ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

РИТОВІР

(RITOVIR)

Склад:

діюча
речовина: ритонавір;

1 таблетка
містить ритонавіру 100 мг;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію
діоксид колоїдний безводний, кальцію гідрофосфат, натрію стеарилфумарат, Opadry
White 20C58634 (гіпромелоза (E464), титану діоксид (E171), поліетиленгліколь
(E1521), гідроксипропілцелюлоза (E463), тальк (E553b), кремнію діоксид
колоїдний безводний (E551), полісорбат 80 (E433)).

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого чи майже білого кольору,
капсулоподібної форми, з написом «H» з одного боку і «R9» з іншого боку.

Фармакотерапевтична
група. Противірусні засоби для системного
застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A E03.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач

Фармакокінетичне підсилення ритонавіром ґрунтується на активності ритонавіру
як потужного інгібітора CYP3A-опосередкованого метаболізму. Ступінь посилення
пов’язаний з метаболічним шляхом інгібітора протеази, який застосовується
одночасно, а також впливом супутнього інгібітора протеази на метаболізм
ритонавіру. Максимальне пригнічення метаболізму інгібітора протеази, який
застосовується одночасно, зазвичай досягається при дозах ритонавіру від 100 мг
на добу до 200 мг два рази на добу і залежить від супутнього інгібітора
протеази.

Ритонавір, дозований як антиретровірусний засіб

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз
для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент
нездатним до обробки попередника gag-pol поліпротеїну, що призводить до
утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних ініціювати нові цикли
інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку
інгібіторну активність проти людських аспартилпротеаз.

Резистентність

Резистентні
до ритонавіру ізоляти ВІЛ-1 були відібрані in vitro
та ізольовані у пацієнтів, які отримували терапевтичні дози ритонавіру.

Зниження антиретровірусної
активності ритонавіру у першу чергу пов’язано з мутаціями протеази V82A/F/T/S і
I84V. Накопичення інших мутацій у гені протеази (у тому числі і в позиціях 20,
33, 36, 46, 54, 71, і 90) також може сприяти резистентності до ритонавіру. Загалом
по мірі накопичення мутацій, пов’язаних з резистентністю до ритонавіру,
чутливість для обрання інших інгібіторів протеази може зменшуватися через
перехресну резистентність. Для отримання конкретної інформації стосовно мутацій
протеази, пов’язаних зі зниженою відповіддю на ці речовини, слід ознайомитися з
короткою характеристикою лікарського засобу для інших інгібіторів протеази або
з офіційними даними, що вносяться до оновлених інструкцій для медичного
застосування.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Ритонавіру у формі для парентерального застосовування не існує, тому ступінь
всмоктування та абсолютну біодоступність цієї форми не вивчали. Фармакокінетика
ритонавіру при багаторазовому застосуванні була досліджена у ВІЛ-позитивних дорослих
добровольців при прийомі не натще. При багаторазовому прийомі накопичення
ритонавіру є дещо меншим, ніж прогнозувалося на основі прийому разової дози
завдяки часу та дозозалежному збільшенню очікуваного кліренсу (Cl/F). Остаточні
концентрації ритонавіру з часом знижувалися, можливо, внаслідок індукції
ферментів, однак, імовірно, стабілізувалися наприкінці другого тижня. Час
досягнення максимальної концентрації (Тmax) залишався постійним при
збільшенні дози і становив приблизно 4 години. Середній нирковий кліренс
становив менше 0,1 л/год і був відносно постійним у всьому діапазоні
доз.

Фармакокінетичні параметри, які спостерігаються при різних режимах
дозування ритонавіру як монотерапії, наведено у таблиці нижче.

Режими
дозування ритонавіру

Показник

100 мг один раз на добу

100 мг двічі

на добу1

200 мг один раз на добу

200 мг двічі

на добу

600 мг двічі

на добу

Cmax (мкг/мл)

0,84 ± 0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Ctrough (мкг/мл)

0,08 ± 0,04

0,22

0,16 ± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7 ± 2,6

AUC12 чи 24

(мкг•год/мл)

6,6 ± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ± 6,48

77,5 ± 31,5

t½ (год)

~5

~5

~4

~8

~3 - 5

Cl/F (л/год)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ± 3,2

8,8 ± 3,2

1 Показники
виражені як середньогеометричні значення. Примітка: ритонавір вводили після їди
при всіх перерахованих режимах.

Вплив їжі
на абсорбцію при пероральному застосуванні

Їжа дещо знижує біодоступність ритонавіру в лікарській формі таблеток.
Прийом одноразової дози 100 мг ритонавіру в таблетках із середньожирною
(857 ккал, 31 % калорій із жиру) або дуже жирною (907 ккал, 52 %
калорій із жиру) їжею знижує показники AUC і Сmax ритонавіру в середньому
на 20–23 %.

Розподіл

Очікуваний об’єм розподілу (VB/F) ритонавіру становить
приблизно 20–40 л після разової дози 600 мг. Ступінь зв’язування
ритонавіру з білками плазми людини становить приблизно       98–99 % і є постійним у діапазоні
концентрацій від 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавір зв’язується як із людським
α-1-ацидглікопротеїном (ААГ), так і з людським сироватковим альбуміном
(ЛСА) із порівнянною спорідненістю.

Метаболізм

Було відзначено, що ритонавір широко метаболізується системою печінкового
цитохрому Р450, переважно ізоферментом CYP3A і меншою мірою – CYP2D6.
Дослідження на тваринах, а також експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що ритонавір
метаболізується переважно шляхом окиснення. У людини було ідентифіковано 4 метаболіти
ритонавіру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол
(М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської
речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC
вихідної лікарської речовини.

Низькі дози ритонавіру показали виражений вплив на фармакокінетику інших
інгібіторів протеази (та інші препарати, що метаболізуються з участю CYP3A4), а
також інші інгібітори протеази можуть впливати на фармакокінетику ритонавіру
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Дослідження з радіоактивно міченим ритонавіром показали, що виведення
ритонавіру у людини відбувається переважно через гепатобіліарну систему;
приблизно 86 % радіаційної мітки було знайдено в калі, частина речовини
виводиться у незміненому вигляді. У ході цих досліджень було встановлено, що
елімінація нирками не є основним шляхом виведення ритонавіру. Ці дані
відповідають спостереженням, зробленим у ході досліджень на тваринах.

Особливі
групи пацієнтів.

Клінічно важливі розбіжності між AUC та Сmax у чоловіків та
жінок не спостерігались. Фармакодинамічні параметри ритонавіру не були
статистично вірогідно пов’язані з масою тіла або безжировою масою тіла.
Концентрація ритонавіру у плазмі крові хворих віком від 50 до 70 років при
введенні дози 100 мг у поєднанні з лопінавіром або при більш високих дозах
у разі відсутності інших інгібіторів протеази подібна до тієї, що
спостерігається у молодших пацієнтів.

Пацієнти з
порушенням функції печінки

Після багаторазового прийому ритонавіру у здорових добровольців (500 мг
два рази на добу) і пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до
помірного ступеня (ступені А та В за шкалою Чайлда – П’ю, 400 мг два рази
на добу) експозиція ритонавіру після нормалізації дози суттєво не відрізнялася.

Пацієнти з
порушенням функції нирок

Фармакокінетика ритонавіру не була вивчена у хворих з нирковою
недостатністю. Проте, оскільки нирковий кліренс ритонавіру незначний, змін
загального кліренсу у хворих з нирковою недостатністю не очікується.

Діти

Оцінку фармакокінетики ритонавіру у рівноважному стані проводили у
ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 років, які отримували дози від 250 мг/м2
два рази на добу до 400 мг/м2 два рази на добу. Концентрації
ритонавіру, отримані у дітей при застосуванні доз від 350 до 400 мг/м2
два рази на добу, були подібними до концентрацій у дорослих, які отримували
дозу 600 мг (приблизно 330 мг/м2) два рази на добу.
Незалежно від дози пероральний кліренс ритонавіру (CL/F/м2) у дітей
віком від 2 років був приблизно в 1,5–1,7 раза вищий, ніж у дорослих.

Оцінку фармакокінетики ритонавіру у рівноважному стані проводили у
ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком до 2 років, які отримували дози від 350 до 450 мг/м2
два рази на добу. Концентрації ритонавіру, отримані у дітей у рамках цього
дослідження, були дуже різними і дещо нижчими, ніж у дорослих при застосуванні дози
600 мг (приблизно 330 мг/м2) два рази на добу. Незалежно
від дози пероральний кліренс ритонавіру (CL/F/м2) зменшувався з
віком пацієнта із середніми показниками 9,0 л/год/м2 у дітей
віком до 3 місяців, 7,8 л/год/м2 у дітей віком від 3 до 6
місяців та 4,4 л/год/м2 у дітей віком від 6 до 24 місяців.

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосовують
у складі комбінованої терапії з іншими антиретровірусними засобами для
лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів (дорослих і дітей віком від 2 років).

Протипоказання.

Гіперчутливість
до діючої або до будь-якої з допоміжних речовин.

У разі застосування
ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача іншого інгібітора протеази
необхідно брати до уваги протипоказання до застосування цього інгібітора
протеази, зазначені в
інструкції для медичного застосування.

Ритонавір не слід
застосовувати пацієнтам з декомпенсованими захворюваннями печінки ні як
фармакокінетичний підсилювач, ні як антиретровірусний засіб.

Дослідження in vitro та in vivo
показали, що ритонавір – потужний інгібітор біотрансформацій, медіаторами яких є
ізоферменти CYP3A і CYP2D6. Якщо інше не передбачено, одночасно з ритонавіром
протипоказано застосовувати нижченаведені препарати. Протипоказання ґрунтуються
на потенційній здатності ритонавіру пригнічувати метаболізм застосовуваних
разом із ним препаратів, наслідком чого є посилення їхньої дії і підвищення
ризику розвитку клінічно значущих побічних ефектів.

Ферментомодифікуюча дія ритонавіру
може бути дозозалежною. Для деяких препаратів протипоказання можуть мати більшу
значущість, якщо ритонавір застосовують як антиретровірусний засіб, ніж коли
його застосовують як фармакокінетичний підсилювач (наприклад, рифабутин і
вориконазол).

Збільшення або зменшення рівнів супутніх лікарських
засобів

Антагоніст
α1-адренорецепторів

Альфузозин. Підвищена концентрація альфузозину
у плазмі крові може спричиняти тяжку артеріальну гіпотензію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Аналгетики

Петидин,
піроксикам, пропоксифен. Підвищена
концентрація норпетидину, піроксикаму і пропоксифену у плазмі крові. Відтак,
підвищений ризик виникнення серйозної дихальної недостатності або відхилень з
боку системи кровотворення, або інших серйозних побічних ефектів цих
препаратів.

