ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного �= �астосування лікарського засобу

ТЕНОХОП

(TENOHOPE)=

Склад:

діюча речовина: tenofovir;

1 таблетка, вкрита плівковою �= �болонкою, містить тенофовіру диз= опроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речови= ни: лактози моногідрат, целюл= оза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кро�= �кармелоза, магнію стеарат, Opadry II Blue 30K= 505002: лактози моногідрат, гіпромелоза, титану �= �іоксид (E 171), триац�= �тин, індигокармін (Е 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою о= болонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:= �= �вальні двоопуклі таблет�= �и, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору з написом �= �CL 77» з одно�= �о боку та гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група. <= /o:p>

Противірусні засоби для сист= емного застосування. Нуклеозидні і нуклео�= �идні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F07.=

Ф�= �рмакологічні властивості.

Ф�= �рмакодинаміка.

Т�= �нофовіру дизопроксилу фумарат – це фумаратна сіл�= � пропрепарату тенофовіру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всмоктується та �= �еретворюється на активну речовину тенофовір, що є аналогом нуклеозидмонофо= сфату (нуклеотид). Тенофовір перетворюється на активний мет�= �боліт, тенофовіру дифосфат, що є обов’язковим закінченням ланцюжка, за д�= �помогою конструктивно експресованих клітинних ферментів. Тенофовіру дифосфа�= � має внутрішньоклітинний період напіввиведення 10 годин в активованому ст= ані та 50 годин в стані спокою в мононуклеарних клітинах периферійної кр= ові (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовіру дифосфа= т інгібує ВІЛ‑1 зворотну транскриптазу і HBV полімеразу ш�= �яхом конкуренції прямого зв’язування з природним субстратом діоксирибонуклео= тиду та обривом ДНК-ланцюжка після приєднання до ДНК. Тенофовіру дифосфат є = слабким інгібітором клітинних полімераз α, β та γ. В аналізах in vitro те= нофовір у концентраціях до 300 мкмоль/л також впливав на синтез мітох�= �ндріальної ДНК або утворення молочної кислоти.

Фармакокінет= ика.

Т�= �нофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у во= ді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір т= а формальдегід.

Т�= �нофовір перетворюється внутрішньоклітинно на те= нофовіру монофосфат та на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

В�= �моктування

П�= �сля перорального введення ВІЛ-інфікованим п�= �цієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється н�= � тенофовір. Застосування численних доз тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею = ВІЛ-інфікованим пацієнтам призводило до середніх (коефіцієнт варіації, % [CV, %]) зна�= �ень максимальної концентрації (C_max), площі під кривою «концентрація-час» (AUC0‑∞) та мінімальної концентрації (C_min) тенофовіру 326 (3= 6,6 %) нг/мл, 3,324 (41,2 %) нг·год/мл та 64,4 (39,4 %)&nbs= p;нг/мл відповідно. C_max тенофовіру досягаєт= ься в сироватці крові в межах 1 години після прийому натще та в межах 2 го= дин після прийому з їжею. При пероральному застосуванні тенофовіру ди= зопроксилу фумарату пацієнтам натще = пероральна біо= доступність становила приблизно 25&= nbsp;%. Введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з бага�= �ою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тен= офовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а C_max – приблизно на 14 %. Піс= ля першої дози тенофовіру дизопроксилу фумарату, отрим�= �ної після багатої на жири їжі, медіанне значення C_max в сироватці становило �= �ід 213 до 375 нг/мл. Прийом з легкою їжею не мав істотного впл= иву на фармакокінетику тенофовіру.=

Розподіл

П�= �сля перорального застосування тенофовіру ди= зопроксилу фумарату тенофовір розподіляється до багатьох тканин, при ц�= �ому найбільші концентрації спостерігаються в нирках, печінці та у вм= істі кишечнику (доклінічні дослідження). Зв’язування in vitro те�= �офовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та= 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01–25 мкг/мл.

Б�= �отрансформація

Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу= фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450.

В�= �ведення

Т�= �нофовір головним чином виводиться нирками як шля= хом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при ць= ому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незм= іненому вигляді з сечею. Загальний кліренс становив приблизно 230 мл/год/к�= � (приблизно 300 мл/хв). Нирковий кліренс – приблизно 160 мл/год= /кг (близько 210 мл/хв), що перевищує швидкість гломерулярної фільт= рації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення т= енофовіру. Після перорального прийому остаточний період напіввиведення тенофо= віру становить від 12 до 18 годин.

Р�= �зультати дослідження показали, що шляхом активної= тубулярної секреції тенофовіру є вхідний тік до проксимальної канальцево�= � клітини за допомогою транспортерів органічного іону людини (hOAT) 1 та 3 і вихід�= �ий тік до сечі за допомогою резистентного до багатьох препаратів бі�= �ка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).<= /span>

Л�= �нійність-нелінійність

П�= �казники фармакокінетики тенофовіру не залежали �= �ід дози тенофовіру дизопроксилу фумарату в діапазоні доз від 75 до 600&= nbsp;мг та не зазнавали впливу при повторному введенні у будь-яких дозах.

Н�= �ркові порушення

П�= �раметри фармакокінетики тенофовіру визначалися = після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфі= кованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушеннями різного ступеня,= що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК) <= /a>(нормальна функція нирок, якщо КК > 80 мл/хв; невеликі порушення – �= �ри КК 50–79 мл/хв; помірні – при КК 30–49 мл/хв та тяжкі – �= �ри КК 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функ= цією нирок середня (% CV) експозиція тенофо= віру збільшилася з 2185 (12 %) нг·год/мл в осіб з КК > = 80 мл/хв до відповідно 3064 (30 %) нг·год/мл, 6009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %)&n= bsp;нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тя= жкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між �= �веденням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі кр= ові та менших рівнів C_min у пацієнтів з нирковими порушеннями порів�= �яно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього н�= �відоме.

У пацієнтів з термінальною стадією захвор�= �вання нирок (КК < 10 мл/хв), які потребували ге= модіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшу�= �алися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення C_max 1032 нг/мл �= �а середнього значення AUC_0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Р�= �комендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру д= изопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінен= ий у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або = у пацієнтів, які вже мають термінальну хронічну ниркову недостатні= сть (ТХНН) та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Ф�= �рмакокінетика тенофовіру у пацієнтів без гемодіалізу з= кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у пацієнтів з ТХНН, кон�= �ролювання стану яких здійснюється шляхом очеревинного або ін�= �ими формами діалізу, не досліджувалася.

П�= �чінкові порушення

О�= �норазова доза тенофовіру дизопроксилу 245 мг вво= дилася неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з різними ступенями печінкови�= � порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда‑П’ю‑Тюркотта. Пар�= �метри фармакокінетики тенофовіру істот�= �о не змінювалися у пацієнтів з порушеннями= печінки, що вказувало на те, що потреби у коригуванні дози немає. Середн�= � (% CV) значення C_max та AUC_0‑∞ тенофовіру становили 223 (34,= 8 %) нг/мл та 2050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно у ос= іб без печінкових порушень, 289 (46,0 %) нг/мл та 2310 (43,5 %) нг·год/мл у осіб з помірн�= �ми порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2740 (44,0 %) нг·год/мл у осіб з тяжким�= � печінковими порушеннями.

