ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лі= карського засобу

Іринотекан Амакса

Irinotecan Amaxa

Склад:

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату, що відповідає 17,33 мг іринотекану;

допоміжні речовини: D-сорбіт, кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

<= o:p>

Лікарська форма. Концентрат= для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: <= /i>прозорий розчин жовтого кольору.

<= o:p>

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори цитостатичної топоізомерази І. Код= ATХ L01С Е02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан Амакса є напівсинтетичною речовиною, похідною камптотецину. Це протипухлинн= ий препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN= -38, яка порівняно з іринотеканом є більш активною щодо очищеної топоізомерази І= та більш цитотоксичною відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкоджень одноланцюгової ДНК, які блокують реплікативну вилку ДНК та призводять до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний е= фект є залежним від часу та специфічним для S-фази клітинного циклу.<= /span>

Крім протипухлинної активності, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-fareast= -language: RU'>Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворен= ням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну діл= янку в ділянці промотора, цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а т= акож інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синд= ром Криглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результа= ти метааналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Криглера-Найяра (тип 1 та 2)= або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищен= ого ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150 мг/м^{2).
Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії
іринотекану не встановлено.}

Пацієнтам з відомими гомозигот= ами за алелем UGT1A1*28 слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниж= ення початкової дози іринотекану. Точну величину зниження початкової дози для ці= єї групи пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «= Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). На сьогодні недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

Після введення іринотекану в = дозі 100−750 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринот= екану. Середній плазмовий кліренс − 15 л/год/м², об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) − 157 л/м² поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми крові під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази – 2,5 години, під час третьої фа= зи – 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова зі середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Зв’язування з білками плазми = крові у дослідженні in vitro становить приблизно 65 % для іринотекану і 95 % для метаболіту SN-38. <= o:p>

Більше 50 % дози іринотекану, введеного внутрішньовенно, виділяється у незміненому вигляді, 33 % виділяєт= ься з калом, в основному через жовч, та 22 % – із сечею.

Кліренс іринотекану зменшуєть= ся майже на 40 % у пацієнтів з білірубінемією (концентрація загального біліруб= іну в сироватці крові у 1,5−3 рази вища за верхню межу норми). У цих пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м² призводить до експозиції препарату в плазмі крові, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг= /м² у хворих на рак з нормальними показниками функції печінки.

Інтенсивність найбільш вираже= них токсичних ефектів іринотекану (наприклад, лейконейтропенії і діареї) пов’яз= ана із впливом (площа під кривою «концентрація-час» (AUC)) незміненого іринотекану та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’= язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоциті= в і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї й AUC іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

<= /p>
Клінічні характеристики.=

Показання.

Лікування пацієнтів із поширеним колоректальним раком:

·       у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК), якщо пацієнти не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

·       як монотерапія, якщо встановл= ений режим лікування із застосуванням 5-ФУ виявився неефективним.

Іринотекан Амакса у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком з диким типом гена KRAS, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального факт= ора росту (РЕФР), які раніше не отримували хіміотерапію, або після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан.

У комбінац= ії з 5-ФУ, ФК та бевацизумабом Іринотекан Амакса застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном = (з додаванням бевацизумабу або без нього) Іринотекан Амакса застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.<= /o:p>

Протипоказання.=

•    Гіперчутливість до діючої реч= овини або до будь-якого з допоміжних компонентів.

•    Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

•    Період годування груддю (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або= годування груддю»).

•    Рівень білірубіну вище верхнь= ої межі норми більш ніж у 3 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

•    Тяжка недостатність кісткового мозку.

•    Стан здоров’я за індексом ВООЗ > 2.

•    Супутнє лікування звіробоєм (= див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

•&nb= sp;    Живі атенуйовані вакцини.

Повна інформація щодо протипоказань цетуксімабу, бевацизумабу або капецитабіну наведена у відповідних інструкціях для медичного застосування = цих лікарських засобів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лі= карські засоби, одночасне призначення яких із препаратом Іринотекан Амакса протипок= азано (див. розділ «Протипоказання»):

Звіробій звичайний – у невеликому дослідженні фармакокінетики, де іринотекан у дозі 350 мг/м² поверхні ті= ла вводили у комбінації зі звіробоєм (= Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій з іринотеканом.