Антиангінальні
засоби

Ранолазин.
Підвищення концентрації ранолазину в
плазмі крові, що може збільшити ймовірність серйозних та/або загрозливих для
життя реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

Протиракові
засоби

Нератиніб.
Підвищення концентрації нератинібу в
плазмі крові, що може збільшити ймовірність серйозних та/або загрозливих для
життя реакцій, включаючи гепатотоксичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Венетоклакс.
Підвищення концентрації венетоклаксу
в плазмі крові. Підвищений ризик синдрому лізису пухлини на початку дози та під
час фази титрування дози (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антиаритмічні
засоби

Аміодарон,
бепридил, дронедарон,
енкаїнід, флекаїнід, пропафенон, квінідин. Підвищена концентрація аміодарону, бепридилу, дронедарону, енкаїніду, флекаїніду, пропафенону,
квінідину у плазмі крові. Як наслідок,
підвищений ризик розвитку аритмії або інших серйозних побічних ефектів цих
препаратів.

Антибіотики

Фусидова
кислота. Підвищена концентрація фусидової
кислоти і ритонавіру у плазмі крові.

Протигрибкові
засоби

Вориконазол.
Одночасне застосування ритонавіру
(400 мг два рази на добу і більше) та вориконазолу протипоказане через
зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові і можливу втрату ефекту (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Антигістамінні препарати

Астемізол, терфенадин. Підвищена концентрація астемізолу і
терфенадину у плазмі крові. Як наслідок, підвищений ризик розвитку серйозної
аритмії у зв’язку із
застосуванням цих препаратів.

Протиподагричні засоби

Колхіцин. Можливий розвиток серйозних та/або
таких, що загрожують життю, реакцій у пацієнтів з порушенням роботи нирок
та/або печінки (див. розділи «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості
застосування»).

Антимікобактеріальні засоби.

Рифабутин. Одночасне застосування ритонавіру як антиретровірусного
засобу (у дозах 500 мг два рази на добу) і рифабутину протипоказане через
підвищення концентрації рифабутину у сироватці крові і ризик виникнення
побічних реакцій, включаючи увеїт (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендації щодо застосування
ритонавіру як
фармакокінетичного підсилювача у поєднанні із рифабутином подано у розділі
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Антипсихотичні засоби/ нейролептики

Луразидон. Підвищується концентрація луразидону в плазмі крові, що
може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Клозапін,
пімозид. Підвищена концентрація клозапіну і
пімозиду у плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику серйозних відхилень з
боку системи кровотворення або інших серйозних небажаних явищ, спричинених цими
речовинами.

Кветіапін. Підвищення концентрації кветіапіну в плазмі крові, що може
призвести до коми. Одночасне застосування з кветіапіном протипоказано (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Алкалоїди ріжків

Дигідроерготамін, ергоновін,
ерготамін, метилергоновін. Підвищена
концентрація похідних ріжків у плазмі крові, що спричиняє гостру
ерготоксичність, включаючи спазм судин та ішемію.

Засоби для лікування
порушень моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Цизаприд. Підвищена концентрація цизаприду у плазмі крові. Як
наслідок, підвищення ризику розвитку серйозних аритмій, спричинених цією
речовиною.

Гіполіпідемічні
засоби

Інгібітори ГМГ-Ко-А-редуктази: ловастатин,
симвастатин. Підвищена концентрація ловастатину і
симвастатину у плазмі крові. Як наслідок, підвищення ризику розвитку міопатії, включаючи
рабдоміоліз (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітор мікросомального білка – переносника
тригліцеридів

Ломітапід.
Підвищується
концентрація ломітапіду в плазмі крові. Ломітапід є чутливим субстратом для
метаболізму CYP3A4. Інгібітори CYP3A4 підвищують вплив
ломітапіду до 27 разів. Супутнє застосування помірних або сильних інгібіторів CYP3A4 з ломітапідом
протипоказано.

Інгібітор фосфодіестерази ФДЕ5

Силденафіл. Протипоказаний лише у разі застосування
для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Підвищення концентрації
силденафілу у плазмі крові, внаслідок чого підвищується ризик розвитку побічних
реакцій, пов’язаних із застосуванням силденафілу (включаючи артеріальну
гіпотензію і вазовагальне синкопе). Інформацію про одночасне застосування з
силденафілом пацієнтам з еректильною дисфункцією див. у розділах «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості
застосування».

Аванафіл, варденафіл. Підвищення концентрації аванафілу та
варденафілу у плазмі крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості
застосування»).

Седативні/снодійні засоби

Клоразепат, діазепам, естазолам,
флуразепам, мідазолам перорально і тріазолам. Підвищена концентрація клоразепату, діазепаму, естазоламу,
флуразепаму, перорального мідазоламу і тріазоламу у плазмі крові. Як наслідок,
ризик розвитку надмірного седативного ефекту і респіраторної недостатності.
Застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Зменшення рівня ритонавіру

Препарати рослинного походження

Звіробій продірявлений. Рослинні препарати, що містять
звіробій продірявлений (Hypericum
perforatum), знижують концентрації і клінічний ефект ритонавіру (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ритонавір як
фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб

Ритонавір
має високий ступінь подібності з деякими ізоформами цитохрому P450 (CYP) і може
пригнічувати окислення з інтенсивністю такого порядку: CYP3A4 > CYP2D6.
Застосування ритонавіру в комбінації з препаратами, які метаболізуються
головним чином ізоферментом CYP3A, може спричинити підвищення плазмової
концентрації цих лікарських засобів, а відповідно, посилення і подовження
їхнього терапевтичного ефекту і побічних реакцій. Для окремих лікарських
засобів (наприклад альпразоламу) ефект пригнічення ритонавіру відносно CYP3A4
може з часом послаблюватися. Ритонавір також має високий ступінь подібності з P-глікопротеїном,
а отже, здатен пригнічувати цей переносник. Пригнічення ритонавіром (з або без
інших інгібіторів протеази) активності Р-gp може з часом послаблюватися
(наприклад, відносно дигоксину і фексофенадину – див. далі «Взаємодія
ритонавіру з неантиретровірусними лікарськими засобами»). Ритонавір може
індукувати глюкуронізацію та окислення ізоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19, а отже, стимулювати біотрансформації
деяких лікарських засобів, які проходять відповідні шляхи метаболізму. Це може
спричинити зниження системної експозиції таких препаратів і зменшення або
скорочення терапевтичного ефекту.

Важлива
інформація щодо взаємодій лікарських засобів з ритонавіром як фармакокінетичним
підсилювачем міститься в інструкції для медичного застосування призначеного для
супутнього застосування інгібітора протеази.

Лікарські
засоби, які впливають на концентрацію ритонавіру

Концентрацію ритонавіру в сироватці крові може знижувати одночасний прийом
рослинних препаратів, які містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum). Це зумовлено індукцією ферментів, які беруть
участь у метаболізмі препарату. Рослинні препарати, які містять звіробій, не
можна застосовувати паралельно з ритонавіром. Якщо пацієнт уже отримує
звіробій, прийом слід припинити і, якщо можливо, визначити рівень вірусного
інфікування. Після припинення прийому звіробою концентрація ритонавіру може
збільшуватися, у зв’язку з чим дози потребують корегування. Індукуючий ефект
звіробою триває щонайменше ще 2 тижні після припинення лікування
фітопрепаратом.

На рівень концентрації ритонавіру в сироватці крові можуть також впливати
такі лікарські засоби, як делавірдин, ефавіренц, фенітоїн і рифампіцин.

Лікарські засоби, на які впливає застосування ритонавіру

Взаємодія
між ритонавіром та інгібіторами протеази, антиретровірусними засобами, окрім
інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними лікарськими засобами
наведено в таблицях нижче. Цей перелік не є вичерпним. Необхідно ознайомитися з
індивідуальними інструкціями для медичного застосування лікарських засобів.

Взаємодія
ритонавіру з інгібіторами протеази

Лікарський засіб

Доза лікарського засобу (мг)

Доза ритонавіру (мг)

Оцінюваний лікарський засіб

AUC

Cmin

Ампренавір

600, 2 рази на добу

100, 2
рази на добу

Ампренавір1

↑ 64 %

↑ у 5
разів

Ритонавір підвищує плазмові
концентрації ампренавіру в результаті інгібування ферменту CYP3A4. Клінічні
дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування 600 мг
ампренавіру два рази на добу одночасно зі 100 мг ритонавіру два рази на
добу.

Атазанавір

300, 1 раз
на добу

100, 1 раз
на добу

Атазанавір

↑
86%

↑ в 11
разів

Атазанавір2

↑ у 2
рази

↑ у 3-7
разів

Ритонавір підвищує плазмові
концентрації атазанавіру в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Клінічні
дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування 300 мг/добу
атазанавіру разом зі 100 мг/добу ритонавіру під час лікування пацієнтів,
які вже отримували лікування.

Дарунавір

600, разова
доза

100, 2 рази на добу

Дарунавір

↑ у 14
разів

Ритонавір підвищує плазмові
концентрації дарунавіру в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4.
Дарунавір слід застосовувати одночасно з ритонавіром для забезпечення його
терапевтичної дії. Взаємодію ритонавіру у дозі вище 100 мг два рази на
добу з одночасно застосовуваним дарунавіром не вивчали.

Фосампренавір

700, 2
рази на добу

100, 2 рази на добу

Ампренавір

↑ у 2,4
раза

↑ в
11 разів

Ритонавір підвищує плазмові концентрації
ампренавіру (із фосампренавіру) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4.
Фосампренавір слід застосовувати з ритонавіром для забезпечення терапевтичної
дії. Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування
700 мг фосампренавіру два рази на добу разом зі 100 мг ритонавіру
два рази на добу. Взаємодію ритонавіру у дозі вище 100 мг два рази на
добу з одночасно застосовуваним фосампренавіром не вивчали.

Індинавір

800, 2
рази на добу

100, 2 рази на добу

Індинавір
3

↑
178 %

НВ

Ритонавір

↑ 72 %

НВ

400, 2
рази на добу

400, 2 рази на добу

Індинавір
3

↔

↑ у 4
рази

Ритонавір

↔

↔

Ритонавір
підвищує плазмові концентрації індинавіру в результаті інгібування
ізоферменту CYP3A4. Відповідні дози щодо ефективності та безпеки такої
комбінації не встановлені. Мінімальна користь опосередкованого ритонавіром
фармакокінетичного підсилення досягається після введення дози більше 100 мг
два рази на добу. У разі сумісного введення ритонавіру (100 мг двічі на
добу) та індинавіру (800 мг двічі на добу) слід бути обережним, оскільки
існує ризик загострення сечокам’яної хвороби.

Нелфінавір

1250, 2 рази на добу

100, 2 рази на добу

Нелфінавір

↑ 20–39 %

НВ

750, разова
доза

500, 2 рази на добу

Нелфінавір

↑
152 %

НВ

Ритонавір

↔

↔

Ритонавір
підвищує плазмові концентрації нелфінавіру в результаті інгібування
ізоферменту CYP3A4. Відповідні дози щодо ефективності та безпеки такої
комбінації не встановлені. Мінімальна користь опосередкованого ритонавіром
фармакокінетичного підсилення досягається після введення дози більше ніж 100
мг два рази на добу.