В�= �утрішньоклітинна фармакокінетика

У мононуклеарних клітинах периферійно= ї крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосф= ату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фіт�= �гемаглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Клінічні характеристики.=

Показання.

Інфекція ВІЛ-1

Л�= �кування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, у комбінації= з іншими антиретровірусними препаратами.

Лікарський засіб призначают�= � для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків з резистентн�= �стю до нуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази (НІЗТ) або токсичністю, що виключають застосування = лікарських засобів першої лінії пацієнтам у віці від 12 до 18 ро= ків.

Вибір препарату Тенохоп для �= �ікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які проходили лікування антир= етровірусними препаратами, повинен засновуватися на індивідуальній історії= проведення тестування резистентності / або історії лікування пацієнтів.

Гепатит В

Лікарський зас= іб призначений для лікування хронічного гепатиту B у дор= ослих із:

<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-font-kerning:14.0pt;mso-ansi-language:UK'>-&nb= sp;        компенсованим захворюва�= �ням печінки, ознаками активної реплікації вірусу, постійним пі= двищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові та гістологічним �= �роявом активного запалення та/або фіброзу;

-      =    підтвердженням ламівудин= орезистентного гепатиту В (див. розділи «Побічні реакції» і «Фармак= одинаміка»);

-      =    декомпенсованим захворю�= �анням печінки (див. розділи «Особливості застосування», «По�= �ічні реакції»).

Тенохоп = призначений для лікування хронічного гепатиту B у під= літків віком від 12 до 18 років з:

-      =    компенсованим захворюванням печінки, �= �знаками активного захворювання імунної системи, тобто активної реплікац= ії вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці= крові та гістологічним проявом активного запалення та/або фіброзу (див. �= �озділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування», «Побічні ре�= �кції»).

Протип�= �казання.

Підвищена чутливість до діюч= ої речовини чи до будь-якої з допоміжних речовин. Дитячий вік до 12 рокі= в.

В�= �аємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви�= �и взаємодій.

Дослідження взаємодії прове�= �ено тільки у дорослих.

Беручи до уваги результати е�= �спериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, мо�= �на зробити висновок, що ймовірність опосередкованих CYP450 взаємодій за участю = тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Не реко= мендується одночасне застосування. Тенохоп не слід застосовувати з іншими= лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тен�= �фовіру алафенамід.

Тенохоп не слід застосовуват= и одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування тено= фовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. роз= діл «Особливості застосування» та таблицю 1).

Лікарські препарати, що виво�= �яться нирками. Оскільки тено�= �овір головним чином виводиться нирками, одночасне заст= осування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими препаратами, що з�= �еншують ниркову фільтрацію або конкурують за активну канальцеву секрец�= �ю шляхом транспортних білків hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад з цидо�= �овіром), може підвищувати концентрацію тенофовіру в с�= �роватці крові та (або) лікарських препаратів, що застосовуються одночасно.=

Застосування тенофовіру диз�= �проксилу фумарату слід уникати з одночасним або недавнім застос= уванням нефротоксичних лікарських засобів. Це, наприклад, аміноглікозиди, а�= �фотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір та інт�= �рлейкін-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Враховуючи, що такролім може = впливати на функцію нирок, рекомендується особливий нагляд, якщо ві= н застосовується з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші вз= аємодії. Взаємодії між �= �енофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими медичн�= �ми препаратами, що не є інгібіторами протеази, подано нижче в таблиці 1 (збільш= ення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – �= �b.i.d.» та 1 раз на добу – «q.d.»).

Таблиця 1

Взаємодії між тенофовіру диз= опроксилу фумаратом та іншими лікарськими засобами

Лікарс= ький засіб за напрямками лікування

(доза в= мг)

Вплив на �= �івні препарату,

середня в= ідсоткова зміна

AUC, C_max, C<= sub>min=

Рекомендація= стосовно одночасного застосування з тенофовіру = дизопроксилу фумаратом 300 мг=

ПРОТИІНФЕКЦІ= ЙНІ

Антиретровір= усні

Інгібітори п�= �отеази

Атазанавір/ритонавір

(300 q.d./100 = q.d./300 q.d.)

Атазанавір:

AUC: ↓ 25 %

C_max: ↓ 28 %
C_min: ↓ 26 %

Тенофовір:

AUC: ↑ 37 %

C_max: ↑ 34 %

C_min: = ↑ 29 %

Коригування �= �ози не рекомендується. Збільшена експозиція т= енофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включа= ючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «О= собливості застосування»).

Лопінавір/ритонавір

(400 b.i.d./100&nbs= p;b.i.d./300 q.d.)

Лопінавір/ритонавір.

Немає істотного впливу на п= араметри ФК лопінавіру/ритонавіру.

Тенофовір:

AUC: ↑ 32 %

C_max: ↔

C_min: ↑&nbs= p;51 %

Коригування �= �ози не рекомендується. Збільшена експозиція т= енофовіру може посилювати пов’язані з тенофовіром несприятливі явища, включа= ючи ниркові порушення. Слід уважно спостерігати за функцією

нирок = (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Дарунавір/ритонавір

(300 /100 b.i.d./300 q.d.)

Дарунавір.

Немає істотного впливу на п= араметри ФК дарунавіру/ ритонавіру.

Коригування �= �ози не рекомендується. Збільшена експозиція т= енофовіру може посилювати пов’язані з

=

Тенофовір:

AUC: ↑ 22 %

C_min: ↑&nbs= p;37 %

тенофовіром �= �есприятливі явища, включаючи ниркові порушення. Слі= д уважно спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосуван�= �я»).

Нуклеозидні інгібітори зво= ротної транскриптази (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)

Диданозин

Одночасне за�= �тосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та ди= данозину призводить до 40‑60 % підвищенн= я системної експозиції диданозину, що може збільшу�= �ати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про �= �ечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактатацидозу. Одночасн= е застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг н�= � добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо= у зв’язку з міжклітинною взаємодією, що підвищує фосфорильовани= й (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування (250 мг) диданозину, що засто= совується разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язан�= � з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при = кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-інфекції.

Одночасне вв�= �дення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не= рекомендується. (див. розділ «Особливості застосування»).

Адефовіру ди�= �івоксил

AUC: ↔

C_max: ↔

Тенофовіру д�= �зопроксилу фумарат не слід приймати одночасно з ад= ефовіру дипівоксилом = (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Ентекавір

AUC: ↔

C_max: ↔

Не було кліні= чно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо тено= фовіру дизопроксилу фумарат приймали одночасно з ентекавіром.

Антивірусні препарати при �= �епатиті С

Ледіпасвір/с�= �фосбувір          <= /p>
(90 мг /400 мг q= .d.) + <= /p>
атазанавір/р�= �тонавір          <= /p>
(300 мг q= .d. /100 мг q= .d.)

