2 %); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4 %)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 4 %); висипання зі свербежем	Підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=		Міалгія (G3/4: 0,4 %)
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 4 %); гарячка (G3/4: 3,6 %); затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2 %); набряки (G3/4: 1,2 %)
Результати досліджень	Зменшення маси тіла		Збільшення маси тіла