ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лікарського засобу

ЕЛЕЛІСО

(ELELYSO^®)

Склад:

діюча речовина: таліглюц= ераза альфа;

1 флакон містить таліглюцерази альфа 200 ОД;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), полісорбат 80, натрію цитрат (як триосновний дигідрат), кисло= та лимонна безводна.

Лікарська форма. Порошок ліофіліз= ований для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок, може формувати таблетку.

=

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему і метаболічні процеси. = Ферментні препарати. Код АТХ A16A B11. =

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Хвороба Гоше – це= аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене мутацією гена глюкоцереброзидази людини, що призво= дить до зниженої активності лізосомально-ферментної глюкоцереброзидази. Глюкоцереброзидаза каталізує перетворення сфінголіпіду глюкоцереброзиду у глюкозу та церамід. Ферментативна недостатність призводить до накопичення субстрату глюкоцереброзиду переважно в лізосомальних компартментах макрофаг= ів, в результаті чого утворюються пінисті клітини або клітини Гоше, що накопичуют= ься в печінці, селезінці та кістковому мозку.

Елелісо, препарат= для ферментозамісної терапії, – рекомбінантний аналог лізосомальної глюкоцереброзидази людини, який каталізує гідроліз глюкоцереброзиду з утворенням глюкози і цераміду, знижуючи кількість накопиченого глюкоцереброзиду. Поглинання препарату клітинними лізосомами опосередковується зв’язуванням о= лігосахарадних ланцюгів манози Елелісо, зі специфічними рецепторами манози на поверхні клітини, що призводить до інтерналізації та подальшого транспортування преп= арату до лізосом.

Фармакокінетика.

Фармакокін= етику таліглюцерази альфа визначали у 38 пацієнтів (29 дорослих і 9 дітей), які отримували внутрішньовенні інфузії препарату Елелісо в дозах 30 одиниц= ь/кг (50 % від рекомендованої дози) або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) = (див. розділ «Спосіб застосування та дози») кожні два тижні. Фармакокінетичні параметри для дорослих та дітей наведено в таблиці 1.

У дорослих пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, які отримували лікування препаратом Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (50 % від рекомендованої дози= ) або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (N =3D 29) кожні два тижні як початкову терапію, визначали фармакокінетику першої дози та на 38-му тижні лікування. При дослідженні до= з фармакокінетика таліглюцерази альфа виявилась нелінійною з більшим, ніж пропорційно дозі, п= ідвищенням експозиції.

При введенні повторних доз 30 (50 % від рекомендованої дози) або 60 оди= ниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») кожні два тижні жодного значного накопичення або змін у фармакокінетиці таліглюцерази альфа в динаміці від 1-го тижня до 38-го тижня не спостерігалося. Беручи до уваги обмежену кількість даних, у цьому дослідженні не спостерігалося значу= щої різниці у показниках фармакокінетики між пацієнтами чоловічої та жіночої ст= аті.

Фармакокін= етику таліглюцерази альфа визначали у 9 дітей віком від 4 до 17 років з хвор= обою Гоше 1-го типу, які отримували лікування препаратом Елелісо протягом період= у від 10 до 27 місяців. 6 з 9 пацієнтів раніше не отримували терапію, а 3 пацієнти перейшли з лікування іміглюцеразою. У групах застосування 30 одиниць/кг (50 % від рекомендованої дози) і 60 одиниць/кг реко= мендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») показники кліренсу в дітей були подібні до показників у дорослих пацієнтів. Значення AUC у дітей були ниж= чими за значення AUC у дорослих пацієнтів через дози таліглюцерази альфа, які залежали від маси, та нижчу масу тіла в дітей.

<= b>

Таблиця 1. = Показники фармакокінетики таліглюцерази альфа після застосування повторних доз у доро= слих та дітей з хворобою Гоше 1-го типу

Показники	Діти (N =3D&nbs= p;9) Медіана (діапазон)	Дорослі на 38-му тижні (N =3D 29) Медіана (діапазон)
30 одиниць/кг= ^a n =3D 5	60 одиниць/кг n =3D 4	30 одиниць/кг^a n =3D 14	60 одиниць/кг n =3D 15<= /span>
Вік, років	15 (10, 17)	11 (4, 16)	35 (19, 74)	33 (19, 58)
Маса тіла, кг	44,3 (22,8; 71,0)	28,6 (16,5; 50,4)	72,5 (51,5; 99,5)	73,5 (58,5; 87,0)b
AUC_0-∞, нг*год/мл^с	1416 (535; 1969)	2 984 (1606; 42= 73)	2007 (1007; 10092)	6459 (2548; 21020)b
T_1/2, хв	37,1 (22,5; 56,8)	32,5 (18,0; 42,9)	18,9 (9,20; 57,9)	28,7 (11,3; 104)b
CL, л/год	30,5 (17,4; 37,8)	15,8 (11,7; 24,9)	30,5 (6,79; 68,0)	18,5 (6,20; 37,9)b
V_ss, л	14,9 (10,1; 35,6)	8,80 (3,75; 21,4)	11,7 (2,3; 22,7)	10,7 (1,4; 18,5)b

^a30 одиниць/кг це 50 % від рекомендованої дози.=

^b n =3D 14

^сЗначення, отримані на основі показників з концентрації, виражених у нг/мл.

