ІНСТ = 56;УКЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

&nb= sp;

ІНБЕК

(INBEC)

Склад:

ді= ючі речовини: абакавір, долутегравo= 0;р та ламівуди = 85;;

1 таблетка містить абакавіру сульфат екв= 10;валентно абакавіру 600 мг, долутегравo= 0;р натрію еквівалентl= 5;о долутегравo= 0;ру 50 мг, ламівуди= ну 300 мг;

до= поміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристk= 2;лічна, натрію крохмальглo= 0;колят (тип А), повідон, магнію стеарат, покриття Opadry II Blue 85F505121 (спирт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (Е 171), м= 072;крогол, тальк, індигокармo= 0;н лак (Е 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: овальн= 10; таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-синь = 86;го до синього кольору, з тисненням «ЕМ» з одног= 086; боку, і «35» – з іншого.

Фармакотер&= #1072;певтична група. П&= #1088;отивірусні засоби для системного застосуванl= 5;я. Противірусl= 5;і засоби прямої дії. Противірус= ні засоби для лікування ВІЛ-інфекці= 11;, комбінації. Код АТX J05A R13.

Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;.

Фа= рмакодинамo= 0;ка.

Ме= ханізм дії.

Долутег&= #1088;авір пригнічує ВІЛ-інтегра = 79;у, зв’язуючисn= 0; з активним центром ферменту ін = 90;егрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусl= 5;ої ДНК, який є основним дл= 03; циклу реплі = 82;ації вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Абакаві&= #1088; і ламівудин = 108; потужними селективниl= 4;и інгібітораl= 4;и ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Як абакавір, та= 082; і ламівудин послідовно метаболізуn= 2;ться внутрішньоl= 2;літинними кіназами до відповідниm= 3; 5’-трифосфат= 110;в (TP), які є діючим= 080; речовинами = 79; розширеним внутрішньоl= 2;літинним періодом напіврозпаk= 6;у, за умови застосуванl= 5;я 1 раз на добу (див. «Фармак&#= 1086;кінетика»). Ламівудин-TP (аналог цитидину) і карбовір-TP (активна трифосфатнk= 2; форма абакавіру, аналог гуанозину) є субстратамl= 0; і конкурент = 85;ими інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головна антивіруснk= 2; активність здійснюєтьl= 9;я через включення монофосфатl= 5;ої форми у ланк= 091; ДНК вірусу, що призводи = 90;ь до обриву ланки. Трифосфати абакавіру і ламівудину демонструюm= 0;ь значно менш = 91; афінність д = 86; полімераз ДНК клітин господаря.

Антивіl= 8;усна дія in vitro.

Долу&= #1090;егравір, абакавір і ламівудин продемонстl= 8;ували пригніченнn= 3; реплікації лабораторнl= 0;х штамів і клінічних ізолятів ВІ = 51; у деякій кількості типів кліти = 85;, включаючи трансформоk= 4;ані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/м = 72;крофагів, первинні культури активованиm= 3; мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові і моноцитів/м = 72;крофагів. Концентрацo= 0;я лікарськогl= 6; засобу, необхідна для пригніченнn= 3; вірусної реплікації на 50 % (IC₅₀ – напівмаксиl= 4;альна пригнічуваl= 3;ьна концентрацo= 0;я), змінюється відповідно до типу віру= 089;у і типу тканини-гос = 87;одаря.

IC₅₀ для долутегравo= 0;ру у різних лабораторнl= 0;х штамах із використанl= 5;ям мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові становила 0,5 нМ, а з використанl= 5;ям клітин MT-4 її діапазон ст = 72;новить 0,7-2 нМ. Подібні IC<= sub>50 були помічені дл= 03; клінічних ізолятів бе = 79; будь-якої великої різниці між субтипами; у &#= 1085;аборі 24 ізолятів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F o= 0; G і групи O сере&= #1076;нє значення IC₅₀ становило 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення IC₅₀ для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,= 09-0,61).

Сере&= #1076;нє значення IC₅₀&#= 1076;ля абакавіру порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1II= IB і ВІЛ-1HXB2 коливалося = 91; діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC₅₀ для ламівудину порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1 коливалася = 74; діапазоні від 0,007 до 2,3 мкM. Середнє значення IC₅₀ порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-2 <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>(LAV2 і EHO) коливалося = 91; діапазоні = 74;ід 1,57 до 7,5 мкM для абакавіру і від 0,16 до 0,51 мкM - для ламівуд = 80;ну.

Знач&= #1077;ння IC₅₀ абакавір= 091; порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A-G) коливалися = 91; діапазоні між 0,002 до 1,179 мкM порівняно з групою O – з 0,022 до 1,21 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,024 до = 0,49 мкM. Для ламівудину значення IC₅₀&#= 1087;орівняно з підтипами ВІЛ-1 (A-G) коливалися = 91; діапазоні 0,001-0,170 мкM порівнян= 086; з групою O ‑ = ;0,030-0,160 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,002 до 0,120 мкM у мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові.

Ізол&= #1103;ти ВІЛ-1 (CRF01_AE, n=3D12; CRF02_AG, n=3D12 і підтип C або CRF_AC, n=3D13) від 37 нелік&#= 1086;ваних пацієнтів в Африці і Азі= 111; продемонстl= 8;ували чутливість до дії абакавіру (IC_50<=
/sub> кратніl= 9;ть вимірюваннn= 3; < 2,5) і= ламівудину (IC₅₀ <= /span>кратніl= 9;ть вимірюваннn= 3; < 3,0), окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірюваннn= 3; 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O гр = 91;пи від пацієнтів, які не отримували лікування антивіруснl= 0;ми препаратамl= 0;, були переві = 88;ені на дію ламівудину = 10; показали ви = 89;оку чутливість.

Комб&= #1110;нація абакавіру і ламівудину продемонстl= 8;увала антивіруснm= 1; активність = 91; клітинних культурах проти ізолятів непідтипу B та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентl= 5;ою антивіруснl= 6;ю активністю для ізоляті = 74; підтипу B.

Антивіl= 8;усна дія у комбінації = 79; іншими анти = 74;ірусними препаратамl= 0;.

Жодн&= #1086;го антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван= 10; засоби: ставудин, аб= 072;кавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефовір і р= 072;лтегравір). Окрім цього, рибавірин значущо не вплинув на дію долутегравo= 0;ру.

Анти&= #1074;ірусна дія абакавіру у культурі кл= 10;тин не була антагонізоk= 4;ана при комбінації = 79; нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ), а саме – такими засо = 73;ами як диданози = 85;, емтрицитабo= 0;н, ламівудин, ставудин, тенофовір, зальцитабіl= 5; або зидовуд = 80;н, та ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (ННІЗТ), а саме – такими засобами як невірапін або інгібітор п = 88;отеази (ІП) ампренавір.

Жодн&= #1086;го антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і ламівудину або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван= 10; засоби: абакавір, диданозин, невірапін, зальцитабіl= 5; і зидовудин).

Вплив сироватки крові людин = 80;.

i= 9; 100 % людської сироватки крові середнє змі = 97;ення кратності дії долутегравo= 0;ру становило 75 разів, що призвело до коригуваннn= 3; IC90 протеїну до кількості 0,064 мкг/мл. Дослідженнn= 3; зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику у рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми (менш= 077; ніж 36 %).

Рези&= #1089;тентність.=

Резистk= 7;нтність in vitro (долуте= гравір).

Серійнl= 0;й пасаж використовm= 1;ється для вивченн= 03; еволюції резистентнl= 6;сті in vitro. У разі застосуванl= 5;я лабораторнl= 6;го штаму HIVIII у ход= 110; пасажу протягом 112 діб обрані мутації з’являютьсn= 3; повільно, із замінами у позиціях S153Y і F. Ці мутації н= 077; були відзначені = 91; пацієнтів, які отримували долутегравo= 0;р у клінічних дослідженнn= 3;х. За допомого= 02; штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (кратність зміни 3) і G193E (кратність зміни 3). Ці мутації бул = 80; відзначені = 91; пацієнтів і = 79; попередньо існуючою резистентнo= 0;стю до ралтегра = 74;іру, і які отримали долутегравo= 0;р (наведено у переліку як вторинні мутації для = 076;олутеграві&= #1088;у).

У подальших експерименm= 0;ах із вибором і= 079; використанl= 5;ям клінічних ізолятів підтипу B мутації R263K були відзначені = 91; всіх п’яти і= 079;олятах (через 20 тижнів і потому). У ізолятів пі = 76;типу C (n=3D2) і A/G (n=3D2) заміна інтегрази R263K була відзна = 95;ена в одному ізоляті і G118R - у двох ізолятах. Пр= 086; наявність R263K повідомлялl= 0; у двох окремих пацієнтів і = 79; підтипом B і п&= #1110;дтипом C, які отримували антиретровo= 0;русні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравo= 0;ру in vitro. G118R знижує чутливість до долутегравo= 0;ру до сайт-спец= 080;фічних мутацій (кратність зміни 10), але нk= 7; була виявлена у пацієнтів, які отримували = 76;олутеграві&#= 1088; у програмі фази III.

Первинl= 5;і мутації для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають н = 72; чутливість долутегравo= 0;ру in vitro у вигляді окремих мутацій. Якщ= 086; мутації пер = 77;раховані як вторинні, які пов’язані з інгібітороl= 4; інтегрази (для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру), додаються д = 86; первинних мутацій (за винятком Q148) в експерименm= 0;ах із сайт-спец= 080;фічними мутаціями, чутливість долутегравo= 0;ру залишаєтьсn= 3; на рівні дикого типу або наближаєтьl= 9;я до нього. У разі вірусі = 74; мутації Q148 збільшення кратності в = 80;мірювання долутегравo= 0;ру розглядаєтn= 0;ся як кількіст= 00; збільшення вторинних мутацій. Вплив мутацій на основі Q148 (H/R/K) також узгод = 78;увався з експерименm= 0;ами пасажу in vitro із сайт-специф= 10;чними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специф= 10;чними мутантами н = 72; основі штам = 91; NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резис = 90;ентності не спостерігаk= 4;ся (кратність зміни без змін на рівн= 110; 1). На противагу ц= 00;ому, початковий пасаж мутантів із мутацією Q148H (кратність зміни 1) і різниця у кількості ралтегравіl= 8;асоційован= 080;х вторинних мутацій призвели до накопиченнn= 3; зі значним збільшенняl= 4; кратності вимірюваннn= 3; до значення > 10.

Клінічl= 5;о значуще значення зрізу фенотипу (кратність зміни порівняно з вірусом дик = 86;го типу) не визначене; генотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть була визнан = 72; як кращий прогностичl= 5;ий фактор для отримання результатіk= 4;.

705 ізолятів, резистентнl= 0;х до ралтегравіl= 8;у, від пацієнтів, які отримал = 80; ралтегравіl= 8;, були проаналізоk= 4;ані на чутливість до долутегр = 72;віру. Долутегравo= 0;р має < 10 кратність в = 80;мірювання порівняно з 94 % із 705 клінічних ізолятів.=

Резистентн&= #1110;сть in vivo (долутеграв= 10;р).

У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування і отримали долутегравo= 0;р + 2 нуклеозидн&= #1080;х інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ) у фазі IIb = 110; фазі III, не спостерігаl= 3;ося жодного розвитку резистентнl= 6;сті до класу інт= 077;грази або до класу НІЗТ (n=3D876, періо&= #1076; подальшого спостережеl= 5;ня 48-96 тижнів).

У нереспондеl= 5;тів на попередн= 08; лікування, я= 082;і попри це не отримували клас інтегрази (д= 086;слідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігаl= 3;ися у 4/354 пацієнтіk= 4; (період подальшого спостережеl= 5;ня 48 тижнів), які l= 6;тримали долутегравo= 0;р, наданий у комбінації = 79; вибраним дослідникоl= 4; фоновим терапевтичl= 5;им режимом (ФР). Із цих чотирьох дв = 72; пацієнти показали унікальну заміну інтегрази R263K, із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 1,93, один пацієнт продемонстl= 8;ував заміну полі = 84;орфної інтегрази V151V/I із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 0,92 і одиl= 5; пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтеграли; вважається, що останній відчув дію інтегрази або був інфікованиl= 1; вірусом, резистентнl= 0;м до інтеграл = 80;, через передачу цього вірус = 91;. = 052;утація R263K була також вибрана in vitro (див. вище).

Резистk= 7;нтність in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин).

h= 0;бакавіррез= 080;стентні ізоляти ВІЛ-1 in vitro і in vivo пов’язаl= 5;і зі специфічниl= 4;и генотипічнl= 0;ми змінами у регіоні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F= ). У ході селекції абакавіру in vitro мутація M184V відбулася вперше і призвела до = 087;риблизно двократногl= 6; збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при 4,5 кратнос= ті зміни. Продовженнn= 3; пасажу при збільшенні концентрацo= 0;ї препарату призвело до вибору для подвійних мутантів ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/1= 84V. Дві мутації = 074;ідповідали за 7-8-кратне збільшення чутливості = 72;бакавіру, і виникала необхіднісm= 0;ь у комбінаці= 11; трьох мутацій, які відповідалl= 0; за більше ні= 078; 8-кратну зміну чутливості.

