MIME-Version: 1.0 Content-Location: file:///C:/68135870/UA142630101_E4B0.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" IНСТРУКЦІЯ

IНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

 

ОНЕКЛАПЗ

(ONECLAPZ)

 <= /b>

Склад: =

діюча речовина: сlopidogrel;

1 таблетка містить клопідо= грелю бісульфату 97,875 мг (еквівалентно клопідогрелю= ) -        75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, маніт (Е 421), <= span class=3DSpellE>гідроксипропілцелюлоза низькозам= іщена, кросповідон, макрогол 6000, олія рицинова гідрогенізована, лактоза моногідр= ат, гіпромелоза 15 сР, титану= діоксид (Е 171), триацетин/гліцеро= л триацетат, заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська ф= орма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожевого кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеним краєм таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тиснен= ням «Е» з одного боку та «34» з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину. Код АТХ B01A C04.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Клопідогрель селективно п= ригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторо= м на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GP= IIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими аго= ністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.<= o:p>

Фармакодина= мічні ефекти. З першого = дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до        60 %. Агрегація тромбоцит= ів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокіне= тика.

Всмоктування. Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопід= огрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація незміненого клопідогрелю у плазмі (близько 2,2−2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція становить не менш= е 50 % з огляду на екскрецію метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулю= є в крові, in<= /span> vitro= оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і = 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro= у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм.= Клопідогрел= ь екстенсивн= о метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи= його метаболізму: один − з участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а інший – із залучення ферментів сист= еми цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворю= ється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метабол= ізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна= – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомог= ою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогре= лю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення.<= /span> Через 120 г= один після прийому всередину= міченого <= sup>14C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % дози виводилося із сечею і близько 46 % із калом. П= ісля перорального прийому разової дози 75 мг період напівви= ведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період = напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

Фармакогене= тика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірюва= ння агрегації тромбоцитів ex vivo= , відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C= 19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має= два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно із опублікованими даними, генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2= % представників народів Кавказу, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієн= тів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресн= ому дослідженні з участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох гр= уп, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надш= видкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг= із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у кров= і та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із = надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В = осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшила= ся на 63−71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоц= итарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому сере= дній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 годи= ни) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб з інтенсивним метаболізмом та      37= % (24 години) і 60 % (день 5) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентр= ація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозува= ння          300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (день 5), які були вищими, = ніж у осіб зі зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібн= ими до показників, отриманих у інших групах, виділених залежно від типу метабол= ізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієн= тів не був визначений.

Аналогічно = до результатів, наведених вище, у метааналізі 6 досліджень із урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було продемонстровано,= що концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 28 % у осіб з проміжним метаболі= змом і на 72 % у осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування= агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшил= ося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генот= ипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандо= мізованих контрольованих випробувань не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують резул= ьтати генотипування: CURE (n= =3D 2721), CHARISMA (N =3D 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n =3D 227), TRITON-T1MI       38 (n= =3D 1477),= і ACTIVE-A-(n =3D 601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.

У ході анал= ізу TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних дослід= жень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, мала значно вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивним метаболізмом.

У ході анал= ізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

У аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.=

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмо= м.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на = добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 м= л на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здор= ових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю= на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. роз= діл «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної р= аси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипуванн= я цього CYP.

 

Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:=

·      хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж ч= ерез 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − чер= ез 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагн= остовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин ни= жніх кінцівок);

<= ![if !supportLists]>·     хворих із гострим коронарним синдромом:

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, як= им було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопла= стики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментоз= не лікування та яким показана тромболітична терапія). 

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь.

Клопідогрел= ь у комбінац= ії з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайм= енше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання= до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнен= ня кровотеч, для профілактики атеротромботичних та= тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ= «Фармаколог= ічні властивості».

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість= до діючої речовини = або до будь-якого компоне= нта лікарського засобу. Тяжка= печінкова недостатність. = Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози= , дефіцит лактази Лаппа або синдром мальабсорбції= глюкози-галактози.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату Онеклапзу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровот= ечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори = глікопротеїнових рецепторів ІІb<= /span>/IIIа. Клопідогрел= ь слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа= (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліц= илова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель= посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одноч= асне застосування      500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оск= ільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвище= нням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властиво= сті»).

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував корегування дози гепарину = та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії к= лопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодина= мічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні= засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібриноне= специфічних тромболітичних агентів та гепаринів була дослід= жена за участю пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепар= ину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У ході клінічного дослідженн= я, проведеного з участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з у= сіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогре= лем через те, що СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірн= іше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C1= 9, належать омепразол, езомеп= разол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, = флуконазол, тиклопідин,  карбамазепін та ефавіренц.