Імуногенність

Частота виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) значною мі= рою залежить від чутливості та специфічності аналізу. Відмінності в методах ана= лізу виключають змістовне порівняння частоти виявлення антитіл до лікарських зас= обів у дослідженнях, описаних нижче, та в інших дослідженнях, включаючи дослідження препарату Елелісо або інших препаратів таліглюцерази альфа.

Антитіла до препа= рату

У Дослідже= ннях 1, 2 і 3, більша частина пацієнтів у яких утворилися антитіла під час лікув= ання препаратом Елелісо, мали реакції гіперчутливості порівняно з тими, у кого н= е утворилися антитіла до препарату (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості засто= сування»).

У Дослідженні 1 (дорослі пацієнти з хворобою Гоше, які раніше не отримували лікування) (див. розділ «Клінічні дослідження») у 17 (= 53 %) з 32 пацієнтів= під час лікування препаратом Елелісо утворилися антитіла до препарату. Крім тог= о, 2 (6 %) пацієнти мали позитивний результат аналізу на антитіла на момент включення до початку лікування препаратом Елелісо.

У Дослідженні 2 (діти з хворобою Гоше, які раніше не отримували лікування) (див. розділ «Клінічні дослідження») у 2 (22 %) з 9 пацієнтів,= з хворобою Гоше 1-го типу, утворилися антитіла до препарату. Крім того, 1 пацієнт мав позитивний результат аналізу на антитіла до початку лікування препаратом Ел= елісо.

У Дослідженні 3 (перехід з іміглюцерази на Елелісо) за участю 31 пацієнтів (26 дорослих та 5 дітей) (див. розділ «Клінічні дослідж= ення») антитіла до препарату утворилися у 6 дорослих (23 % дорослих пацієн= тів) і не утворилися у жодної дитини. Крім того, 3 (10 %) пацієнти мали позитивний результат на антитіла до початку лікування препаратом Елелісо. В= ідсутня достатня кількість інформації для характеристики реакції антитіла до препар= ату Елелісо та впливу антитіла на фармакокі= нетику, фармакодинаміку або ефективність препаратів таліглюцерази альфа.=

Нейтралізуючі антитіла

У Дослідже= ннях 1, 2 і 3 із загальною кількістю 72 пацієнтів, 30 з 31 пацієнта (дорослих і дітей) у яких утворилися антитіла під час лікування препаратом Елелісо або = які мали позитивні результати аналізу на антитіла на вихідному рівні, брали уча= сть у оцінюванні нейтралізуючої активності антитіл за допомогою аналізу на зв’язування з рецепторами манози та аналізу на ферментативну активність. Дев’ятнадцять (63 %) з 30 пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла, здатні інгібувати in vitro зв’язування препарату Елелісо з рецепторами мано= зи. Вісім (42 %) із цих 19 пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла, зда= тні інгібувати in vitro ферментативну активність препарату Елелісо. =

Незважаючи на те, що ефективність була кількісно нижч= ою (менше зменшення об'єму селезінки та печінки) у пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, і у яких утворилися нейтралізуючі антитіла, порівняно з т= ими, у яких не утворилися нейтралізуючі антитіла, даних було недостатньо, щоб повністю оцінити, чи знижують ці нейтралізуючі антитіла ефективність лікува= ння.

Інші антитіла

У дев’яти (29 %) з 31 пацієнта (дорослих і дітей), у яких утворилися антиті= ла до препарату Елелісо під час лікування або які мали позитивні результати аналізу на антитіла на вихідному рівні, також утворювались антитіла до специфічних рослинних гліканів у препараті Елелісо.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;font-weight:normal;mso-bidi-font-weight:bold'>Клінічні дослідження.

1. Клінічне дослідження застосування препарату Елеліс= о як первинної терапії.

Клінічне дослідження за участю дорослих пацієнтів.

Безпеку та ефективність препарату оцінювали у дорослих пацієнтів з хвор= обою Гоше 1-го типу. Це було 9-місячне багатоцентрове подвійно сліпе рандомізова= не дослідження (Дослідження 1) за участю 31 дорослих пацієнтів зі збільшенням селезінки (> 8 разів від норми), пов’язаним з хворобою Гоше, та тромбоцитопенією (< 120000/мм³). На вихідному рівні у 16= пацієнтів було збільшення селезінки, а у 10 пацієнтів – анемія. Усі пацієнти раніше не отримували ферментозамісної терапії. Пацієнти з тяжкими неврологічними симптомами виключалися з дослідження.

Пацієнти були рандомізовані для отримання препарату Елелісо у дозі або = 30 одиниць/кг (n =3D 15) (50 % від рекомендованої дози), або 60 одиниць/кг (рекоменд= ована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (n =3D 16) кожні 2 тижні.= Через 9 місяців 26 з 31 пацієнта продовжили брати участь в сліпому режимі розшире= ного клінічного дослідження із загальною тривалістю лікування до 24 місяців= , при тій самій внутрішньовенній дозі кожні два тиж= ні. 23 з 26 пацієнтів, які продовжили отримувати лікування препаратом Елелісо (30 чи 60 одиниць= /кг дози вводилися внутрішньовенно кожні два тижні) у відкритому режимі впродовж додаткових 12 місяців (загальна тривалість лікування препаратом Елелісо становила 36 місяців).=

Базова демографія

У Дослідженні 1 пацієнти були віком від 19 до 74 років (середній вік 36 років), 48 % становили чоловіки, 97 % представники європеоїдної р= аси, 29 % і 71 % були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відповідно.