Саквінавір

1000, 2 рази на добу

100, 2 рази на добу

Саквінавір
4

↑ у 15 разів

↑ у 5
разів

Ритонавір

↔

↔

400, 2
рази на добу

400, 2 рази на добу

Саквінавір
4

↑ у 17 разів

НВ

Ритонавір

↔

↔

Ритонавір
підвищує плазмові концентрації саквінавіру в результаті інгібування
ізоферменту CYP3A4. Саквінавір слід приймати лише в комбінації з ритонавіром.
100 мг ритонавіру два рази на добу та 1000 мг саквінавіру два рази
на добу забезпечують системну дію саквінавіру протягом більше 24 годин, якої
можна досягти, застосовуючи 1200 мг лише самого саквінавіру три рази на
добу.

У ході
клінічного дослідження взаємодії рифампіцину (600 мг один раз на добу)
та саквінавіру (1000 мг два рази на добу) із ритонавіром (100 мг
два рази на добу) спостерігалася гостра гепатоцелюлярна токсичність із
підвищенням трансаміназ у > 20 разів від верхньої межі норми через
1–5 днів після супутнього введення препаратів. Оскільки існує ризик
виникнення тяжкої гепатотоксичності, саквінавір/ритонавір не слід
застосовувати одночасно з рифампіцином.

Типранавір

500, 2
рази на добу

200, 2
рази на добу

Типранавір

↑ в 11
разів

↑ у
29 разів

Ритонавір

↓ 40 %

НВ

Ритонавір
підвищує плазмові концентрації типранавіру в результаті інгібування
ізоферменту CYP3A4. Типранавір слід застосовувати з низькою дозою ритонавіру
для забезпечення його терапевтичного ефекту. Ритонавір у дозі менше 200 мг
два рази на добу не слід застосовувати із типранавіром, оскільки ефективність
комбінації може змінитися.

НВ: Не
визначено.

1. На
основі перехресного порівняння з 1200 мг ампренавіру двічі на добу окремо.

2. На
основі перехресного порівняння з 400 мг атазанавіру один раз на добу окремо.

3. На
основі перехресного порівняння з 800 мг індинавіру тричі на добу окремо.

4. На
основі перехресного порівняння з 600 мг саквінавіру тричі на добу окремо.

Взаємодія ритонавіру з антиретровірусними засобами, окрім інгібіторів
протеази

Диданозин

200, 2
рази на добу

600, 2
рази на добу через 2 години

Диданозин

↓ 13 %

↔

Оскільки
ритонавір у дозі 600 мг 2 рази на добу рекомендовано приймати з їжею, а
диданозин у дозі 200 мг 2 рази на добу – натще, ці препарати слід
вводити з інтервалом 2,5 години. AUC ↓ 64 %. Немає необхідності у
зміні доз.

Делавірдин

400, 3 рази
на добу

600, 2
рази на добу

Делавірдин
1

↔

↔

Ритонавір

↑ 50 %

↑ 75 %

З огляду
на порівняння даних за останні роки, фармакокінетика делавірдину, який
застосовували у дозі 400 мг 3 рази на добу, не зазнала впливу ритонавіру
у дозі 600 мг 2 рази на добу. У разі одночасного застосування
препаратів можна розглянути питання про зниження дози ритонавіру.

Ефавіренц

600, 1 раз
на добу

500, 2
рази на добу

Ефавіренц

↑ 21 %

Ритонавір

↑ 17 %

Більш
висока частота виникнення побічних реакцій (таких як запаморочення, нудота,
парестезія) та відхилень лабораторних показників від норми (наприклад
підвищення рівнів печінкових ферментів) спостерігалися під час супутнього
застосування ефавіренцу з ритонавіром як антиретровірусним засобом.

Маравірок

100, 2 рази
на добу

100, 2
рази на добу

Маравірок

↑
161 %

↑ 28 %

Ритонавір
підвищує плазмові концентрації маравіроку у результаті інгібування
ізоферменту CYP3A4. Маравірок можна застосовувати разом із ритонавіром з
метою підсилення впливу маравіроку.

Невірапін

200, 2
рази на добу

600, 2
рази на добу

Невірапін

↔

↔

Ритонавір

↔

↔

Одночасне
застосування ритонавіру з невірапіном не призводить до важливих з клінічної
точки зору змін у фармакокінетиці як невірапіну, так і ритонавіру.

Ралтегравір

400, разова
доза

100, 2
рази на добу

Ралтегравір

↓ 16 %

↓ 1 %

Одночасне
застосування ритонавіру і ралтегравіру призводить до незначного зниження
рівня ралтегравіру.

Зидовудин

200, 3
рази на добу

300, 4
рази на добу

Зидовудин

↓ 25 %

НВ

Ритонавір
може спричинити глюкуронізацію зидовудину, що призведе до незначного зниження
рівня зидовудину. Немає необхідності у зміні дози.

НВ: Не
визначено.

1. На
основі порівняння паралельних груп.

Взаємодія ритонавіру з
неантиретровірусними лікарськими засобами

Лікарський засіб, що
застосовується одночасно

Доза
лікарського засобу (мг)

Доза
ритонавіру (мг)

Вплив на лікарські засоби,
що застосовуються одночасно, AUC

Вплив на лікарські засоби,
що застосовуються одночасно, Cmax

Антагоністи α1-адренорецепторів

Альфузозин

Комбінація ритонавіру з
альфузозином може призвести до підвищення плазмових концентрацій альфузозину і тому
є протипоказаною (див. розділ «Протипоказання»).

Похідні амфетаміну

Амфетамін

Ритонавір
як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат,
підвищує концентрації амфетаміну та його похідних. При одночасному
застосуванні цих препаратів (із дозою ритонавіру для антиретровірусної
терапії) рекомендується ретельне спостереження щодо терапевтичних та побічних
реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Аналгетики

Бупренорфін

16, 1 раз
на добу

100, 2
рази на добу

↑ 57 %

↑ 77 %

Норбупренорфін

↑ 33 %

↑
108 %

Метаболіти
глюкуронідів

↔

↔

Підвищення
плазмових концентрацій бупренорфіну та його активного метаболіту не
призводить до клінічно значущих фармакодинамічних змін у пацієнтів із
толерантністю до опіоїдів. Тому у разі одночасного застосування бупренорфіну
з ритонавіром корегувати дози немає потреби. Якщо ритонавір застосовують у
комбінації з іншими інгібіторами протеази та бупренорфіном, слід переглянути
інструкцію для медичного застосування інгібітора протеази, який одночасно
вводять, щодо спеціального дозування.

Петидин

Піроксикам
Пропоксифен

Одночасне
застосування ритонавіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій
петидину, піроксикаму та пропоксифену, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Фентаніл

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат пригнічує
CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації фентанілу. При
одночасному застосуванні фентанілу та ритонавіру рекомендується ретельне
спостереження щодо терапевтичних та побічних реакцій (включно з дихальною
недостатністю).

Метадон1

5, разова
доза

500, 2
рази на добу

↓ 36 %

↓ 38 %

У разі
одночасного застосування метадону та ритонавіру (як фармакокінетичного
підсилювача або антиретровірусного препарату) з огляду на індукцію
глюкуронізації можна розглянути питання про збільшення дози метадону. Зважаючи
на клінічну реакцію пацієнта на лікування метадоном, також слід розглянути
питання про корегування дози.

Морфін

У разі
одночасного застосування морфіну та ритонавіру (як фармакокінетичного
підсилювача або антиретровірусного препарату) плазмові концентрації морфіну
можуть зменшитися через індукцію глюкуронізації.

Антиангінальні засоби

Ранолазин

У зв’язку
з пригніченням CYP3A ритонавіром очікується підвищення концентрацій
ранолазину. Супутнє призначення ритонавіру з ранолазином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Антиаритмічні засоби

Аміодарон Бепридил
Дронедарон Енкаїнід  Флекаїнід
Пропафенон Квінідин

Одночасне
застосування ритонавіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій
аміодарону, бепридилу, дронедарону, енкаїніду, флекаїніду, пропафенону, а
тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Дигоксин

0,5 разова
доза внутрішньовенно

300, 2
рази на добу, 3 доби

↑ 86 %

НВ

0,4 разова
доза перорально

200, 2
рази на добу, 13 діб

↑ 22 %

↔

Зазначена
взаємодія можлива з причини опосередкованого Р-глікопротеїном ефлюксу
дигоксину, спричиненого ритонавіром, дозованого як фармакокінетичний
підсилювач або антиретровірусний препарат. Підвищені концентрації дигоксину,
що спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритонавір, можуть з часом зменшитися у результаті розвитку індукції (див.
розділ «Особливості застосування»).

Протиастматичні засоби

Теофілін1

3 мг/кг, 3 рази на добу

500, 2
рази на добу

↓ 43 %

↓ 32 %

Підвищена
доза теофіліну може бути необхідною у разі одночасного застосування з
ритонавіром з причини індукції CYP1A2.

Протиракові засоби та інгібітори кінази

Афатиніб

20 мг, разова
доза

200, 2
рази на добу/ за 1 год

↑ 48 %

↑ 39 %

40 мг, разова
доза

200, 2
рази на добу/ одночасно

↑ 19 %

↑ 4 %

40 мг, разова
доза

200, 2
рази на добу/ через 6 год

↑ 11 %

↑ 5 %

Концентрації
у сироватці крові можуть зростати у зв’язку із пригніченням білка
резистентності раку молочної залози та гострим пригніченням P-глікопротеїну
ритонавіром. Ступінь збільшення AUC та Cmax залежить від часу
прийому ритонавіру. Слід бути обережними при призначенні афатинібу у
комбінації з ритонавіром. Потрібно спостерігати за можливими небажаними
реакціями, пов’язаними з афатинібом.

Абемацикліб

Концентрація
в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A4
ритонавіром. Слід уникати одночасного застосування абемациклібу та
ритонавіру. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, необхідно
ознайомитися з інструкцією для медичного застосування абемациклібу. Потрібне
ретельне спостереження щодо виникнення можливих побічних реакцій, пов’язаних
з абемациклібом.

Апалутамід

Апалутамід
є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження
експозиції ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді.
Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібування
CYP3A ритонавіром, що може спричинити серйозні небажані явища, в тому числі
судоми. Одночасне застосування ритонавіру та апалутаміду не рекомендовано.

Церитиніб

Концентрації
у сироватці крові можуть зростати у зв’язку з пригніченням CYP3A та
P-глікопротеїну ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні церитинібу
у комбінації з ритонавіром. Потрібно спостерігати за можливими небажаними
реакціями пов’язаними з церитинібом.

Дасатиніб
Нілотиніб Вінкристин Вінбластин

У разі
одночасного застосування з ритонавіром концентрації цих препаратів у
сироватці крові можуть бути підвищені, що призводить до збільшення частоти
виникнення побічних реакцій.

Енкорафеніб

Концентрація
в сироватці крові може підвищуватися при одночасному застосуванні з ритонавіром,
що може підвищити ризик токсичності, включаючи ризик серйозних побічних явищ,
таких як подовження інтервалу QT. Слід уникати одночасного застосування
енкорафенібу та ритонавіру. Якщо вважається, що користь перевищує ризик, і
необхідно застосовувати ритонавір, пацієнтів слід ретельно контролювати щодо
безпеки.