Живі атенуйовані = вакцини (наприклад, вакцина проти жовтої гарячки) – ризик виникнення системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад, інфекції). Цей ризик збільшується, якщо у пацієнтів уже пригнічена імунна система внаслідок основного захворювання. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказано під час лікування іринотеканом та протяго= м шести місяців після закінчення хіміотерапії. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо = вони існують (поліомієліт), але відповідь на такі вакцини може бути зниже= на.

Лі= карські засоби, одночасне призначення яких із препаратом Іринотекан Амакса не рекомендовано (див. розділ «Особливості застосування»):

Слід уника= ти одночасного застосування іринотекану та сильних індукторів/інгібіторів цитохрому P450 3= A4 (CYP3A4), оскільки це може призводити до змін метаболізму іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн або апалутамід) – результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів, індук= торів CYP3A4 (карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн), призводить до зменшення ефективності іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду, що, у свою чергу, призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A4, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю.

= Фенітоїн – ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату.

Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин)= – у результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетокона= золу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.=

Інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб) – ризик підвищення системної експозиції активного метаболіту іринотекану = – SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, = кризотиніб, іделалізиб) – ризик підвищення токсичності іринотекану внаслідок зниження й= ого метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або ідеалізибом.

Лі= карські засоби, які разом із препаратом Іринотекан Амакса слід застосовувати з обережністю:

Антагоністи вітаміну К – пі= двищений ризик виникнення кровотеч і тромбозів у пацієнтів із пухлинними захворюванн= ями. За наявності показань до застосування антагоністів вітаміну К необхідно час= тіше, ніж зазвичай, контролювати показник Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

= Імуносупресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус) – ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Блокатори нейром’язової взаємодії – неможливо виключити взаємодію= між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки іринотекан чи= нить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування суксаметонію та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.

Інші комбінації.=

5-ФУ/ФК – одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб – результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-я= кого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб – інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Антинеопластичні засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацилу) – побічні ефекти іринотекану, такі як мієлосупресія, можуть посилюватися іншими протипухлинними препаратами, що мають подібний профіль побічних ефектів.

= ;

Особливості застосування.

Застосовувати препарат Іринотекан Амакс= а слід виключно у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотокси= чної хіміотерапії. Препарат слід застосовувати виключно під контролем кваліфіков= аного лікаря, який спеціалізується на проведенні протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у нижчезазначених випадках І= ринотекан Амакса необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

-            для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індек= сом ВООЗ, що дорівнює 2;

-            у окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій що= до лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікува= ння діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроч= еної діареї); таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану як монотерапії його зазвичай призначають за графік= ом дозувань кожні 3 тижні. Однак схему дозування 1 раз на тиждень можна використовувати пацієнтам, яким може знадобитися більш ретельне спостережен= ня або яким загрожує особлива небезпека нейтропенії.

= ;

Відстрочена діарея.

Пацієнтів = слід повідомити про ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж чер= ез 24 години після застосування препарату Іринотекан Амакса та у будь-який час перед наступним курсом лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становил= а 5 днів з моменту введення препарату Іринотекан Амакс= а. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї = та негайно розпочати відповідну терапію.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні= наявний гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я за шкалою ВООЗ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>≥ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після перш= ого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіар= ейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Іринотекан Амакса. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, = щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім то= го, пацієнт повинен повідомити про виникнення діареї своєму лікарю або лікарю відділення, в якому пацієнту вводили Іринотекан Амакса.

Рекомендов= ане на сьогодні протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування, потім по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких до= зах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12 годин.

У разі, ко= ли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижче              500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра дії.