Результати ефективності

У таблиці 2 наведено вихідні значення та середні зміни клінічних параме= трів (об'єм селезінки, об'єм печінки, кількість тромбоцитів та гемоглобін) після= 9 місяців лікування препаратом Елелісо у Дослідженні 1. Об'єми печінки та селезінки вимірювали за допомогою = МРТ і повідомляються у відсотках від маси тіла і кратні нормі. Спостережуване зме= ншення об'єму селезінки порівняно з вихідним рівнем (первинна кінцева точка) вважа= лося клінічно значущим у світлі природної історії нелікованої хвороби Гоше.=

Таблиця 2. Середні зміни (стандартне відхилення) кл= інічних показників від вихідного рівня до 9 місяців у дорослих пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше не отримували ферментозамісну терапію, при лікув= анні препаратом Елелісо (N =3D 31) (Дослідження 1)

Показни= ки

Клінічн= ий показник

30 одиниць/кг*

(n =3D 15)

60 одиниць/кг (n =3D 16)

Середнє значення

(стандартне

відхилення)

Середнє значення

(стандартне відхилення)

Об’єм селезінки (% маси тіла)

Вихідни= й

3,1 (1,= 5)

3,3 (2,= 7)

9-й міс= яць

2,2 (1,= 3)

2,1 (1,= 9)

Зміна

–0,9 (0,4)

–1,3 (1= ,1)

Об’єм селезінки (величина, кратна нормі)

Вихідни= й

15,4 (7= ,7)

16,7 (1= 3,4)

9-й міс= яць

11,1 (6= ,3)

10,4 (9= ,4)

Зміна

–4,5 (2= ,1)

–6,6,(5= ,4)

Об’єм печінки (% маси тіла)

Вихідни= й

4,2 (0,= 9)

3,8 (1,= 0)

9-й міс= яць

3,6 (0,= 7)

3,1 (0,= 7)

Зміна

–0,6 (0= ,5)

–0,6 (0= ,4)

Об’єм печінки (величина,

кратна нормі)

Вихідни= й

1,7 (0,= 4)

1,5 (0,= 4)

9-й міс= яць

1,4 (0,= 3)

1,2 (0,= 3)

Зміна

–0,2 (0= ,2)

–0,3 (0= ,2)

Кількіс= ть тромбоцитів (мм³)

Вихідни= й

75 = ;320 (40 861)

65 = ;038 (28 668)

9-й міс= яць

86 = ;747 (50 989)

106&nbs= p;531 (53 212)

Зміна

11 = ;427 (20 214)

41 = ;494 (47 063)

Гемогло= бін (г/дл)

Вихідни= й

12,2 (1= ,7)

11,4 (2= ,6)

9-й міс= яць

14,0 (1= ,4)

13,6 (2= ,0)

Зміна

1,6 (1,= 4)

2,2 (1,= 4)

*Рекомендована доза Елелісо д= ля пацієнтів, які раніше не отримували ферментозамісну терапію, становить 60 одиниць/кг кожні 2 тижні. Доза 30 одиниць/кг кожні 2 тижні пре= парату Елелісо не є рекомендованою дозою лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Були отримані такі дані, що відповідають змін= ам клінічних показників від вихідного рівня до 24-го місяця (включаючи 9-місяч= ний початковий період і 15-місячне перше довгострокове продовження), у групах дозування 30 одиниць/кг (n =3D 12) (50 % від рекомендованої до= зи) і 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (n =3D 14) відповідно: середній об’єм селезінки (стандартне відхи= лення) (% маси тіла) знижувався на 1,4 (0,6) і 2,0 (2,0), як кратний н= ормі – на 6,8 (3,0) і 10,2 (9,8); рівень гемоглобіну підвищувався на 1,3 (1,7) г= /дл і 2,4 (2,3) г/дл; об’єм печінки (% маси тіла) знижувався на 1,1 (= 0,5) і 1,0 (0,7), як кратний нормі – на 0,4 (0,2) і 0,4 (0,3); кількість тромбоц= итів збільшувалася на 28433 (31996)/мм³ і 72029 (68157)/мм^3.

&nb= sp;

Клінічне дослідження за участю пацієнтів дитя= чого віку до 16 років включно.

Безпеку та ефективність препарату Елелісо оцінювали в пацієнтів дитячого віку з хворобою Гоше 1-го типу в 12-місячному багатоцентровому подвійно слі= пому рандомізованому дослідженні (Дослідження 2) за участю 9 пацієнтів, які рані= ше не отримували терапію. Пацієнти були рандомізовані для отримання препарату = Елелісо в дозі або 30 одиниць/кг (n =3D 4) (50 % від рекомендованої дози), або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози= ») (n=3D5) кожні два тижні. Через = 12 місяців усі 9 пацієнтів перейшли до сліпої частини довгострокового розширен= ого дослідження (24 місяці загального лікування), де вони продовжували лікування препаратом Елелісо у тій самій дозі кожні два тижні.

Базова демографія

У Дослідженні 2, пацієнти були віком від 2 до 13 років (середній вік 8,1 років), 67 % становили чоловіки, 89 % представники європеоїдної р= аси, а 44 % і 56 % були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відповідно.