Фостаматиніб

Одночасне
застосування фосаматинібу з ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту
фостаматинібу R406, що спричинить дозозалежні побічні ефекти, такі як
гепатотоксичність, нейтропенія, артеріальна гіпертензія або діарея. Потрібно ознайомитися
з інструкцією для медичного застосування фостаматинібу, щоб отримати
рекомендації щодо зменшення дози, якщо такі події виникають.

Ібрутиніб

Концентрації
ібрутинібу в сироватці крові можуть підвищуватися через пригнічення CYP3A
ритонавіром, що призводить до підвищення ризику токсичності, включаючи ризик
синдрому лізису пухлини. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу та
ритонавіру. Якщо вважається, що користь перевищує ризик, і необхідно
застосувати ритонавір, необхідно зменшити дозу ібрутинібу до 140 мг і уважно
спостерігати за пацієнтом на предмет токсичності.

Нератиніб

Концентрації
в сироватці крові можуть підвищуватися через пригнічення CYP3A4 ритонавіром.

Одночасне
застосування нератинібу та ритонавіру протипоказане через можливість
серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, включно з
гепатотоксичністю (див. розділ «Протипоказання»).

Венетоклакс

Концентрації
в сироватці крові можуть підвищуватися через інгібування CYP3A ритонавіром,
що призводить до підвищення ризику синдрому лізису пухлини на початку прийому
дози та під час фази насичення (див. розділ «Протипоказання» та інструкцію
для медичного застосування венетоклаксу).

Для
пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримувальній
добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на
75 % при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A (рекомендації щодо
дозування див. в інструкції для медичного застосування венетоклаксу).

Антикоагулянти

Ривароксабан

10, разова
доза

600, 2
рази на добу

↑
153 %

↑ 55 %

Пригнічення
CYP3A та P-глікопротеїну призводить до підвищення рівнів у плазмі крові та
фармакодинамічних ефектів ривароксабану, що може призвести до підвищення
ризику кровотечі. Тому застосування ритонавіру пацієнтам, які отримують
ривароксабан, не рекомендується.

Ворапаксар

Концентрації
у сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку з пригніченням CYP3A
ритонавіром. Одночасне застосування ворапаксару з ритонавіром не рекомендується
(див. розділ «Особливості застосування» та інструкцію для медичного
застосування ворапаксару).

Варфарин

5, разова
доза

400, 2
рази на добу

S-Варфарин

↑ 9 %

↓ 9 %

R-Варфарин

↓ 33 %

↔

Індукція
CYP1A2 та CYP2C9 призводить до зниження рівня R-варфарину, тоді як має
незначний фармакокінетичний ефект на S-варфарин при одночасному застосуванні
з ритонавіром. Зниження рівня R-варфарину може призвести до зниження
антикоагулянтної дії, тому рекомендується контролювати параметри
антикоагуляції при одночасному застосуванні варфарину з ритонавіром як
антиретровірусним засобом або як фармакокінетичним підсилювачем.

Протисудомні засоби

Карбамазепін

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат пригнічує
CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмову концентрацію карбамазепіну. При
одночасному застосуванні карбамазепіну та ритонавіру  рекомендується ретельний нагляд щодо
терапевтичних та побічних реакцій.

Дивалпроекс
Ламотриджин Фенітоїн

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат спричиняє
оксидацію ізоферментом CYP2C9 та глюкуронізацію і, як результат, підвищує
плазмові концентрації протисудомних засобів. При одночасному застосуванні
зазначених препаратів та ритонавіру рекомендується ретельний моніторинг
концентрації протисудомних засобів у сироватці крові та терапевтичної дії.
Фенітоїн може знижувати рівень ритонавіру у сироватці крові.

Антидепресанти

Амітриптилін
Флуоксетин Іміпрамін

Нортриптилін
Пароксетин Сертралін

Ритонавір
як антиретровірусний препарат здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат,
може підвищувати плазмові концентрації амітриптиліну, флуоксетину,
іміпраміну, нортриптиліну, пароксетину або сертраліну. У разі одночасного
застосування зазначених препаратів та ритонавіру у дозах, призначених для
антиретровірусної терапії, рекомендується ретельне спостереження за
терапевтичними та побічними реакціями.

Дезипрамін

100, разова
доза перорально

500, 2
рази на добу

↑
145 %

↑ 22 %

АUC та Cmax
2-гідроксиметаболіту знижуються на 15 % та 67 % відповідно. Рекомендується
зменшити дозу дезипраміну при одночасному застосуванні з ритонавіром,
дозованим як антиретровірусний засіб.

Тразодон

50, разова
доза

200, 2
рази на добу

↑ 2,4
раза

↑ 34 %

Збільшення
частоти виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням тразодону,
спостерігається у разі одночасного застосування зазначеного препарату з
ритонавіром, що застосовувався як фармакокінетичний підсилювач або
антиретровірусний препарат. Якщо тразодон застосовують одночасно з ритонавіром,
комбінацію слід застосовувати з обережністю, починаючи прийом тразодону з
найнижчої дози та контролюючи клінічну відповідь і переносимість.

Протиподагричні засоби

Колхіцин

При
одночасному застосуванні колхіцину з ритонавіром очікується збільшення концентрації
колхіцину.

Лікарські
взаємодії із загрозливими для життя наслідками і лікарські взаємодії з
летальним наслідком були зареєстровані у пацієнтів із порушенням роботи нирок
та/або печінки, які отримували колхіцин та ритонавір (пригнічення CYP3A4 та      P-глікопротеїну) (див. розділи
«Протипоказання», «Особливості застосування» та інструкцію для медичного
застосування колхіцину).

Антигістамінні засоби

Астемізол Терфенадин

Одночасне
застосування ритонавіру з астемізолом та терфенадином може призвести до
підвищення плазмових концентрацій останніх, а тому є протипоказаним (див.
розділ «Протипоказання»).

Фексофенадин

Ритонавір
(як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат) може
модифікувати опосередкований Р-глікопротеїном ефлюкс фексофенадину, що
призводить до збільшення концентрацій фексофенадину. Підвищені концентрації
фексофенадину можуть з часом зменшитися у результаті розвитку індукції.

Лоратадин

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат пригнічує
CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації лоратадину. У разі
одночасного застосування лоратадину та ритонавіру потрібне ретельне
спостереження щодо появи терапевтичних та побічних реакцій.

Антибактеріальні засоби

Фусидова кислота

Одночасне
застосування ритонавіру з фусидовою кислотою може призвести до підвищення
плазмових концентрацій як фусидової кислоти, так і ритонавіру, а тому така
взаємодія є протипоказаною (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин1

150 на
добу

500, 2
рази на добу

↑ 4
рази

↑ 2,5
раза

25-O-дезацетил-
метаболіт  рифабутину

↑ 38
разів

↑ 16
разів

З огляду
на значне збільшення AUC рифабутину його одночасне застосування з ритонавіром
як антиретровірусним препаратом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Зниження дози рифабутину до 150 мг 3 рази на тиждень може бути показано
для окремих інгібіторів протеази під час одночасного застосування з
ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем. Для отримання конкретних
рекомендацій слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування інгібітора
протеази, що вводиться одночасно. Слід звернути увагу на офіційні
рекомендації щодо належного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих
пацієнтів.

Рифампіцин

Незважаючи
на те, що рифампіцин може спричинити метаболізм ритонавіру, деякі дані
свідчать, що у разі одночасного застосування ритонавіру у високих дозах
(600 мг 2 рази на добу) із рифампіцином додатковий стимулюючий ефект
ритонавіру є незначним або може мати клінічно незначущий вплив на
концентрації ритонавіру під час лікування останнім у високих дозах. Вплив
ритонавіру на рифампіцин невідомий.

Вориконазол

200, 2
рази на добу

400, 2
рази на добу

↓ 82 %

↓ 66 %

200, 2
рази на добу

100, 2
рази на добу

↓ 39 %

↓ 24 %

Одночасне застосування ритонавіру
як антиретровірусного препарату з вориконазолом протипоказане з причини
зниження концентрації вориконазолу (див. розділ «Протипоказання»). Супутнього
застосування вориконазолу з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем
слід уникати, доки оцінка користі/ризику для пацієнта не обґрунтує
застосування вориконазолу.

Атоваквон

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб спричиняє
глюкуронізацію і, як результат, знижує плазмові концентрації атоваквону. У
разі одночасного застосування атоваквону з ритонавіром слід ретельно
контролювати рівні обох препаратів у сироватці крові та їхні терапевтичні
дії.

Бедаквілін

Лікарська
взаємодія лише із ритонавіром не вивчалася. У дослідженні взаємодії разової
дози бедаквіліну та багаторазових доз лопінавіру/ритонавіру показник AUC
бедаквіліну збільшувався на 22 %. Таке підвищення, імовірно, пов’язане
із ритонавіром, і під час тривалого одночасного застосування може
спостерігатися більш виражений вплив. У зв’язку з ризиком пов’язаних з
бедаквіліном небажаних явищ комбінації бедаквіліну та ритонавіру слід
уникати. Якщо користь переважує ризик, при одночасному застосуванні
бедаквіліну з ритонавіром слід бути дуже обережними. Рекомендується частіший
моніторинг електрокардіограм та рівня трансаміназ (див. розділ «Особливості
застосування» та інструкцію для медичного застосування бедаквіліну).

Кларитроміцин

500, 2
рази на добу

200, 3
рази на добу

↑ 77 %

↑ 31 %

14-гідрокси-метаболіт кларитроміцину

↓
100 %

↓ 99 %

З огляду
на велике терапевтичне вікно кларитроміцину немає необхідності зменшувати
дозу для пацієнтів із нормальним функціонуванням нирок. Не слід одночасно
застосовувати кларитроміцин у дозах вище 1 г на добу із ритонавіром,
дозованим як антиретровірусний препарат або фармакокінетичний підсилювач. У разі
наявності ниркової недостатності у пацієнтів слід розглянути питання про
зниження дози кларитроміцину: для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30–60 мл/хв
дозу слід зменшити на 50 %, для пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче
30 мл/хв дозу потрібно зменшити на 75 %.

Деламанід

Лікарську
взаємодію лише із ритонавіром не вивчали. У дослідженні лікарської взаємодії
із деламанідом у дозі 100 мг двічі на добу та лопінавіром/ритонавіром у дозі
400/100 мг двічі на добу протягом 14 днів у здорових добровольців концентрація
DM-6705-метаболіту деламаніду збільшувалася на 30 %. У зв’язку з ризиком
подовження комплексу QT, пов’язаного з DM-6705, якщо одночасне застосування
деламаніду з ритонавіром вважається необхідним, рекомендується дуже частий
моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом (див. розділ
«Особливості застосування» та інструкцію для медичного застосування
деламаніду).

Еритроміцин

Ітраконазол

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A4 і,
як результат, підвищує плазмові концентрації еритроміцину та ітраконазолу. У
разі одночасного застосування ритонавіру з еритроміцином або ітраконазолом
необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Кетоконазол

200 на
добу

500, 2
рази на добу

↑ 3,4
раза

↑ 55 %

Ритонавір
пригнічує CYP3A-опосередкований метаболізм кетоконазолу. Через високу частоту
виникнення побічних реакцій з боку ШКТ та печінки слід розглянути питання про
зниження дози кетоконазолу при одночасному застосуванні з ритонавіром,
дозованим як антиретровірусний препарат або фармакокінетичний підсилювач.