емтрицитабін= /тенофовіру дизопроксилу фумарат=

(200 мг/ 300 мг q= .d.)

Ледіпасвір:

AUC: ↑ 96%

C_max: ↑ 68%

C_min: ↑ 118%

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 42%

Атазанавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 63%

Підвищена ко�= �центрація тенофовіру в плазмі = внаслідок одночасного застосування тенофовіру д�= �зопроксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбувіру та атазанавір�= �/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопр= оксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпечність тенофовіру дизопр= оксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакок�= �нетичним інтенсифікатором (наприклад, ритонавіром або кобіцистатом) не встан�= �влено.

Ритонавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 45%

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↔

C_max: ↑ 47%

C_min: ↑ 47%

Цю комбінаці�= � потрібно застосовувати за умови частого монітор= ингу функції нирок, якщо альтернативи недоступні (див. розділ «Особливості за= стосування»)

Ледіпасвір/с�= �фосбувір          <= /p>
(90 мг /400 мг q= .d.) +
дарунавір/ри�= �онавір          <= /p>
(300 мг q= .d. /100 мг q= .d.)

емтрицитабін= /тенофовіру дизопроксилу фумарат=

(200 мг/ 300 мг q= .d.)

Ледіпасвір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Софосбувір:

AUC: ↓ 27%

C_max: ↓ 37%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Дарунавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ритонавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 48%

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 50%

C_max: ↑ 64%

C_min: ↑ 59%

Підвищена ко�= �центрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасн= ого застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, ледіпасвіру/соф= осбувіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані = з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпечність= тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з ледіпасвіром/софосбуві�= �ом та фармакокінетичним інтенсифікатором (наприклад, ритонавір= ом або кобіцистатом) не встановлено.

=

Цю комбінаці�= � потрібно застосовувати за умови частого монітор= ингу функції нирок, якщо альтернативи недоступні (див. розділ «Особливості за= стосування»)

Ледіпасвір/с�= �фосбувір          <= /p>
(90 мг /400 мг q= .d.) +
ефавіренц/ем�= �рицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат =

(600 мг/200 мг/ 300 = мг q= .d.)

Ледіпасвір:

AUC: ↓ 34%

C_max: ↓ 34%

C_min: ↓ 34%

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Афавіренз:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Коригування �= �ози не рекомендується. Збільшення дози тенофо= віру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу ф�= �маратом, включаючи порушення з боку нирок.

Функцію ниро�= � слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості = застосування»)

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 98%

C_max: ↑ 79%

C_min: ↑ 163%

=

Ледіпасвір/с�= �фосбувір

(90 мг/ 400 мг q= .d.) + <= /p>
емтрицитабін= /рилпівірин/

тенофовіру д�= �зопроксилу фумарат

(200 мг / 25 мг/ 300= мг q= .d.)

Ледіпасвір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Рилпивірін

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 40%

C_max: ↔

C_min: ↑ 91%

Коригування �= �ози не рекомендується. Збільшення дози тенофо= віру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу ф�= �маратом, включаючи порушення з боку нирок. Функцію нирок слід ретельно конт= ролювати (див. розділ «Особливості застосування»)

Ледіпасвір/с�= �фосбувір

(90 мг/ 400 мг q= .d.) +

долутегравір= (50 мг )

емтрицитабін= /тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/ 300 мг q= .d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ледіпасвір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Долутегравір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 65%

C_max: ↑ 61%

C_min: ↑ 115%

Коригування �= �ози не рекомендується. Збільшення дози тенофо= віру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу ф�= �маратом, включаючи порушення з боку нирок. Функцію нирок слід ретельно конт= ролювати (див. розділ «Особливості застосування»)

Софосбувір/в�= �лпатасвір

(90 мг/ 400 мг q= .d.) +

атазанавір/р�= �тонавір

(300 мг q= .d./ 100 мг q= .d.)

емтрицитабін= /тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/ 300 мг q= .d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 42%

Велпатасвір:

AUC: ↑ 142%

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 301%

Атазанавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 39%

Долутегравір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↑ 29%

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↔

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 39%

Підвищена ко�= �центрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасн= ого застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/вел= патасвіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’я= зані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади.

Безпечність �= �енофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванн�= � з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним інтенсифікатором (н�= �приклад ретонавіром або кобіцистатом) не встановлено.

=

Цю комбінаці�= � потрібно застосовувати за умови частого монітор= ингу функції нирок, якщо альтернативи недоступні (див. розділ «Особливості за= стосування»)

Софосбувір/ в= елпатасвір

(400 мг / 100 мг q= .d.) +
дарунавір/ ри= тонавір

(800 мг q= .d./ 100 мг q= .d.) +
емтрицитабін= /тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/ 300 мг q= .d.)¹

Софосбувір:

AUC: ↓ 28%

C_max: ↓ 28%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Велпатасвір:

AUC: ↔

C_max: ↓ 24%

C_min: ↔

Дарунавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ритонавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 39%

C_max: ↑ 55%

C_min: ↑ 52%

Підвищена ко�= �центрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасн= ого застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, дарунавіру/велп= атасвіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані = з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпечність= тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасв�= �ром та фармакокінетичним інтенсифікатором (наприклад, ритонавір= ом або кобіцистатом) не встановлено.

=

Цю комбінаці�= � потрібно застосовувати за умови частого монітор= ингу функції нирок, якщо альтернативи недоступні (див. розділ «Особливості за= стосування»)

Софосбувір/в�= �лпатасвір

(400 мг/ 100 мг q= .d.) +
лопінавір/ри�= �онавір

(800 мг/ 200 мг q= .d.) +
емтрицитабін= /тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/ 300 мг q= .d.)

Софосбувір:

AUC: ↓ 29%

C_max: ↓ 41%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Велпатасвір:

AUC: ↔

C_max: ↓ 30%

C_min: ↑ 63%

Лопинавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ритонавір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↔

C_max: ↑ 42%

C_min: ↔

Підвищена ко�= �центрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасн= ого застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/вел= патасвіру та лопінавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’я= зані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Б= езпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувір= ом/ велпатасвіром та фармакокінетичним інтенсифікатором (наприклад, ритонавір= ом або кобіцистатом) не встановлено.

=

Цю комбінаці�= � потрібно застосовувати за умови частого монітор= ингу функції нирок, якщо альтернативи недоступні (див. розділ «Особливості за= стосування»)

Софосбувір/в�= �лпатасвір

(400 мг/ 100 мг q= .d.) +
ралтегравір <= o:p>

(400 мг q= .d.) +
емтрицитабін= у/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/ 300 мг q= .d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Велпатасвір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Ралтегравір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↓ 21%

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 40%

C_max: ↑ 46%

C_min: ↑ 70%

Коригування �= �ози не рекомендується. Збільшення дози тенофо= віру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу ф�= �маратом, включаючи порушення з боку нирок (див. розділ «Особливості застосу= вання»)

Софосбувір/в�= �лпатасвір

(400 мг/ 100 мг q= .d.) +
ефавіренц/ем�= �рицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(600 мг/ 200 мг/ 300= мг q= .d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↑ 38%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

Очікується, щ= о одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру= та ефавіренцу знизить концентрацію в плазмі велпатасвіру. Не рекомендується= супровідне

=

C_min: ↔

Велпатасвір:

AUC: ↓ 53%

C_max: ↓ 46%

C_min: ↓ 57%

Ефавіренц:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 81%

C_max: ↑ 77%

C_min: ↑ 121%

введення соф�= �сбувіру/ велпатасвіру як частини схем лікування= , що містять ефавіренц.