Результати ефективності

Нижчезазначені в Дослідженні 2 дані є змінами (середні (Q1, Q3)) кліні= чних показників за період від вихідного рівня до 12 місяців для групи, що отримувала дозу 60 одиниць/кг (n=3D5): об’єм селезінки знизився з 18,4 (14,2; 35,1) MN (кратні= сть величини відносно норми) до 11,0 (8,3; 14,5) MN; гемоглобін підвищився з 11,1 (9,2; 11,3) г/дл до 11,7 (11,5; = 12,9) г/дл; об’єм печінки зменшився з 2,1 (2,0; 2,3) MN до 1,6 (1,5; 1,9) MN; кількість тромбоцитів підвищилась з 80000 (79000; 87000)/мм³ до 131000 (119000; 215000)/мм³.

Нижчезазначені дані є змінами (середні (Q1, Q3)) клінічних показників= за період від вихідного рівня до 24 місяців для групи, що отримувала дозу 60&n= bsp;одиниць/кг (n=3D5): об’єм селезінки знизився на 19,0 (8,3; 41,2) MN; гемогло= бін підвищився на 2,5 (1,9; 3,0) г/дл; об’єм печінки зменшився на 0,8 (0,6= ; 1,1) MN та кількість тромбоцитів підвищилась на 76000 (67000; 100000)/мм3.

2. Клінічні дослідження за участю пацієнтів, які перейшли з лікування іміглюцеразою на = лікування препаратом Елелісо.<= u>

Безпека та ефективність препарату оцінювалися у 31 пацієнта (26 доросли= х і 5 дітей) з хворобою Гоше 1-го типу, які перейшли з іміглюцерази на препарат Елелісо (Дослідження 3). Дослідження 3 було 9-місячне багатоцентро= ве відкрите дослідження з однією групою пацієнтів, які раніше отримували лікув= ання іміглюцеразою у дозах від 9,5 одиниці/кг до 60 одиниць/кг 1 раз на 2 тижні = протягом щонайменше 2 років. Необхідними умовами були стабільний клінічний стан пацієнтів та отримання пацієнтами стабільної дози іміглюцерази кожні два ти= жні протягом щонайменше 6 місяців до включення їх у дослідження. Терапію іміглюцеразою припиняли, а лікування препаратом Елелісо проводили 1 раз на 2 тижні із застосуванням такої ж самої кількості одиниць, як у дозі іміглюцер= ази, що раніше отримував кожний пацієнт (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введе= ні внутрішньовенно кожні два тижні). Якщо необхідно було підтримати клінічні показники (тобто рівень гемоглобіну, кількість тромбоцитів, об’єм селезінки= і печінки), дозволялося проводити корекцію дози.

· = 18 із 26 дорослих пацієнтів, які завершили 9-місячне клінічне дослідження, продовжили лікуван= ня препаратом Елелісо (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введені внутрішньовен= но кожні два тижні) в рамках відкритого розширеного дослідження впродовж додаткових 27 місяців (загальний період лікування – 36 місяців).<= /o:p>

· = 5 педіатричних па= цієнтів, які завершили 9-місячне клінічне дослідження, продовжували отримувати відкрите лікування препаратом Елелісо = (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введені внутрішньовенно кожні два тижні) протягом додаткових 24 (загальн= ий період лікування – 33 місяців).

Базова демографія

У Дослідженні 3 пацієнти були віком від 6 до 66 років (середній вік 42 років, включаючи педіатричних пацієнтів), 55 % були чоловіками, 97&nbs= p;% представники європеоїдної раси, а 16 % і 84 % були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відп= овідно.

Результати ефективності

У Дослідже= нні 3, на вихідному рівні об’єм селезінки становив 5,2 (4,5) (величина, кратна нормі), об’єм печінки – 1,0 = (0,3) (величина, кратна нормі), кількість тромбоцитів – 161137 (73387)/мм^{3,
гемоглобін – 13,5 (1,4) г/дл. Після 9 місяців лікування препаратом Еле=
лісо
об’єм селезінки становив 4=
,8 (4,6)
(величина, кратна нормі), об’єм печінки – 1,0 (0,2) (величина, кратна нормі=
),
кількість тромбоцитів – 161167 (80820)/мм³, гемоглобін – 13,4 (1=
,5) г/дл.
Дозування препарату не змінювалося в 30 з 31 пацієнта. Одному пацієнту=
на
24-му тижні необхідно було підвищити дозу (з 9,5 одиниць/кг до 19 =
;одиниць/кг)
через кількість тромбоцитів 92000/мм³ на 22-му тижні,} а далі дозу підвищили до 170000 мм³на 9-му місяці.

Протягом 36-місячного періоду у 18 дорослих пацієнтів, які отримували препарат Елелі= со, спостерігалася стабільність клінічних показників (об'єм селезінки, об'єм печінки, кількість тромбоцитів та гемоглобін); однак лише 10 з 18 дорослих пацієнтів завершили 27-місячне лікування препаратом Елелісо у розширеному дослідженні, і лише у 7 пацієнтів об'єм селезінки та печінки оцінювали чере= з 36 місяців.

Протягом 33-місячного періоду 5 педіатричних пацієнтів, які отримували препарат Елел= ісо, продемонстрували стабільність цих клінічних параметрів.

= ;

Клінічні характеристики.=

Показання.=

Елелісо рекомендований для лікування пацієнтів віком від 4 років з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше 1-го типу.<= o:p>

Протипоказ= ання.

Тяжкі алергічні реакції на таліглюцеразу альфа або інші компоненти препарату в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не встановлено.

= ;

Особливості застосування.

Реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія.

Небезпечні для життя реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, виникали у пацієнтів, які отримували замісну фермент= ну терапію, включаючи Елелісо. Під час клінічних досліджень (пацієнти, які попереднього не отримували рутинного лікування антигістамінними препаратами та/або кортикостероїдами перед інфузіями препарату Елелісо під час клінічних досліджень):

·        у 2 з 72 (3 %) пацієнтів, які отримували лікування препарат= ом Елелісо, виникали ознаки і симптоми анафілаксії, що включали кропив<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>’янку, гіпотензію, гіперемію, свистяче дихання, стиснення в грудях, нуд= оту, блювання та запаморочення. Ці реакції виникали під час інфузії препарату Елелісо.=

·&nb= sp;        в 21 з 72 (29 %) пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо, виникли реакції гіперчутливості, у тому числі у 2 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо виникали ознаки і симптоми анафілак= сії. Ознаки і симптоми реакцій гіперчутливості включали свербіж, ангіоневротичний набряк, гіперемію, еритему, висипання, блювання, кашель, стиснення в грудях= і подразнення горла. Ці реакції виникали в проміжку до 3 годин після поч= атку інфузії (див. розділ «Побічні реакції»).

Анафілаксія виникала під час раннього курсу замісної ферментної терапії= та після збільшення тривалості терапії. Застосування препарату Елелісо має контролюватися медичним працівником, обізнаним у лікуванні реакцій гіперчутливості, включаючи анафілаксію. Розпочинати лікування препаратом Елелісо слід у закладі охорони здоров'я з відповідними заходами медичного моніторингу та підтримки, включаючи доступ до обладнання для серцево-легене= вої реанімації. Потрібно ретельно наглядати за пацієнтами протягом та після інфузії.

У пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, і у яких утворилися антитіла до таліглюцерази альфа (так звані антитіла до препарату= ), загалом спостерігалася більша частота реакцій гіперчутливості порівняно з тими, у я= ких антитіла до препарату не утворилися (див. розділ «Побічні реакції»). Слід ретельно спостерігати за реакціями гіперчутливості у пацієнтів, у яких утворюються антитіла до препарату.

Терапія реакцій гіперчутливості, залежно від ступеня тяжкості реакції, має включати зниження швидкості або тимчасове припинення інфузії та/або застосування антигістамінних, жарознижувальних препаратів та/або кортикостероїдів у випа= дку реакцій легкого ступеня. Попереднє застосування антигістамінних препаратів та/або кортикостероїдів може запобі= гти виникненню реакцій гіперчутливості. Якщо виникає реакція гіперчутливості тяжкого ступеня (наприклад, анафілаксія), слід негайно припинити інфузію препарату Елелісо та розпочати відповідне лікування, включаючи застосування адреналіну. Пацієнти мають бу= ти поінформовані про симптоми реакцій гіперчутливості, що загрожують життю, включаючи анафілаксію, і необхідність негайно звернутися за медичною допомо= гою у разі виникнення симптомів.

Слід зважити користь та ризики, пов’язані з повторним застосуванням препарату Елелісо пацієнтам, у яких виникала реакція гіперчутливості тяжкого ступеня, пов’язана з цим препаратом. Слід дотримува= тись обережності під час повторного застосування препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Вміст натрію.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній дозі. Пацієнтам, які дотримуються низькосольової дієти, можна повідом= ити, що цей лікарський засіб може вважатися таким, що не містить натрію.

Застосування особ= ам літнього віку.

Під час клінічних досліджень 8 пацієнтів віко= м від 65 років отримували лікування препаратом Елелісо. Клінічні дослідження Елел= ісо не включали достатньої кількості пацієнтів віком від 65 років, щоб визначит= и, чи відрізняється їхня відповідь на лікування від відповіді пацієнтів молодш= ого віку.

Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Обмежені доступні дані щодо застосування препарату Елелісо вагітним жін= кам не є достатніми, щоб інформувати про ризик, пов’язаний із застосуванням препарату. Проте наявні клінічні рекомендації (див. підрозділ «Клінічні рекомендації»). У дослідженнях репродуктивної функції на тваринах при внутр= ішньовенному введенні таліглюцерази в дозах, що у 5 разів перевищували рекомендовану клінічну дозу, докази ембріофетальної токсичності були відсутні. Передбачув= аний супутній ризик серйозних вроджених дефектів і викиднів для зазначеної попул= яції невідомий. Загалом для населення у США передбачуваний супутній ризик серйоз= них вроджених дефектів і викиднів у клінічно розпізнаних випадках вагітності складає від 2 % до 4 % і від 15 % до 20 % відповідно.

Клінічні рекоменд= ації

Ризик для матері та ембріона/плода, пов’язаний із хворобою.<= /span>

Жінки з хворобою Гоше 1-го типу мають підвищений ризик викидня, якщо не лікувати та не контролювати симптоми хвороби до зачаття та під час вагітнос= ті. Вагітність може загострювати наявні симптоми хвороби Гоше 1-го типу або спр= ичиняти її нові прояви. Прояви хвороби Гоше 1-го типу можуть призвести до несприятл= ивих наслідків вагітності, у тому числі гепатоспленомегалії, яка може перешкоджа= ти нормальному росту плода, і тромбоцитопенії, яка може спричиняти виникнення = післяпологової кровотечі і крововиливу, що вимагає переливання крові.=

Годування груддю.

