ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

стриГЕМ

(StriGEM)

Склад:

діюча речовина: гемцитабіну гідрохлорид;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлорид еквівалентно 200
мг або 1000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат
безводний, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для
ін’єкцій.

Лікарська форма.

Ліофілізат для
розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні властивості: ліофілізована
маса білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги
піримідину. Код АТХ L01B С05.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична
активність у клітинних культурах.

Гемцитабін чинить
значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані
мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним
чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних
умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія
гемцитабіну    in vitro залежить від концентрації та часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.

На тваринних
моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При
щоденному введенні гемцитабіну спостерігалася висока летальність серед тварин
та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи
4-й день у нелетальних дозах він чинить значну протипухлинну дію проти широкого
спектра пухлин у мишей.

Механізм дії.

Внутрішньоклітинний
метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін
(dFdC) – піримідиновий антиметаболіт, який метаболізується внутрішньоклітинно під
впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних
(dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена
інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і
трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує
рибонуклеотидредуктазу, що каталізує реакції, внаслідок яких утворюються
дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP) для синтезу ДНК. Інгібування цього ферменту
спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і, зокрема,
концентрації дезоксинуклеозидтрифосфатів. По-друге, dFdCTP конкурують із dCTP
при побудові ДНК (самопотенціювання).

Крім того,
невелика кількість гемцитабіну може приєднуватися до РНК. Таким чином,
зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP посилює приєднання трифосфатних
нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати
гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання
внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгiв ДНК, які синтезуються,
долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування
подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої
загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика
гемцитабіну досліджувалася у процесі 7 досліджень з участю  353 пацієнтів. У дослідженнях брали участь
121 жінка та 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Серед цих пацієнтів
приблизно у 45 % було діагностовано недрібноклітинний рак легенів, а у 35 %
пацієнтів – рак підшлункової залози. Наступні
фармакокінетичні параметри було отримано при застосуванні доз у діапазоні від 500
до 2592 мг/м2, які вводилися шляхом інфузії впродовж часового
інтервалу від 0,4 до 1,2 години.

Пікові
концентрації у плазмі крові (дані отримані за 5 хвилин до завершення введення
інфузії) становили від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного
компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м2 упродовж 30
хв перевищували 5 мгк/мл через приблизно 30 хв після завершення інфузії та
перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об’єм розподілу
в центральній камері становить 12,4 л/м2 у жінок і 17,5 л/м2
– у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить  91,9 %). Об’єм розподілу в периферичній
камері становив 47,4 л/м2 і не залежав від статі. Зв’язування з
протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення.

Залежно від
віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хв. При застосуванні
препарату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну майже повністю
завершується через 5-11 годин від початку введення інфузії. При застосуванні
гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою
у печінці, нирках, крові та в інших тканинах.  Внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються
гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при
цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні
метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт
2'-дезокси-2',       2'-дифторуридин
(dFdU) – неактивний і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення.

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, залежно від віку і статі (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок
приблизно на 25 % нижчий порівняно з кліренсом у чоловіків. Незважаючи на
швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При
застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 у вигляді
інфузії впродовж 30 хв нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для
зменшення дози гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 10 % препарату
виділяється у незміненому вигляді.

Нирковий кліренс становив 2-7
л/ч/м2.

Впродовж тижня після введення препарату виводиться від 92
% до 98 % введеної дози,    99 % від
введеної дози виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1 % – з калом.

Комбінована терапія гемцитабіну з
паклітакселом.

Комбінована терапія гемцитабіну з
паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих лікарських засобів.

Комбінована терапія гемцитабіну з
карбоплатином.

Комбінована терапія гемцитабіну з
карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Порушення функції нирок.

Ниркова
недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової
фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого  значного впливу на фармакокінетику
гемцитабіну.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак сечового міхура. Стригем у комбінації з цисплатином
показаний для лікування хворих на локально
рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак підшлункової залози. Стригем показаний для лікування
пацієнтів із локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами
підшлункової залози.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Стригем у комбінації з цисплатином
показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів із локально
прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Стригем як
монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із
другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Стригем у комбінації з карбоплатином
показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючою чи метастатичною
епітеліальною карциномою яєчників. Стригем показаний для лікування пацієнтів із
рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив
не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами
платини.