Рези&= #1089;тентність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокислоm= 0;и M184I або M184V, близьl= 2;их до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виникає як in vitro, так &#= 1110; у ВІЛ-1 інфікованиm= 3; пацієнтів, які отримал = 80; лікування ламівудинвl= 4;існою антиретровo= 0;русною терапією. Мутанти M184V демонструюm= 0;ь досить знижену чутливість до ламівуди = 85;у і знижену реплікативl= 5;у здатність в= 10;русу in vitro. M184V пов’язуєтьl= 9;я з двократни = 84; збільшенняl= 4; резистентн&#= 1086;сті до абакавір = 91;, але не відпо= 074;ідає за клінічну резистентнo= 0;сть до абакавір = 91;.

g= 0;золяти, резистентнo= 0; до абакавір = 91;, можуть тако = 78; демонструвk= 2;ти знижену чутливість = 76;о ламівудину. Комбінація абакавір/ла = 84;івудин продемонстl= 8;увала знижену чутливість до вірусів і= 079; замінами K65R із або без замі= 085;и M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.

i= 5;ерехресна резистентнo= 0;сть між долутег = 88;авіром або абакавіром, або ламівудиноl= 4; і антиретро = 74;ірусними засобами інших класі = 74;, наприклад, з інгібітораl= 4;и протеази аб = 86; ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080; є малоймовірl= 5;ою.

Вплив н = 72; електрокарk= 6;іограму.

i= 5;ри застосуванl= 5;і дози долутегравo= 0;ру, яка перевищ = 91;вала терапевтичl= 5;у дозу прибли = 79;но у 3 рази, жодних впливів на коригованиl= 1; інтервал QT не спостерігаl= 3;ося. Подібних досліджень = 79; абакавіром чи ламівуди = 85;ом не проводил = 80;.

Фармакокін&= #1077;тика.

Т&= #1072;блетка з долутеграв&= #1110;ром/абакавo= 0;ром/ламівуд&#= 1080;ном продемонстl= 8;увала біоеквівалk= 7;нтність до таблетки долутегравo= 0;ру як монодози = 110; таблетки з фіксованою дозою абакавір/ла = 84;івудин (ABC/3TC FDC), що призначаєтn= 0;ся окремо. Це було продем = 86;нстровано у 2-сторонньом= 091; перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; біоеквівалk= 7;нтності до= лутегравірm= 1;/абакавіру/л&= #1072;мівудину в одній дозі (натще) порівняно з таблеткою д = 86;лутегравір&#= 1091; 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавір = 91;/300 мг ламівудину (натще) у здорових до = 73;ровольців (n =3D 66). Вплив їжі k= 9; високим вмістом жирів на долут= 077;гравір/абак= авір/ламіву = 76;ин, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, був вивчени = 81; у підгрупі пацієнтів у цьому дослі = 76;женні (n =3D 12). Значенн= 03; C_max і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі внаслідок застосуванl= 5;я до= лутегравірl= 6;м/абакавіро&#= 1084;/ ламівудиноl= 4; з їжею з високим вмістом жирів було відповідно на 37 % і 48 % вищим, ніж після застосуванl= 5;я до= лутегравірm= 1;/абакавіру/л&= #1072;мівудину натще. Це не вважається клінічно значущим ре = 79;ультатом (див. «Всмоктуваl= 5;ня»). Вплив їжі на вміст абакавіру і ламівудину = 91; плазмі кров= 10; після застосуванl= 5;я до= лутегравірm= 1;/абакавіру/л&= #1072;мівудину з їжею з високим рівнем жирі = 74; був дуже под= 110;бним до раніше отриманих результатіk= 4; впливу їжі і= 079; застосуванl= 5;ям ABC/3TC FDC. Ці результати = 74;казують на те, що до= 083;утегравір/а= бакавір/лам= 10;вудин можн= 072; застосовувk= 2;ти незалежно від вживанн= 03; їжі.

Фармако&= #1082;інетичні властивостo= 0; долутегравo= 0;ру, ламівудину = 10; абакавіру описані ниж = 95;е.

Всмо&= #1082;тування.

Долу&= #1090;егравір, абакавір і ламівудин швидко всмоктуютьl= 9;я після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не була встановленk= 2;. Абсолюm= 0;на біодоступнo= 0;сть пероральноk= 5;о абакавіру і ламівудину = 91; дорослих становить близько 83 % та 80-85= % відповідно. Середній ча = 89; досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у сироватці крові (t_max) становить 2-3 години (післ= 103; дози для лікарської форми у вигл= 103;ді таблетки), 1,5 годи&= #1085;и і 1,0 годину для долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину відповідно.

Вплив долутегравo= 0;ру був зазвича = 81; схожий у здорових добровольцo= 0;в і ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів. У ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них дорослих па = 94;ієнтів після застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру у дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу рівноважні фармакокінk= 7;тичні параметри (середнє геометричнk= 7; [% CV]) на основі фармакокінk= 7;тичного аналізу поп = 91;ляції становили: AUC_(0=
-24) - 53,6 (27) мкг·год/мл, Cmax - 3,67 (20) мкг/мл і C_min - 1,11 (46) мкг/мл. Після разової доз = 80; 600 мг абакавіру с = 77;реднє (CV) C_max становить 4,26 мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC_¥становить 11,95 мкг·год/мл (21 %). Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ламівудину = 91; дозі 300 мг раз на добу протягом 7 діб середнє (CV) рівноважне Cmax становить 2,04 мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC₂₄ становить 8,87 мкг·год/мл= (21 %).

h= 7;начення C_max і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі крові внаслідок застосуванl= 5;я Інбеку з їже= 102; з високим вм= 110;стом жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими, ніж після застосуванl= 5;я Інбеку натщ = 77;. Для абакаві = 88;у спостерігаl= 3;ося зниження C_max на 23 %, а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламів = 91;дину був схожий я= 082; при застосуванl= 5;і з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те, що Інбек можна застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі.

Розподo= 0;л.

Видимиl= 1; об’єм розподілу долутегравo= 0;ру (після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я у вигляді суспензії, Vd/F) розрахованl= 0;й на 12,5 л. Внутрішньо&= #1074;енні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; і ламівудиноl= 4; продемонстl= 8;ували середній видимий об’єм розподілу я = 82; 0,8 і 1,3 л/кг відп= 086;відно.

Долутеk= 5;равір має високий ступінь зв’язуваннn= 3; (> 99 %) з протеїнами плазми людської кр = 86;ві на основі даних in vitro. Зв’язуваннn= 3; долутегравo= 0;ру із протеїна = 84;и плазми не залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру. Загальні співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й радіоактивl= 5;ості, пов’язаної = 79; препаратом, у крові та плазмі коливаютьсn= 3; в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальниl= 1; зв’язок радіоактивl= 5;ості з клітинним = 80; компонентаl= 4;и крові. Незв’язана фракція дол = 91;тегравіру у плазмі збільшуєтьl= 9;я при низьких рівнях альбуміну в сироватці крові (< 35 г/л), який спостерігаn= 8;ться у пацієнтів із помірним = 80; розладами печінки. До= 089;лідження зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низькопоміl= 8;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro (< 36 %).

&#= 1044;олутеграві= р, абакавір і ламівудин присутні у спинномозкl= 6;вій рідині (СМР).

&#= 1059; 13 пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, які знаходилисn= 3; на стабільномm= 1; режимі долутегравo= 0;ру в комбінаці= 11; з абакавіро = 84;/ламівудино&= #1084;, концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (порівн&#= 1103;но з незв’язаноn= 2; концентрацo= 0;єю у плазмі, і вище IC₅₀). = 044;ослідження з абакавіро = 84; демонструюm= 0;ь, що співвідношk= 7;ння AUC у спинномозкl= 6;вій рідині та плазмі становить 30-44 %. Помічені значення пі = 82;ових концентрацo= 0;й були в 9 разів вищі, ніж IC₅₀ а= бакавіру 0,08 мкг/мл або 0,26 мкМ при застосуванl= 5;і абакавіру в дозуванні 600 мг двічі на добу. = Середнє співвідношk= 7;ння між концентрацo= 0;ями ламівудину = 91; спинномозкl= 6;вій рідині та в сироватці крові через 2-4 години після перор = 72;льного застосуванl= 5;я становило приблизно 12 %. Рівень проникненнn= 3; ламівудину = 91; центральну нервову систему і його зв’язо = 82; із клінічною ефективнісm= 0;ю невідомий.

&#= 1044;олутеграві= р присутній у статевій системі чоловіків і жінок. Значення AUC у вагінальніl= 1; рідині, тканині шийки матки = 110; вагінальніl= 1; тканині становило 6-10 % від відповідноk= 5;о показника у плазмі у рівноважноl= 4;у стані. Значе= 085;ня AUC становило 7 % = 091; спермі і 17 % на слизовій прямої кишк = 80; від відповідноk= 5;о показника у плазмі кров= 10; в рівноважноl= 4;у стані.

Біот&= #1088;ансформаці= ;я.
Долутеk= 5;равір переважно метаболізуn= 8;ться через UGT1A1, меншою міро= 02; через CYP3A (9,7 % всієї засто = 89;ованої дози у дослідженнo= 0; балансу мас = 80; людини). Долутегравo= 0;р є предомінанm= 0;ним циркулюючиl= 4; компонентоl= 4; у плазмі; виведення н = 80;рками незміненої діючої речовини є низьким (< 1 % дози). 53 % загальної пероральноo= 1; дози виводи = 90;ься у вигляді незміненої речовини з к= 072;лом. Невідомо, частково чи повністю це відбуваєтьl= 9;я через діючу речовину, що не всмоктал = 72;ся, або через виведення жовчними шл= 03;хами кон’югату глюкуронідk= 2;ту, який може далі розпадатисn= 3; для формування = 74;ихідної суміші у просвіті кишечнику. 23 % загальної пероральноo= 1; дози виводиться із сечею у вигляді або глюкуронідm= 1; долутегравo= 0;ру (18,9 % загальної дози), або N-дезалкілую= 095;ого метаболіту (3,6= % загальної дози), або метаболіту, сформованоk= 5;о окисленням на бензилкарбo= 0;нолі (3,0 % загальної дози).

h= 0;бакавір переважно метаболізуn= 8;ться у печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незміненогl= 6; компонента. Первинні шляхи метаболізмm= 1; у людини заб= 077;зпечені алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102; і глюкуроні = 76;изацією, внаслідок чого утворю= 02;ться 5’-карбоксил= 086;ва кислота і 5’-глюкуроні= 076;, що становля = 90;ь близько 66 % отриманої дози. Ці мета&#= 1073;оліти виводяться із сечею.

h= 1;ільша частина ламівудину виводиться незміненою = 10; лише незначна частина піддається метаболізмm= 1;. Ламівудин виводиться переважно нирками у незміненомm= 1; вигляді. Імо= 074;ірність метаболічнl= 0;х взаємодій інших субст = 72;нцій із ламівудиноl= 4; є низькою через невисоку швидкість метаболізмm= 1; у печінці (5-10 %).

Взає&= #1084;одія з лікарськимl= 0; засобами.=

In vitro долутегравo= 0;р не показав прямого або слабкого пригніченнn= 3; (IC₅₀ > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифоl= 9;фат-глюкуро&#= 1085;озилтрансф= ерази UGT1A1 або UGT2B7, або переносникo= 0;в P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, аб = 86; MRP4. In vitro долутегравo= 0;р не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долу = 90;егравіру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, що є субстратамl= 0; основних фе = 88;ментів або переносникo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

In vitro долутегравo= 0;р не був субстратом OATP= 1B1, OATP1B3 або OCT1 людинl= 0;.

Виведеl= 5;ня.

Період напіввиведk= 7;ння долутегравo= 0;ру становить близько 14 годин. Загальний кліренс (CL/F) становить приблизно 1 л/год у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; основі фармакокінk= 7;тичного аналізу популяції.=

Сере&= #1076;ній період напі = 74;ви= 074;едення абакавіру становить 1,5 години. Середній ге = 86;метричний кінцевий період напіввиведk= 7;ння внутрішньоl= 2;літинної діючої речовини карбовіртрl= 0;фосфату (TP) у рівноважніl= 1; концентрацo= 0;ї становить 20,6 години. Післ= 103; багатьох пероральниm= 3; доз абакавіру (300 мг двічі на добу) статистичнl= 6; значущого накопиченнn= 3; абакавіру не помічено. Елімінація абакавіру відбуваєтьl= 9;я шляхом метаболізмm= 1; у печінці з подальшим виведенням метаболітіk= 4; переважно і = 79; сечею. Метаболіти = 10; незмінений абакавір в сечі дорівн= 02;ють близько 83 % отриманої дози абакавіру. Р= 077;шта виводиться = 79; калом.

i= 4;чікуваний період напіввиведk= 7;ння ламівудину становить від 5 до 7 годин= ;. Для пацієнт= 10;в, які отримують ламівудин у дозі 300 мг 1 раз = 085;а добу, кінцевий період напіввиведk= 7;ння ламівудину-TP становив ві = 76; 16 до 19 годин. Середній си = 89;темний кліренс ламівудину становить п = 88;иблизно 0,32 л/год/кг, переважно через нирко = 74;ий кліренс (> 70 %) завдяки системі транспортуk= 4;ання органічних катіонів. Дослідженнn= 3; з участю пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю демонструюm= 0;ь, що при ниркових розладах знижується виведення ламівудину. = 044;ля пацієнтів і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв потрібне зниження дози (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Зв’язок фармакокінk= 7;тики/фармак&#= 1086;динаміки.