Дані про виявлення таліглюцерази альфа в грудному молоці людини, вплив = на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, або вплив на вироблення грудного молока відсутні. Користь грудного вигодовування для розвитку і здо= ров’я дитини слід розглядати разом з клінічною потребою матері в лікуванні препар= атом Елелісо і будь-якими потенційними небажаними ефектами для немовляти в результаті застосування Елелісо або внаслідок основного захворювання матері= .

Здатність впливати на швидк= ість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Оскільки п= ід час клінічних досліджень з таліглюцеразою альфа повідомлялося про запаморочення, пацієнтам слід знати про реакцію їхнього організму на препар= ат Елелісо перед тим, як керувати автотранспортом або іншими механізмами.=

= ;

Спосіб застосування та дози.

Рекомендації перед застосуван= ням Елелісо.

Застосування препарату Елелісо має контролювати медичний працівник, обізнаний у лікуванні реакцій гіперчутливості, включаючи анафілаксію (див. розділ «Особливості застосування»).

Розпочинати лікув= ання препаратом Елелісо слід у закладі охорони здоров'я з відповідними заходами медичного моніторингу та підтримки, включаючи доступ до обладнання для серцево-легеневої реанімації (див. розділ «Особливості застосування»).=

Для зменшення ризику розвитку реакцій гіперчутливості, слід розглянути можливість попереднього лікування антигістамінними препарат= ами та/або кортикостероїдами (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендована доз= а для пацієнтів віком від 4 років.

Лікування пацієнтів віком ві= д 4 років, які раніше не отримували ферментозамісну терапію.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:8.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-= ansi-language: UK'>

Рекомендована доза препарату Елелісо становить 60 одиниць/кг (виходячи з фактичної маси тіла) кожні 2&n= bsp;тижні у вигляді 60–120-хвилинної внутрішньовенної інфузії.<= o:p>

Лікування пацієнтів віком ві= д 4 років, які переходять з іміглюцерази.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>Якщо прийнято перейти зі стабільної дози іміглюцерази на препарат Елелі= со, розпочинають внутрішньовенне лікування препаратом Елелісо (інфузія від 60 до 120 хвилин) у такій самій дозі (одиниць/кг) іміглюцерази, а потім призначаю= ть Елелісо 1 раз на 2 тижні. Корекцію дози проводять з огляду на досягнення та утримання терапевтичних цілей для кожного пацієнта.

Інструкції щодо приготування.

Препарат Елелісо слід відновлювати, розводити та застосовувати під нагл= ядом медичного працівника.

Препарат Елелісо готують у асептичних умовах, дотримуючись такої послідовності:

1.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    Визначають кількість флаконів, які необхідно відновити, на основі маси = тіла пацієнта в кг і рекомендованої дози (див. розділ «Рекомендована доза для пацієнтів віком від 4 років»). = Округліть кількість флаконів до наступного цілого числа.

2.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    Дістають необхідну кількість флаконів з холодильника. Не можна лишати ці флакони за кімнатної температури довше 24 годин перед відновленням. Флакони= не можна нагрівати або підігрівати в мікрохвильовій печі.

3.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    Кожний флакон препарату Елелісо відновлюють за допомогою 5,1 мл стериль= ної води для ін’єкцій до отримання концентрації відновленого препарату 40 одиниць/мл і об’єму, що витягається, 5 мл.
(1)&= nbsp;    Після відновлення обережно перемішують вміст флаконів. НЕ СТРУШУВАТИ.

(2)&= nbsp;    Перед подальшим розведенням візуально оглядають розчин у флаконах; розчин має бути прозорим= і безбарвним. Не можна застосовувати розчин, якщо його колір змінився або якщо він містить сторонні механічні частки.

4.&n= bsp;   Препарат необхідно відновити у стерильній воді для ін’єкцій і розвести 0,9 % розчином нат= рію хлориду для ін’єкцій до кінцевого об’єму 100–200 мл, а потім ввести за допомогою внутрішньовенної інфузії. Невикористаний розчин викидають.=

(1)=      Для дітей від 4 років потрібно використовувати кінцевий об’єм 100–120 мл.

= (2)=      Для дорослих можна використовувати кінцевий об’єм 130–150 мл. Проте якщо об’єм тільки відновленого препарату становить 130–150 мл або біль= ше, кінцевий об’єм не має перевищувати 200 мл.

5.<= span style=3D'font:7.0pt "Times New Roman"'>    Обережно перемішують. НЕ СТРУШУВАТИ. Оскільки це розчин білка, після розчинення деколи може виникати легка флокуляція (у вигляді напівпрозорих волокон).

6.           &= nbsp;           Невикористаний ро= зчин викидають.

Зберігання відновленого та розведеного розчину та робота з ним.

Якщо флакон з відновленим препаратом Елелісо не використовують відразу, його= можна зберігати в холодильнику до 24 годин при температурі 2–8 ^°C (у захищеному від = світла місці) або при кімнатній температурі до 4 годин при 20–25 ^°C (не захищаючи від світла).

Якщо розведений препарат не застосовують відразу, його можна зберігат= и в холодильнику до 24 годин при температурі 2–8 ^{°C (у
захищеному від світла місці).}

Загальний період зберігання відновленого та розведеного препарату не = має перевищувати 24 годин. Невикористаний препарат чи розчинник потрібно викинути після 24 годин= від початку приготування. Не заморожувати.

Інструкції щодо застосування.