Рак молочної залози. Стригем у
комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи
метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної
хіміотерапії. Попередня хіміотерапія повинна включати антрациклін, якщо немає
протипоказань.

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Протипоказання.

Підвищена
чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період
годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Особливості пpuготування розчину для інфузій.

Як і у випадку
з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та
застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно
проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів.
Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та
захисні окуляри.

Потрапляння
розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно
негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно
звернутись до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити
шкіру водою.

Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічних
досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотерanія (разом або ≤7 днів після).
Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох
факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації,
використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та
клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу
активність. У процесі одного випробування, коли Стригем у дозі 1000 мг/м2
вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням
грудної клітки пацієнтам із недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася
значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя
пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у
пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах
(медіана лікування обсягом 4,795 см3). У процесі наступних
досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із
супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено у процесі
дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної
клітки в дозі 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну  (600 мг/м2, 4 рази) та цисплатину
(80 мг/м2, 2 рази) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного
застосування Стригему з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для
всіх типів пухлин.

Несупутня
радіотерапія (>7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при
застосуванні Стригему понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків
прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна
починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через
тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося
про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад, езофагіти,
коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім
призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне
застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі  вакцини проти жовтої гарячки, не
рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання,
зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Особливості
застосування.

Збільшення тривалості
інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна
токсичність.

Гемцитабін може
послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією,
тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які
одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість
тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Дозу Стригему можна зменшувати або
відкласти введення препарату у разі виявлення пригнічення кісткового мозку
(мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не
призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість
периферичних клітин крові  може
знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною
функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами,
необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну
з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова
недостатність. Препарат з обережністю призначають пацієнтам із печінковою і нирковою
недостатністю, оскільки в процесі клінічних досліджень одержано недостатньо
даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну
при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при
цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності.
Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників
(включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня
радіотерaпія.

У процесі
супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про
токсичність.

Живі вакцини.

Не
рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих
ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром
зворотної задньої енцефалопатії.

Зафіксовано випадки
розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими
наслідками у пацієнтів, які застосовували гемцитабін як монотерапію або у
комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які
отримували гемцитабін та у яких зафіксовано випадки синдрому зворотної задньої
енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра артеріальна гіпертензія та
епілептичні напади, також у пацієнтів можуть бути і інші симптоми, такі як
головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан
(синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ).
Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотним станом за умови
застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної
задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у процесі терапії гемцитабіном, слід
припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема контроль
артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна
система.

Через ризик
розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну,
особливу увагу слід приділяти при призначенні Стригему пацієнтам із
серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром капілярного просочування.

Повідомлялося
про синдром капілярного просочування у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при  комбінованому застосуванні з іншими
препаратами для хіміотерапії. При
умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром
капілярного просочування зазвичай піддається лікуванню, але зафіксовано і  летальні наслідки. Цей стан виникає через
підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни із
внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстиціальний. Зафіксовано такі
клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла,
гіпоальбумінемія, тяжка форма артеріальної гіпотензії, гостра ниркова
недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі
перших ознак синдрому капілярного просочування та застосувати відповідну
терапію. Синдром капілярного просочування може з’явитися на пізніх циклах, його
зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна
система.

Повідомлялося
про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів,
інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)).
Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Стригемом.
Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та
сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС).

Клінічні дані,
пов’язані з ГУС, рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які
отримували Стригем. ГУС потенційно небезпечний для життя. Введення препарату
потрібно припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної
aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну із супровідною
тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну
сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність
може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії, і може з’явитися
потреба у діалізі.

Фертильність.

У процесі
досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез.
Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується
планувати народження дітей у процесі та впродовж 6 місяців після терапії.
Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном,
чоловікам рекомендується вжити заходів щодо збереження сперми перед початком
лікування.

Натрій.

1 флакон
Стригему, дозування по 200 мг та по 1000 мг, містить відповідно 12,5 мг  (0,54 ммоль) та 62,5 мг (2,72 ммоль) натрію. Це слід
враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які дотримуються дієти з
контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає адекватних
даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали
репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та
механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім
випадків очевидної необхідності. Потрібно рекомендувати жінкам не вагітніти у
процесі лікування гемцитабіном, а також повідомляти лікаря про те, що вони
завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Період годування груддю.

Невідомо, чи
проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у
немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити
годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

У процесі
досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез.
Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується
планувати народження дітей у процесі терапії та впродовж 6 місяців після
терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії
гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо збереження сперми
перед початком лікування.

Здатність впливати на
швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних
досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом
або працювати з іншими механізмами не проводилось. Оскільки Стригем може
спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з
алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів,
керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Спосіб застосування та
дози.

Гемцитабін
застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані
дози.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза Стригему – 1000 мг/м2, вводять шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної
інфузії. Цю дозу слід вводити у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у
комбінації з цисплатином. Цисплатин вводять у рекомендованій дозі 70 мг/м2
у 1-й день після Стригему або в 2-й день кожного 28-денногo  циклу. Потім цей 4-тижневий  цикл
повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного
циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Дорослі.
Рекомендована доза Стригему становить 1000 мг/м2, що вводиться
шляхом внyтpішньовенногo вливання впродовж 30 хв 1 раз на тиждень впродовж 7
тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі
щотижневиx інфузій впродовж 3 тижнів поспіль із перервою кожного 4-го тижня.
3меншення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може
відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована
доза становить 1000 мг/м2  і
вводиться  шляхом              30-хвилинної  внутрішньовенної інфузії  1 раз
на тиждень  впродовж  3
тижнів,  після  чого
робиться  однотижнева  перерва.
4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або
впродовж якогoсь одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності,
якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі.
Рекомендована доза становить 1250 мг/м2 поверхні тіла та вводиться
шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хв у 1-й та 8-й дні кожного
21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж
якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.
Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/ м2 1 раз на 3
тижні циклу.

Рак молочної залози.

Комбіноване
застосування. Дорослі. Стригем у комбінації з паклітакселом рекомендовано
вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м) вводити у 1-й
день впродовж                 3-годинної
внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м) впродовж
30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу.
Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось           одного циклу залежно від ступеня
токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну
та паклітакселу у пацієнтів повинна бути абсолютна кількість гранулоцитів,
щонайменше 1,500 (х10/л).

Рак яєчників.

Комбіноване
застосування. Дорослі.
Стригем у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін
1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного
вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Стригему
вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна
зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня
токсичності, якої зазнає хворий.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Стригему – 1000 мг/м2,
яку слід вводити внутрішньовенно впродовж 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на
тиждень 3 тижні поспіль,   потім  1 тиждень – перерва.  Цей  4-тижневий  цикл
повторювати.  Зменшення дози   з
кожним  циклом  або
впродовж  якогось одного
циклу  може  відбуватися
залежно  від величини токсичності,
якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Стригем у комбінації з
цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й
день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Стригем у дозі 1250
мг/м2. Стригем вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу
шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати.
Зменшувати дозу з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна залежно
від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з
токсичністю.

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною
токсичністю.

Для виявлення
негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне
обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом
або впродовж якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності,
якої зазнає пацієнт.

Загалом, при
виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (ступінь ІІІ або IV),
крім нудоти або блювання, дозу Стригему можна зменшувати або можна відкласти
введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки,
на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід
утриматися.

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів,
які застосовують Стригем, перед кожною дозою слід перевіряти кількість
тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком
циклу повинна становити не менше 1500 (х106/л), а
тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Впродовж циклу лікування.

У разі
необхідності дозу Стригему можна зменшувати або можна відкласти введення дози
при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Таблиця 1

Модифікація
дози Стригему впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура,
недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або
при  комбінованому застосуванні з
цисплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість
тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток стандартної дози Стригему
(%)

> 1000

500-1000

< 500

та

чи

чи

> 100000

50000-100000

< 50000

100

75

відкласти
введення дози*

*Від введення
дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не
досягне значення не менше 500 (х106/л), а тромбоцитів – 50000 (х106/л).

Таблиця 2

Модифікація
дози Стригему впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози
при  комбінованому застосуванні з
паклітакселем

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість
тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток
стандартної дози Стригему (%)

> 1200

1000-1200

700-1000

< 700

та

чи

та

чи

> 75000

50000-75000

≥ 50000

< 50000

100

75

50

відкласти
введення дози*

*Введення дози
не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня
наступного циклу, як тільки  абсолютна
кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а
тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Таблиця 3

Модифікація
дози Стригему впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при  комбінованому застосуванні з карбоплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)

Кількість
тромбоцитів

(х106/л)

Відсоток
стандартної дози Стригему (%)

> 1500

1000- 1500

< 1000

та

чи

чи

≥
100000

75000-100000

< 75000

100

50

відкласти
введення дози*

*Введення дози
не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня
наступного циклу, як тільки  абсолютна
кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х106/л), а
тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю
впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Стригему
необхідно знизити до 75 % від первісної дози, що вводилась на початку
лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

Абсолютна
кількість гранулоцитів < 500 х 106/л
впродовж понад 5 діб.

Абсолютна
кількість гранулоцитів < 100 х 106/л
впродовж понад 3 діб.

Фебрильна
нейтропенія.

Кількість
тромбоцитів < 25 000 х 106/л.

Відкладення
циклу у зв’язку з проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод застосування.

Стригем добре
переноситься впродовж проведення інфузії, його можна вводити при амбулаторному
лікуванні. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення
інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати
стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи
пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою
недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам із печінковою і нирковою
недостатністю, оскільки у процесі клінічних досліджень одержано недостатньо
даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (˃65 років). Препарат добре
переноситься пацієнтами віком від    65
років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього
віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку
з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого
розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення
стерильного порошку Стригем є       0,9 %
розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до
значень розчинності максимальна концентрація для Стригему після приготування
розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що перевищують 40
мг/мл, може призвести до неповного розчинення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування
розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для
приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для
ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл               0,9 %
розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку
гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що
містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг
гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також
враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше
розведення приготованого розчину            0,9 % розчином натрію хлориду для
ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна
вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести           0,9 % розчином натрію хлориду для
ін’єкцій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим.

3. Засоби для
парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну
забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.
Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити
відповідно до чинного законодавства.

Діти.

Безпека та ефективність застосування гемцитабіну дітям не встановлені.

Передозування.

Відомого
антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно
допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м2
шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У випадку підозри на
передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити
відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Побічні
реакції, пов’язані з лікуванням Стригемом, про які найчастіше повідомлялося:
нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт
та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися приблизно у 60 % пацієнтів;
про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50 % пацієнтів; задишка
спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих
на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнтів, а
у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи
та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між
дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів,
лейкоцитів та гранулоцитів.

Дані, отримані у процесі клінічних досліджень.

У таблиці 4 подано побічні реакції та частоту їх появи,
отримані у процесі досліджень. У кожній групі побічні реакції надані в порядку
зменшення серйозності, з частотою: дуже
часто  (≥ 1/10), часто (≥
1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥
1/10000 і          < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 4

Органи та
системи

Частота

З боку
кровотворної та лімфатичної системи

Дуже часто

·
Лейкопенія

(нейтропенія
III ступеня = 19,3 %; IV ступеня = 6 % )

Пригнічення
кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше
впливає на кількість гранулоцитів

·
Тромбоцитопенія

·
Анемія

Часто

·
Фебрильна нейтропенія

Дуже рідко

·
Тромбоцитоз

З боку
імунної системи

Дуже рідко

·
Анафілактоїдна реакція

Розлади
метаболізму та харчування

Часто

·
Анорексія

З боку
нервової системи

Часто

·
Головний біль

·
Сонливість

·
Безсоння

Нечасто

·
Порушення мозкового кровообігу

Дуже рідко

Синдром
зворотної задньої енцефалопатії

З боку
серцево-судинної системи

Нечасто

·
Аритмії, найчастіше суправентрикулярні за походженням

·
Серцева недостатність

Рідко

·
Інфаркт міокарда

·
Клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени

·
Артеріальна гіпотензія

Дуже рідко

·
Синдром капілярного просочування

З боку
респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

·
Задишка (найчастіше легка та проходить без лікування)