Софосбувір/в�= �лпатасвір

(400 мг/ 100 мг q= .d.) +
емтрицитабін= /рилпівірин/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200 мг/ 25 мг/ 300 = мг q= .d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↔

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Велпатасвір:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Рилпивірін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Тенофовір:

AUC: ↑ 40%

C_max: ↑ 44%

C_min: ↑ 84%

Коригування �= �ози не рекомендується. Збільшення дози тенофо= віру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу ф�= �маратом, включаючи порушення з боку нирок. Функцію нирок слід ретельно конт= ролювати (див. розділ «Особливості застосування»)

Софосбувір

(400 мг q= .d.) +
ефавіренц/ем�= �рицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(600 мг/ 200 мг/ 300= мг q= .d.)

Софосбувір:

AUC: ↔

C_max: ↓ 19%

GS-331007²:

AUC: ↔

C_max: ↓ 23%

Ефавіренц:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Емтрицитабін:

AUC: ↔

C_max: ↔

C_min: ↔

Коригування �= �ози не потрібне.

=

Тенофовір:

AUC: ↔

C_max: ↑ 25%

C_min: ↔

=

¹= Дані, отримані при одночасному застосуванні з = ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні рез�= �льтати.

²= Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

Дослідження, проведені з інш�= �ми лікарськими засобами. Не спостеріга�= �ося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, я�= �що тенофовіру дизопроксилу фумарат призначали одночасно з емтрицитабіном, л= амівудином, індинавіром, ефавіренцом, нельфінавіром, саквінавіром (підсилений = ритонавір), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімом та гормональни�= � контрацептивом норгестиматом/етинілестрадіолом.

Тенофовіру дизопроксилу фум�= �рат потрібно приймати з їжею, оскільки їжа підвищує біологічну доступ�= �ість тенофовіру (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особли�= �ості застосування.

Загальні

Перед тим як р�= �зпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, аналіз на антиті= ла до ВІЛ слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам (див. нижче розд�= �ли «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатит�= �м B»).

ВІЛ‑1: оскільки не до�= �едено, що ефективне пригнічення вірусу антиретров= ірусним лікуванням препаратом Тенохоп істотно знижує ризик передачі інфекції с= татевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходів щодо запоб�= �гання передачі потрібно вжити відповідн= о до національних рекомендацій.
Хронічний гепатит B: = пацієнти мають= бути проінформовані про відсутність доказів �= �ого, що тенофовіру дизопроксилу фумарат запобігає ризику передачі вірусу гепати�= �у В іншим особам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід про= довжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Супутнє застосування інших лікарських= засобів.

–= Тенохоп не слід приймати з іншими лікарськими за�= �обами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру ала�= �енамід.

–= Тенохоп не слід застосовувати одночасно з адефов= іру дипівоксилом.

–= Не рекомендується одночасне застосування т= енофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасний прийом тенофовір�= � дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40–= 60 % підвищення системної експозиції диданозину, що може= збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідом�= �ялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одн= очасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в до= зі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD= 4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (�= �обто активний) диданозин. Зменшене дозування (250 мг) диданозину, що застос�= �вується разом з терапією тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було = пов’язано з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікуван= ня при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1 інфекції.

П�= �трійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами.= Надходили пові�= �омлення про високу частоту вірусологічно невдалого �= �ікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо теноф= овіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ла�= �івудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу.

Вплив на нирки та кістки у= дорослих

Вплив на функцію нирок.= Тенофовір головним чино�= � виводиться нирками. Надходили повідомлення про ниркову недо�= �татність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та про= ксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофо= віру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).<= span style=3D'mso-font-kerning:14.0pt'>

Контро�= �ь функції нирок. Рекомендується проведення розрахунку кл= іренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопрокси= лу фумаратом та перевірка функції нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в с= ироватці) через 2–4 тижні = лікування, через 3 місяці лікування, а потім кожні 3–6 місяців у пацієнтів, які не мають факт= орів ризику розвитку ниркових порушень. У пацієнтів з підвищеним ризиком порушенн�= � ниркової функції необхідно проводити більш часті перевірки функції нирок.

Лікування захворювань ни�= �ок

Якщо рівень фосфату у сирова�= �ці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменш�= �ний до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопр= оксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, вк�= �ючаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюк= ози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», прокси�= �альна тубулопатія). Потрібно також розглянути необхідність �= �ідміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом для пацієнтів зі = зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в си�= �оватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Перериванн�= � лікування Тенохопом також слід розглядати в разі прогресуючо= го зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одноча�= �не застосування і ризик ниркової токсичнос�= �і

Слід уникати застосування те= нофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним або нещодавнім зас= тосуванням нефротоксичних лікарських засобів (наприклад аміноглікозидів, амфо= терицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, �= �идофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру диз= опроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути не можна, слід щотижня п= еревіряти функцію нирок.

Випадки гострої ниркової = недостатності після початку прийому високих доз нестероїдни�= � протизапальних препаратів (НПЗП) або декількох НПЗП були зареєстровані у паці= єнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у пацієнтів з фак= торами ризику порушення функції нирок. У разі супутнього прийому Тенохопу з НПЗ�= � ниркову функцію необхідно контролювати належним чином.

Більш висок= ий ризик ниркової недостатності був зареєстрован= ий у пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксилу фумарат в поєднанні з ритон= авіром або інгібітором протеази, форсованої кобіцистатом. Потрібно прово�= �ити ретельний моніторинг функції нирок у цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з факторами= ризику порушення функції нирок супутній прийом тенофовіру дизопроксилу= фумарату з інгібітором форсованої протеази слід ретельно оцінювати.

Не було проведено клінічних �= �цінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які о�= �римують лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом – нирками, в�= �лючаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (hu= man organic anion transporter – hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір ―= відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортн�= � білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведенн�= � тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які = виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 та 3 а�= �о MRP 4, може змінюватися у разі одночасного застосування. Якщо тіль= ки немає нагальної необхідності, одночасне застосування лікарських засоб= ів, що виводяться однаково нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого за= стосування уникнути не можна, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. = розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок. Ниркова безпека = при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчал= ась в дуже обмеженій мірі у дорослих пацієнтів з порушеною функцією нирок (кл�= �ренс креатиніну < 80 мл/хв).

Доросл�= � пацієнти з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаюч= и пацієнтів на гемодіалізі.