Антиретровірусна терапія

Існують дані щодо зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, = які отримували антиретровірусну терапію, посилену <= span class=3DSpellE>ритонавіром або кобіцистатом (АРТ). Хоча клінічне значення цих висновків невідоме, спостерігалися спонта= нні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища під час лікування клопідогрелем. Дія клопідогрелю та середнє інгібува= ння тромбоцитів можуть знижуватися при одночасному застосуванні ритонавіру. Одночасне застосування клопідогрелю з посиленою= антиретровірусною терапією не рекомендується.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>=

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 = мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогреле= м або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і на 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідо= грелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обсерваційних та клінічних досл= іджень отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору роз= витку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний= захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати= омепразол або езомепразол= (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного метаболіту у плазмі зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрег= ації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно.

Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, я= кі зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2-бл= окатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратам= и для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, = ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, ф= армакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину= або теофіліну не змінювалися при одноч= асному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби<= /span> не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані, отримані у ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідог= релю можуть пригнічувати активність цитохрому  =        Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі таких лікарс= ьких засобів як фен= ітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем= .

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показ= ано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглін= іду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопід= огрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів= , які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємод= ії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які бра= ли участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діур= етики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювальног= о ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, = антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні за= соби та антагоністи GPIIb/IIIa<= /span>, без ознак клінічно значущої побічної дії.

 <= /b>

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотеч= і та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз кр= ові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування лікарського засобу спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обере= жністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієн= тами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібі= тори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосуванн= я клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічного втручання, коли <= span class=3DSpellE>антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікув= ання клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т.ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його= слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування= клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровоте= ча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що пацієнти повинні повідомляти лі= каря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування <= span class=3DSpellE>клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією= та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічн= ими проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенці= йно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку і тому потр= ебує негайного лікування, у тому числі проведення плазмафер= езу.

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування= клопідогрелю. У разі підтвердженого окремого збільшен= ня АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати належне лікування; застосування кл= опідогрелю таким пацієнтам слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші = 7 діб після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р4= 50 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у паціє= нтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та м= енш виражений антитромбоцитарний ефект при застосув= анні рекомендованих доз клопідогрелю.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірн= іше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Субстрати ферменту CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам,= які отримують одночасно клопідогрель та лікарські з= асоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна гіперчутливість тієнопіридинів. Пацієнтів с= лід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну гіперчут= ливість тієнопіридинів. Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легки= х до тяжких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квін= ке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія.

Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою але= ргією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмеж= ений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкос= ті та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування= та дози»).

Допоміжні речовини. Кожна таблетка лікарського засобу Онеклапз містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не слід приймати цей препарат.

Кожна таблетка препарату Онеклапз містить о= лію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти р= озлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

 <= /b>

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю.

Вагітність. Через відсутність клінічних даних про застосув= ання клопідогрелю у період вагітності небажано призн= ачати препарат вагітним жінкам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Годування груддю. Невідомо,= чи екскретується клопідогрель у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Онеклапз годування груддю слід припи= нити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Онеклапз не впливає або має незначний впли= в на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механіз= мами (див. розділ «Побічні реакції»).

 <= /b>

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Дорослі та хворі літнього віку. Онеклап= з призначають по 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця= Q на ЕКГ) лікування препаратом розпочинають з одноразової навантажувальної до= зи 300 мг, а потім продовжують у дозі     75 мг 1 раз на добу (з АСК у дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування ви= щих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу АСК 1= 00 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяц= ів, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1= раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК (з тромболітиками або без них). Лікування х= ворих віком від 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після виявлення симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася. Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовуют= ь у однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем= слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У випадку пропуску прийому = дози:

- якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу минуло менше 12 годин, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, = а наступну дозу вже приймати у звичний час;

- якщо минуло більше 12 год= ин, пацієнт має приймати наступну чергову до= зу у звичний час і не подвоювати дозу з метою компенсування проп= ущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препа= рату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (= див. розд= іл «Особливості застосування<= /span>»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препа= рату в пацієнтів із захворюваннями печінки середньої <= span class=3DSpellE>тяжкості та ризиком виникнення геморагічного = діатезу обмежений (див. розд= іл «Особливості застосування<= /span>»).

 <= /b>

Діти. <= /p>

Клопідогрель не слід застосовувати дітям і підліткам віком до 18 років, оскільки немає підтвердж= ення ефективності препарату для дітей (див. розділ «Фармако= динаміка»).

 =

Передозування.=

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі= з подальшими ускладненнями.= У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.<= o:p>

Антидот = фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. П= ри необхідності негайного корегування подовженого ч= асу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена= шляхом переливання тромбоцитарної маси.

 

Побічні реакції.

Безпека застосування клопідогрелю досліджена у більш ніж 44000 пацієнтів, = які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них у більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав         1 рік і до= вше). Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженні CAPRIE дія клопідогрелю у дозі 75 мг на добу загалом була порівн= янною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи раси хво= рих.

Крім даних клінічних дослідже= нь, враховувались дані про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і у <= span class=3DSpellE>постмаркетинговому періоді, під час яких вона найчаст= іше виникала у перший місяць лікування.