Сульфаметоксазол/триметоприм2

800/160, разова
доза

500, 2
рази на добу

↓ 20 %
/ ↑ 20 %

↔

Не слід
змінювати дозу сульфаметоксазолу/ триметоприму під час супутнього застосування
із ритонавіром.

Антипсихотичні/нейролептичні засоби

Клозапін

Пімозид

Одночасне
застосування ритонавіру із клозапіном та пімозидом може призводити до
підвищення плазмових концентрацій останніх, а тому є протипоказаним

Галоперидол

Рисперидон

Тіоридазин

Ритонавір
як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат,
знижує плазмові концентрації галоперидолу, рисперидону та тіоридазину. У разі
одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами необхідний
ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Луразидон

Очікується
підвищення концентрацій луразидону через пригнічення CYP3A ритонавіром.
Супутнє призначення з луразидоном протипоказане.

Кветіапін

Передбачається,
що внаслідок пригнічення CYP3A ритонавіром зростатиме концентрація
кветіапіну. Одночасне застосування ритонавіру та кветіапіну протипоказано,
оскільки це може підвищити токсичність, пов’язану з кветіапіном (див. розділ
«Протипоказання»).

β2-агоніст тривалої дії

Сальметерол

Ритонавір
пригнічує CYP3A4 і, як результат, очікується чітко виражене підвищення
плазмових концентрацій сальметеролу. Тому одночасне застосування не
рекомендується.

Блокатори кальцієвих каналів

Амлодипін

Дилтіазем

Ніфедипін

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A4 і,
як результат, підвищує плазмові концентрації блокаторів кальцієвих каналів. У
разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами
необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Антагоністи рецепторів ендотеліну

Бозентан

Спільне
застосування бозентану та ритонавіру може підвищити рівноважні максимальні
концентрації (Cmax) бозентану та збільшити показник AUC.

Ріоцигуат

Концентрації
у сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку з пригніченням CYP3A та
P-глікопротеїну ритонавіром. Одночасне застосування ріоцигуату з ритонавіром
не рекомендується.

Похідні ріжків

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін

Одночасне
застосування ритонавіру з похідними ріжків може призвести до підвищення
плазмових концентрацій останніх, тому таке застосування є протипоказаним (див.
розділ «Протипоказання»).

Засоби для лікування моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Цизаприд

Паралельний
прийом ритонавіру та цизаприду може призвести до підвищення плазмових
концентрацій останніх, тому  таке
застосування є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Противірусний засіб прямої дії проти вірусу гепатиту С (ВГС)

Глекапревір/
пібрентасвір

Концентрації
в сироватці крові можуть підвищуватися через інгібування ритонавіром
P-глікопротеїну, BCRP та OATP1B.

Не
рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру та
ритонавіру через ризик підвищення АЛТ, пов’язаний з підвищенням концентрації
глекапревіру в плазмі крові.

ВГС інгібітор протеази

Симепревір

200 на
добу

100, 2
рази на добу

↑ 7,2
раза

↑ 4,7
раза

Ритонавір
підвищує плазмові концентрації симепревіру в результаті пригнічення CYP3A4. Не
рекомендується одночасно застосовувати ритонавір та симепревір.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Аторвастатин

Флувастатин

Ловастатин

Правастатин

Розувастатин

Симвастатин

Інгібітори
ГМГ-КоА-редуктази, які суттєво залежать від метаболізму CYP3A (наприклад
ловастатин та симвастатин), мають помітно підвищені плазмові концентрації у
разі комбінації зазначених препаратів із ритонавіром як фармакокінетичним
підсилювачем або антиретровірусним засобом. Оскільки підвищені концентрації
ловастатину та симвастатину можуть спровокувати виникнення у пацієнтів
міопатії, включно з рабдоміолізом, комбінація зазначених препаратів із
ритонавіром протипоказана. Аторвастатин менш залежний від CYP3A. Тоді як
виведення розувастатину не залежить від CYP3A, відзначено збільшення часу дії
розувастатину при одночасному застосуванні з ритонавіром.

Механізм
такої взаємодії не чіткий, але може призвести до пригнічення переносника.
Якщо застосовувати аторвастатин та розувастатин паралельно з ритонавіром як
фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом, то дози
аторвастатину та розувастатину повинні бути якомога нижчими. Метаболізм
правастатину та флувастатину не залежить від CYP3A, а їхня взаємодія з
ритонавіром не передбачається. Якщо показане лікування інгібіторами
ГМГ-КоА-редуктази, рекомендують застосовувати правастатин або флувастатин.

Гормональні контрацептиви

Етинілестрадіол

50 мкг, разова
доза

500, 2
рази на добу

↓ 40 %

↓ 32 %

Через
зниження концентрації етинілестрадіолу слід розглянути можливість
застосування бар’єрних або інших негормональних методів контрацепції при одночасному
застосуванні ритонавіру як антиретровірусного засобу або як
фармакокінетичного підсилювача. Ритонавір може змінити профіль маткових
кровотеч та зменшити ефективність контрацептивів, які містять естрадіол
(див. розділ «Особливості застосування»).

Імуносупресивні засоби

Циклоспорин

Такролімус

Еверолімус

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A4 і,
як результат, підвищує плазмові концентрації циклоспорину, такролімусу та
еверолімусу. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними
препаратами необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних
реакцій.

Ліпідомодифікуючі засоби

Ломітапід

Інгібітори
CYP3A4 збільшують експозицію ломітапіду, а сильні інгібітори збільшують
експозицію приблизно в 27 разів. Очікується, що через пригнічення CYP3A
ритонавіром концентрації ломітапіду зростуть. Одночасне застосування
ритонавіру з ломітапідом протипоказано (див. розділ «Протипоказання» та
інструкцію для медичного застосування ломітапіду).

Інгібітори фосфодіестерази

Аванафіл

50, разова
доза

600, 2
рази на добу

↑ 13
разів

↑ 2,4
раза

Одночасне
застосування аванафілу з ритонавіром протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»).

Силденафіл

100, разова
доза

500, 2
рази на добу

↑ 11
разів

↑ 4
рази

Одночасне застосування силденафілу для лікування еректильної дисфункції з
ритонавіром, дозованим як антиретровірусний засіб або як фармакокінетичний
підсилювач, слід проводити з обережністю, і ні в якому разі не повинні
перевищувати дози силденафілу 25 мг за 48 годин (див. також розділ
«Особливості застосування»). Одночасне застосування силденафілу з ритонавіром
протипоказано пацієнтам з легеневою артеріальною гіпертензією (див. розділ
«Протипоказання»).

Тадалафіл

20, разова
доза

200, 2
рази на добу

↑
124 %

↔

Одночасне
застосування тадалафілу для лікування еректильної дисфункції з ритонавіром,
дозованим як антиретровірусний засіб або як фармакокінетичний підсилювач,
слід з обережністю застосовувати у знижених дозах не більше ніж 10 мг
тадалафілу кожні 72 години з посиленням моніторингу побічних реакцій (див.
розділ «Особливості застосування»).

Якщо
тадалафіл використовується одночасно з ритонавіром у пацієнтів з легеневою
артеріальною гіпертензією, див. інструкцію для медичного застосування
тадалафілу.

Варденафіл

5, разова
доза

600, 2
рази на добу

↑ 49
разів

↑ 13
разів

Одночасне
застосування варденафілу з ритонавіром протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»).

Седативні/снодійні засоби

Клоразепат

Діазепам

Естазолам

Флуразепам

Мідазолам
(пероральний та парентеральний)

Одночасне
застосування ритонавіру може призвести до підвищення концентрації
клоразепату, діазепаму, естазоламу та флуразепаму в плазмі крові, тому воно
протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Мідазолам
інтенсивно метаболізується ферментом CYP3A4. Одночасне застосування з
ритонавіром може призвести до значного підвищення концентрації
бензодіазепіну. Взаємодія ритонавіру з бензодіазепінами у разі їх одночасного
застосування не вивчалася. З огляду на дані щодо інших інгібіторів CYP3A4, очікується,
що концентрації мідазоламу в плазмі крові будуть значно вищими при
пероральному прийомі мідазоламу. Тому не слід комбінувати ритонавір із
пероральним мідазоламом (див. розділ «Протипоказання»), а також необхідно
бути обережним під час паралельного застосування ритонавіру та
парентерального мідазоламу. За даними, отриманими після одночасного
застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази, можна
припустити можливість збільшення плазмової концентрації мідазоламу у 3–4
рази. Якщо ритонавір потрібно приймати паралельно із парентеральним
мідазоламом, таке лікування слід здійснювати у відділенні інтенсивної терапії
або в іншій подібній установі, де буде забезпечено ретельний клінічний
моніторинг та належна медична допомога у разі виникнення дихальної
недостатності та/або тривалого седативного стану пацієнта. Слід розглянути
питання про корегування дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більш ніж
одна доза цього препарату.

Тріазолам

0,125, разова
доза

200, 4 дози

↑
> 20 разів

↑ 87 %

Одночасне
застосування ритонавіру може призвести до підвищення концентрації тріазоламу
в плазмі крові, тому воно протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Петидин

50, разова
доза

500, 2
рази на добу

↓ 62 %

↓ 59 %

Норпетидин
метаболіт

↑ 47 %

↑ 87 %

Через
ризик підвищення концентрацій метаболіту норпетидину, який має як
аналгетичну, так і ЦНС-стимулюючу активність, одночасне застосування петидину
та ритонавіру протипоказане. Збільшені концентрації норпетидину підвищують
ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи
(наприклад судом) (див. розділ «Протипоказання»).

Альпразолам

1, разова
доза

200, 2
рази на добу, 2 доби

↑ 2,5
раза

↔

500, 2
рази на добу, 10 діб

↓ 12 %

↓ 16 %

Після
введення ритонавіру метаболізм алпразоламу пригнічується. Після застосування
ритонавіру протягом 10 днів інгібуючої дії ритонавіру не спостерігалося.
Необхідно дотримуватися обережності протягом перших кількох днів при
одночасному застосуванні альпразоламу з ритонавіром як антиретровірусним засобом
або як фармакокінетичним підсилювачем до того, як розвинеться індукція
метаболізму альпразоламу.

Буспірон

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A і,
як результат, підвищує плазмові концентрації буспірону. У разі одночасного
застосування ритонавіру з буспіроном необхідний ретельний контроль щодо
терапевтичних ефектів та побічних реакцій.