Є обмежені дані про безпеку з= астосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з поруш�= �нням функції нирок. Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат слід призначати ті�= �ьки тоді, коли потенційна користь від лікування переважає потенційні ризики. П= ацієнтам з гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 м�= �/хв) і пацієнтам, які потребують гемоді= алізу, застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рек�= �мендується. Якщо немає альтернативи лікування, потрібно відкоригувати інтер�= �ал дозування і проводити ретельний моніторинг ниркової функції (див. розділ�= � «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на кістк�= �. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час �= �ослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату зі = ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом у пацієнтів, які раніше не= приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостер�= �гали невелике зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК) стегна та хребта.

В = інших дослідженнях найбільш виражене зниження= МЩК спостерігалось у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фума= рат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази. Не= обхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, �= �кі мають високий ризик переломів. <= /span>

К�= �сткові аномалії (що нечасто були однією з причин= переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (ди�= �. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, сл�= �д отримати відповідні консультації.

= Педіатрична популяція

Вплив на нирки = та кістки

= Існують невизначеності, пов’язані з довгостроковими ефектами кісткової і ни�= �кової токсичності. Крім того, оборотність ниркової токсичності не мож�= � бути повністю встановлена. Тому рекомендується мультидисциплінарний пі�= �хід, щоб адекватно зважити на індивідуальній основі співвідношення ко= ристі/ризику від лікування, прийняти рішення щодо проведення відповідного мо�= �іторингу під час лікування (в тому числі рішення про припинення лікування), = а також розглянути питання про необхідність застосування дієтичних доб= авок.

Моніторинг функції нирок<= /p>
= Функцію нирок (кліренс креатиніну сироватки і фо�= �фату) слід оцінювати до початку лікування, а також проводити моніторинг �= �ід час лікування, як і у дорослих (див. вище).

Лікування порушень функ�= �ії нирок

Якщо рівень фосф�= �ту у сироватці підтверджується на рівні < 3,0 мг/дл (0,96 м�= �оль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує тен= офовіру дизопроксилу фумарат, ниркову функцію слід перевіряти протягом одного = тижня, включаючи вимірювання рівня глюко= зи в крові, рівня калію в крові і концентрац�= �ї глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулоп�= �тія). При підозрі або виявленні аномалії нирок необхідно звернутися до н= ефролога, щоб розглянути можливість переривання лікування тенофовіру дизопр= оксилу фумаратом. Переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом також= слід розглядати у разі прогресування зниження ниркової функції, якщо не було в= иявлено жодної іншої причини.

Одноча�= �не застосування і ризик розвитку ниркової т= оксичності

Дивіться вище рекомендації д= ля дорослих.

Ниркова недост= атність.

Застосування т= енофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується= дітям з нирковою недостатністю (див. розділ �= �Спосіб застосування та дози»), тому не слід призначати лікування тенофовіру дизопро= ксилу фумаратом таким педіатричним пацієнтам. Дітям, у яких розвивається нир= кова недостатність при терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, ліку�= �ання слід припинити.

Вплив на кістки

Тенохоп може спричиняти зниж= ення МЩК. Вплив змін МЩК, пов'язаних з прийомом тенофовіру дизопро= ксилу фумарату, на довгострокове здоров'я кістки і майбутній ризик перело�= �ів на даний час невідомі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо виявлені або підозрюють= ся аномалії кістки у дітей, потрібно звернутися за консультацією до = ендокринолога і/або нефролога.<= /p>
Хвороби печінк= и. Дані стосовно = безпеки та ефективності застосування пацієнтам з п�= �ресадженою печінкою дуже обмежені.

Дані з безпеки = та ефективності прийому теноф= овіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів, інфікованих гепа= титом В, з декомпенсованим захворюванням печінки та ступенем > 9 за= класифікацією Чайлда–П’ю–Тюркотта= , обмежені. Такі пацієнти мають більш високий ризик серйо= зних побічних реакцій з боку печінки та нирок. Тому в цій популяції пацієнтів геп= атобіліарні та ниркові параметри потрібно контролювати більш уважно.

Загострення гепатиту.

= Загострення під час лікування. Спонтанні загострення �= �ронічного гепатиту типу B є відносно частими та характеризуються = тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці= крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ �= � сироватці крові може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнт= ів з компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сирова�= �ці крові взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в с�= �роватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печін= ки мають підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатит= у, а отже, за ними слід ретельно спостерігати під час лікування.

= Загострення після припинення лікування. Також повідомлялося пр�= � гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування геп�= �титу B. Загострення після лікування звичайно пов’язані з підвищен= ням ДНК HBV, і більшість із них виявляються самообмеженими. Проте повід�= �млялося про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 мі= сяців після припинення лікування гепатиту В слід кожного місяця контролюв= ати функціональний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками= . У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепати= ту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припи�= �ення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лік�= �вання може призводити до печінкової декомпенсації.

= У пацієнтів з некомпенсованим захворюванн= ям печінки загострення гепатиту є особливо серйозними, а іноді летальними.<= o:p>

С�= �путнє інфікування гепатитом C або D. Дані стосовно е= фективності тенофовіру для пацієнтів із супутнім інф= ікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.

С�= �путнє інфікування ВІЛ‑1 та гепатитом B. У зв’язку з риз= иком розвитку ВІЛ-резистентності у пацієнтів із супутн= ім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати= тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. П�= �цієнти, у яких раніше були порушення фун�= �ції печінки, включаючи хронічний активний ге= патит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої ант= иретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної �= �рактики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у таких пацієнт= ів, слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або від= міни лікування. Проте слід відмітити, що підвищення рівня АЛТ може бути частин�= �ю кліренсу у хворих на вірусний гепатит В під час лікування тенофовіром (= див. вище «Загострення гепатиту»).

Введення з певними антив�= �русними препаратами при гепатиті вірусу С

П�= �и застосуванні тенофовіру дизопроксилу фу= марату з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром спостерігає�= �ься підвищення концентрації тенофовіру = в плазмі, особливо у разі застосування раз�= �м зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фарм�= �кокінетичний інтенсифікатор (ритонавір або кобіцистат). Безпечність тенофовіру �= �изопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбуві= ром/велпатасвіром та фармакокінетичним інтенсифікатором не встановлено. Необхі�= �но враховувати потенційні ризики та переваги, пов’язані з одночасним введен�= �ям ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру з тенофовіру д�= �зопроксилу фумаратом, призначеним у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібіто�= �ом протеази (наприклад атазанавіром або дарунавіром), особливо пацієнтам з підви�= �еним ризиком порушення функції нирок. Пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софо= сбувір або софосбувір/велпатасвір разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом у п= оєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати = щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з тенофовіру дизопроксилу фу= маратом.

Маса тіла та метаболізм

П�= �д час антиретровірусної терапії можливе збіль= шення маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть бути ч�= �стково пов’язані з хворобою та способом життя. Щодо рівня ліпідів у деяк= их випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає с= уттєвих доказів впливу будь-якого конкретного лікування. Для контролю рівн= я ліпідів та глюкози в крові рекомендується розробити інструкції щод= о лікування ВІЛ. Ліпідні розлади повинні клінічно регулюватись.

