ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засоб= у

КАРБОПЛАТИН «ЕБЕВЕ»

(CARBOPLATIN «EBEWE»)<= /p>

Склад:

діюча речовина: карбоплатин;=

1 мл концентрату містить 10 мг карбоплатину;=

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій= .

Лікарська форма. Концентрат для роз= чину для інфузій.

Основні фізико-хім= ічні властивості: проз= орий, безбарвний або майже безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. С= полуки платини.

Код АТХ = L01X A02.

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакодинаміка.=

Карбоплатин є антинеопластичним агентом, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їхньої локалізації. Механізм протипухлинної дії карбоплатину пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Препарат спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів.

Дослідження методом лужної елюції ДНК та аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і циспла= тин, спричиняє зміни у суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з «ефект= ом вкорочення ДНК». Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньонитк= ових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>При внутрішньовенному введенні карбоплатину спостерігається лінійна залежність між дозами і концентраціями загальної і вільної ультрафільтрабельної платини у плазмі крові. Залежність= між дозами і площею під фармакокінетичною кривою для загальної платини також є лінійною.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>При введенні препарату протягом 4 = днів поспіль накопичення карбоплатину у плазмі крові не спостерігалося.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Термінальні періоди напіввиведення= вільної ультрафільтрабельної платини і карбоплатину у людини становлять відповідно приблизно 6 годин і 1,5 години. Під час початкової фази вільна ультрафільтрабельна платина присутня переважно у вигляді карбоплатину. Термінальний період напіввиведення загальної платини з плазми крові станови= ть понад 24 години. Приблизно 87 % платини у плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Карбоплатин виводиться переважно і= з сечею (за 24 години виводиться приблизно 70 % платини). Більшість платини екскретується у перші 6 годин.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Загальний і нирковий кліренси віль= ної ультрафільтрабельної платини корелюють зі швидкістю клубочкової фільтрації,= але не канальцевої секреції.

Згідно зі звітами у дітей спостерігається змі= на кліренсу креатиніну у 3–4 рази. Оприлюднені дані відносно дорослих пацієнтів свідчать про те, що функція нирок може впливати на зміни кліренсу карбоплат= ину.

Клінічні характеристики.

Показання.

Карбоплатин «Ебеве= » слід застосовувати для дорослих пацієнтів.

Карбоплатин показа= ний для лікування наступних видів раку:

1. При прогресуючому епітеліальному раку яє= чників у якості:

-      терапії першої лінії;

-      терапії другої лінії, якщо інші методи лікування виявилися не ефективними.

2. При дрібноклітинному раку легенів.<= /o:p>

Протипоказання.

Карбоплатин протипоказаний пацієнт= ам:

- з гіперчутливістю до діючої речо= вини або до інших сполук, що містять платину;

- у період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітно= сті або годування груддю»);

- з тяжкою мієлосупресією;

- з пухлинами, що кровоточать;

- з інфекціями, що кровоточать та = гострими інфекціями (наприклад, Herpes zost= er);

- з поп= ереднім тяжким порушенням функції нирок (з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, коли на думку лікаря і пацієнта, можливі переваги від лікування переважають над ризиками;

- при одночасному застосуванні вак= цини проти жовтої лихоманки;

- з порушенням слуху.

&n= bsp;

Особливі заходи безпеки.

Даний лікарський засіб використовується виня= тково для приготування однієї дози.

Контакт зі шкірою= та/або очима. У випадку контакту карбоплатину зі шкірою або очима місце ураження необхідно ретельно промити водою або фізіологічним розчином. Подразнення на шкірі можна обробити м’яким кремом. У випадку контакту з очима слід звернут= ися до лікаря.

Утилізація. Невико= ристані залишки засобу або відходи мають бути знищені відповідно до чинних вимог. <= u>

Розведення. Перед = інфузією лікарський засіб необхідно розбавити 5 % розчином глюкози до концентрації 0= ,5 мг/мл.

Вказівки з безпечного використання цитостати= чних речовин:

Пі= дготуванням карбоплатину до його застосування може займатися тільки кваліфікований персонал, котрий був навчений безпечному поводженню з хіміотерапевтичн= ими засобами.

Пр= иготування має проводитися у спеціально відведеному для цієї цілі місці.

При приготуванні слід використовувати належні захисні рукавички.

Сл= ід вжити запобіжних заходів для уникнення випадкового контакту засобу з очима. У випадку контакту засобу з очима необхідно добре промити їх водою та/або фізіологічним розчином.

Ва= гітні працівники не повинні контактувати з цитотоксичними лікарськими засоба= ми.

Ут= илізацію матеріалів (шприци, голки та ін.), котрі використовували для приготува= ння цитостатичного засобу, необхідно проводити з особливою ретельністю та з дотриманням правил безпеки. Залишки засобу та тверді відходи необхідно помістити у закритий з двох боків поліетиленовий пакет та спалити при температурі 1000 °С. Рідкі відходи можна змити великою кількістю води.=

Ро= бочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером з пластиковою основою для одноразового використання.