У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; з ранжуванн= 03;м доз у ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів, які отримал = 80; долутегравo= 0;р у вигляді монотерапіo= 1; (ING111521), продемонстl= 8;овано швидку і дозозалежнm= 1; антивіруснm= 1; дію із середнім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5 log₁₀ на 11-й день для дози 50 мг. Антивіруснk= 2; відповідь підтримуваl= 3;ася від 3 до 4 діб після остан = 85;ьої дози у групі застосуванl= 5;я 50 мг.=

Внут&= #1088;ішньокліти= ;нна фармакокінk= 7;тика.

Середнє геометричнk= 7; кінцевого періоду вну = 90;рішньокліт&#= 1080;нного напіврозпаk= 6;у карбовіру-TP у рівноважноl= 4;у стані становить 20,6 години порівняно з середнім геометричнl= 0;м періоду напіврозпаk= 6;у абакавіру у плазмі 2,6 годи= ни. Кінцевий період внутрішньоl= 2;літинного напіврозпаk= 6;у ламівудину-TP був подовже = 85;ий до 16-19 діб порівняно з періодом напіврозпаk= 6;у ламівудину = 91; плазмі 5-7 годин, що свідчить пр = 86; обґрунтоваl= 5;ість дозування 1 раз на добу для абакавіру т = 72; ламівудину.<= o:p>

Особлиk= 4;і групи пацієнтів.=

Печінкl= 6;ва недостатніl= 9;ть

h= 4;ані фармакокінk= 7;тики були отримані дл= 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

Долутеk= 5;равір переважно метаболізуn= 8;ться і виводитьс= 03; через печінку. Одн= 072; доза 50 мг долу= тегравіру була надана 8 пацієнтам і = 79; помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас B за шкал= ою Чайлда-П’ю) і 8 підібраним здоровим ко = 85;трольним добровольцn= 3;м. У той час, як загальна концентрацo= 0;я у плазмі крові була схожою, спостерігаl= 3;ося 1,5-2-кратне збільшення = 77;кспозиції долутегравo= 0;ру у пацієнтів із помірною печінковою недостатніl= 9;тю порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми. Жодне кориг = 91;вання дози не вважається необхідним = 76;ля пацієнтів і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю від легкого до помірног = 86; ступеня. Вплив тяжко= 11; печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру не вивчали.

h= 0;бакавір метаболізуn= 8;ться переважно у печінці. Фармакокін= ;етику абакавіру вивчали у па= 094;ієнтів з легкою печінковою недостатніl= 9;тю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Резm= 1;льтат продемонстl= 8;ував середнє збільшення AUC абакавіру в 1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведk= 7;ння абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендувk= 2;ти зниження дози пацієнтам з легкою печінковою недостатніl= 9;тю не є можливи= 084; через значн = 91; варіабельнo= 0;сть впливу різних експозицій абакавіру.=

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю, демонструюm= 0;ь, що фармакокінk= 7;тика ламівудину статистичнl= 6; значуще не впливає на порушення ф = 91;нкції печінки.

Н= а основі дани = 93;, отриманих для абакавіру, І= 085;бек не рекомендуєm= 0;ься для пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю.

Ниркова недостатніl= 9;ть

Дані фармакокінk= 7;тики були отримані дл= 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини до = 83;утегравіру метаболізуn= 8;ться нирками. Дос= 083;ідження фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру було проведено у пацієнтів і = 79; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну (CLc= r) < 30 мл/хв). Жодн&#= 1086;ї клінічно значущої різниці у фармакокінk= 7;тиці між пацієнтами = 79; тяжкою нирковою не = 76;остатністю (CLcr < 30 мл/хв) і відповідниm= 3; здорових добровольцo= 0;в відз = 85;ачено не було. Долутегравo= 0;р не досліджуваl= 3;и у пацієнтів, які перебували на діалізі, оскільки різниця у впливі не очікуваласn= 0;.

Абак&= #1072;вір переважно метаболізуn= 8;ться у печінці, приблизно 2 % абакавіру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінk= 7;тика абакавіру у пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті є подібною д= 086; такої у пацієнтів і = 79; нормальною функцією ни = 88;ок.

Досл&= #1110;дження ламівудину демонструюm= 0;ь, що концентр = 72;ції у плазмі крові (AUC) збільшуютьl= 9;я у пацієнтів = 079; порушенням функції нирок через знижений кліренс.

На основі дани = 93; щодо ламівудину, Інбек не рек= 086;мендується для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Пацієнти літнього віку

&#= 1047;а результатаl= 4;и популяційнl= 6;го аналізу пац= 10;єнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, не виявлено кл= 10;нічно значущого впливу віку на фармакок= 10;нетику долутегравo= 0;ру.

&#= 1060;армакокіне= тичні дані долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину = 97;одо пацієнтів в= 10;ком > 65 рок= ;ів обмежені.

Діти<= /i>

Продемl= 6;нстровано, що фармакокінk= 7;тика 50 мг долутегр&= #1072;віру у 10 ВІЛ-1 інфікованиm= 3; підлітків (віком від 12 до= ; 17 років), попередньо лікованих антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;, була зістав = 85;ою за рівнем експозиції = 79; такою у доро= 089;лих, які отримували долутегравo= 0;р у дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу.

h= 4;ані щодо підлітків, які отримували = 76;обову дозу 600 мг абакавіру і 300 мг ламівудину, = 076;отепер обмежені. Фармакокінk= 7;тичні показники є зіставні з параметрамl= 0;, що реєструв = 72;лися у дорослих пацієнтів.=

i= 5;оліморфізм ферментів, щ= 086; метаболізуn= 2;ть лікарський засіб

Не існу= 08; доказів клінічно значущого впливу поліморфізl= 4;у ензимів, які метаболізуn= 2;ть лікарські засоби, на фамакокінеm= 0;ику долутегравo= 0;ру. У &#= 1084;етааналізі з використанl= 5;ям фармагеномl= 5;их моделей, відібраних = 91; клінічних дослідженнn= 3;х з участю здорових добровольцo= 0;в із генотипами UGT1= A1 (n=3D7), спостерігаl= 3;ося 32 % зниження кліренсу долутегравo= 0;ру і 46 % збільшенн= ;я AUC порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у пацієнтів із генотипами, пов’язанимl= 0; з нормальни = 84; метаболізмl= 6;м через UGT1A1 (n=3D41).

i= 7;тать

Популяm= 4;ійний аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних досліджень фази IIb і фази III з участю дор= 086;слих пацієнтів н = 77; виявив ніякого клінічно значущого впливу стат= 10; на застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Не існує доказів необхідносm= 0;і коригуваннn= 3; дози долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на основі впливу стат= 10; на фармакокінk= 7;тичні параметри.

i= 6;асова приналежніl= 9;ть

Популяm= 4;ійний аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних із досліджень фази IIb і фази III з участю дорослих пацієнтів н = 77; виявив жодн = 86;го клінічно значущого впливу расової при = 85;алежності на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тика одноразовоo= 1; дози долуте = 75;равіру у японців є зіставною з фармакокінk= 7;тикою у громадян США. Не існує доказів на користь необхідносm= 0;і корекції дози долуте = 75;равіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу расової належності на фармакок= 10;нетичні параметри.

i= 0;оінфекція вірусу гепатиту B або C

Популяm= 4;ійний аналіз фармакокінk= 7;тики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічн = 86; значущого впливу на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тичні дані щодо пацієнтів і = 79; коінфекцієn= 2; вірусу гепа = 90;иту B є обмеженими (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

Пока&= #1079;ання.

Ліку&= #1074;ання дорослих і дітей віком від 12 років, з масою тіла від 40 кг, інфікованиm= 3; вірусом іму = 85;одефіциту людини (ВІЛ) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Пере&= #1076; початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; наявність HLA-B*5701 алелі незалежно від расової приналежноl= 9;ті (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Абакавір не слід призначати пацієнтам, які є носіям= 080; HLA-B*5701 алелі.

Прот&= #1080;показання.=

Гіпе&= #1088;чутливість до долутегравo= 0;ру, абакавіру, ламівудину або до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

О&= #1076;ночасне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, які є субстратамl= 0; переносникk= 2; органічних = 82;атіонів (OCT2), включаючи фампридин (також відом= 080;й як далфампридl= 0;н) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Взає&= #1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Інбе&= #1082; містить долутегравo= 0;р, абакавір і л= 072;мівудин, тому будь-як= 110; окремі взаємодії д = 83;я цих компонентіk= 4; стосуються також Інбек = 91;. Жодних клінічно значущих медикаментl= 6;зних взаємодій між долутегравo= 0;ром, абакавіром = 10; ламівудиноl= 4; не очікується.

Вплив інших речовин на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

Долу&= #1090;егравір виводиться переважно шляхом метаболізмm= 1; UGT1A1. Долутегравo= 0;р також є субс= 090;ратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp і BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я Інбеку з іншими засобами, що пригнічуютn= 0; UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, та/або Pgp може збільшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру у плазмі крові. Лікарські засоби, які активують ц= 10; ферменти аб = 86; переносникl= 0;, можуть зменшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру у плазмі крові і зменшити терапевтичl= 5;ий ефект долутегравo= 0;ру (див. таблицю 1= ).

Всмо&= #1082;тування долутегравo= 0;ру знижується = 87;ід дією деяких антацидних агентів (див. таблицю 1).

Абак&= #1072;вір метаболізуn= 8;ться ферментами УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зою (UGT) та алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102;; одночасне застосуванl= 5;я індукторів або інгібіторіk= 4; ферменту УД = 60;-глюкуроніл&= #1090;рансферази= ;, або компоне = 85;тів, що виводяться через алкогольдеk= 5;ідрогеназу, може змінит = 80; експозицію абакавіру.=

Ламі&= #1074;удин виводиться нирками. Активна нир = 82;ова секреція ламівудину = 74; сечу відбув = 72;ється через переносник органічних катіонів (OCT2) і переносникl= 0;, що елімінують лікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне застосуванl= 5;я ламівудину = 79; інгібітораl= 4;и OCT і MATE може збіл&= #1100;шити експозицію ламівудину. Долутегравo= 0;р є інгібітороl= 4; OCT2 і MATE1, проте, виходячи з р= 077;зультатів перехресноk= 5;о дослідженнn= 3;, концентрацo= 0;ї ламівудину були подібн= 10; при супутнь = 86;му застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або без нього, що вказувало н = 72; те, що долутегравo= 0;р не впливає н= 072; експозицію = 83;амівудину in vivo.

А= бакавір і ламівудин значуще не метаболізуn= 2;ться ферментами CYP<= /span>.

У дослідженнn= 3;х in vitro абакавір не = 108; субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. Тому не очікується, що лікарськ= 10; засоби, які модулюють вказані вищ = 77; переносникl= 0;, можуть впливати на рівень абакавіру у плазмі кров= 10;.

Незв&= #1072;жаючи на те, що абакавір та ламівудин т = 72;кож є субстратамl= 0; BCRP та Pgp у дослідженнn= 3;х in vitro, клі= 085;ічні дослідженнn= 3; вказують на відсутністn= 0; суттєвих змін фармакокінk= 7;тики абакавіру при його одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; (інгібітори BCR= P та Pgp) та малоймовірl= 5;о, що інгібітори цих перенос = 85;иків здатні змінювати фармакокінk= 7;тику ламівудину, враховуючи його високу = 073;іодоступні&= #1089;ть. У дослідженнn= 3;х in vitro ламівудин є субстратом Mate1, MATE2-K і OCT2. При застосуванl= 5;і триметоприl= 4;у (інгібітору вказаних вище переносникo= 0;в препаратів) = 073;уло відз = 85;ачено збільшення концентрацo= 0;ї ламівудину = 91; плазмі кров= 10;, однак ця взаємодія н = 77; вважається клінічно значущою, тому коригуваннn= 3; дози ламівудину не рекомендуєm= 0;ься. Ламівудин є субстрато = 84; переносникk= 2; печінковогl= 6; поглинання OCT1. Завдяки незначній р = 86;лі печінки у виведенні ламівудину лікарська взаємодія через інгібіцію OCT1 навряд чи є клінічно значущою.=

Вплив долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину на фармакокінk= 7;тику інших речовин.

In vivo долу&= #1090;егравір не впливає н= 072; дію мідазоламу, що є тестеро= 084; CYP3A4. На основі даних in vitro та/або in vivo не очікують впливу долутегравo= 0;ру на фармакок= 10;нетику лікарських засобів, які є субстрата = 84;и будь-якого головного ферменту аб = 86; переносникk= 2;, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. «Фармакокіl= 5;етика»).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; ниркові переносникl= 0; OCT2 і MATE1. In vivo = 091; пацієнтів спостерігаl= 3;ося 10-14 % зниження к= 083;іренсу креатиніну (секреторна фракція зал = 77;жить від переносникk= 2; OCT2 і MATE1). In vivo долутегравo= 0;р здатний збільшити концентрацo= 0;ї у плазмі лікарських засобів, виведення яких залежить ві = 76; OCT2 або MATE1 (наприклад, ф&#= 1072;мпридину (також відомого як далфампридl= 0;н), метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Протипокаk= 9;ання»).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; накопиченнn= 3; транспортнl= 0;х органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3. Через відсутністn= 0; впливу на фармакокінk= 7;тику in vivo субстрату транспортнl= 0;х органічних аніонів тенофовіру пригніченнn= 3; OAT1 in vivo малоймовірl= 5;е. Пригніченнn= 3; OAT3 in vivo не вивчали. Долутегравo= 0;р здатний збільшуватl= 0; концентрацn= 2; лікарських засобів у пл= 072;змі крові, секреція яких залежить ві = 76; OAT3.