У дослідженні CAPRIE у пацієнті= в, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випадків крово= теч була однаковою для клопідогрелю та АСК.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

У дослідженні CURE= не спостерігалося збільшення частоти виникнення великих кровотеч при застосува= нні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів п= ісля проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтуван= ня, частота виникнення цього явища становила    9,6 % у групі клопідогрель + АСК та 6,3 = % у групі плацебо + АСК.

У дослідженні CLARITY<= /u> спостеріга= лося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметрами і типом фібринолітика а= бо гепаринотерапії.

У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебральних кровотеч була низькою і подібною в обох групах.

У дослідженні ACTIVE-А= частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК      (6,7 % проти 4,3= %). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракран= іального походження (5,3 % у групі клопідогрель + АСК, 3= ,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5 % проти 1= ,8 %). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі= клопідогрель + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (= 1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не було виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі = клопідогрель + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а= також геморагічного інсульту     (0,8 % т= а 0,6 % відповідно).

= Список побі= чних реакцій у вигляді <= span class=3DSpellE>таблиці.

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці, наведено у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за системами органів, частота їх виникнення визначена таким чин= ом: часто (від > 1/100 до <= /span>= <1/10), неча= сто (від > 1/1000 до = = <1/100), рід= ко (від > 1/10000 до= = <1/1000), ду= же рідко (< 1/10000), частота невідома. Для кожної системи системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.=

 

Система органів

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко, частота невідома*

З боку кр= ові та лімфатичної системи

&nbs= p;

Тромбоцит= опенія,

лейкоцито= пенія, еозинофілія

Нейтропен= ія, включаю= чи тяжку нейтропенію

Тромботич= на тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особл= ивості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія,

набута гемофілія А, гран= улоцитопенія, анемія

З боку се= рця

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Коуніс-си= ндром (вазоспастична алергічна стенокардія / алергічний ін= фаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*.

З боку імунної системи

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Сироваткова хвороба, ана= філактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість тієнопіридинів (таких як тикло= підин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»)*

Інсуліновий аутоімунний<= /span> синдром, що може призвести до гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:RU'>DRA4 субтипом (частіше у популяції японців)*.=

Психічні<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  розлади

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Галюцинації, сплутаність свідомості

З боку нервової системи

&nbs= p;

Внутрішньо-черепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідк= ом), головний біль, парестезія, запаморочення

&nbs= p;

Зміна смакового сприйняття, агевзія

З боку органів зору

&nbs= p;

Крововили= в в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)

&nbs= p;

 

З боку органів слуху та лабіринту

&nbs= p;

&nbs= p;

Вертиго

&nbs= p;

З боку судин 

Гема-

тома

&nbs= p;

&nbs= p;

Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної ра= ни, васкуліт, артеріальна гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носова крово-

теча=

&nbs= p;

&nbs= p;

Кровотечі респіраторних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія

З боку шлунково-кишкового тракту

Шлун-

ково-кишк= ова крово-теча діарея, абдомі-

нальний біль, диспеп-сія

Виразка шлунка та дванадцятипа-лої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм

Ретропери-тонеальний крововилив

Шлунково-кишкові та ретр= оперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий аб= о лімфоцитарний), стоматит

З боку гепатобіліар-

ної системи

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки

З боку шк= іри та підшкірних тканин

Під-

шкір-

ний крово-

вилив

Висипання, свербіж, внутрішньо-шкірні крововиливи (пурпура)

&nbs= p;

Бульозний= дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мул= ьтиформна еритема,

гострий генералізований<= /span> екзантематозний пустульо= з (ГГЕП),

ангіоневр= отичний набряк, = еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висип= ання з еозинофілією та системними проявами (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-= fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:RU'>DRESS<= /span>-синдром)= , еритематозні або ексфоліативні висипи, екзема, плес= катий лишай

Розлади з боку репродуктив-ної системи та молочних зало= з

&nbs= p;

&nbs= p;

Гінекомастія

 

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), арт= рит, артралгія, міалгія

З боку ни= рок та сечовивідних шляхів

&nbs= p;

&nbs= p;

Гематурія=

&nbs= p;

Гломеруло= нефрит, підвище= ння рівня креатиніну в крові

Загальні розлади та  реакції у місці введе= ння препарату

Крово-

теча у мі= сці ін’єкції

&nbs= p;

&nbs= p;

Гарячка

Зміни в результатах лабораторних дослідженнях

&nbs= p;

Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів

&nbs= p;

&nbs= p;

 =

Повідомленн= я про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це= дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідом= ляти про усі підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

 =

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

 <= /p>

Упаковка. <= /span>По 10 таблет= ок у блістері, по 3 блі= стери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. <= /b>

Аур= обіндо Фарма Лімітед (Юніт ІІІ), Індія.

 <= /p>

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Сарвей № 313, № 314 Блоки I, II, II= I та IV, Бачупалі Віладж= , Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт (А.Р), Інді= я.