Дл= я усіх шприців та інфузійних систем необхідно використовувати насадки типу «Л= уер-лок». Для мінімізації тиску та можливого утворення аерозолю рекомендовано ви= користання голок великого діаметра. Утворення аерозолю можна зменшити також шляхом використання голок з отвором.

Після розведення<= /span>.

Готовий до застосування розчин, що готується з 5 % розчином глюкози, фізично та хімічно стабільний при концентрації 0,4 мг/мл та 4,0 мг/мл протягом 28 днів, у випа= дку зберігання у захищеному від світла місці при температурі 2–8 °С або 20–25 °С (матеріал контейнера: ПЕ, ПВХ, скло). Інфузійний розчин слід використати негайно після приготування, якщо він зберігається при кімнатній температурі= без захисту від світла.

З мікробіологічної точки зору готовий до зас= тосування розчин слід використати негайно. Якщо негайне застосування засобу не передбачене, то користувач несе відповідальність за дотримання часу та умов зберігання перед використанням. Зазвичай, розчин не варто зберігати довше 24 годин при температурі 2–8 °С, якщо тільки він не був приготований у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

Через підвищений ризик розвитку тромбозів при пухлинних захворюваннях часто призначають антикоагулянтну терапію. Значні м= іжсуб’єктні коливання показників згортання крові під час хвороби, а також можлива взаєм= одія між пероральними антикоагулянтами і хіміопрепаратом потребують регулярного контролю міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
Застосування разом з вакцинами проти жовтої лихоманки протипоказане, оскільки є ризик розвитку летальної генералізованої інфекції.

Застосування у комбінації з живими ослаблени= ми вакцинами (окрім вакцини проти жовтої лихоманки) не рекомендується через ри= зик розвитку системного, ймовірно летального, захворювання. Цей ризик підвищуєт= ься у хворих з ослабленим імунітетом через основне захворювання. Слід застосову= вати інактивовані вакцини у разі наявності (поліомієліт).

Не рекомендується одночасне застосування нефротоксичних та ототоксичних засобів, наприклад аміноглікозидів, ванкоміц= ину, капреоміцину та діуретиків. Через зміни ниркового кліренсу, спровоковані за= стосуванням даних засобів, може підвищуватись токсичність.

При одночасному застосуванні карбоплатину та петльових діуретиків можуть частіше виникати порушення функції нирок та слу= ху.

При комбінуванні карбоплатину з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може посилюватися дія карбоплат= ину та/або додатково призначених медикаментів на кістковий мозок. При одночасно= му застосуванні з іншими нефротоксичними засобами у пацієнтів може розвинутися тяжка та довготривала мієлотоксичність за рахунок зниження ниркового клірен= су карбоплатину.

При одночасному прийомі карбоплатину і варфа= рину слід бути дуже обережним, оскільки спостерігалися випадки підвищення МНВ.

Не рекомендується застосовувати разом з фенітоїном, фосфенітоїном через ризик виникнення конвульсій, оскільки цитотоксичні препарати знижують абсорбцію фенітоїну у шлунково-кишковому тракті, а також через ризик підвищення токсичності або втрати ефективності цитотоксичних препаратів у зв’язку з підвищенням метаболізму фенітоїну у печінці.

Карбоплатин не слід призначати одночасно з препаратами, котрі мають у своєму складі хелатні частини, оскільки теоретич= но вони можуть послабляти протипухлинну дію карбоплатину. Однак експерименталь= ні і клінічні дослідження показали, що діетилдитіокарбамат не впливає на протипу= хлинну дію карбоплатину.

Одночасне застосування циклоспорину, а також такролімусу і сиролімусу може призвести до розвитку лімфопроліферативних захворювань через посилену імуносупресію.

<= /span>

Особливості застосування.<= /i>

Застереження.

Лікування карбоплатином слід проводити під наглядом досвідченого лікаря-онколога. Для проведення лікування та попередж= ення ускладнень у лікарні мають бути доступні засоби діагностики стану пацієнта.=

Необхідно регулярно проводити аналіз крові, а також функціональні тести для визначення стану нирок і печінки. У разі виявлення значного пригнічення функції спинного мозку або аномального функц= іонування нирок або печінки застосування лікарського засобу слід припинити.

Пацієнти, котрі вже пройшли серйозне поперед= нє лікування (особливо з застосуванням цисплатину), пацієнти з поганим загальн= им станом здоров’я, пацієнти віком від 65 років або пацієнти, які отримують одночасно лікування нефротоксичними лікарськими засобами, можуть, як і паці= єнти з важким порушенням функції нирок, страждати тяжкою або довготривалою мієлосупресією.

Для цих груп пацієнтів початкове дозування повинно бути зменшене (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Необхідно проводити регулярні обстеження кро= ві з метою спостереження за результатами взаємодії карбоплатину. Мієлосупресивна= дія карбоплатину тісно пов’язана з нирковим кліренсом. У пацієнтів з обмеженою функцією нирок необхідно контролювати параметри функції нирок перед початком лікування та під час його проведення. Слід припинити терапію препаратом у р= азі виникнення значних відхилень від норми показників роботи кісткового мозку а= бо порушень функції нирок чи печінки.