П�= �рушення мітохондріальної функції після впливу = in utero. В= ідомо, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги = призводять до ураження мітохондрій різного ступеня, спричиненого ставудино�= �, диданозином та зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфун= кцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних ан�= �логів в утробі матері та/або у постнатальний період. Це стосується пере= важно тих схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими яви�= �ами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтроп= енія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці яви= ща часто були короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврол�= �гічні порушення, що починалися пізніше (артеріальна гіпертензія, судоми, аномал�= �на поведінка). На сьогодні невідомо, є неврологічні порушення тимчасовими чи п�= �стійними. Такі результати повинні бути враховані для будь-якої дитини, яка зазна= ла впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду в утробі, навіть ВІЛ-негативн�= �, та забезпечено клінічне та лабораторне обстеження для виявлення мо�= �ливого порушення мітохондріальної функції у разі відповідних симптомів. Ці = результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосува= ння антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертик�= �льної передачі ВІЛ.

С�= �ндром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієн= тів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінова�= �ої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy –= CART) може виникнути запальна реакція на асимп= томатичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозни�= � клінічних станів або посилення симптомів. Зазвичай такі реакції спостер= ігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку CART. Відповідними при�= �ладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікоба�= �теріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід о= цінювати і у разі необхідності призначати лікування.

Повідомлялося також про ауто= імунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), що розвиваються в умова= х імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороб�= � дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців піс�= �я початку лікування.

О�= �теонекроз. Х= оча етіологія вважається багатофакторною (в�= �лючаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення іму= нітету, значне значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали= ся, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим вплив= ом комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Пацієнтам слід порадити зве�= �нутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість �= �углобів або утруднення під час рухів.<= /o:p>

Пацієнти літнього віку.

Тенофовіру дизопроксил фума�= �ат не досліджували у пацієнтів віком понад 65 років. Пацієнти л= ітнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися о�= �ережності при лікуванні цих пацієнтів тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Тенохоп у таблетках, вкритих = плівковою оболонкою, по 300 мг містить лактози моногідрат. Отже,= пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як неперенос�= �мість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозног�= � всмоктування, не повинні приймати цей препарат.

Застосування у �= �еріод вагітності або годування груддю.

Вагітність

Невелика кільк= ість даних про застосування препарату вагітними (300‑1000 наслідків вагітності) вказує на відсутні= сть мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаних з �= �енофовіру дизопроксилу фумаратом. За результатами досліджень на тваринах, не �= �уло виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. Застосування тен�= �фовіру дизопроксилу фумарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Годува�= �ня груддю

Було виявлено, що тенофовір п= роникає в грудне молоко. Існує недостатня кількість інформації щ�= �до впливу тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому Тенохоп не= слід застосовувати під час годування груддю.

Загалом, як правило, ВІЛ- та HBV= -інфікованим жінкам не рекомендується годувати груддю з метою у= никнення передачі ВІЛ- або HBV-інфекції дитині.

Фертил�= �ність

Кількість клінічних даних що= до впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність о�= �межена. За результатами дослідження на тваринах, несприятливого впливу тенофов�= �ру дизопроксилу фумарату на фертильність виявлено не було.<= /p>

Здатність впливати на шв�= �дкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими ме�= �анізмами.

Н�= � було проведено досліджень впливу на здатніст�= � керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Проте пацієнти мають= бути поінформовані, що можливе виникнення запаморочення під час лікува�= �ня тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Спосіб = застосування та дози.

Лікування пови= нен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-ін�= �екції та/або хронічного гепатиту B.=

Дорослі. Вибір препарату Тенохоп д= ля лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які вже прохо�= �или антиретровірусну терапію повинен базуватися на результатах перевірки інд�= �відуальної вірусної резистентності та/або історії лікування пацієнтів.

Рекомендована = доза для лікування ВІЛ або для лікування хронічно= го гепатиту В становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку приймають перорально з ї�= �ею.

Хронічний гепатит В. Оптимальна тривалість л= ікування невідома.

Л�= �кування пацієнтів з позитивною реакцією на антиг= ен вірусу гепатиту В (HBeAg) �= �ез цирозу повинно тривати щонайменше 6–= 12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (зникнення антигенів = вірусу гепатиту В і ДНК-вірусу гепатиту В з виявленням анти-НВе) або до с= ероконверсії HBs, або до зникнення ефективності (див. розділ «Осо�= �ливості застосування»). Після припинення лікування слід регулярно перевіряти рів�= �і АЛТ та ДНК-вірусу гепатиту В сироватці крові з метою встановлення буд= ь-яких пізніх рецидивів віремії.

Л�= �кування пацієнтів з негативною реакцією на антиг= ен вірусу гепатиту В без цирозу повинно тривати щонайменше до сероконверсії HBs а�= �о до появи ознак зникнення ефективності лікування. У разі пролонгов= аного лікування, що триває довше 2 років, рекомендується регулярно проводи�= �и перегляд лікування, щоб підтвердити, що продовження обраної терапії є доцільн= им для пацієнта.

Діти.

ВІЛ‑1: для підлітків віком від 12 = до 18 років, маса тіла яких ≥ 35 кг, рекомендовано приймати= 1 таблетку препарату перорально з їжею 1 раз на добу (див. розділи «Фармако= динаміка», «Побічні реакції»).
Хронічний гепа= тит B: для підлітків віком від 12 до 18 років, маса тіла яких ≥ 3= 5 кг, рекомендовано приймати 1 таблетку препарату перорально= з їжею 1 раз на добу (див. розділи «Фармакодинаміка», «Побічні реакції»). О�= �тимальна тривалість лікування на сьогод= ні невідома.

Пропущена доза.

Якщо пацієнт п�= �опустив прийом чергової дози препарату Тенохоп і з моме�= �ту належного прийому не пройшло 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прий�= �яти препарат з їжею, потім дотримуватись звичайного режиму прийому= препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Тенохоп і= з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час пр�= �ймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу= , а необхідно просто продовжити прийом препарату за розкладом.

Якщо протягом 1= години після прийому препарату Тенохоп у пацієнта вин= икло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у па= цієнта більше ніж через 1 годину після прийому Тенохопу, приймати ще одну табле�= �ку немає потреби.

Особливі групи= пацієнтів

Пацієнти літнь= ого віку. = На сьогодні немає даних, на основі яких можн= а дати рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком від 65 років (див. р�= �зділ «Особливості застосування»).

Н�= �ркова недостатність. Тенофовір виводиться з орга�= �ізму разом із сечею, тому пацієнти з нирковою дисфункцією зазнают�= � підвищеного впливу тенофовіру.