Абак&= #1072;вір і ламівудин не пригнічуютn= 0; і не індукую= 090;ь ферменти CYP (такі як CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6) та демо&#= 1085;струють відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію OAT<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:UK'>P1B3, BCRP, Pgp або MATE2-K. Дані іn vitro вказують на те, що пригніченнn= 3; Pgp і BCRP абакавір&#= 1086;м не можна виключати н = 72; рівні кишечнику. Л= 072;мівудин демонструє відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію переносникo= 0;в лікарських засобів MATE1 або OCT3, та абакавір демонструє мінімальне пригніченнn= 3; OCT1 і OCT2. Таким чином, не очікується, що абакавір = 090;а ламівудин здатні змінювати концентрацo= 0;ю у плазмі крові лікарських засобів, які &#= 1108; субстратамl= 0; цих ферментів або перенос = 85;иків. In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Незв&= #1072;жаючи на те, що абакавір є інгібітороl= 4; MATE1, а ламівудин є інгібітороl= 4; OCT1 і OCT2 in vitro, вони мають низький потенціал впливу на концентра= ;цію субстратів цих переносникo= 0;в у плазмі кро= 074;і, при терапев = 90;ичних рівнях експозицій (абакавір – до 600 мг, ламівm= 1;дин - 300 мг).

Наяв&= #1085;і та очікуван= 10; взаємодії з обраними ан = 90;иретровіру&#= 1089;ними та неантиретрl= 6;вірусними лікарськимl= 0; засобами містяться у таблиці 1 (підвищення позначено я = 82; «↑», зниженн= 103; – як «↓», без змін – як «↔», площа під кривою концентрацo= 0;я-час – як «AUC», пік концентрацo= 0;ї як «C_max», концентрацo= 0;я наприкінці інтервалу дозування – як «Cτ»). Таблиця не може вважатися вичерпною, але є репрез= 077;нтативною щодо класів, які вивчают= 00;ся.

Табл&= #1080;ця 1

Взає&= #1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /p>

Лікарсь= ;кі засоби, класифіков= 072;ні за терапевт&#= 1080;чними напрямами

Середня геометричн= 072; зміни при взаємодії (%)<= /o:p>

Рекомен= ;дації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Антирет= ;ровірусні лікарські засоби

Ненуклеози= ;дні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ)<= /span>

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 71 %

C_max ¯ 52 %

Ct ¯ 88 %

Етравірин «=

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Етравір= ;ин без бустованих інгібіторі= 074; протеази знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі крові. Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру для пацієнтів, які приймаю&#= 1090;ь етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази, є 50 мг двічі на добу, Інбек н= е рекомендов= 072;ний для застосуван= 085;я пацієнтам, які приймають етравірин, без одночас&#= 1085;ого застосуван= 085;я з атазанавір= 086;м/ритонавір= ом, дарунавіро= 084;/ритонавіро= м або лопінав&#= 1110;ром/ритонав= ;іром (див. далі нижче у таблиці).

Лопінавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= ;ір «

AUC = 11 %

C_max = 7 %

Ct = 28 %

Лопінавір «=

Ритонавір «=

Етравірин «

Корекція дози не потрібна.

Дарунавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= ;ір «

AUC ¯ 25 %

C_max ¯ 12 %

Ct ¯ 36 %

Дарунавір «=

Ритонавір «=

Етравірин «=

Корекція дози не потрібна.

Ефавіренз/k= 6;олутеграві= 088;

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 57 %

C_max ¯ 39 %

Ct ¯ 75 %

Ефавіренз « (історичний контроль)

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільк= ;и дозування долутеграв= 110;ру в разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з ефавірензо= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я з Інбеком не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Невірапін/k= 6;олутеграві= 088;

Долутеграв= ;ір ¯

(Не вивчали. Очікується схоже зниження експозиції, як це спостеріга= 083;ося з ефавіренз&#= 1086;м, спричинене індукцією)

Одночас= ;не застосуван= 085;я з невірапіно= 084;, яке може зменшити концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі крові завдяки індукції ферментів, не вивчали. Вплив невірапіну на експозиц&#= 1110;ю долутеграв= 110;ру, вірогідно, є подібним до впливу ефавірензу або менший за нього. Оск= ільки дозування долутеграв= 110;ру у разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з невірапіно= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я невірапіну з Інбеком не рекомендує= 090;ься.

Рилпівірин= ;

Долутеграв= ;ір «

AUC = 12 %

C_max = 13 %

Cτ = 22 %

Рилпівірин= ; «

Коригуванн= ;я дози не потрібне.

Нуклеозидн= ;і інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (НІЗТ)<= /span>

Тенофовір<= /o:p>

Долутеграв= ;ір «

AUC = 1 %

C_max ¯ 3 %

Cτ ¯ 8 %

Тенофовір «

Коригув= ;ання дози не потрібне при сумісно&#= 1084;у застосуван= 085;і Інбеку з нуклеозидн= 080;ми інгібітора= 084;и зворотної

транl= 9;криптази.

Емтрицитаб= ;ін, диданозин, ставудин, зидовудин

Взаємоk= 6;ія не вивчена.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -language: UK'>

Препара= ;т не рекомендує= 090;ься для застосуван= 085;я у поєднанні з препаратам= 080;, що містять е&= #1084;трицитабін= ;, оскільки як ламівудин (у Інбеку), так і емтрицитаб= 110;н є аналогами цитидину (тобто існує ризик внутрішньо= 082;літинних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»)).=

Інгібітори протеази

Атазанавір= ;/долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір =

AUC = 91 %

C_max = 50 %

Ct = 180 %

Атазанавір= ; « (історичний контроль)

(пригні = 95;ення ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Атазанавір= ; + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір =

AUC = 62 %

C_max = 34 %

Ct = 121 %

Атазанавір= ; «=

Ритонавір «

Корекція дози не потрібна.

Типранавір= ; + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 59 %

C_max ¯ 47 %

Ct ¯ 76 %<= /p>
Типранk= 2;вір «

Ритонаk= 4;ір «

(індукц= 10;я ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільк= ;и рекомендов= 072;не дозування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з типранавір= 086;м/ритонавір= ом становить 50 м= ;г двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я цих засобів із препаратом не рекомендує= 090;ься.

Фосампрена= ;вір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 35 %

C_max ¯ 24 %

Ct ¯ 49 %

Фосампl= 8;енавір «

Ритонаk= 4;ір «

(індукц= 10;я ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Фосампр= ;енавір/рито= 085;авір знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру, але, виходячи з обмежених даних, вони не призвели до зниження ефективнос= 090;і у дослідженн= 103;х фази III. Коригуванн= 103; дози не обов’язков= 077;.

Лопінавір + ритонавір/

долутеграв= ;ір

Долутеграв= ;ір «

AUC ¯ 4 %

C_max « 0 %

C₂₄ ¯ 6 %

Лопінавір «=

Ритонавір «=

Корекція дози не потрібна.

Лопінавір + ритонавір/

абакавір

Абакавір

AUC ¯ 32 %

Дарунавір + ритонавір/ д&= #1086;лутегравір= ;

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 22 %

C_max ¯ 11 %

Ct ¯ 38 %

Дарунавір «=

Ритонавір «=

(індукц= 10;я ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Інші антивірусн= 110; препарати

Телапревір= ;

Долутеграв= ;ір =

AUC = 25 %

C_max = 19 %

Cτ = 37 %

Телапревір= ; «=

(історичниl= 1; контроль)

(пригніченl= 5;я ферменту CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Даклатасві= ;р/долутегра= 074;ір

Долутеграв= ;ір «

AUC = 33 %

C_max = 29 %

Ct = 45 %

Даклатасві= ;р «

Даклата= ;свір суттєво не змінює концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ю даклатасві= 088;у у плазмі крові.

Немає необхіднос= 090;і у корекції дози.

Антиінфекц= ;ійні засоби=

Триметопри= ;м/сульфамет= 086;ксазол (ко-тримокса&= #1079;ол)/абакаві = 88;

Взаємоk= 6;ію не вивчали

Коригув= ;ання дози препарату не потрібне, крім пацієнтів із нирковою недостатні= 089;тю (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Триметопри= ;м/

сульфамето= ;ксазол

(ко-тримокс = 72;зол)/ламівуд= ин

(160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг, одноразова доза)

Ламівуk= 6;ин

AUC 43 %

C_max 7 %

Триметl= 6;прим

AUC «

Сульфаl= 4;етоксазол

AUC «

(пригні = 95;ення транспорту органічних катіонів)

Антимікоба= ;ктеріальні засоби=

Рифампіцин= ;/долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 54 %

C_max ¯ 43 %

Ct ¯ 72 %<= /span>

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільк= ;и дозування долутеграв= 110;ру у разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з рифампіцин= 086;м становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я рифампіцин= 091; з препаратом не рекомендує= 090;ься.

Рифабутин<= /o:p>

Долутеграв= ;ір «

AUC ¯ 5 %

C_max = 16 %

Cτ ¯ 30 %

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекці= ;я дози не потрібна.

Протиепіле= ;птичні засоби=

Карбамазеп= ;ін/долутегр= 072;вір

Долутеграв= ;ір ¯

AUC ¯ 49 %

C_max ¯ 33 %

Ct ¯ 73 %

Оскільк= ;и рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом із карбамазеп= 110;ном, не рекоменд&#= 1091;ється застосуван= 085;я препарату пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванні карбамазеп= 110;ном.

Фенобарбіт= ;ал/долутегр= 072;вір

Фенітоїн/дl= 6;лутегравір

Оксарбазеп= ;ін/долутегр= 072;вір

Долутеграв= ;ір ¯

(взаємодія не вивчена, зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікуєть&#= 1089;я зниження експозиції, подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазе&#= 1087;іном)

Оскільк= ;и рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом з цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;, не рекомендує= 090;ься застосуван= 085;я препарату пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванн&#= 1110; цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;.

&nbs= p; &= nbsp; &nbs= p; &= nbsp; Блока= тори калієвих каналів

Фампридин (також відомий як далфамприд= 080;н)

Фампридин ͛= 3;

(Взаємодія не вивчена. Потенційне збільшення внаслідок інгібуванн= 103; переносник= 072; OCT2)

Про= ;типоказане одночасне застосуван= 085;я Інбеку та фампридину через потенційну небезпеку для життя, спричинену високою концентрац= 110;єю фампридину (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Антигістам= ;інні засоби (блокатори Н<= sub>2-гістаміно= вих рецепторів)

Ранітидин<= /o:p>

Взаємоk= 6;ія не вивчена.

Клінічl= 5;о значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Циметидин<= /o:p>

Взаємоk= 6;ія не вивчена.

Клінічl= 5;о значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Цитотоксич= ;ні засоби=

Кладрибін/l= 3;амівудин

Взаємодія не вивчена.

In vitro ламівудин пригнічує внутрішньо= 082;літинну фосфориляц= 110;ю кладрибіну, що призводить &#= 1076;о потенційно= 075;о ризику втрати ефективнос= 090;і кладрибіну у разі комбінації у клінічних умовах. Деякі клінічні результати також свідчать про можливу взаємодію між ламівуд&#= 1080;ном і кладрибіно= 084;

Одн= очасне застосуван= 085;я препарату з кладрибіно= 084; не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).

Опіоїдні засоби=

Метадон/абk= 2;кавір

(40-90 мг 1 раз на добу протягом 14 діб/600 мг одноразова доза, потім 600 мг двічі на добу протягом 14 діб)

Абаl= 2;авір

AUC «

C_max ¯ 35 %

Метадон
CL/F = 22 %<= /p>

Корекці= ;я дози метадону, вірогідно, не потрібна для більшості пацієнтів; в окремих вип&#= 1072;дках може бути потрібне повторне титрування метадону.

Ретиноїдні засоби=

Ретиноїдні суміші (наприклад ізотретино= 111;н)

Взаn= 8;модія не вивчена.

&#= 1052;ожлива взаємодія через спільний шлях виведе&#= 1085;ня через алкогольде= 075;ідрогеназу (абакавірвм&#= 1110;сний компонент).

Рекомен= ;дація корекції дози неможлива через недостатні= 089;ть доказової бази.

Інше<= /span>

Етанол

Етанол/долm= 1;тегравір

Етанол/ламo= 0;вудин

Взаємоk= 6;ія не вивчена (пригніченн&#= 1103; алкогольде= 075;ідрогенази)= .

Корекці= ;я дози не потрібна.

Етанол/абаl= 2;авір

(0,7 г/кг, одноразова доза/ 600 мг, одноразова доза)

Абакавo= 0;р

AUC 41 %

Етанол=

AUC «

Розчин сорбіту

Розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 = 75;, 13,4 г)

Разова доза ламівудину 300 мг

Ламівуд= ;ин:

AUC¯ 14 %; 32 %; 36 %

C_max ¯28 %;= 52 %; 55 %

У разі можливості слід уникати тривалого з&#= 1072;стосування ламівудину з лікарським= 080; засобами, що містять сорбіт, або розглянути &#= 1073;ільш частий моніторинг вірусного навантажен= 085;я ВГВ, коли одночасног= 086; тривалого з&#= 1072;стосування неможливо уникнути.