Додатково = до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

-&nb= sp;    діарея, що супроводжується гарячкою;

-&nb= sp;    діарея тяжкого ступеня (що вимагає регідратації внутрішньовенним шляхом);

-&nb= sp;    діарея, що зберігається протя= гом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.=

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам= , у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам з діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікув= ання (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III–IV ступеня відпов= ідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або більше також мали значно вищу й= мовірність виникнення нейтропенії III–IV ступеня порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Протягом лікування препаратом Іринотекан Амакса рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура >38 °C та кількість нейтрофілів ≤1000 клітин/мм³) в умовах стаціонару з внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії. Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано знизити до= зу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Пацієнти зі слабким метаболізмом UGT1A1, наприклад пацієнти з синдромом Гілберта (наприклад, гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений р= изик розвитку тяжкої нейтропенії та діареї після лікування іринотеканом. Цей риз= ик зростає з підвищенням дозування іринотекану.

Хоча конкр= етне зниження початкової дози не встановлено, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану для пацієнтів із поганим метаболізмом UGT1A1, особливо для пацієнтів, яким вводять дози > 180 мг/м², або ос= лаблених пацієнтів. Слід звернути увагу на відповідні клінічні рекомендації щодо рекомендацій щодо дозування для таких пацієнтів. Подальші дози можуть бути збільшені залежно від індивідуальної переносимості лікування.

Генотипува= ння UGT1A1 можна використовувати для ідентифікації пацієнтів з підвищеним ризик= ом тяжкої нейтропенії та діареї, однак клінічна користь генотипування перед лікуванням є невизначеною, оскільки поліморфізм UGT1A1 не враховує всю токсичність, що спостерігається при терапії іринотеканом (див. розділ «Фарм= акокінетика»).

Порушення з боку печінки.

На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печін= кові проби.

Пацієнтам = із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика»), = що підвищує ризик гематотоксичності. Не слід вводити Іринотекан Амакса пацієнтам із рів= нем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази (див. розділ «Протип= оказання»).

Нудота та блювання.

Перед кожним введенням лікарського засобу Іринотекан Амакса рекомендуєт= ься з профілактичною метою застосовувати протиблювальні препарати. При застосув= анні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізац= ії у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

За відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») = у разі розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різноманітними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливіст= ь, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25 мг атропіну сульфату підшкірно. Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолінестера= зною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосува= нні більш високих доз іринотекану частота їх виникнення зростатиме.<= /span>

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед кожним наступним застосування= м препарату Іринотекан Амакса рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади з = боку дихальної системи.

Під час лікування даним препаратом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легені= в, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, але захворювання може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов’яза= них із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препарат= ів, токсичних щодо легенів, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> <= /p>
Екстраваза= ція.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення некрозу тк= анин, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендова= но промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функ= ції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Іринотекан Амакса слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.
Пацієнтам не слід застосовувати Іринотекан Амакса доки наявна обструкція кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.<= /u>

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечо= вини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нуд= оти, блювання чи діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Розлади з боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів із наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які ра= ніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагл= яду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаю= ться регулюванню (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія)= .

Розлади з боку судин.

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз= та артеріальна тромбоемболія).

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення органів малого таза або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупре= сії на тлі лікування іринотеканом. Лікарі мають з обережністю застосовувати дан= ий лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад, опромінення > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижні= в до початку лікування іринотеканом). Цій групі пацієнтів може знадобитися коригування дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Період годування груддю.=

У зв’язку з можливістю виникнення побічних реакцій у грудних дітей годування груддю слід припинити на час лікування препаратом (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»= ).

У зв’язку з можливістю генотоксичності жінкам репродуктивного віку реко= мендовано використовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози іринотекану.

У зв’язку з можливістю генотоксичності слід рекомендувати пацієнтам-чоловікам із партнерками-жінками з репродуктивним потенціалом використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом= 3 місяців після застосування останньої дози іринотекану (див. розділ «Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю»).

Інші факто= ри.

Оскільки п= репарат містить D-сорбіт, який є джерелом фруктози, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози (СНФ). У немовлят= та маленьких дітей віком до 2 років може ще не бути діагностовано СНФ. Лікарсь= кі засоби, які містять фруктозу та вводяться внутрішньовенно, можуть мати небезпечні для життя ефекти у людей зі СНФ, тому їх не слід вводити таким пацієнтам, якщо немає гострої клінічної необхідності або немає альтернативи= .