Дорослі. Дані про безпек= у та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фу= марату пацієнтам з помірними та тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатині�= �у < 50 мл/хв) обмежені. Оцінка показників безпеки при незначних = ниркових порушеннях (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) у довготривалій перспекти�= �і не проводилася. З цієї причини пацієнтам з нирковими порушеннями теноф�= �віру дизопроксилу фумарат слід застосовувати, якщо потенційна користь л= ікування вважається такою, що переважає потенційний ризик. Коригування інтервал�= � дозування рекомендується для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв., в= ключаючи пацієнтів, які проходять гемодіаліз.

Н�= �значні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50�= �80 мл/хв). О= бмежені дані, отримані в результаті клінічних до�= �ліджень, свідчать на користь підтримання для пацієнтів з незначними н= ирковими порушеннями застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату один р�= �з на добу.

П�= �мірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30�= �49 мл/хв). П= рийом 1 таблетки препарату кожні 48 годин можливи= й на основі моделювання фармакокінетичних даних разової дози у В= ІЛ-негативних суб’єктів та суб’єктів, не інфікованих вірусом гепатиту В, з різн= ими ступенями ниркових порушень, у тому числі термінальною стадією нирково�= � недостатності, що потребували гемодіалізу. п�= �оте таке дозування не було підтверджене в межах клінічних д�= �сліджень. Тому клінічну реакцію на лікування та функцію нирок у таких паціє�= �тів потрібно постійно контролювати (див. розділи «Фармакокінетика», «Особли�= �ості застосування»).

П�= �цієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс= креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які перебувають на г�= �модіалізі.

В�= �дповідне коригування дози неможливе через відсут�= �ість таблетки з іншим вмістом діючої речовини, отже застосування препарату пацієнтам цієї групи не рекомендуєть= ся. Якщо альтернативне лікування відсутнє, можна використати подовжені ін= тервали введення таким чином:

– пацієнтам з тяжкими нирковими порушення�= �и: по 1 таблетці препарату приймати кожні 72–96 годин (2 рази на тиждень);

– пацієнтам, які перебувають на гемодіаліз= і: по 1 таблетці препарату кожні 7 діб після завершення сесії гемодіалі= зу*.

З�= �значені коригування інтервалу доз не були підтве= рджені в межах клінічних досліджень. Моделювання дає підстави припустити, що �= �ривалий інтервал дозування не є оптимальним та може призвести до підвище= ної токсичності й, можливо, неадекватної реакції. З цієї причини клі�= �ічну реакцію на лікування та функцію нирок потрібно контролювати (див. розділ�= � «Фармакокінетика», «Особливості застосування»).

* �= �агалом введення 1 раз на тиждень, припускаючи 3 с�= �сії гемодіалізу на тиждень тривалістю приблизно 4 години кожний, �= �бо після 12 годин кумулятивного гемодіалізу.

Н�= � можна дати рекомендацій стосовно дозування дл�= � пацієнтів без гемодіалізу з кліренсом < 10 мл/хв.

Діти.= = Застосування тенофовіру= дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям з поруш= енням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкові пору= шення. = Для пацієнтів з печінковими порушеннями нем�= �є необхідності у коригуванні дози (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливо�= �ті застосування»).

При припиненні= прийому препарату за пацієнтами з хронічним гепа= титом B із супутнім інфікуванням ВІЛ або без такого потрібно уважно спостеріг= ати з метою виявлення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості засто�= �ування»).

Спосіб = застосування

Таблетки Тенохоп слід прийма= ти 1 раз на добу, перорально, з їжею.

Якщо пацієнти мають труднощі= з ковтанням, таблетки Тенохоп можна подрібнити та розчинити пр= иблизно в 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу випити.<= o:p>

Діти.

Безпека та ефе�= �тивність застосування тенофовіру дизопроксилу фу= марату дітям віком до 12 років та з масою тіла < 35 = кг не встановлені. Дані відсутні.

Передозування. <= /span>

У = разі передозування за пацієнтом необхідно сп�= �стерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділи «Побічні ре�= �кції»), у разі потреби слід застосувати стандартне підтримувальне л= ікування.

Т�= �нофовір може видалятися за допомогою гемодіаліз�= �, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофові�= �у за допомогою перитонеального діалізу не досліджувалося.

Побічні реакції= .

Рідко повідомлялося про випадки ниркових пору�= �ень, ниркової недостатності та нечасті випадки проксимальної ниркової тубулопа= тії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (�= �ідко ― до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумара= т. Для пацієнтів, які приймають Тенохоп, рекомендується спостереження ниркової ф= ункції (див. розділ «Особливості застосування»).
Побіч�= �і реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу �= �умаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть о= чікуватися приблизно у однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища у шлунково-к= ишковому тракті від незначного до середнього ступеня. Приблизно 1% пацієнті= в, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікув�= �ння через явища у шлунково-кишковому тракті.

Не рекомендується одночасне = введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину, оск= ільки це призводить до підвищення ризику побічних реакцій (див. розділ «Вза= ємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомля= лося про випадки захворювання панкреатитом та лактоацидозом, іноді з л�= �тальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В. Побі�= �ні реакції у разі лікування тенофовіру дизо= проксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть очікуватися у близько о�= �нієї чверті пацієнтів. Під час клінічних досліджень за участю пацієнті�= �, інфікованих вірусом гепатиту В, найчастішою побічною реакцією на тенофо�= �іру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4 %).

Повідомлялося про випадки си= льного загострення гепатиту у пацієнтів, які отримували терапію, а тако= ж пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості заст= осування»).

Пацієнти з декомпенсованим з= ахворюванням печінки.

Повідомлялося про те, що суб�= �єкти з високим показником CPT (за класифікацією Чайлда–П’ю–Тюркотта) на початковому рівні мали більш високий �= �изик розвитку серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застос�= �вання»).

П�= �цієнти з хронічним гепатитом B, резистентні до л�= �мівудину. У відомих клінічних досл�= �дженнях нових побічних реакцій на тенофовіру дизопроксилу фума�= �ат не було виявлено.

Зведена таблиця побічних = реакцій.

Побічні реакції з потенційни= м (щонайменше можливим) відношенням до лікування зазначено нижч�= � за класами систем органів та частотою. В межах кожної групи за частотою небажан�= � явища наведено в порядку зменшення серйозності. Побічні реакції за частотою= визначаються як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/= 1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблиця 2

Стислі дані про побічні реак�= �ії, пов’язані з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату

Класи систем органів та частота

Побічні реакц= ії

Метаболічні порушення<= o:p>

Дуже часто

Гіпофосфатемія¹

Нечасто

Гіпокаліємія¹

Рідко

Лактоацидоз

З боку нервової систем�= �

Дуже часто

Запаморочення

Часто

Головний біль

З боку травного тракту<= o:p>

Дуже часто

Діарея, блювання, нудота

Часто

Біль у животі, здуття живота, метеоризм=

Нечасто

Панкреатит

З боку гепатобіліарної= системи

Часто

Підвищений рівень трансаміназ

Рідко

Жирова дегене= рація печінки, гепатит

З боку шкіри та підшкір= ної целюлярної тканини

Дуже часто

Висипання

Рідко

Ангіоневротичний набряк

З боку кістково-м’язов= ої системи

Часто

Зменшення мі�= �еральної щільності кістки (МЩК)