Снодійні засоби

Золпідем

5

200, 4 дози

↑ 28 %

↑ 22 %

Слід з
обережністю застосовувати комбінацію золпідему та ритонавіру і ретельно
контролювати стан пацієнта щодо надмірного седативного ефекту

Припинення паління

Бупропіон

150

100, 2
рази на добу

↓ 22 %

↓ 21 %

150

600, 2
рази на добу

↓ 66 %

↓ 62 %

Бупропіон
здебільшого метаболізується за допомогою CYP2B6. Очікується, що одночасне
застосування бупропіону з повторними дозами ритонавіру знизить рівень
бупропіону. Вважається, що ці ефекти представляють індукцію метаболізму
бупропіону. Однак, оскільки ритонавір продемонстрував пригнічення CYP2B6 in vitro, не слід перевищувати
рекомендовану дозу бупропіону. Значної взаємодії з бупропіоном після
нетривалого (на відміну від тривалого) застосування низьких доз ритонавіру
(200 мг два рази на добу протягом двох днів) не спостерігалося. З огляду на
це спостереження можна припустити, що зниження концентрацій бупропіону
розпочинається через декілька днів після початку введення ритонавіру.

Стероїди

Флутиказону
пропіонат (інгаляційно, інтраназально або у вигляді ін’єкцій), будесонід, триамцинолон

Системна
дія кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію (у
ході досліджень відзначено зниження рівня кортизолу у плазмі крові на 86 %),
зафіксована у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або
інтраназальний флутиказону пропіонат. Подібна дія також може виникнути і при
застосуванні інших кортикостероїдів, які метаболізуються ферментом CYP3A,
наприклад будесоніду і триамцинолону. Отже, не рекомендоване одночасне
застосування глюкокортикоїду та ритонавіру як антиретровірусного засобу або
фармакокінетичного підсилювача, поки потенційна користь лікування не
переважить ризику системної дії кортикостероїдів (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути
питання щодо зниження дози глюкокортикоїду, при цьому необхідно забезпечити
ретельний контроль місцевої та системної дії глюкокортикоїду або перейти на
глюкокортикоїд, який не є субстратом CYP3A4 (наприклад беклометазон). Крім
того, у разі відміни глюкокортикоїдів існує необхідність у поступовому
зменшенні дози препарату протягом тривалого часу.

Дексаметазон

Ритонавір
як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A і,
як результат, підвищує плазмові концентрації дексаметазону. У разі
одночасного застосування ритонавіру з дексаметазоном необхідний ретельний
контроль щодо терапевтичних ефектів та побічних реакцій.

Преднізолон

20

200, 2
рази на добу

↑ 28 %

↑ 9 %

У разі
одночасного застосування ритонавіру із преднізолоном необхідний ретельний
контроль щодо терапевтичних ефектів та побічних реакцій. AUC метаболіту преднізолону
зростає на 37 % та 28 % через 4 та 14 днів застосування ритонавіру
відповідно.

Замісна терапія гормонами щитоподібної залози

Левотироксин

Повідомлялося
про взаємодію між ритонавіровмісними лікарськими засобами та левотироксином. Пацієнтам,
що отримують левотироксин, необхідно контролювати рівень тиреотропного
гормону (ТТГ) як мінімум протягом місяця після початку та/або закінчення
лікування ритонавіром

НВ: Не
визначено.

1. На
основі порівняння паралельних груп.

2. Сульфаметоксазол
призначали одночасно з триметопримом.

При одночасному застосуванні
ритонавіру з іншими лікарськими засобами необхідно ознайомитися з інструкцією
для медичного застосування останніх.

Під час комбінованої терапії
ритонавіром із дизопірамідом, мексилетином або нефазадоном повідомлялося про
побічні реакції з боку серцево-судинної системи та ЦНС. Можливість
медикаментозної взаємодії не виключається.

Оскільки ритонавір добре зв’язується
з білками, слід врахувати можливість виникнення підвищеної  терапевтичної та токсичної дії через
витіснення супутніх препаратів зі зв’язку з білками.

Ритонавір, дозований як
фармакокінетичний підсилювач

Важлива інформація щодо взаємодії лікарських препаратів із ритонавіром,
який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, міститься в інструкції для
медичного застосування інгібітора протеази, який одночасно застосовується.

Інгібітори
протонної помпи та антагоністи H2-рецепторів. Інгібітори
протонної помпи  та антагоністи H2-рецепторів
(наприклад омепразол або ранітидин) можуть знижувати концентрацію супутніх
інгібіторів протеази. Для детальної інформації щодо впливу одночасного
застосування засобів, які знижують кислотність, слід звернутися до інструкції для медичного
застосування інгібітора
протеази. З огляду на дослідження медикаментозної взаємодії при застосуванні
інгібіторів протеази, підсилених ритонавіром (лопінавір/ритонавір, атазанавір),
одночасне застосування омепразолу або ранітидину незначною мірою змінили
ефективність ритонавіру, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, незважаючи
на незначні зміни у дії препарату (приблизно 6–18 %).

Особливості
застосування.

Ритонавір не є лікарським засобом безпосередньо проти ВІЛ-1 або СНІД. У пацієнтів, які отримують
ритонавір або іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися інфекції, що
спричиняються умовно-патогенними мікроорганізмами, та інші ускладнення ВІЛ-1 інфекції.

Хоча було
доведено, що ефективна вірусна супресія при антиретровірусній терапії значно
зменшує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключати залишковий
ризик. Необхідно
вжити профілактичних заходів
відповідно до керівництва національних компетентних органів, щоб уникнути
передачі інфекції.

У разі
застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншим
інгібітором протеази слід брати до уваги усі особливості та застереження щодо
застосування цього інгібітора протеази, задля чого слід ретельно вивчити
інструкцію для медичного застосування цього препарату.

Ритонавір, дозований як
антиретровірусний засіб або фармакокінетичний підсилювач

Пацієнти з хронічною діареєю або
мальабсорбцією. У разі
розвитку діареї рекомендовано додаткове обстеження. Відносно висока частота
виникнення діареї на тлі лікування ритонавіром може позначитися на рівні
всмоктування і на ефективності (через неналежне дотримання режиму терапії)
ритонавіру або супутніх лікарських засобів. Нестримне блювання та/або діарея
тяжкої форми, зумовлені прийомом ритонавіру, можуть також позначитися на
функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю бажано проводити регулярний
контроль функції нирок.

Гемофілія. Повідомлялося про підвищену кровоточивість, включаючи
спонтанні шкірні гематоми і гемартрози, у хворих на гемофілію типів А і В, які
проходять лікування інгібіторами протеази. Деякі пацієнти отримували додатково
фактор VIII. Якщо лікування інгібіторами протеази припиняли, у більш ніж
половині зазначених випадків його продовжили або починали знову.
Причинно-наслідковий зв’язок встановлено, хоча механізм його дії досі не
з’ясований. Таким чином, хворих на гемофілію слід попереджати про можливість
підвищення кровоточивості.

Маса тіла та метаболічні параметри. Під час антиретровірусної терапії
можливе збільшення маси тіла і рівнів ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни
можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання і способом життя. Що
стосується ліпідів, є свідчення того, що у деяких випадках це стало результатом
лікування, тоді як не було отримано переконливих доказів, що пов’язують
збільшення маси тіла з певним способом лікування. Контроль рівня ліпідів та
глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених правил лікування
ВІЛ-інфекції. Порушення рівня ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної
практики.

Цукровий діабет і гіперглікемія. Повідомлялося про випадки вперше
діагностованого цукрового діабету, гіперглікемії та загострення наявного
цукрового діабету на тлі лікування інгібіторами протеази. У деяких з них
гіперглікемія була тяжкою і супроводжувалася кетоацидозом. Значна частина таких
пацієнтів мала обтяжливі стани, що потребували медикаментозної терапії,
пов’язаної з розвитком цукрового діабету або гіперглікемією. Необхідно
моніторити рівень глюкози в крові.

Ліподистрофія. Комбінована антиретровірусна
терапія пов’язана із ВІЛ-асоційованим перерозподілом жирових тканин
(ліподистрофія). Віддалені наслідки цього явища наразі невідомі. Дані про
механізм його формування неповні. Наразі припускають існування зв’язку між
вісцеральним ліпоматозом і застосуванням інгібіторів протеази, ліпоатрофією і застосуванням
нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ). Підвищений ризик
розвитку ліподистрофії пов’язаний з індивідуальними факторами, такими як літній
вік, та медикаментозними факторами, такими як довша тривалість
антиретровірусної терапії та пов’язані з цим порушення метаболізму. Під час
клінічного огляду слід звертати увагу на ознаки жирового перерозподілу. Слід
також зважати на показники ліпідів у сироватці крові і глюкози в крові натще.
Відхилення показників ліпідів потребують прийнятого у клінічній практиці
лікування.

Панкреатит. Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати
при наявності клінічної симптоматики (нудота,
блювання, біль у животі) або змін
лабораторних показників (підвищення рівня ліпази або амілази у сироватці
крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід
обстежити, а при встановленні діагнозу панкреатит терапію препаратом Ритовір
необхідно припинити.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким
імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії
(КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові
умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення
симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох
тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами цього можуть бути
цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні
інфекції, а також пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis
jiroveci pneumonia). Потрібно оцінити всі симптоми запалення, а у разі необхідності
призначати відповідне лікування. Аутоімунні захворювання (наприклад хвороба
Грейвса і
аутоімунний гепатит) також,
як повідомляється, розвиваються в умовах відновлення імунітету; проте час
виникнення побічних реакцій може змінюватися, і вони можуть виявитися через
багато місяців після початку лікування.

Захворювання печінки. Ритонавір не слід застосовувати
пацієнтам з декомпенсованими захворюваннями печінки. У пацієнтів із хронічним
гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, суттєво
зростає ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних
для життя побічних реакцій з боку печінки. У
разі проведення комбінованої
антиретровірусної терапії у пацієнтів з гепатитом В або С слід звернутися до
відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

У
пацієнтів з існуючими раніше порушеннями
функції печінки, включаючи хронічний гепатит в активній формі, під час
комбінованої антиретровірусної терапії можливе
підвищення частоти розвитку порушень функції печінки. За станом таких
пацієнтів слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної
практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки у таких пацієнтів,
слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Захворювання нирок. Оскільки нирковий кліренс
ритонавіру незначний, зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою
недостатністю малоймовірне.

Надходили повідомлення про ниркову
недостатність, порушення
функції нирок, підвищення рівня креатиніну,
гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (у тому числі синдром Фанконі) при
застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату у клінічній практиці.

Остеонекроз. Незважаючи на те, що етіологія
цього захворювання є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів,
вживання алкоголю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), випадки
остеонекрозу виникали, зокрема, у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ-захворювання
та/або при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами.
Якщо хворий відчуває біль у суглобах, скутість у суглобах або труднощі при
русі, рекомендується звернутися до лікаря.

Подовження інтервалу PR. Ритонавір
спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у кількох здорових
дорослих добровольців. Були поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну
блокаду ІІ або ІІІ ступеня у хворих, у яких в анамнезі було захворювання серця
та наявні порушення провідності, або у пацієнтів, які отримували лікарські
засоби, що, як відомо, подовжують інтервал PR (наприклад верапаміл або
атазанавір), при одночасному застосуванні з ритонавіром. Ритонавір потрібно
застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Взаємодії з іншими лікарськими
засобами.

Ритонавір як антиретровірусний
засіб.