Перед застосуванням цього лікарського засобу у кожного пацієнта слід зібрати анам= нез щодо симптомів СНФ.

Одночасне введення іринотекану з сильним інгібітором (наприклад, кетоконазолом) або індуктором (наприклад, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, феніто= їном, апалутомідом) CYP3A4 може змінити метаболізм іринотекану і його слід уникати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Флакони Іринотекан Амакса об’ємом наповнення 2 мл та 5 мл містять менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільні від натрію.

Флакон Іринотекан Амакса об’ємом наповнення 15 мл містить 36 мг/дозу натрію. Слід = бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

= ;

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю= .

Контрацепція.

У зв’язку з можливістю генотоксичності жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

У зв’язку з можливістю генотоксичності слід рекомендувати пацієнтам-чоловікам із партнерками-жінками з репродуктивним потенціалом використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після застосува= ння останньої дози іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Період вагітності.

Дані щодо застосування іринотекану вагітним жінкам обмежені. У дослідженнях на тварин= ах було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну д= ію. Беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не = слід застосовувати даний препарат під час вагітності, особливо у першому тримест= рі, за винятком нагальної потреби. Жінкам дітородного віку не застосовувати іринотекан, доки не буде виключена вагітність. Необхідно уникати вагітності, якщо хтось із партнерів отримує іринотекан.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація щодо впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства. Перед початком застосування препарату необхідно розглянути можливість консультування пацієнтів щодо збереження статевих клітин.

Період годування груддю.

Доступні дані обмежені, але в= они дозволяють припустити, що іринотекан та його метаболіти виділяються у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування іринотеканом годування груддю = слід призупинити (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зо= ру протягом 24 годин після застосування лікарського засобу Іринотекан Амакса та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

= ;

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Препарат призначений виключно= для дорослих. Розчин для інфузій необхідно розбавити і вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.<= /i>

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Іринотекан Амакса слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.=

Дотримуючи= сь норм асептики, відбирають каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Іринотекан Амакса з флакона та вводять дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюко= зи. Ретельно перемішують розчин, вручну обертаючи ємність.

Рекомендовані д= ози.

При монотерапії препарат Іринотекан Амакса зазвичай призначають 1 раз на 3 тижні. Водночас пацієнтам, яким може знадоб= итися більш ретельний нагляд або які знаходяться у групі підвищеного ризику розви= тку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримува= ли лікування).

Рекомендов= ана доза препарату Іринотекан Амакса становить 350 мг/м^{2
поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хв через кожні 3 тижні (ди=
в.
розділ «Особливості застосування»).}

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування)= .

Ефективніс= ть та безпеку застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали за = нижчезазначеною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка»). Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м² 1 раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30–90 хвилин, після чого = вводять ФК і 5-ФУ. Інформацію про дози і способи супутнього введення цетуксимабу мо= жна знайти в короткій характеристиці даного лікарського засобу. Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і в попередніх курсах лікування із застосуванням схем, що включають іринотекан. Іринотекан слід вводити не ран= іше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу. Для отримання інформації про дозування та способи застосування бевацизумабу, зверніться д= о короткої характеристики даного лікарського засобу. Інформацію про дозування та засто= сування іринотекану в комбінації з капецитабіном див. у розділі «Фармакологічні властивості» та у відповідних розділах короткої характеристики капецитабіну= .

Корекція дози.

Іринотекан Амакса слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загал= ьні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного курсу введення шляхом інфузії дозу препарату Іринотекан Амакса та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії. Слід відкласти початок лікуванн= я на 1–2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвит= ку нижчезазначених побічних реакцій дозу препарату Іринотекан Амакса та/або 5-ФУ, якщо застосовується, слід знизити на 15–20 %:

-            гематотоксичність (нейтропені= я IV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III–IV ступеня, що супроводжується гарячкою II–IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV ступеня));

-            негематологічна токсичність (= III–IV ступеня).

Слід дотримуватися рекомендацій з модифікаці= ї дози цетуксимабу при його застосуванні в комбінації з іринотеканом згідно з інформацією, наведеною в короткій характеристиці цетуксимабу.