Зазвичай тривалість інтервалів між курсами терапії має бути не менше 4 тижнів. Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію.

Гематологічна токсичність. У пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином, було зареєстрова= но гемолітичну анемію з наявністю серологічних антитіл на препарат. Виникнення такої реакц= ії може призвести до летального наслідку.

Лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія залежить від дози і є дозолімітуючим фактором при лікуванні. Під час лікува= ння карбоплатином та після його завершення необхідний частий контроль параметрів периферичної крові. У разі виявлення = токсичної дії лікування карбоплатином слід припинити до моменту нормалізації показник= ів. У пацієнтів, які отримують ін’єкції карбоплатину у рамках монотерапії, максимальне зниження рівнів нейтрофілів, як правило, відбувається на 21 ден= ь, а у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію, – на 15 добу. Взагалі не мо= жна розпочинати наступний курс лікування карбоплатином до нормалізації кількості лейкоцитів та тромбоцитів. У даному випадку діють такі норми: для лейкоциті= в – 2000 лейкоцитів/мм³, для тромбоцитів – 100000 тромбоцитів/мм3.

Анемія може бути кумулятивною, і в деяких випадках може знадобитися переливання крові.

Мієлосупресивні ефекти можуть мати кумулятив= ний характер при супутній хіміотерапії. Пацієнти з важкою та стійкою мієлосупре= сією перебувають у групі високого ризику виникнення інфекційних ускладнень, в то= му числі з летальним наслідком. При виникненні таких ефектів слід негайно прип= инити терапію карбоплатином.

Щоб мінімізувати адитивні ефекти, необхідно = дуже ретельно планувати комбіновану терапію, яка включає карбоплатин та інші мієлосупресивні речовини, особливо дозування та графік терапії. Пацієнти, у котрих спостерігається тяжке пригнічення функції кісткового мозку, можуть п= отребувати підтримуючої трансфузійної терапії.

Повідомлялося про випадки виникнення гострої промієлоцитарної лейкемії= і мієлодиспластичного синдрому (МДС) / гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) чер= ез кілька років після терапії з карбоплатином та іншими протипухлинними засоба= ми.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечним для життя побічним ефектом. Застосування карбоплатину слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, т= аких як швидке зниження рівня гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвище= ння рівня сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові аб= о лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії= та потребуватиме проведення діалізу.

Алергічні реакції. При прийомі карбоплатину інколи виникають алергічні реакції, наприк= лад еритема, лихоманка без видимої причини та свербіж. У деяких випадках виникала анафілаксія, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, кропив’янку та набряк обличчя, дуже рідко лікування також закінчується летальним наслідком. У разі виникнення таких явищ необхідно негайно припини= ти лікування карбоплатином та розпочати відповідні лікувальні заходи. Подібні = реакції спостерігаються при застосуванні інших препаратів, що містять сполуки плати= ни, вони можуть виникнути через декілька хвилин після введення засобу. Частота алергічних реакцій при застосуванні карбоплатину може зростати у разі попер= еднього лікування засобами, що містять сполуки платини. Необхідно уважно спостеріга= ти за можливими алергічними реакціями пацієнтів та проводити підтримуюче лікування, включаючи введення антигістамінних препаратів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів.

Були повідомлення про реакції гіперчутливост= і, які прогресували до синдрому Куніса (гострий алергічний коронарний артеріоспазм, який може призвести до інфаркту міокарда, — див. розділ «Побі= чні реакції»).

Ниркова токсичність і вплив на функціонування печінки. Карбоплатин може призвести до порушення функції нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплат= ину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. До теперішнього часу не з’ясовано= , чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функц= ію нирок. У випадку порушення функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня необхідне зниження дози або переривання лікування (див. розділ «Поб= ічні реакції»).

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до= початку лікування карбоплатином нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш і= мовірним у тих пацієнтів, у котрих під дією цисплатину виникла нефротоксичність. Хоч= а на цей момент немає клінічних даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендується комбінувати з аміноглікозидами або ін= шими нефротоксичними речовинами.

Венооклюзивна хвороба печінки. Повідомлялося про випадки обструкції печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печін= ки), деякі з летальним наслідком. Слід перевіряти пацієнтів на наявність ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які ймовірн= о не є результатом метастазів в печінці.

Неврологічна токсичність. Необхідно регулярно проводити неврологічні обстеження та перевірку с= луху – перш за все у пацієнтів, котрі приймають великі дози карбоплатину. Інколи виникають такі прояви нейротоксичності, як парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів та ототоксичність, зазвичай легкого ступеня. Виникнен= ня цих симптомів більш імовірне у пацієнтів віком від 65 років або у тих, котрі вже пройшли курс лікування препаратами, що містять сполуки платини, чи інши= ми медикаментами, що чинять негативний вплив на слух. Повідомлялося про поруше= ння зору, включаючи втрату зору, при високому дозуванні карбоплатину. Після закінчення лікування високими дозами препарату зір відновлювався протягом декількох тижнів, як правило, у повному обсязі або з невеликими обмеженнями= .