Нечасто

Рабдоміоліз¹, м’язова слабкість¹

Рідко

Остеомаляція (проявляється болем у кістках та нечаст�= � є однією з причин переломів)^1,2, міопатія

З боку сечовидільної с�= �стеми

Нечасто

Підвищений креатинін, проксимальна ниркова тубуло�= �атія (у тому числі синдром Фанконі)=

Рідко

Гостра ниркова недостатність, ниркова недоста�= �ність, гострий тубулярний некроз, проксимальна ниркова тубулопатія (у том= у числі синдром Фанконі), нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний не�= �рит)², нефрогенний нецукровий діабет

Системні порушення та порушення, пов�= �язані зі способом прийому

Дуже часто

Астенія

Часто

Втома

¹= Побічна реакція може виникнути як наслідок прокс= имальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з= тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

²= Побічна реакція була встановлена під час постмар= кетингового дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих к�= �нтрольованих досліджень або програми розширеного доступу до тенофовіру дизоп�= �оксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків= на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизоп= роксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми р�= �зширеного доступу (n =3D 7319).

=

Опис окремих побічних р�= �акцій

ВІЛ-1 та гепатит В.<= /span>

Ниркова недостатність. Оскільки препарат може призвести до порушення �= �оботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розд= іли «Особливості застосування» та «Стислі дані про профіль безпеки»). Проксималь�= �а ниркова тубулопатія загалом була вилікувана або = спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопрокс= илу фумарату. Проте у деяких пацієнтів процес зниження кліренсу креатиніну не б= ув повністю припинений, незважаючи на відміну застосування тенофовіру дизопро= ксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад паціє= нти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або паці�= �нти, які отримують супутнє лікування нефротоксичності) мають підвищений ризи�= � неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофо�= �іру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1.

Взаємодія з диданозином. Одночасне введе= ння тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не р= екомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40–60 % сили дії дидан�= �зину, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних= з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види= взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та ла�= �тоацидозом, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні відхилення. М= аса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові �= �ожуть зростати при антиретровірусній терапії (див. розділ «Особливості застос�= �вання»).

С�= �ндром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієн�= �ів з тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може �= �иникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуніст= ичні патогени. Також повідомл= ялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба= Грейвса); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці �= �вища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування (�= �ив. розділ «Особливості застосування»).

О�= �теонекроз. Про випадки остеонекрозу повідомлялос= я, зокрема, у пацієнтів із загальновизначеними факторами ризику, р�= �звиненим ВІЛ-захворюванням або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної = терапії (КАРТ). Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «= Особливості застосування»).

Гепатит В.

Загострення гепатиту про= тягом лікування. В= межах досліджень за участю пацієнтів, які рані�= �е не приймали нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ протягом лікування з перевищен= ням верхньої межі норми в 10 разів та перевищенням початкового рівня в 2 рази с= постерігалося у 2,6 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопро= ксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву 8 тижнів, корегу�= �алося тривалим лікуванням. У більшості випадків такі підвищення АЛТ п= ов’язувалися з ≥ 2 log_{10<=
/sub> копій/мл
зменшенням вірусного навантаження, що пе=
редувало або збігалося з підвищенням
АЛТ. Протягом лікування рекомендується р=
егулярно спостерігати за функцією
печінки (див. розділ «Особливості
застосування»).}

Загострення гепатиту піс= ля припинення лікування. П= ісля припинення терапії гепатиту В у пацієнті= в, інфікованих вірусом гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки = загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосува= ння»).

Застосування підліткам<= o:p>

= ВІЛ-1.

= Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів п�= �дліткового віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумар= атом, відповідали таким у дорослих під час клінічних досліджень застосування т�= �нофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Фармакодинаміка» і «Зведена таб�= �иця побічних реакцій»).

Хронічний гепатит B.

Побічні реакц�= �ї, що спостерігалися у пацієнтів підліткового= віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відп�= �відали таким у дорослих під час клінічних досліджень застосування теноф= овіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Фармакодинаміка» і «Зведена таблиця по�= �ічних реакцій»).

Зниження МЩК спостерігалося = у HBV-інфікованих підлітків. Z‑показник МЩК, що спостерігався у паціє�= �тів, які отримували = лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відп�= �відав такому у пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливо�= �ті застосування»).

Інші особливі популяції.<= o:p>

П�= �цієнти літнього віку. Дослідження дії тенофовіру �= �изопроксилу фумарату за участю пацієнтів віком понад 65 років н= е проводилось. Пацієнти літнього віку більш схильні до зниження ниркової �= �ункції, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом цієї �= �опуляції слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).=

Пацієнти з нирковою недо�= �татністю. О= скільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може пр�= �звести до нефротоксичності, рекомендується контролювати ниркову фун= кцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат (д�= �в. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування», «Спосіб зас�= �осування та дози»). Не рекомендується застос�= �вання тенофовіру дизопроксилу фумарату дітям з порушення�= � функції нирок (див. розділи «�= �собливості застосування», «Спосіб застосу= вання та дози»).

Термін придатності. <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:ita= lic'>3 роки.

=

Умови зберігання.

Зберігати при температур= і не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному= для дітей місці. =

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 ф= лакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМА= СЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника �= �а адреса місця провадження його діяльності.

Фаза ІІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 2= 6, 27, 28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, К= анчигам, Даман, 396210, Індія.

Класи систем органів та частота	Побічні реакц= ії
Метаболічні порушення<= o:p>
Дуже часто	Гіпофосфатемія¹
Нечасто	Гіпокаліємія¹
Рідко	Лактоацидоз
З боку нервової систем�= �
Дуже часто	Запаморочення
Часто	Головний біль
З боку травного тракту<= o:p>
Дуже часто	Діарея, блювання, нудота
Часто	Біль у животі, здуття живота, метеоризм=
Нечасто	Панкреатит
З боку гепатобіліарної= системи
Часто	Підвищений рівень трансаміназ
Рідко	Жирова дегене= рація печінки, гепатит
З боку шкіри та підшкір= ної целюлярної тканини
Дуже часто	Висипання
Рідко	Ангіоневротичний набряк
З боку кістково-м’язов= ої системи
Часто	Зменшення мі�= �еральної щільності кістки (МЩК)
Нечасто	Рабдоміоліз¹, м’язова слабкість¹
Рідко	Остеомаляція (проявляється болем у кістках та нечаст�= � є однією з причин переломів)^1,2, міопатія
З боку сечовидільної с�= �стеми
Нечасто	Підвищений креатинін, проксимальна ниркова тубуло�= �атія (у тому числі синдром Фанконі)=
Рідко	Гостра ниркова недостатність, ниркова недоста�= �ність, гострий тубулярний некроз, проксимальна ниркова тубулопатія (у том= у числі синдром Фанконі), нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний не�= �рит)², нефрогенний нецукровий діабет
Системні порушення та порушення, пов�= �язані зі способом прийому
Дуже часто	Астенія
Часто	Втома