Після відновлення і розведення приготовлений розчин слід застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 60 хвилин та фільтрувати через прохідний фільтр з низьким зв’язуванням білка і розміром = пор 0,2 мкм.

·      Для пацієнтів дитячого віку з масою тіла (виходячи з фактичної маси тіл= а):

= o менше 30 кг, швидкість інфузії має становити 1 мл/хв.

o від 30 кг, початкова швидкість інфузії має становити 1 мл/хв. Після встановлення переносимості препарату Елелісо швидкість інфузії можна збільшити, але не вище рекомендованого максимального значення 2 мл/хв.=

·      Для дорослих: початкова швидкість інфузії має становити 1,2 мл/хв. Після встановлення переносимості препарату Елелісо швидкість інфузії можна збільшити, але не вище рекомендованого максимального значення 2,2 мл/х= в.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Елелісо пацієнтам дитячого віку від 4 р= оків з підтвердженою хворобою Гоше 1-го типу було встановлено. Застосування препарату Елелісо ґрунтується на підтвердженій ефективності застосування дорослим у належних та добре контрольованих дослідженнях, а також на додатк= ових даних з фармакодинаміки у 5 пацієнтів дитячого віку та фармакокінетичних да= них у 9 пацієнтів дитячого віку, які брали участь у клінічних дослідженнях (див. розділ «Фармакокінетика»). Дані, отримані в 14 пацієнтів дитячого віку, були включені до оцінки безпеки (див. розділ «Побічні реакції»). Недостатньо дан= их, щоб рекомендувати дозування препарату дітям віком до 4 років.

У пацієнтів дитячого віку частіше, ніж у дорослих пацієнтів, спостерігалося блювання під час застосування препарату Елелісо (4 з 9 пацієнтів, які не отримували ліку= вання раніше), що може бути проявом реакції гіперчутливості. Частота виникнення і= нших побічних реакцій була подібною у дітей та дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

= ;

Передозува= ння.

Досвід передозування препаратом Елелісо відсутній.
= ;

Побічні реакції.

Досвід, отриманий у клінічних дослідженнях.

Оскільки умови, за яких проводяться клінічні дослідження, дуже відрізняються, частота побічних реакцій, що спостерігається у клінічних дослідженнях лікарського засобу, не підлягає безпосередньому порівнянню з частотою, отриманою у клін= ічних дослідженнях іншого лікарського засобу, і може не відображати частоту побіч= них реакцій, що спостерігається на практиці.

Побічні реакції з Клінічного дослідження препарату Елелісо, що призначався як початкова терапія.

•   Клінічне дослідження за участю дорослих пацієнтів.

Безпеку застосування препарату Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (n =3D 16) (50% від рекомендованої дози) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або 60 одиниць/кг (n =3D 16) введені внутрішньовенно кожні два тижні оцінювали під час 9-місячного подвійно сліп= ого рандомізованого клінічного дослідження за участю 32 дорослих пацієнтів (віком від 19 до 74 років) з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше не отримували ферментозамісну терапію (Дослідження 1) (д= ив. розділ «Клінічні дослідження»). В таблиці 3 наведені побічні реакції у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо.

Таблиця 3.   = Побічні реакції, що виникали у &#= 8805; 5 % дорослих пацієнтів, = які отримували лікування препаратом Елелісо та раніше не отримували ферментозам= існу терапію.

Побічні реакції

Кількість дорослих пацієнтів, які раніше не отримували терапію (N =3D 32), n (%)

Головний біль<= /span>

6 (19)<= /p>

Артралгія

4 (13)<= /p>

Підвищена втомлюваність

3 (9)

Нудота<= /p>

3 (9)

Запаморочення<= /span>

3 (9)

Біль у животі<= /span>

2 (6)

Свербіж=

2 (6)

Гіперемія

2 (6)

Блювання

2 (6)

Кропив’янка

2 (6)

·      Клінічне дослідження за участю пацієнтів дитячого віку віком до 16 років включно.

Безпеку застосування препарату Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (n =3D = 4) (50 % від рекомендованої дози) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= ) або 60 одиниць/кг (n =3D 5) введені внутрішньовенно кожні два тижні оцінювали під час 12-місячного рандомізованого клінічного дослідження за участю 9 дітей (віком від 2 до 13 років) з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше не отримували ферментозамісну терапію (= Дослідження 2) (див. розділ «Клінічні дослідження»).

Найчастішою побічною реакцією (≥ 10 %) було блювання, яке виникало у 4 із 9 пацієнтів. У двох пацієнтів розвинулися реакції гіперчутливості= ; в одного виникло блювання тяжкого ступеня та запалення шлунково-кишкового тра= кту, а в іншого – подразнення горла легкого ступеня та дискомфорт у грудній кліт= ці. Обидва пацієнти відчували покращення після лікування антигістамінними препаратами = і продовжили лікування препаратом Елелісо.

Побічні реакції з Клінічного дослідження за участю пацієнтів, які перейшли з лікування іміглюцеразою на препарат Елелісо.

Безпеку застосування препарату оцінювали у 31 пацієнта (26 дорослих і 5 дітей) віком від 6 до 66 років з хворобою Гоше 1-го типу, які рані= ше отримували лікування іміглюцеразою протягом принаймні 2 років (Дослідж= ення 3). Елелісо застосовували внутрішньовенно кожні два тижні протягом 9 місяців, доза (одиниць/= кг) дорівнювала попередній дозі іміглюцерази для кожного пацієнта. В таблиці 4 наведені ці побічні реакції у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Елелісо.