Якщо
ритонавір застосовували як антиретровірусний засіб, слід зважати на
застереження і запобіжні заходи. Застосування ритонавіру як фармакокінетичного
підсилювача в дозах 100 мг і 200 мг не передбачає дотримання
аналогічних застережень і запобіжних заходів. Під час застосування ритонавіру
як фармакокінетичного підсилювача необхідно брати до уваги повну інформацію
щодо застережень і запобіжних заходів для призначеного з ним інгібітора
протеази. Таким чином, для з’ясування можливості використання нижченаведених
даних слід звернутися до інструкції для медичного застосування конкретного інгібітора протеази.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДE5). Пацієнтам, які отримують ритонавір, призначати силденафіл,
тадалафіл або варденафіл для лікування еректильної дисфункції слід з особливою
обережністю. Вважається, що паралельний прийом ритонавіру з цими препаратами
суттєво підвищує концентрацію останніх і може спричинити пов’язані з ними
побічні реакції, такі як артеріальна гіпотензія та пролонгована ерекція. При легеневій артеріальній
гіпертензії одночасний прийом силденафілу і ритонавіру протипоказаний. Одночасне
застосування аванафілу або варденафілу та ритонавіру протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Метаболізм інгібіторів редуктази
(симвастатину і ловастатину) великою мірою залежить від ізоферменту CYP3A,
тому, зважаючи на підвищений ризик розвитку міопатії аж до рабдоміолізу,
одночасний прийом ритонавіру із симвастатином або ловастатином не
рекомендований. Також слід з обережністю призначати або розглядати можливість
зниження дози, якщо лікування ритонавіром здійснюється паралельно з прийомом
аторвастатину, який меншою мірою метаболізується CYP3A. Виведення розувастатину
не залежить від CYP3A, але під час паралельного застосування з ритонавіром
повідомлялося про зростання експозиції розувастатину. Механізм цієї взаємодії
не з’ясований, але гіпотетично причиною може бути пригнічення переносника. У
разі застосування паралельно з ритонавіром слід призначати нижчі дози
аторвастатину і розувастатину. Метаболізм правастатину і флувастатину не
залежить від CYP3A, тому очікуваних взаємодій з ритонавіром не відзначається. У
разі необхідності лікування інгібіторами
редуктази  рекомендується обирати
правастатин або флувастатин.

Колхіцин.
Лікарські взаємодії із загрозливими для життя наслідками і лікарські взаємодії
з летальним наслідком були зареєстровані у пацієнтів, які отримували колхіцин
та ритонавір.

Дигоксин. З особливою обережністю слід призначати ритонавір
пацієнтам, які приймають дигоксин, оскільки вважається, що одночасне
застосування препаратів, імовірно, спричиняє підвищення концентрації дигоксину.
З часом підвищена концентрація дигоксину зменшується.

Пацієнтам,
які вже приймають дигоксин, на час терапії ритонавіром рекомендовано зменшити
дозу дигоксину до половини звичної дози і впродовж кількох тижнів після початку
сукупного прийому ритонавіру і дигоксину перебувати під ретельним наглядом
лікарів.

Пацієнтам,
які вже приймають ритонавір, рекомендовано починати застосування дигоксину
більш поступово, ніж зазвичай. Водночас концентрації дигоксину слід
контролювати ретельніше, ніж зазвичай, зі своєчасним корегуванням дози в разі
необхідності, зважаючи на клінічні дані, електрокардіографічні показники та
рівень дигоксину.

Етинілестрадіол.
Під час застосування бар’єрних та інших негормональних методів
контрацепції слід зважати на те, що прийом ритонавіру в терапевтичних або нижчих
дозах паралельно з контрацептивами, які містять естрадіол, може послаблювати
дію останніх і змінювати профіль маткової кровотечі.

Глюкокортикоїди. Не рекомендується одночасне
застосування ритонавіру із флютиказоном або іншими кортикостероїдами, які
метаболізуються ферментною системою CYP3A4, за винятком випадків, коли
потенційна користь від лікування переважає ризик системної дії
кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію.

Тразодон. З особливою обережністю ритонавір слід призначати
пацієнтам, які отримують тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, тому припускають,
що паралельне застосування ритонавіру підвищує концентрації тразодону. Під час
дослідження взаємодії разових доз препаратів з участю здорових добровольців
було зафіксовано побічні реакції – нудоту, запаморочення, артеріальну
гіпотензію і синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендується застосовувати
ритонавір пацієнтам, які отримували ривароксабан, у зв’язку з ризиком
підвищеної кровотечі.

Ріоцигуат. Одночасне застосування ритонавіру не рекомендується через
можливе збільшення концентрації ріоцигуату.

Ворапаксар. Одночасне застосування ритонавіру не рекомендується через
можливе збільшення концентрації ворапаксару.

Бедаквілін. Потужні інгібітори ізоферменту
CYP3A4, такі як інгібітори протеази, можуть посилювати дію бедаквіліну, що може
збільшувати ризик розвитку відповідних небажаних реакцій, пов’язаних із
бедаквіліном. Отже, рекомендується уникати спільного застосування бедаквіліну
та ритонавіру. Проте якщо користь переважає ризик, одночасне застосування
бедаквіліну та ритонавіру дозволяється з обережністю. Рекомендується частіше
проводити моніторинг електрокардіограми і контроль вмісту трансаміназ.

Деламанід. Одночасне застосування деламаніду з іншим потужним
інгібітором CYP3A (ритонавір) може збільшити кількість метаболітів деламаніду,
що асоціюється з пролонгацією скоригованого інтервалу QT. Таким чином, якщо
одночасне застосування деламаніду з ритонавіром є необхідним, рекомендовано
дуже часто проводити моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування
деламанідом.

Ритонавір у дозуванні
фармакокінетичного підсилювача.

Профіль
взаємодій інгібіторів ВІЛ-протеази, які застосовують разом з малими дозами
ритонавіру, повністю залежить від конкретного інгібітора протеази, призначеного
для одночасного застосування.

Описи
механізмів і потенційних механізмів, які впливають на профіль взаємодій
інгібіторів протеаз, подано в інструкції для медичного застосування
підсилюваного інгібітора протеази.

Саквінавір. Не слід перевищувати дозу ритонавіру 100 мг двічі на добу.
З’ясовано, що зростання дози ритонавіру збільшує частоту виникнення побічних
реакцій. Одночасний прийом саквінавіру і ритонавіру спричиняв тяжкі побічні
ефекти, переважно діабетичний кетоацидоз і порушення функції печінки, особливо у
пацієнтів з наявними захворюваннями печінки.

Саквінавір/ритонавір
не слід призначати разом із рифампіцином через ризик розвитку тяжкої
гепатотоксичності (яка проявляється підвищенням рівня печінкових трансаміназ) у
разі прийому усіх трьох препаратів одночасно.

Типранавір. Із прийомом типранавіру в комбінації з 200 мг
ритонавіру пов’язані повідомлення про клінічний гепатит і печінкову
декомпенсацію, включаючи кілька летальних випадків. Підвищеної уваги потребують
пацієнти з коінфекцією хронічним гепатитом В або С, оскільки ризик
гепатотоксичності у них значно вищий.

Необхідно
застосовувати дози ритонавіру нижче 200 мг два рази на добу, оскільки вищі
дози можуть впливати на профіль безпечності цієї комбінації препаратів.

Фосампренавір. Клінічної оцінки комбінованого
застосування фосампренавіру з ритонавіром у дозах, вищих за 100 мг, двічі
на добу не проводили. Збільшення дози ритонавіру не рекомендується, оскільки це
може впливати на профіль безпечності цієї комбінації.

Атазанавір. Комбіноване застосування атазанавіру з ритонавіром у дозах понад
100 мг 1 раз на добу клінічно не оцінювали. Підвищення дози
ритонавіру може змінити профіль безпечності атазанавіру (вплив на
кардіосистему, гіпербілірубінемія), тому є небажаним. Лише у разі, коли
атазанавір і ритонавір застосовують паралельно з ефавіренцом, можна розглядати
можливість підвищення дози ритонавіру до 200 мг 1 раз на добу. Лікування
за зазначеним режимом потрібно проводити під постійним клінічним наглядом. Для
більш детальної інформації необхідно звернутися до інструкції для медичного
застосування атазанавіру.

Застосування
у період вагітності або годування груддю.

Ритонавір
застосували > 6100 вагітним жінкам та < 2800 жінкам під час І триместру
вагітності. Отримані дані значною мірою стосуються застосування ритонавіру в
комбінованій терапії та застосування ритонавіру не в терапевтичних, а у
знижених дозах як фармакокінетичного підсилювача для інших інгібіторів
протеази. Ці дані свідчать про відсутність збільшення кількості вроджених вад
порівняно з кількістю, яка спостерігалася в загальній популяції. Дослідження на
тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну функцію.
Застосування Ритовіру під час вагітності можливе за умови, якщо користь для вагітної
переважає ризик для плода.

Ритонавір негативно
взаємодіє з пероральними контрацептивами. У зв’язку з цим під час лікування
слід обрати альтернативний, ефективний та безпечний метод контрацепції.

Обмежені
опубліковані дані говорять про те, що ритонавір потрапляє в грудне молоко.

Немає
інформації про вплив ритонавіру на немовлят, які знаходяться на грудному
вигодовуванні, або про вплив препарату на лактацію. Через можливість передачі

ВІЛ-інфекції (ВІЛ-негативним дітям),
можливість розвитку резистентності до вірусу

(у ВІЛ-позитивних дітей) і ризик серйозних
побічних реакцій у немовлят, ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не можна
годувати дітей груддю, якщо вони приймають ритонавір.

Фертильність.

Дані про
вплив ритонавіру на фертильність людини відсутні. Дослідження на тваринах не
продемонстрували будь-якого шкідливого впливу ритонавіру на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень
щодо здатності ритонавіру впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом та роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки
сонливість та запаморочення є відомими побічними реакціями при застосуванні
ритонавіру, це необхідно врахувати під час керування автотранспортом або роботи
з іншими механізмами.

Спосіб
застосування та дози.

Призначення
Ритовіру повинен здійснювати лікар з достатнім досвідом лікування

ВІЛ-інфекції.

Ритовір,
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, приймають перорально під час їди.

Ритовір,
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, не розжовуючи, не
розламуючи і не подрібнюючи.

Дозування ритонавіру як
фармакокінетичного підсилювача

У
разі застосування ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими
інгібіторами протеази слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування
інгібітора протеази, який призначають одночасно з ритонавіром.

Одночасне застосування з ритонавіром як
фармакокінетичним підсилювачем рекомендоване для нижчезазначених інгібіторів
протеази ВІЛ-1 у вказаних дозах.

Дорослі.

Ампренавір
600 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу.

Атазанавір
300 мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу.

Фосампренавір
700 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу.

Лопінавір
у складі комбінованого з ритонавіром препарату (лопінавір/ритонавір) 400 мг/100 мг
або 800 мг/200 мг.

Саквінавір
1000 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу для
пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію.