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінованій хіміотерапії. СЗЗЛ є рідкісним, оборотним після припинення лікування, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, яке може включати в себе виникнення судом, гіпертонії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші візуальні та неврологічні порушення. Діагноз СЗ= ЗЛ підтверджується результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Синдром лізису пухлин (СЛП). З постмаркетингового досвіду застосування відо= мо про випадки синдрому лізису пухлин у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином у монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. Слід контролювати пацієнтів з високим ризиком виникнення СЛП, тоб= то пацієнтів з пухлинами, клітини яких характеризуються високою проліферативною здатністю, з високою поширеністю пухли= ни і пацієнтів з високою чутливістю до цитотоксичних засобів, та проводити відповідні запобіжні заходи.

Дослідження з вивчення комбінованої терапії з застосуванням карбоплатину та циклофосфаміду показали, що у пацієнтів літнь= ого віку тромбоцитопенія розвивається частіше, ніж у молодших. Оскільки у паціє= нтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати цей фактор= при визначенні дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Застосування живих або атенуйованих живих ва= кцин у пацієнтів з порушенням імунної системи під час проведення хіміотерапії, у тому числі з використанням карбоплатину, може призвести до розвитку тяжких = або летальних інфекцій. З цієї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неж= иві або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути зниженою (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Дані про дослідження канцерогенного потенціа= лу карбоплатину відсутні. Однак є повідомлення про канцерогенні дії речовин зі схожим механізмом впливу та схожою мутагенністю.

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановлена.

Карбоплатин може спричинити нудоту та блюван= ня. Предмедикація протиблювотними засобами може зменшити частоту та інтенсивність побічних ді= й.

Для приготуванні розчину та для введення карбоплатину не можна використовувати інструменти з матеріалів, що містять алюміній (див. розділ «Несумісність»).

Застосування у період вагітності або годуван= ня груддю.

Вагітність. Застос= ування карбоплатину у період вагітності може призвести до вроджених аномалій розви= тку. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. У рамках експерименту зі щурами карбоплатин показав свою ембріотоксичну та тератоген= ну дію, а дослідження in vitro та in vivo показали, що карбоплатин є мутагенним. Жодних контрольованих досліджень за участю вагітних не проводилось. У випадку застосування карбоплатину під час вагітн= ості або, якщо пацієнтка завагітніла під час лікування, необхідно попередити про потенційну небезпеку для плода. У період вагітності карбоплатин можна застосовувати винятково при наявності однозначних показників. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності на період лікува= ння карбоплатином. Вагітним жінкам не слід застосовувати карбоплатин.

Період годування = груддю. На дан= ий момент невідомо, чи проникає карбоплатин у материнське молоко. Через можливу негативну дію на дитину потрібно відмовитися від грудного годування у період лікування карбоплатином.

Карбоплатин протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність. Карбоплатин є генотоксичним. Під час лікува= ння карбоплатином, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення л= ікування жінкам репродуктивного віку слід використовувати надійні методи ко= нтрацепції для попередження вагітності. Вагітним та пацієнткам, котрі заваг= ітніли під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика.

У пацієнтів, яким застосовують антинеопластичну терапію, може виникнути гонадна супресія, що проявляється аменореєю або азооспермією. Ці ефекти залежать від дози та тривалості терапії і можуть бути необоротними. Прогноз щодо ступеня погіршення функції сім’яників або яєчників ускладн= ений через часте використання комбінацій декількох антинеопластичних препаратів, тому важко оцінити вплив окремих лікарських засобів.

Статевозрілим чоловікам, які проходять лікування карбоплатином, рекомендовано уникати зачаття протягом періоду лікування та = протягом щонайменше 3 місяців післ= я нього. З огляду= на можливість розвитку необоротного безпліддя рекомендовано розглянути можливі= сть кріоконсервації сперми до початку лікування карбоплатином.

<= /span>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась. Однак карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичні= сть. Таким чином, пацієнтів слід повідомити про можливий вплив цих явищ на здатн= ість керувати автотранспортом та механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений для внутрішньовенного застосування після розведення.

Карбоплатин вводит= ься винятково внутрішньовенно.

Карбоплатин слід застосовувати тільки під контролем лікаря з досвідом застосування хіміотерапевтичних препаратів.

Для дорослих пацієнтів, котрі ще не проходили лікування, за умови нормальної функції нир= ок, тобто при кліренсі креатинину > 60 мл/хв, рекомендується разова внутрішньовенна доза карбоплатину 400 мг/м², яка вводиться методом коротких внутрішньовенних інфузій (від 15 до 60 хвилин).

Не можна проводити наступний курс лікування, поки не пройде чотири тижні після попереднього курсу лікування карбоплатино= м та поки кількість нейтрофілів не досягне значення щонайменше 2000 клітин/мм3, а кількість тромбоцитів — мінімум = 100000 клітин/мм³.