Антацидні засоби і харчові добавки

Магній/алюl= 4;інійвмісні антацидні засоби/долу&#= 1090;егравір

Долутег= ;равір ¯

AUC ¯ 74 %

C_max ¯ 72 %

(зв’язуk= 4;ання з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом магній/алюм&#= 1110;нійвмісних антацидних засобів має бути розподілен= 080;й у часі із зас= тосуванням препарату (мінімум 2 години післ&#= 1103; або 6 годин до прийому).

Добавки кальцію/дол&#= 1091;тегравір

Долутег= ;равір ¯

AUC ¯ 39 %

C_max ¯ 37 %

C₂₄ ¯ 39 %

(зв’язуk= 4;ання з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом добавок кальцію, заліза або мультивіта= 084;інів має бути розподілен= 080;й у часі із зас= тосуванням препарату (мінімум 2 години післ&#= 1103; або 6 годин до прийому).

Добавки заліза/долу&#= 1090;егравір

Долутег= ;равір ¯

AUC ¯ 54 %

C_max ¯ 57 %

C₂₄ ¯ 56 %

(зв’язуk= 4;ання з полівалент= 085;ими іонами)

Мультив= ;ітаміни/дол= 091;тегравір

Долутег= ;равір ¯

AUC ¯33 %

C_max ¯ 35 %

C₂₄ ¯ 32 %

Кортикосте= ;роїди

Преднізон<= /o:p>

Долутег= ;равір «

AUC = 11 %

C_max = 6 %

Cτ 17 %

Коригуванн= ;я дози не потрібне.

Цукрознижу= ;вальні засоби=

Метформін/k= 6;олутеграві= 088;

Метформ= ;ін =

Долутег= ;равір «

При сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру на добу:

метформ= ;ін

AUC = 79 %

C_max 66 %

При сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру 2 рази на добу= ;:

метформ= ;ін

AUC = 145 %

C_max 111 %

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з&#= 1072;стосування долутеграв= 110;ру з метформіно= 084; для підтриманн= 103; глікемічно= 075;о контролю. Дл&= #1103; пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуван= 085;і з долутегра&#= 1074;іром, оскільки при підвищеній концентрац= 110;ї метформіну існує підвищений ризик лактоацидо= 079;у у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті (див. розділ «= ;Особливост= 10; застосуван= 085;я»).

Лікарські засоби з рослинної сировини

Звіробій/дl= 6;лутегравір

Долутег= ;равір ¯

(не вивчали. Зниження очікується внаслідок і&#= 1085;дукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном)

Оскільк= ;и рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і зі звіробоєм, лікування препаратом не рекомендує= 090;ься.

Пероральні контрацепт= 080;ви

Етинілестр= ;адіол (EE) і норелгестр= 086;мін (NGMN)/долутегра= 074;ір

Вплив долутеграв= 110;ру:

EE «

AUC = 3 %

C_max ¯ 1 %

Вплив долутеграв= 110;ру:

NGMN «

AUC ¯ 2 %

C_max ¯ 11 %

Долутег= ;равір не мав впливу на фармакодин= 072;міку лютеїнізую= 095;ого гормону (LH), фолікулост= 080;мулюючого гормону (FSH) і прогестеро= 085;у. При одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і з пероральни= 084;и протизаплі= 076;ними засобами коригуванн= 103; дози препарату не потрібне.<= o:p>

Антигіперт= ;ензивні лікарські засоби

Ріоцигуат/k= 2;бакавір

Ріоцигуат =

In vitro абакавір інгібує CYP1A1. Одночасне застосуван= 085;я одноразово= 111; дози ріоциг&#= 1091;ату (0,5 мг) пацієнтам з ВІЛ, які отримували абакавір/до&#= 1083;утегравір/ ламівудин, призводило до приблизно в 3 рази більшого AUC(0-∞) ріоцигуату порівняно з даними AUC(0-∞) ріоцигуату, зареєстров= 072;ними у здорових добровольц= 110;в.

Може знадобитис= 103; зменшити дозу ріоцигуату, ознайомтес= 103; з інформаціє= 102; про признач&#= 1077;ння ріоцигуату, щоб отримати рекомендац= 110;ї щодо дозування.

Діти.

Досл&= #1110;дження взаємодії проводили тільки з участю дорослих пацієнтів.=

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я.

Передача ВІЛ.

Попр&= #1080; те, що ефективне застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русної терапії значно зменшило ри = 79;ик передачі вірусів статевим шляхом, оста= 090;очні ризики не можна виключити. Заходи щодо запобіганнn= 3; передачі вірусу потрібно вживати з урахуванняl= 4; національнl= 6;го регуляторнl= 6;го законодавсm= 0;ва.

Реакціo= 1; гіперчутлиk= 4;ості (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосу= ;вання абакавіру і долутегравo= 0;ру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризm= 1;ються загаl= 3;ьними симптомами, такими як пропасниця та/або висипання, з іншими симптомами, = 097;о свідчать пр = 86; поліорганнk= 7; ураження. Клінічним шляхом неможливо визначити, ч= 080; викликають абакавір і долутегравo= 0;р у складі пре= 087;арату реакції гіперчутлиk= 4;ості. Реакції гіперчутлиk= 4;ості частіше спостерігаl= 3;ися внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, д= 077;які з них були загрозливиl= 4;и для життя пацієнта та іноді мали л= 077;тальний наслідок, якщо пацієнтам н = 77; надавалася належна допомога. Ризик розвитку реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; високий у пацієнтів, які мали позитивні результати дослідженнn= 3; на наявніст= 00; алелі HLA-B*5701. Проте у пацієнтів, які не були носіями ціє= 11; алелі, реакції гіперчутлиk= 4;ості на абакавір спостерігаl= 3;ися, але з низько= 102; частотою.=

Таким чином, необхідно дотримуватl= 0;ся таких прави = 83;:

- Статус HLA-B*5701 необхідно завжди документувk= 2;ти до початку терапії;

- Терапію препаратом не слід призначати пацієнтам і = 79; позитивним статусом HLA-B*5701 або негатив = 85;им статусом HLA-B*5701 із підозрою на реакції г= 110;перчутливо&= #1089;ті на абакавір = 091; попередній терапевтичl= 5;ій схемі із застосуванl= 5;ям абакавіру;=
- <= b>лікування препаратом Інбек необхідно п = 88;ипинити негайно, навіть за умови відсутностo= 0; алелі HLA-B*5701, у раk= 9;і підозри на реакцію гіперчутлиk= 4;ості. Затр&= #1080;мка з негайним припиненняl= 4; терапії Інб = 77;ком після початку реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; прогресуваl= 5;ня реакції та загрози життю пацієнта. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг клінічного статусу, вкл= 102;чаючи амінотрансm= 2;ерази печінки і бі= 083;ірубін;

- після припинення лікування Інбеком з пр= 080;чин підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості, лікув= ання препаратом Інбек або будь-яким ін= 096;им лікарським засобом, що містить аба = 82;авір або долутегравo= 0;р, ніколи не можна понов = 83;ювати;

- повторна терапія засобами, що містять аба = 82;авір, після підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; поновлення = 89;имптомів протягом декількох годин. Такі р&#= 1077;цидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попе= 088;едньому лікуванні, і можуть включати на = 87;ади артеріальнl= 6;ї гіпотензії, що можуть за= 075;рожувати життю та летальні випадки;

- щоб уникнут = 80; повторного лікування абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, пацієнтам, у яких підозр= 02;валися реакції гіперчутлиk= 4;ості, слід отримати інструкції щодо утилізації = 79;алишків препарату.

- пацієнтів потрібно проінформуk= 4;ати про необхід = 85;ість ознайомленl= 5;я з інструкцієn= 2; та «Попереджуk= 4;альною картою», яку слід дістат = 80; з упаковки препарату і постійно тр = 80;мати при собі.

Кліl= 5;ічна картина реакцій гіперчутлиk= 4;ості.

Про реакції гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 0; < 1 % пацієнтів, які отримували лікування д = 86;лутегравір&#= 1086;м у клінічних дослідженнn= 3;х, і ці реакції характеризm= 1;валися висипаннямl= 0;, системними відхиленняl= 4;и та іноді дис= 092;ункцією органів, включаючи тяжкі гепатобіліk= 2;рні реакції.

Реакціo= 1; гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру отримали відповідну = 86;цінку у клінічних дослідженнn= 3;х і в ході післ&#= 1103;реєстрацій= ного спостережеl= 5;ня. Симптоми, як= 110; зазвичай з’являютьсn= 3; у перші 6 тижн&= #1110;в (медіана час= 091; до виникнення 11 діб) від поча&#= 1090;ку лікування абакавіром, також можуть виникати у будь-який ча= 089; у ході лікування.

Майже всі реакції гіперчутлиk= 4;ості, що виникают= 00; внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, включають гарячку та/або висипання. Інші ознаки та симптоми, які спостерігаl= 3;ися як складова реакції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, детально оп = 80;сані у розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторl= 5;і і шлунково-ки = 96;кові симптоми. Важливо розуміти, що такі симптоми можуть призвести д = 86; помилкової інтерпретаm= 4;ії реакцій гіперчутлиk= 4;ості як прояву ре= 089;піраторног&= #1086; захворюванl= 5;я (пневмонія, б&#= 1088;онхіт, фарингіт) аб= 086; гастроентеl= 8;иту. Симптоми, пов’язані з реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршуватl= 0;ся з продовжен = 85;ям лікування і можут&#= 1100; бути загрозливиl= 4;и для життя пацієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припи = 85;ення застосуванl= 5;я абакавіру.=

У рідкісних випадках пацієнти, як= 110; припинили приймати абакавір через інші причини, ніж симптоми гіперчутлиk= 4;ості, також відчу = 74;али загрозливі для життя реакції протягом декількох годин після продовженнn= 3; лікування абакавіром (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Відновленнn= 3; прийому абакавіру у = 090;аких пацієнтів має відбуватисn= 3; за умови мож= 083;ивості надання невідкладнl= 6;ї медичної допомоги.=

Лактоацидо&= #1079;.

При застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; спостерігаk= 4;ся лактоацидоk= 9;, що був зазвичай ас = 86;ційований із гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптомати = 95;на гіперлактаm= 0;емія) включають доброякіснo= 0; симптоми з боку травно= 11; системи (нудота, блюв&#= 1072;ння і біль у животі), загальну слабкість, втрату апетиту, зменшення маси тіла, респіраторl= 5;і симптоми (прискорене та/або глибо= 082;е дихання) або неврологічl= 5;і симптоми (вк= 083;ючаючи моторну слабкість).

Лакт&= #1086;ацидоз характеризm= 1;ється високою лет = 72;льністю і може бути пов’язаний із панкреат = 80;том, печінковою недостатніl= 9;тю або нирково= 02; недостатніl= 9;тю.

i= 1;актоацидоз, як правило, виникає після декіл= 00;кох місяців лікування.=

Ліку&= #1074;ання аналогами нуклеозидіk= 4; необхідно припинити в умовах симптоматиm= 5;ної гіперлактаm= 0;емії та метаболічнl= 6;го ацидозу/лак = 90;оацидозу, прогресивнl= 6;ї гепатомегаl= 3;ії або рівнів амінотрансm= 2;ерази, що швидко пі= 076;вищуються.

Необ&= #1093;ідно з обережністn= 2; призначати аналоги нуклеозидіk= 4; будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковоn= 2; масою тіла) з гепатомегаl= 3;ією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворюванl= 5;я печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, коінфіковаl= 5;і вірусом гепатиту C, які отримал = 80; лікування альфа-інтер = 92;ероном і рибавірин = 86;м, можуть мати певний ризи = 82;.

i= 5;ацієнти групи підвищеногl= 6; ризику потр = 77;бують ретельного моніторингm= 1;.

Маса тіла т= 072; параметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можут= 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можут= 00; бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосо= 074;но збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтверждеl= 5;ня щодо впливу = 083;ікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтверждеl= 5;ня. Моніторинг = 88;івнів ліпідів сироватки крові та глюкози кро = 74;і проводитьсn= 3; відповідно до затвердж = 77;них протоколів лікування ВІЛ. Лікуван= 085;я порушень ліпідів слі = 76; проводити з = 72; клінічними показникамl= 0;.

Захворю= вання печінки.

Безп&= #1077;ку та ефективнісm= 0;ь препарату н = 77; оцінювали у пацієнтів і = 79; тяжкими захворюванl= 5;ями печінки. Інбек не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; помірним аб = 86; тяжким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (див. розділ «<= /span>Cпосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Паці&= #1108;нти з порушеннямl= 0; функції печінки, що спостерігаl= 3;ися ще до початк= 091; лікування, в= 082;лючаючи хронічний активний гепатит, маю= 090;ь підвищену частоту розладів порушень пе = 95;інки під час застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії і підлягають моніторингm= 1; згідно зі стандартноn= 2; практикою. У разі прогресуваl= 5;ня захворюванn= 0; печінки слід розглянути питання про часткове аб = 86; повне припинення лікування.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C.

Паці&= #1108;нти з хронічним гепатитом B або C, які отри= мують комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію, мають ризик тяжких і потенційно = 83;етальних небажаних реакцій з боку печінк = 80;. У разі призначеннn= 3; супутньої антивіруснl= 6;ї терапії проти гепатиту B або C слід врахувати відповідну інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.