Інформацію про модифікацію дози бевацизумабу= при комбінованому лікуванні бевацизумабом з іринотеканом/5-ФУ/ФК можна знайти в= короткій характеристиці бевацизумабу.

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 8= 00 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу. Для інформації про коригування доз= и у разі комбінованої терапії зверніться до короткої характеристики капецитабіну.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Іринотекан Амакса слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.<= /i>

Монотерапі= я.

-       Пацієнтам з індексом загально= го стану ≤ 2 за шкалою ВООЗ початкову дозу лікарського засобу Іринотекан Амакса необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при збільшенні рівня біліруб= іну вище верхньої межі норми не більше ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок ч= ого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів сл= ід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.<= /p>
-       Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 рази рекомендована доза препара= ту становить 350 мг/м² поверхні тіла.

-      = Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази рекомендована доза становить 200 мг/м² поверхні тіла.=

-      = Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 р= ази не слід застосовувати іринотекан (див. розділи «Протипоказання» та «Особлив= ості застосування»).

Інформація щодо застосування іринотекану у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Застосовув= ати Іринотекан Амакса пацієнтам із порушеннями фун= кції нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату т= акій категорії пацієнтів не проводилося (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку.
Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас, пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у них набагато частіше виявляється зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї гр= упи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Іринотекан Амакса слід готувати до застосування та вводити з обережністю. Використання захисних окулярів, маск= и та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потраплянн= я на слизові оболонки – слід негайно змити водою.

Утилізація.

Усі матері= али, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізац= ії відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Діти.

Препарат призначений для застосування тільки дорослими.

Передозування.

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препар= ату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до іринотекану не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження.

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникн= ення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥1/= 10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виник= ає більше ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію. <= /p>
Нейтропенія є дозолімітуюч= им токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивн= ою; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8 днів.

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня.

Основними його симптомами = були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, підвищена пітли= вість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану а= бо впродовж перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Монотера= пія

Про перелі= чені нижче побічні реакції, розцінені як можливо або ймовірно пов’язані із застосуванням препарату Іринотекан Амакса, повідомлялося для 765 пацієнтів,= які отримували рекомендовану дозу 350 мг/м2 у вигляді монотерапії. У межах кожної частотної гр= упи побічні реакції наведені у порядку зменшення ступеня тяжкості. Частота побічних реакцій класифікується таким чином: = дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто= (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не може бути оцінена з наявних даних= ).

Побічні реакції, про я= кі повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350 мг/м2 кожні 3 тижні)

Клас системи органів MedDRA

Частота

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

Часто

Інфекц= ії

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто<= /span>

Нейтро= пенія, анемія

Часто<= /span>

Тромбо= цитопенія, фебрильна нейтропенія

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто<= /span>

Зниження апетиту

З боку нервової системи

Дуже часто<= /span>

Холінергічний синдром

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто<= /span>

Діарея, блювання, нудота, біль у животі

Часто<= /span>

Запор<= o:p>

З боку шкіри та підшкірної тканини=

Дуже часто<= /span>

Алопец= ія (оборотна)

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто<= /span>

Запалення слизових оболонок, гарячка, астенія

Лабораторні дослідження

Часто<= /span>

Підвищ= ення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові

Опис окр= емих побічних реакцій (при монотерапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з конт= ролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігал= ася у 14 %. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії іриноте= кану становив 5 днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг у приблизно 10 % пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм³) спостерігався у 22,6 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18 = ;% кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи= 7,6 % з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм³. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22 днів.

Гарячка з нейтропенією тяжкого ступеня<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-language:UK'> спостерігалася у 6,2 % пацієнтів та 1,7 = ;% всіх циклів терапії.

Епізоди інфекцій траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапі= ї) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у двох випадках це ускладнення призв= ело до летального наслідку.

Про анемію повідом= ляли приблизно у 58,7 % пацієнтів (8 % із рівнем гемоглобіну <8 г/дл та 0,9 % із рівнем гемоглобіну <6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000 клітин/мм³) спостерігалася у 7,4 % пацієнтів (1,8 % всіх циклів терапії), серед яких у 0,9 % пацієнтів (0,2&nb= sp;% циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні £50000 клітин/мм³. У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.