Для пацієнтів з такими факторами ризику, як попереднє лікування препаратами з мієлосупресивною дією та низький показник загального стану (загальний стан за шкалою Зуброда (шкала ECOG [Східна об’єднана онкологічна група]) 2–4 або індекс Карновського менше 80), рекомендоване зниження початкової дози на 20–25 %.
У ході початкового курсу лікування карбоплат= ином з метою корекції дози рекомендовано визначати рівень найменших значень гематологічних показників (nadir) шляхом щотижневого аналізу крові.

Також для визначен= ня дози можна використовувати формулу Кальверта:

<= /span>

Доза (мг) =3D бажа= на ППК (мг/мл × хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]

ППК (AUC) — площа під кривою

ШКФ — швидкість клубочкової фільтрації

Бажана ППК=

Запланована хіміотерапія

Статус лікування пацієнта

5–7 мг/мл × хв=

Монотерапія карбоплатином

Без попереднього лікування

4–6 мг/мл × хв=

Монотерапія карбоплатином

З попереднім лікуванням<= /p>

4–6 мг/мл × хв=

Карбоплатин + циклофосфамід

Без попереднього лікування

Примітка. При використанні формули Кальверта загальна доза карбоплатину розраховується у мг, а не у мг/м². =

Не застосовувати формулу Кальверта для розрахунку доз для пацієнтів,= які попередньо отримували інтенсивне лікування**.

**Інтенсивним лікуванням вважається:

-              застосування м= ітоміцину С;

-              застосування н= ітрозосечовини;

-              комбіноване лікування доксорубіцином/циклофосфамідом/цисплатином;

-              комбіноване лікування з використанням 5 або більше діючих речовин;

-              променева тера= пія ≥ 4500 рад з наведенням фокусу на поле розміром 20 × 20 см або більше ніж = на одне поле.

Застосування карбоплатину слід відмінити у випадку резистентності пухлини, прогресування захворювання та/або при виникненні недопустимих побічних реакцій.

Карбоплатин не можна вводити за допомогою інфузійних наборів, шприців та голок для ін’єкцій, виготовлених з матеріалі= в, що містять алюміній, оскільки це може зменшити антинеопластичну дію препара= ту.

Як і при роботі з цитостатиками взагалі, при поводженні з карбоплатином слід бути особливо обережним. Розчин повинен гот= увати лише спеціально навчений персонал у захисних рукавичках, захисній масці та одязі. Необхідно уникати контакту засобу зі шкірою та слизовими оболонками. Вагітні мають уникати контакту з карбоплатином.

Обмежена функція = нирок. У паці= єнтів з кліренсом креатинину менше ніж 60 мл/хв є підвищений ризик пригнічення функ= цій кісткового мозку.

Частота тяжких форм лейкопенії, нейтропенії = або тромбоцитопенії при нижченаведених дозуваннях є постійною та становить 25 %= :

Кліренс креатинін= у                          Початкове дозування
41–59 мл/хв =                                       250 мг/м² поверхні тіла

16–40 мл/хв =                                       200 мг/м² поверхні тіла

Для оптимального застосування карбоплатину необхідна відповідна корекція дози, а також регулярний частий контроль гематологічних показників та функції нирок у пацієнтів з обмеженою нирковою функцією. Даних про застосування карбоплатин= у хворим із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв недостатньо для рекомендації що= до лікування.

Всі наведені вище рекомендації щодо доз стосуються вихідного курсу лікування. Наступні дози варто коригувати залежно від переносимості препара= ту хворими та від прийнятного ефекту мієлосупресії.

Комбінована терап= ія. Для оптимального застосування карбоплатину у поєднанні із іншими мієлосупресивн= ими речовинами необхідна корекція дози відповідно до вибраного режиму та графіку терапії.

Пацієнти дитячого= віку. Оскільки досвід застосування карбоплатину у дітей і підлітків обмежений, немає рекомендацій щодо дози для цієї вікової категорії.

Пацієнти літнього= віку (від 65 років). Залежно від загального стану здоров’я пацієнта може знадобитися корекція дози під час першого або подал= ьших курсів лікування.

Розведення засобу= . Перед = інфузією концентрат необхідно розвести.

Діти. Безпека та ефективність застосування для дітей та підлітків не встановлена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Передозування.

Симптоми передозу= вання. На пер= шому етапі дослідження карбоплатин вводили у дозах до 1600 мг/м²= за один курс. При цьому дозуванні спостерігалися такі небезпечні для життя гематологічні побічні реакції, як гранулоцитопенія, тромбоцитопенія та анем= ія. На 9–25 добу (у середньому на 12–17 добу) були зареєстровані найнижчі показ= ники гранулоцитів, тромбоцитів і гемоглобіну. Через 8–14 днів (у середньому чере= з 11 днів) гранулоцити знову досягли показника ≥ 500/µл, тромбоцити з= нову досягли показника ≥ 25 000/µл через 3–8 днів (у середньому через= 7 днів).

Крім того, спостерігалися такі негематологіч= ні побічні реакції: порушення функції нирок зі зниженням швидкості клубкової фільтрації на 50 %, нейропатії, ототоксичність, втрата зору, гіпербілірубінемія, мукозит, діарея, нудота і блювання з головним болем, еритема та тяжка інфекція. Слухові порушення у більшості випадків були короткочасними та оборотними.

Лікування передоз= ування. Специф= ічного антидоту для лікування передозування карбоплатином не існує. Можливі усклад= нення при передозуванні засобу можуть стосуватися пригнічення функції кісткового мозку, а також порушення функції печінки і нирок. При лікуванні гематологіч= них побічних реакцій ефективними засобами можуть бути трансплантація кісткового мозку і трансфузії (тромбоцити, кров).

<= /span>

Побічні реакції.
Частоту побічних ефектів визначали на основі даних щодо 1893 пацієнтів, що отримували ін’єкції карбоплатину як монотерапію, та даних післяреєстраційного досвіду.

Побічні реакції наведені за класами систем/орга= нів згідно з MedDRA, а частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 до <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100); рідкі (≥1/10000 до <1/1000), дуже рі= дкі (<1/10000) та частота невідома (неможливо розрахувати на підс= таві доступних даних).

Доброякісні, злоя= кісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Нечаст= і: повторний розвиток пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, котрий розвивався через= 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапі= ї) після закінчення монотерапії карбоплатином, а також повідомлялось про го= стрі вторинні злоякісні новоутворення після комбінованої терапії цитостатиками із вмістом карбоплатину (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено).=

Інфекції та інваз= ії. Часті: інфекції*. Частота невідома: пневмонія.

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часті: тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія;

дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоп= латином є мієлосупресія. У пац= ієнтів з порушеною функцією нирок, після попередньої променевої терапії, з поганим загальним станом здоров’я та віком від 65 років мієлосупресія може мати біл= ьш тяжкий та тривалий перебіг. Окрім того, пригнічення кісткового мозку посилюється при поєднанні карбоплатину з іншими засобами, що мають схожу мієлосупресивну дію. Якщо карбоплатин використовувати у рамках монотерапії = та у рекомендованій дозі відповідно до показань для застосування (частота прийому засобу), пригнічення кісткового мозку, як правило, є оборотним та некумулятивним.

При застосуванні максимальних переносимих доз карбоплатину у рамках монотерапії у близько 30 % пацієнтів спостерігал= ася тромбоцитопенія зі зниженням кількості тромбоцитів до мінімального значення= – менше 50000/мм³. Мінімальне значення досягається, як правило, на= 14–21 день терапії, нормалізація відбувається упродовж 35 днів після початку лікування. Приблизно у 20 % пацієнтів спостерігалася лейкопенія з концентрацією лейкоц= итів > 2000/мм³, нормалізація показників починається з дня досягне= ння мінімального значення (на 14–28 добу) та відбувається більш повільно, як правило протягом 42 днів після початку терапії.

Іноді кількість тромбоцитів та лейкоцитів досягає вихідних значень лише після 35 та 42 днів відповідно. У цих випадках лікування карбоплатином слід повторювати лише коли кількість тромбоцитів зр= осла до понад 100000/мм³, а кількість лейкоцитів перевищила 2000/мм3.

Приблизно у 18 % пацієнтів спостерігалася нейтропенія з кількістю гранулоцитів < 1000/мм³. У 15 % паціє= нтів з нормальними початковими показниками спостерігався низький рівень гемоглоб= іну – менше 8 г/дл. Анемія розвивається часто та може протікати кумулятивно. Ча= стота виникнення анемії зростала при підвищенні впливу ін’єкцій карбоплатину. У пацієнтів, які проходили серйозне попереднє лікування (особливо з застосува= нням цисплатину), або пацієнтів із порушенням функції нирок мієлотоксичність є б= ільш вираженою. У пацієнтів із тяжким загальним станом здоров’я, які отримували ін’єкції карбоплатину, спостерігалось зростання частоти випадків лейкопенії= та тромбоцитопенії. Зазначені побічні ефекти, хоч зазвичай були оборотні, призводили до інфекційних та геморагічних ускладнень у 4% та 5% пацієнтів, = які отримували ін’єкцію карбоплатину відповідно. Ці ускладнення призводили до смерті у менш ніж 1% пацієнтів. Загалом, спостерігалися також тимчасові геморагічні ускладнення.

Часті: геморагія*. Рідкі: лихоманка, сепсис/септичний шок. Частота неві= дома: недостатність кісткового мозку, порушен= ня кровотворення, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром.

З боку імунної си= стеми. Часті:= реакції гіперчутливості, анафілактоїдні реакції (що рідко призводять до летального наслідку), можуть виникати протягом декількох хвилин після введення ін’єкці= ї. Симптоми: бронхоспазм, кропив’янка, набряк та почервоніння обличчя, задишка, гіпотенз= ія, запаморочення, анафілактичний шок, свистяче дихання та тахікардія (див. роз= діл «Особливості застосування»).