= ;

Таблиця 4.   П= обічні реакції в ≥ 10 % пацієнтів, які були переведені з лікування іміглюцеразою на препарат Елелісо (через 9 місяців терапії)=

Побічні реакції

Дорослі та діти, які були переведені з лікування ім= іглюцеразою

(N =3D 31)

n (%)

Артралгія

4 (13)

Головний біль

4 (13)

Біль у кінцівках

3 (10)

Імуногенність: побічні реакції, пов'язані з нейтралізуючими антитілами<= o:p>

У Дослідже= ннях 1, 2 та 3 оцінювали пацієнтів з хворобою Гоше 1-типу, які не отримували тер= апії та які мали досвід замісної ферментної терапії (див. розділ «Клінічні дослідження»). Реакції гіперчутливості виникали у 36 % (9/25) пацієнті= в з хворобою Гоше 1-типу, які отримували препарат Елелісо, у яких розвинулася а= нтитіла протягом періоду лікування та 15 % (6/41) пацієнтів у яких не розвивал= ася антитіла під час лікування (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). З= 9 пацієнтів, які отримували препарат Елелісо у яких розвинулися реакції гіперчутливості, був позитивний результат тесту на антитіла, у 2 пацієнтів спостерігалася анафілаксія, 1 додатковий пацієнт припинив прийом препарату Елелісо у зв'язку з реакціями гіперчутливості.

Післяреєстраційний досвід.<= /p>
Під час післяреєстраційного застосування препарату Елелісо відмічалися зазначені ни= жче побічні реакції. Оскільки ці реакції включають такі, про які повідомлялося = на добровільній основі невідомою кількістю людей додатково до інформації про реакції, що виникали протягом післяреєстраційних досліджень, не завжди можл= иво належним чином оцінити їхню частоту або встановити причинний зв’язок із впливом препарату.

Шлунково-кишкові розлади: блювання, діарея.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарат= у: втома.

Розлади з боку імунної системи: анафілаксія (див. розділ «Особливості застосування»), імуноопосередкований локальний медикаментозний висип ІІІ типу= .

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної ткани= ни: біль у спині.

Повідомлення про підозрю= вані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстр= ації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
= ;

Термін придатності. 2 роки.<= /p>
= ;

Умови зберігання. Зберігати при температурі 2–8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Упаковка. 1 флакон по 200 ОД препарату в картонній коробці.

= ;

Категорія відпуску. за рецептом.

= ;

Виробник.

Фармація і Апджон Компані ЛЛС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

7000 Порте= дж Роуд, Каламазу, Мічиган (МІ) 49001, США.

Показни= ки	Клінічн= ий показник	30 одиниць/кг* (n =3D 15)	60 одиниць/кг (n =3D 16)
Середнє значення (стандартне відхилення)	Середнє значення (стандартне відхилення)
Об’єм селезінки (% маси тіла)	Вихідни= й	3,1 (1,= 5)	3,3 (2,= 7)
9-й міс= яць	2,2 (1,= 3)	2,1 (1,= 9)
Зміна	–0,9 (0,4)	–1,3 (1= ,1)
Об’єм селезінки (величина, кратна нормі)	Вихідни= й	15,4 (7= ,7)	16,7 (1= 3,4)
9-й міс= яць	11,1 (6= ,3)	10,4 (9= ,4)
Зміна	–4,5 (2= ,1)	–6,6,(5= ,4)
Об’єм печінки (% маси тіла)	Вихідни= й	4,2 (0,= 9)	3,8 (1,= 0)
9-й міс= яць	3,6 (0,= 7)	3,1 (0,= 7)
Зміна	–0,6 (0= ,5)	–0,6 (0= ,4)
Об’єм печінки (величина, кратна нормі)	Вихідни= й	1,7 (0,= 4)	1,5 (0,= 4)
9-й міс= яць	1,4 (0,= 3)	1,2 (0,= 3)
Зміна	–0,2 (0= ,2)	–0,3 (0= ,2)
Кількіс= ть тромбоцитів (мм³)	Вихідни= й	75 = ;320 (40 861)	65 = ;038 (28 668)
9-й міс= яць	86 = ;747 (50 989)	106&nbs= p;531 (53 212)
Зміна	11 = ;427 (20 214)	41 = ;494 (47 063)
Гемогло= бін (г/дл)	Вихідни= й	12,2 (1= ,7)	11,4 (2= ,6)
9-й міс= яць	14,0 (1= ,4)	13,6 (2= ,0)
Зміна	1,6 (1,= 4)	2,2 (1,= 4)

Побічні реакції	Кількість дорослих пацієнтів, які раніше не отримували терапію (N =3D 32), n (%)
Головний біль<= /span>	6 (19)<= /p>
Артралгія	4 (13)<= /p>
Підвищена втомлюваність	3 (9)
Нудота<= /p>	3 (9)
Запаморочення<= /span>	3 (9)
Біль у животі<= /span>	2 (6)
Свербіж=	2 (6)
Гіперемія	2 (6)
Блювання	2 (6)
Кропив’янка	2 (6)

Побічні реакції	Дорослі та діти, які були переведені з лікування ім= іглюцеразою (N =3D 31) n (%)
Артралгія	4 (13)
Головний біль	4 (13)
Біль у кінцівках	3 (10)