Гострий холінергічний синдром.

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, я= кі отримували монотерапію.

Астенія мала тяж= кий перебіг у менше 10 % пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не= був чітко встановлений. Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12 % пацієнтів, які отримували монотерапію.

Лабораторні показники

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази чи білірубіну спостерігалося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Невелике а= бо помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалос= я у 7,3 % пацієнтів.

Комбінов= ана терапія.

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того,= що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад, вугровий висип у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.<= /o:p>

Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, додатково до тих реакці= й, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою част= отою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто, усі ступені тяжкості побічних реакцій:= тромбоз/емболія.

Часто, усі ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції III та IV ступенів: фебрильна нейтропенія.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції= для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IV ступенів тяжкості, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотек= аном та бевацизумабом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерап= ії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Часто, побічні реакції III та IV ступенів: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертен= зія, ішемія/інфаркт міокарда.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу навед= ена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.<= /span>

Розвиток артеріальної гіпертензії III ступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним із додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростан= ня частоти побічних реакцій хіміотерапії III/IV ступеня – діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапі= ї з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у процесі клінічних досліджень, показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції III або IV ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або йм= овірно, пов’язані із застосуванням терапії, з боку таких класів систем органів: кро= в та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що, можливо або ймовірно, були пов’язані із застосуванням іринотекану і про які повідомляли у 145 пацієнтів, які отримували ірин= отекан у рекомендованій дозі 180 мг/м² у комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

&nb= sp;

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії з іринотеканом (за схемою 180 мг/м² кожні 2 тижні)

Клас системи органів MedDRA<= /span>

Частота

Побічна реакція

Інфекц= ії та інвазії

Часто

Інфекції

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія

Часто

Фебрил= ьна нейтропенія

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто

Знижен= ня апетиту

З боку нервової системи

Дуже часто

Холіне= ргічний синдром

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея, блювання, нудота

Часто

Біль у животі, запор

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто

Алопеція (оборотна)

Загаль= ні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто

Запале= ння слизових оболонок, астенія

Часто

Гарячк= а

Лабора= торні дослідження

Дуже часто

Підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові

Опис окр= емих побічних реакцій (при комбінованій терапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9 %.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запор внаслід= ок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4 % пацієнтів.
Нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм³) був у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3 % пацієнт= ів кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 2,7 = % з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм³. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7–8 днів.

Гарячка з нейтропенією тяжкого ступеня<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-language:UK'> спостерігалася у 3,4 % пацієнтів та 0,9 = ;% всіх циклів терапії.

Епізоди інфекції були приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладнення призвело = до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % з рівнем гемоглобіну <8 г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000 клітин/мм³) спостерігалася у 32,6 % пацієнт= ів та 21,8 % всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (<50000 клітин/мм³) не спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром.

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4 % пацієнтів,= які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тя= жкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не= був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.=

Лабораторні показники.

Транзиторне підвищення (I = та II ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази а= бо білірубіну спостерігалося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівнів цих показників III ступеня тяжкості спостерігалося у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відпові= дно. Випадків IV ступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.=

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівнів амілази та/або ліпази.=

Повідомляли про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші поб= ічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотек= ану за схемою 1 раз на тиждень.

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про наступні побічні реакції, пов’язан= і із застосуванням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, непритом= ність, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвище= ння гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-суди= нні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровооб= ігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливо= сті застосування»).

Післяреєстраційне спостереження.