Часто

·
Кашель

·
Риніт

Нечасто

·
Інтерстиціальний пневмоніт

·
Бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але
може виникнути необхідність парентерального лікування)

Рідко

·
Набряк легень

·
Дистрес-синдром у дорослих

З боку травної
системи

Дуже часто

·
Нудота

·
Блювання

Часто

·
Діарея

·
Стоматит та поява виразок у ротовій порожнині

·
Запор

Дуже рідко

·
Ішемічний коліт

З боку
гепатобіліарної системи

Дуже часто

·
Підвищення рівнів печінкових ферментів, таких як
аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна
фосфатаза

Часто

·
Підвищення рівнів білірубіну

Нечасто

·
Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової
недостатності та летального наслідку

Рідко

·
Підвищення рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT)

З боку шкіри
та підшкірної тканини

Дуже часто

·
Алергічні висипання на шкірі, які часто
супроводжуються  свербежем

·
Облисіння

Часто

·
Свербіж

·
Підвищена пітливість

Рідко

·
Тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні
висипання на шкірі

·
Виразки

·
Пухирцеві формування

·
Злущування

Дуже рідко

·
Токсичний епідермальний синдром

·
Синдром Стівенса–Джонсона

З боку
опорно-рухового апарату

Часто

·
Біль у спині

·
Міалгія

З боку
видільної та сечостатевої системи

Часто

·
Гематурія

·
Помірна протеїнурія

Нечасто

·
Ниркова недостатність

·
Гемолітичний уремічний синдром

Загальні
розлади

Дуже часто

·
Гpипоподібні симптоми, про які найчастіше
повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та
відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, підвищена пітливість та
розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено.

·
Набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі),
що зникали після припинення лікування

Часто

·
Пропасниця

·
Астенія

·
Озноб

Рідко

·
Помірні шкірні реакції у місці ін’єкції

Ушкодження,
отруєння та ускладнення при проведенні процедури

Рідко

·
Радіотоксичність

·
«Радіаційна пам’ять»

Комбіноване застосування при раку
молочної залози.

Частота
випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема
нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з
паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не
асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ.
Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому
застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкість, яка не асоційована з
анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Таблиця 5

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при
монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з
паклітакселем

Кількість
пацієнтів (%)

Монотерапія
паклітакселем

(N=259)

Комбіноване
застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні
показники

Анемія

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Тромбоцитопенія

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Нейтропенія

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Нелабораторні
показники

Фебрильна
нейтропенія

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Слабкість

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Діарея

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Моторна
нейропатія

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Сенсорна
нейропатія

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

* Нейтропенія
IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при
комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Таблиця 6

Побічні явища
ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин,
цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином

Кількість пацієнтів
(%)

Комбінація
МВДЦ (N=196)

Комбіноване
застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні
показники

Анемія

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцитопенія

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелабораторні
показники

Нудота та
блювання

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Діарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Інфекція

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Таблиця 7

Побічні явища
ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим
застосуванням гемцитабіну з карбоплатином

Кількість
пацієнтів (%)

Карбоплатин

(N=174)

Комбіноване
застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні
показники

Анемія

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Нейтропенія

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Тромбоцитопенія

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Лейкопенія

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Нелабораторні
показники

Геморагія

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

Фебрильна
нейтропенія

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

Інфекція без
нейтропенії

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)

Явище сенсорної
нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні
порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі
не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Єдиним
випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Стригем є     0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій
без консервантів.

Упаковка.

По 200 мг або 1000 мг препарату у скляному флаконі,
закупореному гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком, спорядженим
кришкою фліп-оф, що забезпечує контроль першого відкриття.

По 1 флакону у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

МАЙЛАН
ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Місцезнаходження виробника
та адреса місця провадження його діяльності.

Плот
№ 284-Б, Боммасандра Джігані Лінк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук,
Бангалор, Карнатака 560105, Індія

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal
Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Заявник.

М.БІОТЕК ЛТД

M.BIOTECH LTD

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ,
Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY,
Surrey, United Kingdom