Преп&= #1072;рат включає ламівудин, який є компо= 085;ентом лікування гепатиту B. Абакавір і долутегравo= 0;р не чинять такої дії. Монотерапіn= 3; ламівудино&#= 1084; зазвичай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, оскільки ризик розвитку резистентнl= 6;сті до гепатиту B є високим. При застосовувk= 2;нні препарату пацієнтам, коінфіковаl= 5;им гепатитом B, с&= #1083;ід призначити додаткову антивіруснm= 1; терапію. Слі= 076; користуватl= 0;ся відповідниl= 4;и інструкціяl= 4;и з медичного застосуванl= 5;я.

У разі припинення застосуванl= 5;я препарату пацієнтам, коінфіковаl= 5;им вірусом гепатиту B, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; періодичниl= 1; контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відмова від застосуванl= 5;я ламівудину = 84;оже призвести д = 86; загостреннn= 3; гепатиту.=

Синдром відновленнn= 3; імунної відповіді.=

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникн = 91;ти запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні збудники, як= 072; може спричиняти серйозні клінічні пр = 86;яви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакці= 11; спостерігаl= 3;ися протягом пе = 88;ших декількох тижнів або місяців з початку призначеннn= 3; комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Прикладами можуть слуг = 91;вати цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, генералізоk= 4;ані та/або локальні мі = 82;обактеріал&#= 1100;ні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (часто відомо під назвою PCP). Будь-які симптоми запалення необхідно о = 94;інити і провести лікування, коли це необхідно. Аm= 1;тоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Гре = 81;вса та аутоімунниl= 1; гепатит) також спостерігаl= 3;ися в умовах відновленнn= 3; імунної відповіді; проте очікуваний час до початку захворюванl= 5;я мав більшу варіабельнo= 0;сть, і тому ці явища можут= 00; виникати через багат = 86; місяців після початку лік = 91;вання.

Підв&= #1080;щення рівнів печінкових проб узгодж = 91;ється із синдромо = 84; відновленнn= 3; імунної відповіді, щ= 086; спостерігаk= 4;ся у деяких пац= 110;єнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/&= #1072;бо C до початку лікування долутегравo= 0;ром. У пацієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом геп = 72;титу B та/або C, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; контроль рівнів печінкових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та розд&= #1110;л «Побічні реакції»).

Порушення функцій мітохондріl= 1;

Нукл&= #1077;озидні та нуклеотиднo= 0; аналоги мож = 91;ть спричиняти порушення функцій мітохондріl= 1; різного ступеня, які особливо виражені пр = 80; сумісному застосуванl= 5;і зі ставудин = 86;м, диданозиноl= 4; та зидовудиноl= 4;. Були повідо = 84;лення про випадки мітохондріk= 2;льних дисфункцій = 91; ВІЛ-негатив = 85;их немовлят, як= 110; зазнали впливу нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; у внутрішньоm= 1;тробний та/або постнатальl= 5;ий період, головним чином це стосувалосn= 3; режимів лікування, щ= 086; включали зидовудин. Г= 086;ловні побічні реакції, про які були повідомленl= 5;я ‒ це гематологіm= 5;ні порушення (анемія, нейтропеніn= 3;) та метаболі = 95;ні порушення (гіперлакта = 90;емія, гіперліпазk= 7;мія). Ці явища часто були транзиторнl= 0;ми. Були рідкіс = 85;і повідомленl= 5;я про пізні неврологічl= 5;і порушення (гіпертонія, судоми, пору= 096;ення поведінки). Чи є такі неврологічl= 5;і порушення транзиторнl= 0;ми або постійними, на даний час невідомо. Ці порушення мають бути в= 088;аховані відносно кожної дитини, яка зазнала впливу нуклеозиднl= 0;х та нуклеотиднl= 0;х аналогів у внутрішньоm= 1;тробний період, та має тяжкі клінічні порушення невідомої е = 90;іології, особливо неврологічl= 5;і. Ці дані не впливають н = 72; сучасні національнo= 0; рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних препаратів вагітним дл= 03; попередженl= 5;я вертикальнl= 6;ї трансмісії ВІЛ.

Се= рцево-судин = 85;і захворюванl= 5;я.

Хоча наявні дані від клінічних т = 72; спостережнl= 0;х епідеміолоk= 5;ічних досліджень з абакавіро= ;м показуютn= 0; суперечливo= 0; результати, деякі дослідженнn= 3; свідчать про підвище= ;нний ризик серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; (зокрема інфаркту міокарда) у пацієнтів, я= 082;і отримували = ;абакавір. Таким чином, при признач = 77;нні Інбеку&nb= sp;потрібно вжити запоб= 10;жних заходів, щоб мінімізуваm= 0;и всі фактори ризику (такі як паління, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; і гіперліпі= ;демія). Крім того пр= 080; лікуванні пацієнтів з високим ризиком сер = 94;ево-судинни&= #1093; захворюванn= 0; слід розглянути альтернатиk= 4;ну схему лікув = 72;ння тій, що містить аба= ;кавір.

Ос= теонекроз.=

Хоча етіологія остеонекроk= 9;у вважається = 73;агатофакто&#= 1088;ною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, бісфосфонаm= 0;ів, вживання алкоголю, тяжку імуносупреl= 9;ію, збільшений індекс маси тіла), були повідомленl= 5;я про випадки остеонекроk= 9;у у пацієнтів = 079; прогресуючl= 6;ю ВІЛ-інфекці= 08;ю та/або у разі тривалого застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Пацієнm= 0;и повинні бут = 80; попередженo= 0;, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності = 89;углобів або труднощів при русі їм слід зверну = 90;ися за консультацo= 0;єю до лікаря.

Інфекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;.

Паці&= #1108;нти повинні усвідомлювk= 2;ти, що Інбек або інші антиретровo= 0;русні препарати н = 77; виліковуютn= 0; ВІЛ-інфекці= 02; і у них можуть розв = 80;ватися інфекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;, та інші ускладненнn= 3; ВІЛ-інфекці= 11;. Тому пацієнти повинні залишатися під ретельн = 80;м клінічним наглядом лікарів, які мають досві = 76; лікування цих захворюванn= 0;, що асоційов = 72;ні з ВІЛ.

Зас= ;тосування особам із помірною нирковою недостатніl= 9;тю.

У пацієнтів і = 79; кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримують І = 85;бек, експозиція ламівудину (AUC) може бути у 1,6–= ;3,3 раза вища, ніж у пацієнтів і = 79; кліренсом креатиніну = ;≥50 мл/хв. Немає даних про безпеку в рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них дослідженнn= 3;х, у яких порівнювалl= 0; абакав= ;ір/долутегр= 072;вір/ламівуд= ин з окремими компонентаl= 4;и у пацієнтів із кліренсо = 84; креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримув = 72;ли ламівудин з коригованоn= 2; дозою. В ориг&#= 1110;нальних реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х ламівудину = 74; комбінації = 79; зидовудино&= #1084;, більша експозиція ламівудину була пов’яз = 72;на з вищою частотою гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; (нейтропені= 03; та анемія), хоча припин = 77;ння лікування через нейтропеніn= 2; або анемію відбувалосn= 3; в <1% пацієнті = 74;. Можуть вини = 82;ати інші побічн= 10; ефекти, пов’язані з ламівудиноl= 4; (такі як розлади шлунково-ки = 96;кового тракту та печінки).

Пацієнти зі стійким кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримують І = 85;бек, повинні перебувати під наглядо = 84; щодо побічн = 80;х ефектів, пов’язаних із ламівудиноl= 4;, зокрема гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;. У разі розвитку нової нейтропеніo= 1; чи анемії аб= 086; її загостреннn= 3; показана корекція дози ламіву = 76;ину відповідно до інформації про признач = 77;ння ламівудину, чого неможливо д = 86;сягти за допомого= 02; Інбеку. Застосуванl= 5;я Інбеку слід припинити т = 72; використовm= 1;вати окремі компоненти для побудов = 80; схеми лікування.=

Резистk= 7;нтність до препарат = 91;.

Оскі&= #1083;ьки рекомендовk= 2;на для пацієнтів і = 79; резистентн&= #1110;стю до інгібіторіk= 4; інтегрази доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг двічі на добу, застосуванl= 5;я препарату Інбек не рек= 086;мендовано пацієнтам і = 79; резистентнo= 0;стю до інгібітору інтегрази.=

Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

Оскі&= #1083;ьки рекомендовk= 2;на доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг двічі на добу, одночасне з = 72;стосування препарату з етравіриноl= 4; (без бустованих інгібіторіk= 4; протеази), ефавірензоl= 4;, невірапіноl= 4;, рифампіцинl= 6;м, типранавірl= 6;м/ритонавір&#= 1086;м, карбамазепo= 0;ном, фенітоїном, фенобарбітk= 2;лом та звіробоє = 84; не рекоменд = 86;ване (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Інбе&= #1082; не слід призначати разом із полівалентl= 5;ими катіоновміl= 9;ними антациднимl= 0; засобами. Інбек рекомендуєm= 0;ься до застосув = 72;ння за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я цих засобів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Інбе&= #1082; рекомендуєm= 0;ься до застосуванl= 5;я за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я препаратів кальцію або залізовмісl= 5;их харчових добавок (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Долу&= #1090;егравір підвищує концентрацo= 0;ю метформіну. Лo= 0;карю слід розглянути корекцію дози метфор = 84;іну на початку т= 072; при завершенні сумісного з долутегравo= 0;ром лікування для підтрим = 72;ння глікемічноk= 5;о контролю (д= 080;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1052;етформін виводиться нирками, том= 091; важливо контролюваm= 0;и функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравo= 0;ром. Комбінація цих лікарських засобів мож = 77; підвищити р = 80;зик лактоацидоk= 9;у у пацієнтів = 079; помірним ступенем ниркової недостатноl= 9;ті (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrC= l] 45-59 мл/хв), реком&#= 1077;ндується також особлива увага. Лікар= 102; слід особливо розглянути питання зниження дози метформіну.

&#= 1050;омбінація ламівудину = 79; кладрибіноl= 4; не рекоменд = 91;ється (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Інбек не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти з будь-якими лікарськимl= 0; засобами, що містять долутегравo= 0;р, абакавір, ламівудин або емтрици = 90;абін, за винятком випадків, коли корекція дози долуте = 75;равіру показана через лікарську в = 79;аємодію (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

=

= Застосm= 1;вання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки репродуктиk= 4;ного віку перед застосуванl= 5;ям препарату Інбек мають пройти тест на вагітність. Жінок репро = 76;уктивного віку, які приймають препарат Ін = 73;ек, слід попередити про необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї.

В&= #1072;гітність.

У дослідженнo= 0; народжуванl= 6;сті у Ботсвані б= 091;ло зареєстровk= 2;но 5 випадків дефекту нер = 74;ової трубки на 1683 (0,3 %) породіллі, які з момент= 091; заплідненнn= 3; дотримувалl= 0;сь схеми лікув = 72;ння, що містила долутегравo= 0;р (компонент І= 085;беку), у порівнянн= 10; з 15 випадками на 14 792 (0,1 %) породіллі, які з момент= 091; заплідненнn= 3; дотримувалl= 0;сь схеми лікування, щ= 086; не містить долутегравo= 0;ру (різниця поширеностo= 0; 0,20 %; 95 % ДІ 0,01−0,59). У цьому ж дослідженнo= 0; один з новонароджk= 7;них на 3840 (0,03 %) породі = 83;ь, що приймали долутегравo= 0;р під час вагітності, = 084;ав дефект нервової трубки, у порівнянні = 79; трьома випадками н = 72; 5952 породіллі, які дотримувалl= 0;сь схеми лікув = 72;ння, що не містит= 100; долутегравo= 0;ру.

Ча = 89;тота виникнення дефектів нервової тр = 91;бки в загальній сукупності населення к = 86;ливається в межах 0,5−1 випадок на 1000 новонароджk= 7;них (0,05−0,1 %). Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розв = 80;тку плода (у цей період нервові трубки форм = 91;ються), такий потенційниl= 1; ризик стосується жінок, які приймали долутегравo= 0;р на момент зачаття та н= 072; ранніх термінах вагітності. Через потенційниl= 1; ризик виникнення = 76;ефектів нервової трубки, пов’язаний = 79; долутегравo= 0;ром, у разі планування вагітності = 72;бо підтверджеl= 5;ня першого триместру вагітності під час лікування І = 85;беком слід оцінит = 80; переваги та ризики прийому Інб = 77;ку та розглянути перехід на інші антиретровo= 0;русні схеми лікування.

Більше 1000 результатіk= 4; впливу долутегравo= 0;ру на вагітних = 074; другому та третьому триместрах свідчать пр = 86; відсутністn= 0; підвищеногl= 6; ризику несприятлиk= 4;их наслідків пологів. Інб= 077;к можна застосовувk= 2;ти в другому та третьому триместрах вагітності лише у разі, коли очікув = 72;на користь для жінки перевищує потенційниl= 1; ризик для плода.

У дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; долутегравo= 0;ру на тваринах не було вияв= 083;ено несприятлиk= 4;ого впливу на розвиток пл = 86;да, у тому числі виникнення дефектів не = 88;вової трубки.

Долуте= гравір проникав через плаценту у т= 074;арин. У вагітних, інфікованиm= 3; ВІЛ, медіана концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру в пуповині плода була приблизно в 1,3 раза більшо= 02; порівняно з = 082;онцентраці&= #1108;ю у плазмі периферичнl= 6;ї крові матер= 10;.

Недост= атньо інформації про вплив долутегравo= 0;ру на новонароджk= 7;них.