Алергічні реакції виникали у менш, ніж 2 % пацієнтів, і проявлялися у вигляді висипів= на шкірі,

кропив’янки, еритематозних висипань без очевидн= ої етіології або свербіжу. Деякі алергічні реакції потребують додаткового л= ікування (наприклад, застосування антигістамінних препаратів, глюкокортикос= тероїдів або адреналіну). До таких реакції відносять анафілаксію/анафілактоїдні реакції (іноді летальні), анафілактичний шок, набряк Квінке, набряк та гіпер= емію обличчя, низький артеріальний тиск, бронхоспазм, запаморочення, хрипи,= пропасницю, тахікардію та пірексію. Реакції гіперчутливості можуть виникнути про= тягом декількох хвилин після ін’єкції.

З боку обміну реч= овин та харчування. Дуже часті: після лікування карбоплатином було зареєстровано знижен= ня електролітів у сироватці крові (магнію (29 %), калію (20%), натрію (29 %) т= а кальцію (22 %)), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити кліні= чні ознаки або симптоми. У тому числі повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії. Рідкі: анорексія, гіпонатріємія. Частота невідома: обезводне= ння, синдром лізису пухлини.

З боку нервової с= истеми. Часті: периферична нейропатія, парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів, порушення чутливості, дисгевзія.

Частота виникнення периферичної нейропатії п= ісля лікування карбоплатином становить 4 %. У більшості пацієнтів нейротоксичніс= ть обмежується парестезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування цисплатином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парестезії, які є ще до початку лікування карбоплатином і спричинені перш за все попередньою терапі= єю із застосуванням цисплатину, у ході лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.

В окремих випадках повідомлялося про симптом= и з боку центральної нервової системи, котрі, однак, часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювотних препаратів.

У 1 % пацієнтів спостерігалися клінічно знач= ущі порушення чутливості (наприклад, порушення зору, зміни смаку).

Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, які отримували карбоплатин у рамках комбінов= аної терапії. Це може бути пов’язано з кумулятивним впливом.
Дуже рідкі: інсульт головного мозку*. Частота невідома: цереброваскулярні розлади, синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії#. Можливі галюцинації, тривожність і жахи (жахливі сновидіння).

З боку органів зо= ру. Часті:= при лікуванні засобами, що містять сполуки платини, були зареєстровані тимчасові порушення зору, аж до повної втрати зору. Ці порушення, як правило, виникаю= ть тільки при терапії підвищеними дозами у пацієнтів з порушенням функції ниро= к. У рамках постмаркетингового моніторингового дослідження були зареєстровані випадки розвитку невриту зорового нерва.

З боку органів сл= уху та органів рівнов= аги. Дуже ч= асті: на підставі аудіометричних досліджень у 15 % пацієнтів після лікування карбоплатином спостерігалися субклінічні порушення слуху з обмеженнями у верхньому діапазоні частот (4000–8000 Гц). Часті: клінічна ототокстичність. Тільки у 1 % пацієнтів мали місце клінічні симптоми, котрі переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах. У пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином порушення слуху можуть зберігатися або погіршуватися.

Клінічно значуща втрата слуху спостерігалася= у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ніж це рекомендован= о, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.

Частота невідома: втрата слуху.

З боку серця. Часті: серцево-судинні захворювання*. Дуже = рідкі: серцево-судинні захворювання (серцева недостатність, емболія), цереб= роваскулярні захворювання (апоплексичний удар) (причинно-наслідковий зв’язо= к із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія, гіпертонія. Част= ота невідома: серцева недостатність *, ішемічна хвороба серця (наприклад, інфаркт міокарда, зупинка серця,= стенокардія, ішемія міокарда), синдром Куніса.

З боку судин. Частота невідома: емболія*, гіпертензія, гіпотонія.

З боку дихальних шляхів, грудної порожнини та середостіння. Часті: респіраторні порушення, фіброз = легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерстиціальне захворювання леге= нів, бронхоспазм; це варто враховувати, якщо можна виключити легеневу гіперчутливість.

З боку шлунково-к= ишкового тракту. Дуже часті: блювання, нудота, біль у животі; приблизно у         15 % пацієнтів спостерігалася нуд= ота без блювання. 65 % пацієнтів повідомили про блювання, у третини з них було сильне блювання. Нудота та блювання виникали в основному через 6–12 годин п= ісля введення карбоплатину. Ці симптоми, як правило, минають при застосуванні пр= отиблювотних засобів та зникають зазвичай упродовж перших 24 годин після лікування. У чв= ерті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільки у 1 % пацієнтів спостер= ігалося блювання, котре не піддавалося медикаментозному лікуванню. У пацієнтів, які раніше отримували лікування, особливо із застосуванням цисплатину, блювання виникає частіше. Також частота виникнення блювання збільшується, коли карбоплатин вводять одночасно з іншими еметогенними лікарськими засобами.

17 % пацієнтів повідомили про больові відчут= тя у ділянці шлунково-кишкового тракту.

Часті: діарея (8 %), запор (6 %), мукозит, запалення стравоходу. Частота невідома: стоматит, панкреатит#.