На початку лікування саквінавіром у дозі 500 мг два рази на добу застосовують
ритонавір у дозі 100 мг два рази на добу протягом перших 7 днів, після
цього саквінавір 1000 мг два рази на добу з ритонавіром 100 мг два
рази на добу для пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Типранавір
500 мг два рази на добу з ритонавіром 200 мг два рази на добу.
Комбінацію типранавіру та ритонавіру не слід застосовувати пацієнтам, які
раніше не проходили лікування.

Дарунавір 600 мг два рази на
добу з ритонавіром 100 мг два рази на добу для пацієнтів, які отримували
раніше антиретровірусну терапію.

Дарунавір 800 мг 1 раз на добу з ритонавіром
100 мг 1 раз на добу для пацієнтів, які раніше не отримували
антиретровірусну терапію.

Діти. Ритонавір рекомендований до застосування дітям віком від 2
років. Дозування визначають згідно з інструкцією для медичного застосування
інгібітора протеази, що рекомендований для одночасного застосування з
ритонавіром.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Оскільки ритонавір метаболізується головним чином у печінці, препарат
можна з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю, беручи до
уваги конкретний інгібітор протеази, з яким ритонавір призначено як
фармакокінетичний підсилювач. Однак, оскільки нирковий кліренс ритонавіру
незначний, зниження загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю
малоймовірне. Перед застосуванням ритонавіру пацієнтам з нирковою недостатністю
лікарю слід ознайомитися з інформацією щодо
дозування, викладеною в інструкції для медичного застосування  інгібітора протеази, що призначається
одночасно з ритонавіром.

Пацієнти з порушенням функції
печінки. Ритонавір не варто застосовувати як
фармакокінетичний підсилювач пацієнтам з декомпенсованими захворюваннями
печінки. У разі відсутності досліджень фармакокінетики пацієнтам зі
стабільною тяжкою печінковою недостатністю (ступінь С за шкалою Чайлда – П’ю)
без декомпенсації ритонавір як фармакокінетичний підсилювач слід застосовувати
з особливою обережністю, оскільки можливе підвищення концентрації призначеного
в комбінації інгібітора протеази. Особливості застосування ритонавіру як
фармакокінетичного підсилювача пацієнтам з печінковою недостатністю залежать
від інгібітора протеази, призначеного для одночасного прийому. Слід
ознайомитися з інформацією щодо дозування в інструкції для медичного
застосування  інгібітора протеази, що
призначається одночасно з ритонавіром.

Дозування
ритонавіру як антиретровірусного засобу

Дорослі.
Рекомендована пероральна доза
препарату Ритовір, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, – 600 мг (6
таблеток) два рази на добу (сумарна денна доза – 1200 мг).

Поступове
збільшення дози ритонавіру на початку курсу може сприяти кращій переносимості
препарату. Лікування слід починати з дози 300 мг (3 таблетки) два рази на
добу протягом 3 днів, а потім поступово збільшувати на 100 мг (1 таблетка)
два рази на добу упродовж не більше 14 днів до 600 мг два рази на добу.
Ритонавір у дозі 300 мг два рази на добу не слід призначати довше 3 днів.

Діти віком від 2 років. Рекомендована педіатрична доза Ритовіру
– 350 мг/м2 перорально два рази на добу, але не більше
600 мг два рази на добу. Прийом Ритовіру слід розпочинати з 250 мг/м2
і збільшувати по 50 мг/м² два рази на добу з інтервалом 2–3 дні.

Ритовір
не рекомендований для застосування дітям віком до 2 років через недостатність
даних щодо безпеки та ефективності препарату для цієї групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Дотепер специфічні дані щодо
застосування препарату таким пацієнтам відсутні, відтак немає й особливих
рекомендацій стосовно дозування. Нирковий кліренс ритонавіру незначний, тому зниження
загального кліренсу у пацієнтів з нирковою недостатністю малоймовірне. Оскільки
ритонавір має високий ступінь зв’язування з білками, малоймовірно, що суттєве
виведення препарату при гемодіалізі або перитонеальному діалізі можливе.

Пацієнти з порушенням функції
печінки. Ритонавір
головним чином метаболізується і виводиться через печінку. За даними
фармакокінетичних досліджень, корегування дози пацієнтам з печінковою
недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості не потрібне. Ритонавір
не рекомендовано застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти
літнього віку. За даними фармакокінетичних досліджень, дози для пацієнтів літного віку
не потребують коригування.

Діти.

Ритовір
рекомендований до застосування дітям віком від 2 років. Ритовір не
рекомендований для застосування дітям віком до 2 років через недостатність
даних щодо безпеки та ефективності препарату для цієї групи пацієнтів.

Передозування.

Досвід
гострого передозування ритонавіру у людини досить обмежений. Під час клінічних
досліджень один пацієнт приймав 1500 мг ритонавіру на добу протягом двох
днів, після чого повідомив про парестезію, яка припинилася після зменшення
дози. Повідомлялося про випадок ниркової недостатності з еозинофілією.

Ознаки
токсичності, що спостерігалися у тварин (миші та щури), включали зменшення
активності, атаксію, диспное та тремор.

Спеціального
антидоту при передозуванні ритонавіру немає. Лікування передозування повинно
передбачати загальні підтримуючі заходи, що включають моніторинг життєво
важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта. Зважаючи на
розчинність препарату та можливість трансінтестинальної елімінації, до
лікування передозування слід включати промивання шлунка та застосування активованого
вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно
зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз буде корисним для виведення
значної кількості препарату.

Побічні реакції.

Ритонавір,
дозований як фармакокінетичний підсилювач.

Побічні реакції, пов’язані із
застосуванням ритонавіру як фармакокінетичного
підсилювача, залежать від конкретного інгібітора протеази, що застосовується
одночасно з ритонавіром. Інформацію про побічні реакції відповідного інгібітора
протеази, що застосовується одночасно з ритонавіром, можна знайти в інструкції
для медичного застосування цього інгібітора протеази.

Ритонавір, дозований як
антиретровірусний засіб.

Побічні
реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень та
постмаркетингового застосування, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Найчастішими
побічними реакціями у пацієнтів, які отримують ритонавір окремо або в
комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, були розлади з боку
шлунково-кишкового тракту (у тому числі діарея, нудота, блювання, болі у
верхній та нижній частині живота), неврологічні порушення (включаючи парестезію
та парестезію слизової оболонки ротової порожнини), втома/астенія.

Побічні
реакції представлено за органами та системами органів та за частотою
виникнення: дуже часто (≥ 1/10),
часто (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100),
рідко (≥ 1/10 000 до <1/1000), частота невідома – частота виникнення не може бути визначена
на основі наявних даних.

З боку системи крові та
лімфатичної системи

Часто

Зниження рівня лейкоцитів,
гемоглобіну, нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів, тромбоцитопенія

Нечасто

Підвищення рівня нейтрофілів

З боку імунної системи

Часто

Підвищена чутливість, у тому числі
кропив’янка і набряк обличчя

Рідко

Анафілаксія

Порушення обміну речовин,
метаболізму

Часто

Гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, подагра,
набряк і периферичні набряки, дегідратація (зазвичай асоційована з
гастроінтестинальними симптомами)

Нечасто

Цукровий діабет

Рідко

Гіперглікемія

З
боку нервової системи

Дуже часто

Дисгевзія,
парестезія слизової оболонки ротової порожнини та периферична парестезія,
запаморочення, периферична нейропатія, головний біль

Часто

Безсоння,
занепокоєння, сплутаність свідомості, неуважність, синкопе, судоми

З боку органів зору

Часто

Затуманення зору

З
боку серця

Нечасто

Інфаркт
міокарда

З
боку судин

Часто

Артеріальна
гіпертензія, артеріальна гіпотензія, у тому числі ортостатична гіпотензія,
відчуття холоду на периферії

З боку
дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Фарингіт,
біль у ротоглотці, кашель

З
боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Біль у
животі (у верхній та нижній частині), нудота, діарея (включаючи тяжку, з
електролітним дисбалансом), блювання, диспепсія

Часто

Анорексія,
метеоризм, виразки в ротовій порожнині, шлунково-кишкова кровотеча,
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, панкреатит

З
боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто

Гепатит
(у тому числі підвищення АСТ, АЛТ, ГГТ), підвищення білірубіну в крові (в
тому числі жовтяниця)

З
боку шкіри і підшкірної клітковини

Дуже часто

Свербіж,
висипання (в тому числі еритематозне і макулопапульозне)

Часто

Акне

Рідко

Синдром
Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)

З
боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Артралгія та біль у спині

Часто

Міозит,
рабдоміоліз, міалгія, міопатія/ підвищення креатинфосфокінази

З боку нирок та сечовивідних
шляхів

Часто

Збільшення
частоти сечовипускання, ниркова недостатність (наприклад олігурія, підвищення
рівня креатиніну крові)

Нечасто

Гостра
ниркова недостатність

Частота невідома

Нефролітіаз

Нечасто

Гостра
ниркова недостатність

З
боку статевих органів та молочних залоз

Часто

Менорагія

Загальні
розлади та порушення у місці введення

Дуже часто

Втомлюваність,
включаючи астенію, припливи, відчуття жару

Часто

Гарячка,
втрата маси тіла

Лабораторні дослідження

Часто

Підвищення
рівня амілази крові, зниження рівня вільного та загального тироксину

Нечасто

Підвищення
рівня глюкози, підвищення рівня магнію, підвищення рівня лужної фосфатази

У пацієнтів, які отримують ритонавір окремо або в комбінації з іншими
антиретровірусними препаратами, спостерігалися підвищення печінкових
трансаміназ у п’ять разів вище верхньої межі або норми, клінічні прояви
гепатиту і жовтяниця.

Під час
антиретровірусної терапії можливе підвищення маси тіла та рівнів ліпідів і
глюкози в крові.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом на початку
комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на
безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми. Аутоімунні
захворювання (наприклад хвороба Грейвса і аутоімунний гепатит) також
фіксувалися; проте час виникнення побічних реакцій може змінюватися, і вони можуть виявитися через багато місяців після початку
лікування.

У пацієнтів, які отримували ритонавір, були зафіксовані випадки
панкреатиту, у тому числі у тих, у кого розвинулася гіпертригліцеридемія. У
деяких випадках це призводило до летального наслідку. У хворих з прогресуючою
ВІЛ-інфекцією ризик підвищення концентрації тригліцеридів і розвитку
панкреатиту може збільшуватися.

Зустрічалися випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із
загальновизнаними факторами ризику, на пізніх стадіях ВІЛ-захворювання або при
довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами. Частота
таких явищ невідома.

Діти

У дітей віком від 2 років характер профілю безпеки ритонавіру
аналогічний такому у дорослих пацієнтів.

Термін придатності. 2
роки.

Умови
зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі
не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.
По 30
таблеток у контейнері, по 1 контейнеру в картонній коробці.

Категорія
відпуску. За
рецептом.

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед, Індія/Hetero Labs Limited, India.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт ІІІ, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА,
Джидіметла, Хайдерабад,
500 055 Телангана, Індія/

Unit ІІІ,
Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla,
Hyderabad, 500 055 Telangana, India.