Згід&= #1085;о з інформацієn= 2; про помірну кількість вагітних жінок, які самостійно приймали комбінацію абакавіру т = 72; ламівудину, мальформацo= 0;йна токсичністn= 0; не виявлена (більш ніж 400 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у І триместрі). У разі застосуванl= 5;я ламівудину велика кількість даних (більш= 077; ніж 3000 результ&= #1072;тів після застосуванl= 5;я у І триместр= 110;) не вказує на мальформацo= 0;йну токсичністn= 0;. Помірний обсяг даних (більш ніж 600 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у І триместрі) т= 072;кож не свідчить про мальформацo= 0;йну токсичністn= 0; абакавіру.=

Абакаві&= #1088; і ламівудин здатні пригнічуваm= 0;и клітинну реплікацію ДНК, а абакавір проявив канцерогенl= 5;ість у дослідженнn= 3;х на тваринах. Клінічна значущість отриманих р = 77;зультатів невідома.=

У пацієнток, коінфіковаl= 5;их гепатитом B, які отримували лікування ламівудиноk= 4;місним препаратом, таким як Інбек, і згодом зава = 75;ітніли, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту у разі припинення прийому лам= 10;вудину.

Дисфунк&= #1094;ія мітохондріl= 1;.

А= налоги нуклеозидіk= 4; і нуклеотидіk= 4; продемонстl= 8;ували in vitro та in vivo різні рівні ураження мітохондріl= 1;. Повідомлялl= 0; про дисфункцію мітохондріl= 1; у ВІЛ-негати= 074;них немовлят, як= 110; отримували аналоги нуклеозидіk= 4; in utero та/або після народження (див. = ;розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Годуван= ня груддю.

Долутег&= #1088;авір екскретуєтn= 0;ся в грудне мол= 086;ко людини в невеликих кількостях (середнє співвідношk= 7;ння долутегравo= 0;ру у грудному молоці та плазмі матері становить 0,033). Недостатньl= 6; інформації про вплив долутегравo= 0;ру на новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;.

А= бакавір та його метаболіти екскретуютn= 0;ся у молоко щурів, які лактують. Абакавір та = 82;ож екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини.

Н= а основі досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят, які проходять лікування п = 88;иводу ВІЛ, концентрацo= 0;ї абакавіру в сироватці крові немовлят, яких годуют= 00; груддю є дуж= 077; низькими (< 4 % від рівнів концентрацo= 0;й у сироватці крові матерів, які годують гру = 76;дю) та прогресивнl= 6; знижуються до рівнів, що &= #1085;е визначаютьl= 9;я, коли немовл= 03; досягає 24 тиж&= #1085;ів від народження. Немає даних щодо безпеки застосуванl= 5;я абакавіру т = 72; ламівудину дітям віком до 3 місяців.

ВІЛ-інф= 10;кованим вагітним жінкам не рекомендуєm= 0;ься годувати груддю немовлят за жодних обставин, що= 073; уникнути передачі ВІ = 51;.

Репроду= ктивна функція.

Не= 084;ає даних про вплив долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на репродуктиk= 4;ну функцію чоловіків або жінок. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували впливу долу = 90;егравіру, абакавіру або ламівудину на репродук = 90;ивну функцію самців та самок.

<= /b>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пацієнm= 0;и повинні бут = 80; проінформоk= 4;ані про випадки запаморочеl= 5;ня у ході застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Слід враховуватl= 0; клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій Інбеку при оцінці спроможносm= 0;і пацієнта керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими механізмамl= 0;.

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози.

i= 8;ерапію повинен призначати спеціаліст, = 103;кий має досвід лікування ВІЛ-інфекці= 11;.

Дозуваl= 5;ня.

Дорослo= 0; і діти (з масою тіла від 40 кг).

i= 6;екомендова= 085;а доза препарату для доросли = 93; і дітей становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Преп&= #1072;рат не слід призначати дорослим і д= 110;тям із масою тіл= 072; менше 40 кг, тому що таблетка містить фіксовану терапевтичl= 5;у дозу, що не може бути зменшена.=

Преп&= #1072;рат є засобом у вигляді таблетки з ф= 110;ксованою дозою, який не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам, яким потрібне коригуваннn= 3; дози. = У разі необхідносm= 0;і припинення прийому або коригуваннn= 3; дози однієї = 079; призначениm= 3; діючих речовин спеціаліст може застосуватl= 0; окремі препарати долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину. = 059; такому випадку лік = 72;р повинен керуватися інструкцієn= 2; для медично = 75;о застосуванl= 5;я кожного з ци= 093; лікарських засобів.

Пропущk= 7;ні дози.

Проп&= #1091;щену дозу препарату можна прийняти за 4 години до встановленl= 6;го часу застосуванl= 5;я наступної дози. Якщо до застосуванl= 5;я наступної дози менше 4 годин, пропущену дозу приймати не слід, треба продовжити звичайний режим застосуванl= 5;я.

Паці&= #1108;нти літнього віку.

Дані щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 ро= ків є обмеженим = 80;. Відсутні дані стосов = 85;о того, що пацієнти літнього віку потребують дозування, відмінного від дозування, щ= 086; призначаютn= 0; дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Цій віковій групі рекомендуєm= 0;ься спеціальниl= 1; догляд з огляду на вікові змін = 80;, такі як зниження ниркової функції та з= 084;іна гематологіm= 5;них параметрів.

Порушеl= 5;ня функції нирок.

Преп&= #1072;рат не рекомендовk= 2;ний для застосу = 74;ання пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Порушеl= 5;ня функції печінки.

Абак&= #1072;вір метаболізуn= 8;ться головним чином у печінці. Немає клінічних даних щодо пацієнтів з помірною аб = 86; тяжкою печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю, тому застосуванl= 5;я Інбеку не рекомендуєm= 0;ься, крім випадків особливої необхідносm= 0;і. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами = 79; легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (індекс Чайлда-П’ю – 5-= 6), включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі кров= 10; пацієнтів з = 72; необхіднісm= 0;ю (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;»).

Спосіб застосуванl= 5;я.

Перо&= #1088;альне застосуванl= 5;я.

i= 5;репарат можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Діти.

h= 1;езпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату дітям віком до 12 років на даний час не встановленo= 0;.

Пере&= #1076;озування.<= /span>

Не встановленl= 6; жодних особливих симптомів або ознак гострого передозуваl= 5;ня долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містяться у переліку побічних ре = 72;кцій.

Пода&= #1083;ьше лікування має бути клінічно об= 69;рунтованим або рекомендовk= 2;ним національнl= 0;м центром з отруєнь, де це можливо. Спеціальноk= 5;о антидоту дл= 03; лікування передозуваl= 5;ня Інбеку не існує. У разі передозуваl= 5;ня пацієнти мають отримати відповідне лікування, якщо це необхідно, з належним контролем. Оскільки ламівудин може виводитися = 96;ляхом діалізу, для лікування передозуваl= 5;ня можна використовm= 1;вати тривалий гемодіаліз, хоча останн= 08; не досліджено. Невідомо, чи може абакавір виводитися шляхом пери = 90;онеального діалізу або гемодіалізm= 1;. Оскільки долутегравo= 0;р має високий ступінь зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми, малоймовірl= 5;о, що він буде суттєво видалятися під час діалізу.

Побі&= #1095;ні реакції.

Коротк= 080;й огляд профілю безпеки.

Клін&= #1110;чні дані з безпеки препарату є наразі обмеженими. Побічними реакціями, про які пові= 076;омляли найчастіше та які, можливо або імовірно були пов’язані з долутегравo= 0;ром і абакавіром/ = 83;амівудином (з клінічних досліджень IIb = - IIIb фаз були зібран= 10; дані про 679 пацієнтів, які приймал = 80; комбінації долутегравo= 0;ру, абакавіру т = 72; ламівудину та не отриму= 074;али антиретровo= 0;русні препарати д = 86; того), були нудота (12= %), безсоння (7 %), запаморочеl= 5;ня (6 %) і головний біль (6 %).

Б= агато побічних реакцій (нудота, блювання, ді= 072;рея, пропасниця, загальмоваl= 5;ість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають часто у пацієнтів і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до абакавір = 91;. Тому пацієнти з будь-якими з цих симптом= 10;в мають бути ретельно обстежені щодо гіперч = 91;тливості до абакавір = 91; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Відомі дуже = 088;ідкісні випадки мультиформl= 5;ої еритеми, син= 076;рому Стівенса-Дж = 86;нсона або токсичн = 86;го епідермальl= 5;ого некролізу, коли реакці= 11; гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91; не вдавалос= 03; виключити. У таких випадках застосуванl= 5;я лікарських = 79;асобів, які містять абакавір, ма= 108; бути назавж = 76;и припинено.=

Найв&= #1072;жчою побічною реакцією, що, вірогідно, могла бути пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям долутегравo= 0;ру та абакавіру/л = 72;мівудину, та спостері = 75;алася в окремих пацієнтів, була реакці= 03; гіперчутлиk= 4;ості, яка включал = 72; висипання і тяжкі ураження печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та підрозді = 83; «Опис окремих побічних реакцій» у цьому розділі).

Побічні реакції, що вважаються як мінімум п= 086;в’язаними з лікування = 84; компонентаl= 4;и препарату з даних клінічних досліджень = 10; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, зазначені у таблиці 2 та <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: RU;mso-fareast-language:UK'>класифo= 0;ковані за органами = 110; системами т = 72; за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я як: ду= же часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 - = < 1/10), нечасто (³ 1/1000 - = < 1/100), рідко (<= /span>³ 1/10000 - = < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у разі засто= 089;ування комбінації долутегравo= 0;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин, при аналізі зведених да = 85;их із клінічни = 93; досліджень фаз IIb - IIIb у цілом= ;у відповідаюm= 0;ь профілям побічних реакцій для окремих компонентіk= 4;: долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

Різниці у тяжкості будь-яких побічних ре = 72;кцій при застосуванl= 5;і комбінації та окремих компонентіk= 4; не було.

Таблиц= 103; 2

Рез= юме побічних реакцій, пов’язаних із комбінац= 10;єю долутегравo= 0;р + абакавір/ла = 84;івудин в аналізі зведених даних отриманих п= 10;д час клінічних випробовувk= 2;нь фаз IIb – IIIb або пі= сляреєстраm= 4;ійного застосуванl= 5;я, та побічних реакцій на долутегравo= 0;р, абакавір і л= 072;мівудин з клінічних досліджень та під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я при їх застосуванl= 5;і з іншими антиретровo= 0;русними засобами<= /p>

Частота= ;

Побічна реакція

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Нечасто= ;

Нейтроп= ;енія¹, анемія¹, тромбоцито= 087;енія¹

Дуже рідко

Справжн= ;я еритроцита= 088;на аплазія¹<= /span>

З боку імунної системи

Часто <= /span>

Гіпk= 7;рчутливіст= 100; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Нечасто= ;

Синk= 6;ром відновленн= 103; імунної відповіді (д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

З боку метаболізм= 091; та харчування

Часто <= /span>

Аноl= 8;ексія¹

Нечасто= ;

Гіпk= 7;ртригліцер= 080;демія, гіпергліке= 084;ія

Дуже рідко

Лактоаци= ;доз¹

З боку психіки

Дуже часто

Безl= 9;оння

Часто <= /span>

Незвичайн= 10; сновидіння, депресія, тривога¹, нічні марення, порушення сну

Нечасто= ;

Суїцидаль = 85;і думки або спроби (особливо у п= ацієнтів з депресією або психічними захворюван= 085;ями в анамнезі), панічна атака

З боку нервової системи

Дуже часто

Голl= 6;вний біль

Часто <= /span>

Запамороч = 77;ння, сонливість, загальмова= 085;ість¹<= /o:p>

Дуже рідко

П= ;ериферична невропатія1, парестезія¹

З боку органів дихання, грудної клітки і сер&= #1077;достіння

Часто <= /span>

Кашель¹⁼, назальні симптоми¹

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Нудl= 6;та, діарея

Часто <= /span>

Блювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відч&= #1091;ття дискомфорт= 091; у животі, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, диспепсія

Рідко <= /span>

Панкреа= ;тит¹

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Часто <= /span>

підk= 4;ищення рівнів АЛТ/АСТ

Нечасто= ;

Гепатит= ;

Рідко

Гостра печінкова недостатні= 089;ть¹, підвищення рівня білірубіну2

З боку шкір = 80; та підшкірних тканин =

Часто <= /span>

Висl= 0;пання, свербіж, алопеція¹

Дуже рідко

Мулn= 0;тиформна еритема¹, синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона¹, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз¹=

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

Часто <= /span>

А= ;ртралгія¹, ураження м’язів¹(включk= 2;ючи міалгію¹)

Рідко <= /span>

Рабдомі= ;оліз¹

Загальні розлади

Дуже часто

&= #1079;агальнk= 2; слабкість

Часто <= /span>

&= #1072;стенія, пропасниця1, нездужання1

Лабораторн= ;і дані

Часто <= /span>

Підk= 4;ищення рівнів КФК, з= більшення ваги=

Рідко <= /span>

Підk= 4;ищення рівнів амілази¹<= /span>

¹Ця побічна реакція не була ідентифіко= 074;ана в клінічних дослідженн= 103;х фази ІІІ для Інбеку (долутеграв&#= 1110;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин) чи долутегр&#= 1072;віру, але була отримана в клінічних дослідженн= 103;х або післяреєст= 088;аційному періоді для долутеграв= 110;ру, абакавіру а&#= 1073;о ламівудину при застосуван= 085;і з іншими ант&= #1080;ретровірус= ;ними засобами або в післяр&= #1077;єстраційно= ;му періоді після застосуван= 085;я Інбеку.

² У поєднанн= 10; з підвищення= 084; трансаміна= 079;.

&n= bsp;

Опис окремих побічних реакцій.

Реак&= #1094;ії гіперчутлиk= 4;ості.

Абак&= #1072;вір і долутегравo= 0;р пов’язані з ризиком розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості, які найчастіше спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні абакавіру. Реакц= 10;ї гіперчутлиk= 4;ості для кожного = 079; цих препаратів (описані нижче) мають деякі спіль = 85;і риси, такі як гарячка та/або висипання з іншими симптомами, що свідчать про залучен = 85;я багатьох органів. Час до початку реакцій, пов’язаних = 79; абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, зазвичай становив 10-14 діб, хоча реакції внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру можуть розвинутисn= 3; у будь-який момент у ход= 110; лікування. Лікування Інбеком слі = 76; негайно припинити, якщо реакці= 11; гіперчутлиk= 4;ості не можна виключити н = 72; основі клінічних даних. Терапію Інбеком або іншими препаратамl= 0;, що містять абакавір і долутегравo= 0;р, не можна поновлюватl= 0; пізніше. Дл= 103; докладної інформації = 79; ведення пацієнтів у разі виникнення підозри на реакцію гіп = 77;рчутливост&#= 1110; до Інбеку див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Гіперчутли&= #1074;ість до долутегравo= 0;ру

Симптоl= 4;и включали висипання, системні зм= 10;ни та іноді дисфункцію органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінк = 80;.

Гіпе&= #1088;чутливість до абакавір = 91;

Ознаки = 10; симптоми цієї реакці= 11; гіперчутлиk= 4;ості зазначені нижче. Вони були іденти = 92;іковані у клінічних дослідженнn= 3;х або протяго = 84; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Якщо про ознаки і симптоми гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся принаймні н = 77; менше ніж у 10= % пацієнтів, ц= 110; прояви виділено жирним шриф = 90;ом.

Майже всі пацієнт = 80;, у яких розвиваютьl= 9;я реакції гіперчутлиk= 4;ості, мали пропасницю = 90;а/або висипання (зазвичай макулопапуl= 3;ьозне або у вигляд= 110; кропив’янкl= 0;) як частину ц= 100;ого синдрому, проте реакції виникали і без висипан = 85;я або пропасниці. Інші ключов= 10; симптоми включають шлунково-ки = 96;кові, респіраторl= 5;і або системн= 10; симптоми, такі як зага= 083;ьмованість та нездужання (таблиця 3).

Таблицn= 3; 3

З боку шкіри

Вис= 080;пання (зазвичk= 2;й макулопапу= 083;ьозне або у вигляді кро&#= 1087;ив’янки)

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту=

Нуд= 086;та, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки ротової порожнини

З боку дихальної системи

Дис= 087;ное, каше= ;ль, біль у горлі, респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром у дорослих, дихальна недостатні= 089;ть

Інш= 110;

Про= 087;асниця, загальмова= 085;ість, нездужання, набряк, лімфаденоп= 072;тія, гіпотензія, кон’юнктив= 110;т, анафілакти= 095;на реакція

З боку психіки/нер&#= 1074;ової системи

Гол= 086;вний біль, парестезія

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Лімфопе= ;нія

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Пo= 0;двищення рівнів печінкових проб, гk= 7;патит, печінкова недостатні= 089;ть

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

Мo= 0;алгія, рідко - міоліз, артралгія, підвищені рівні креатинфос= 092;окінази

З боку системи нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Підвище= ;ний рівень креатиніну, ниркова нед&#= 1086;статність

Симп&= #1090;оми, пов’язані з реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршитисn= 3; з продовжен = 85;ям лікування, бути загрозливиl= 4;и для життя па= 094;ієнта і в рідкісни= 093; випадках – летальними.

Відн&= #1086;влення прийому абакавіру після реакц= 10;й гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; швидкого повернення симптомів упродовж де = 82;ількох годин. Такі рецидиви реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; зазвичай більш тяжкі, ніж на почат= 082;у лікування, і можуть включати напади загрозливоo= 1; для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки. Подібні реакції також виникають нечасто піс = 83;я повторного застосуванl= 5;я абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симптомів гіперчутлиk= 4;ості (див. вище) до припинення застосуванl= 5;я абакавіру; і дуже рідко спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які знову почали лікування, без попередніх = 89;имптомів гіперчутлиk= 4;ості (тобто паціє= 085;ти попередньо демонструвk= 2;ли належну пер = 77;носимість до абакавіру).

= Лактоацидо&= #1079;

= Повідоl= 4;ляли про випадки лактоацидоk= 9;у, іноді летальні, як правило, пов’язані з тяжкою гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки, при &#= 1079;астосуванн= і аналогів нуклеозидіk= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Параметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можут= 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Остеонk= 7;кроз

Пові&= #1076;омляли про випадки остеонекроk= 9;у, зокрема у пацієнтів і = 79; загальнопрl= 0;йнятими факторами ризику, ВІЛ-захворю = 74;анням на пізній стадії або довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Частота цього явища невідома (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Синдроl= 4; відновленнn= 3; імунної відповіді<= /i>

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникн = 91;ти запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. Аутоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит) також спостерігаl= 3;ися в умовах відновленнn= 3; імунної відповіді; проте час до початку зах = 74;орювання був варіабельнl= 0;м і ці явища мо&#= 1078;уть виникати через багат = 86; місяців піс = 83;я початку лікування (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Зміни в лабораторнl= 0;х показниках

Збіл&= #1100;шення кількості креатиніну = 74; сироватці крові виявляли протягом першого тиж = 85;я застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, і цей показн= 080;к залишався стабільним протягом 96 тижнів. У дослідженнo= 0; SINGLE середнє відхилення від початко = 74;ого рівня на 12,6 мкмоль/л спостерігаl= 3;ося через 96 тижнів післ= 03; лікування. Ц= 110; зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображаюm= 0;ь зміни у швидкості клубочковоo= 1; фільтрації.

Тако&= #1078; повідомлялl= 0; про асимптоматl= 0;чне підвищення рівнів креатинінфl= 6;сфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженl= 5;ями при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру.

Коінфеl= 2;ція вірусом гепатиту B або C

У дослідженнn= 3;х фази III включали пацієнтів і = 79; гепатитом B та/або C, які отримували долутегравo= 0;р, за умови, що початкові значення пе = 95;інкових проб не перевищуваl= 3;и верхню межу = 085;орми у 5 разів. Загалом профіль безпеки у па= 094;ієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/або C, був подібним до того, який спостерігаk= 4;ся у пацієнтів без конфекції вірусом геп = 72;титу В або С, попри те що рівні АСТ і АЛТ бул&#= 1080; вищі у підгрупі з коінфекцієn= 2; вірусом гепатиту B та/або C для всіх груп лікування.=

= ;

Діти<= /u>

h= 4;ані клінічних досліджень про застосуванl= 5;я препарату дітям відсутні. З участю діте = 81; віком від 12 до= 17 років досліджуваl= 3;и окремі компоненти засобу.

j= 3;ерез обмежену кількість наявних даних щодо застосуванl= 5;я тільки долутегравo= 0;ру у комбінаці= 11; з іншими антиретровo= 0;русними засобами дл= 03; лікування пацієнтів дитячого віку від 12 до 17 років не бул= 086; виявлено додаткових типів побічних реакцій, окрім тих, як&#= 1110; спостерігаl= 3;и у дорослих пацієнтів.

i= 2;онопрепара= 090;и абакавіру і ламівудину досліджуваl= 3;и окремо і в нуклеозиднo= 0;й комбінації, = 091; поєднанні з антиретровo= 0;русною терапією дл= 03; лікування двох груп ВІЛ-інфіков = 72;них дітей, які не отримували раніше анти = 88;етровірусн&#= 1091; терапією і які отримували = 94;е лікування (дані на основі застосуванl= 5;я абакавіру і ламівудину немовлятам віком до 3 місяців є обмеженими). Не повідомлялl= 0; про додаткові типи побічних реакцій, за винятком ти = 93;, що спостерігаl= 3;ися у дорослих пацієнтів.

Терм&= #1110;н придатностo= 0;. 2 рокl= 0;.

Умови зберігання.

Збер&= #1110;гати при температурo= 0; не вище 25 °С в оригінальнo= 0;й упаковці.

Збер&= #1110;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка.

По 30 або 90 таблеток у пластиковоl= 4;у флаконі, що містить контейнер з силікагелеl= 4;.

По 30 або 90 таблеток у пластиковоl= 4;у флаконі, що містить контейнер з силікагелеl= 4;; по 1 пластико&#= 1074;ому флакону у картонній упаковці.=

Категорія відпуску. За рецептом.=

Виробник. Eмкур Фармасьютіl= 2;алс Лтд.

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

= 055;лот № П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндів= 072;ді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.

Частота= ;	Побічна реакція
З боку системи крові та лімфатично= 111; системи
Нечасто= ;	Нейтроп= ;енія¹, анемія¹, тромбоцито= 087;енія¹
Дуже рідко	Справжн= ;я еритроцита= 088;на аплазія¹<= /span>
З боку імунної системи
Часто <= /span>	Гіпk= 7;рчутливіст= 100; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)
Нечасто= ;	Синk= 6;ром відновленн= 103; імунної відповіді (д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)
З боку метаболізм= 091; та харчування
Часто <= /span>	Аноl= 8;ексія¹
Нечасто= ;	Гіпk= 7;ртригліцер= 080;демія, гіпергліке= 084;ія
Дуже рідко	Лактоаци= ;доз¹
З боку психіки
Дуже часто	Безl= 9;оння
Часто <= /span>	Незвичайн= 10; сновидіння, депресія, тривога¹, нічні марення, порушення сну
Нечасто= ;	Суїцидаль = 85;і думки або спроби (особливо у п= ацієнтів з депресією або психічними захворюван= 085;ями в анамнезі), панічна атака
З боку нервової системи
Дуже часто	Голl= 6;вний біль
Часто <= /span>	Запамороч = 77;ння, сонливість, загальмова= 085;ість¹<= /o:p>
Дуже рідко	П= ;ериферична невропатія1, парестезія¹
З боку органів дихання, грудної клітки і сер&= #1077;достіння
Часто <= /span>	Кашель¹⁼, назальні симптоми¹
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту
Дуже часто	Нудl= 6;та, діарея
Часто <= /span>	Блювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відч&= #1091;ття дискомфорт= 091; у животі, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, диспепсія
Рідко <= /span>	Панкреа= ;тит¹
З боку гепатобілі= 072;рної системи
Часто <= /span>	підk= 4;ищення рівнів АЛТ/АСТ
Нечасто= ;	Гепатит= ;
Рідко	Гостра печінкова недостатні= 089;ть¹, підвищення рівня білірубіну2
З боку шкір = 80; та підшкірних тканин =
Часто <= /span>	Висl= 0;пання, свербіж, алопеція¹
Дуже рідко	Мулn= 0;тиформна еритема¹, синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона¹, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз¹=
З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини
Часто <= /span>	А= ;ртралгія¹, ураження м’язів¹(включk= 2;ючи міалгію¹)
Рідко <= /span>	Рабдомі= ;оліз¹
Загальні розлади
Дуже часто	&= #1079;агальнk= 2; слабкість
Часто <= /span>	&= #1072;стенія, пропасниця1, нездужання1
Лабораторн= ;і дані
Часто <= /span>	Підk= 4;ищення рівнів КФК, з= більшення ваги=
Рідко <= /span>	Підk= 4;ищення рівнів амілази¹<= /span>
¹Ця побічна реакція не була ідентифіко= 074;ана в клінічних дослідженн= 103;х фази ІІІ для Інбеку (долутеграв&#= 1110;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин) чи долутегр&#= 1072;віру, але була отримана в клінічних дослідженн= 103;х або післяреєст= 088;аційному періоді для долутеграв= 110;ру, абакавіру а&#= 1073;о ламівудину при застосуван= 085;і з іншими ант&= #1080;ретровірус= ;ними засобами або в післяр&= #1077;єстраційно= ;му періоді після застосуван= 085;я Інбеку. ² У поєднанн= 10; з підвищення= 084; трансаміна= 079;.

З боку шкіри	Вис= 080;пання (зазвичk= 2;й макулопапу= 083;ьозне або у вигляді кро&#= 1087;ив’янки)
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту=	Нуд= 086;та, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки ротової порожнини
З боку дихальної системи	Дис= 087;ное, каше= ;ль, біль у горлі, респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром у дорослих, дихальна недостатні= 089;ть
Інш= 110;	Про= 087;асниця, загальмова= 085;ість, нездужання, набряк, лімфаденоп= 072;тія, гіпотензія, кон’юнктив= 110;т, анафілакти= 095;на реакція
З боку психіки/нер&#= 1074;ової системи	Гол= 086;вний біль, парестезія
З боку системи крові та лімфатично= 111; системи	Лімфопе= ;нія
З боку гепатобілі= 072;рної системи	Пo= 0;двищення рівнів печінкових проб, гk= 7;патит, печінкова недостатні= 089;ть
З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини	Мo= 0;алгія, рідко - міоліз, артралгія, підвищені рівні креатинфос= 092;окінази
З боку системи нирок і сечовивідн= 080;х шляхів	Підвище= ;ний рівень креатиніну, ниркова нед&#= 1086;статність