З боку гепатобілі= арної системи. Дуже часті: повідомлялося про зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості приблизно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримували лікування з застосуванням карбоплатину. Рівен= ь лужної фосфатази підвищується частіше (у 24 % пацієнтів), ніж рівень сироватк= ової глютамінової оксалоацетинової трансамінази (у 15 % пацієнтів), рівень алані= намінотрансферази у сироватці крові або рівень загального білірубіну (у 5 % пацієнтів). Більш= ість відхилень від норми спонтанно нормалізуються упродовж курсу лікування. У по= ловини пацієнтів ці зміни були в основному легкими та оборотними.

В обмеженій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину у вигляді ін’єкцій та яким робили автог= енну трансплантацію кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки. Рідкі: тяжкі порушення функції печінки (включаючи гост= рі некрози печінки) виникають після прийому більш високих доз карбоплатину, ні= ж це рекомендовано.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Часті: алопеція, шкірні захворювання. Рідкі: е= ксфоліативний дерматит. Частота невідома: кропив’янка, висип, еритема, свербіж.

З боку опорно-рух= ового апарату та сполучної тканини. Часті: захворювання опорно-рухового апарату. Рідкі: міалгія, артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів. Дуже ч= асті: порушення функції нирок з кліренсом креатинину < 60 мл/хв, підвищення рівня азоту сечовини у крові.

Часті: урогенітальні порушення, гіперурикемі= я, підвищення рівня креатиніну сирова= тки виникало у 6% пацієнтів, підвищення азоту сечовини крові – у 14% та сечової кислоти – у 5% пацієнтів. Однак

ці явища зазвичай були легкого ступеня та бу= ли оборотними приблизно у половини пацієнтів. Кліренс креатиніну виявився найб= ільш чутливим показником функції нирок у пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину: у 27% пацієнтів з базальним показником 60 мл/хв або більше виникало зниження кліренсу креатиніну під час терапії карбоплатином.

У пацієнтів, у котрих спостерігалася обмежена функція нирок до початку лікування карбоплатином, нефротоксична дія може виникати частіше або мати більш тяжку форму.

Невідомо, чи можна компенсувати цю дію за допомогою адекватної гідратації. У випадку порушення функції нирок середньо= го (кліренс креатиніну 41–59 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну 16–40 = ;мл/хв) ступеня необхідно зменшити дозу або припинити прийом засобу.

Застосування карбоплатину протипоказане пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 15 мл/хв. При застосуванні звичайн= их доз поява порушень ниркової функції є нечастою. В цілому нефротоксична дія = не потребує зниження дози або профілактичних заходів, наприклад введення велик= их об’ємів рідини або форсованого діурезу.

При значних відхиленнях результатів ниркових тестів необхідно знижувати дози або припиняти терапію карбоплатином див. розділи «Протипоказання» та «Особливос= ті застосування». Гіперурикемія часто спостерігається у пацієнтів. Для зменшен= ня концентрації сечової кислоти у сироватці крові можна застосовувати алопурин= ол. Повідомлял= ось про випадки гематурії, набряки.

Порушення загального стану та = реакції= у місці введення. Часті: астенія. Нечасті: грипоподібні симптоми, озноб, головний біл= ь. Частота невідома: гарячка без ознак інфекції, реакції в місці ін’єкції, такі як печіння, біль, почервоніння, еритема, набряк, кропив’янка та некроз, нездужання, екстравазація в місці ін’єкції.

Дослідження. Дуже ч= асті: зниження кліренсу креатиніну, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення= рівня лужної фосфатази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, відхилення показників функції печінки, зниження вмісту натрію, калію, кальцію і магнію= у крові. Часті: підвищення рівня білірубіну у крові, підвищення рівня креатин= іну та рівня сечовини у крові.

* Летальний наслідок у <1%, смертельні серцево-судинні явища у <1%, включаючи серцеву недостатність, емболію та інсульт.

# З післяреєстраційних даних.

Термін придатності. 18 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла та у недоступному для дітей мі= сці.

Несумісність.

Не можна змішувати лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, крім вказаних у розділах «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози».

Для введення засобу не можна застосовувати інфузійні системи, шприци та голки для ін’єкцій, виготовлені з матеріалів, = які містять алюміній, оскільки це може зменшити протипухлинну дію засобу.<= /o:p>

Упаковка.

По 5 мл (50 мг) або по 15 мл (150 мг), або по 45 мл (450 мг), аб= о по 60 мл (600 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.<= /o:p>

Виробник.

= (відповідальний за випуск серій)

ЕБЕВЕ Фа= рма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

або=

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

&nb= sp;

Місцезнаходження виробника та адре= са місця провадження його діяльності.

Мондзеєш= трассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.=

Бажана ППК=	Запланована хіміотерапія	Статус лікування пацієнта
5–7 мг/мл × хв=	Монотерапія карбоплатином	Без попереднього лікування
4–6 мг/мл × хв=	Монотерапія карбоплатином	З попереднім лікуванням<= /p>
4–6 мг/мл × хв=	Карбоплатин + циклофосфамід	Без попереднього лікування