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Клас системи органів MedDRA

Побічна реакція

Інфекц= ії та інвазії

Псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile); сепсис; грибкова інфекція*; вірусна інфекція**

З боку системи крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл

З боку травлення та метаболізму

Зневоднення (внаслідок діареї та блювання); гіповолемія

З боку імунної системи

Реакції підвищеної чутливості; анафілактичні реакції

З боку нервової системи

Розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під ч= ас або одразу після інфузії іринотекану; парестезія; мимовільні скорочення м= ’<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK;mso-bidi-language:UK'>язів

З боку серця

Артері= альна гіпертензія (під час або після інфузії); серцево-судинна недостатність***=

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

Інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легене= вих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомлялося про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»); гикавка

З боку шлунково-кишкового тракту

Кишкова непрохідність; ілеус: також повідомляли про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту; мегаколон; шлунково-кишковий крововилив; коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт; ішемічний коліт; виразковий коліт; шлунково-кишкова кровотеча; симптоматичне або безсимптомне підвищення рів= ня ферментів підшлункової залози; перфорація кишечнику

З боку шкіри та підшкірної тканини

Шкірні реакції

Загаль= ні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Реакці= ї у місці інфузії

Лабора= торні дослідження

Підвищення рівня амілази в крові; підвищення рівня ліпази; гіпокалієм= ія; гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням; дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансам= іназ (АСТ і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки

З боку= м’язово-скелетної системи та сполучної тканини

Скороч= ення м’язів або судоми<= /o:p>

З боку нирок та сечовидільної системи

Порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвину= лася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності***; ниркова недостатність*= **

З боку судин

Гіпоте= нзія***

З боку гепатобіліарної системи

Стеато= гепатит; стеатоз печінки

*Наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

**Оперізувальний герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

***Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпоте= нзії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання чи сепсису.<= /p>

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Воно дає зм= огу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу.

Термін придатності.

Запечатаний фла= кон: 4 роки.

Після розбавлен= ня: хімічна і фізична стабільність при застосуванні була продемонстрована у розчинах для інфузій (0,9 % розчин (маса/об’єм) натрію хлориду та 5 % розчин (маса/об’єм) глюкози) при температурі= 15–25 °C протягом 12 годин або при температурі 2–8 °C протягом 48 годин, за наявності захисту від світ= ла.

З мікробіологічної точки зору розчин препарату підлягає негайному використанню. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин готували не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, = то його слід зберігати при 2–8 °C протя= гом не довше ніж 24 години.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла в недоступному для дітей місці при температ= урі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Несумісність.

Даний лікарський засіб не с= лід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім вказаних у розділі «Особливі заходи безпеки».

Упаковка.=

По 2 мл, 5 мл або 15 мл у флаконі; по 1 флакону= в картонній коробці.

<= /p>
Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АкВіда ГмбХ/AqVida GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Кайзер-Вільгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Німеччина/Ka= iser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявник.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Місцезнаходження заявника.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.

Побічні реакції, про я= кі повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350 мг/м2 кожні 3 тижні)
Клас системи органів MedDRA	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Часто	Інфекц= ії
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто<= /span>	Нейтро= пенія, анемія
Часто<= /span>	Тромбо= цитопенія, фебрильна нейтропенія
З боку травлення та метаболізму	Дуже часто<= /span>	Зниження апетиту
З боку нервової системи	Дуже часто<= /span>	Холінергічний синдром
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто<= /span>	Діарея, блювання, нудота, біль у животі
Часто<= /span>	Запор<= o:p>
З боку шкіри та підшкірної тканини=	Дуже часто<= /span>	Алопец= ія (оборотна)
Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції	Дуже часто<= /span>	Запалення слизових оболонок, гарячка, астенія
Лабораторні дослідження	Часто<= /span>	Підвищ= ення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії з іринотеканом (за схемою 180 мг/м² кожні 2 тижні)
Клас системи органів MedDRA<= /span>	Частота	Побічна реакція
Інфекц= ії та інвазії	Часто	Інфекції
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія
Часто	Фебрил= ьна нейтропенія
З боку травлення та метаболізму	Дуже часто	Знижен= ня апетиту
З боку нервової системи	Дуже часто	Холіне= ргічний синдром
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Діарея, блювання, нудота
Часто	Біль у животі, запор
З боку шкіри та підшкірної тканини	Дуже часто	Алопеція (оборотна)
Загаль= ні розлади та реакції у місці введення ін’єкції	Дуже часто	Запале= ння слизових оболонок, астенія
Часто	Гарячк= а
Лабора= торні дослідження	Дуже часто	Підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові