І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

Філстим®

(Filstimum®)

Cк= лад:

= діюча речовина: filgrastim;

= 1 мл розчину містить 0= ,3 мг (30 млн МО) філграстиму гранулоциту колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ);

= 1,6 мл розчину містить= 0= ,48 мг (48 млн МО) філграстиму гранулоциту колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ);=

= допоміжні речовини:= н= атрію ацетат, тригідрат; полісорбат 80; сорбіт (Е 420); вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.=

О= сновні фізико-хімічні властивості: прозора або злегка опалесцююча, безбарвна або злегка жовтуватого кольору рідина.=

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філгра= стим.

Код АТХ L03A A02.

Ф= армакологічні властивості.

Ф= армакодинаміка.

Філграстим є високоочищеним негліколізованим поліпептидом, що містить залишки 175 амінокислот.

Продукується генетично модифікованою культурою Еscherichia соli BL21(DE3)/pES3-7, що містить ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) людини.

Людський Г-КСФ регулює утворення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів т= а їх надходження в кров з кісткового мозку.

Філстим^®, що містить рекомбінантний Г-КСФ, помітно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введен= ня і одночасно спричиняє деяке збільшення кількості моноцитів.<= o:p>

Збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів та їхні функціональні особливості зале= жать від дози.

Застосування препаратів філграстиму значно знижує частоту і тривалість нейтропенії у хво= рих після хіміотерапії цитостатиками, мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку.

= У хворих, які одержува= ли препарат, рідше виникає потреба в госпіталізації, вони перебувають менше ча= су в стаціонарі, потребують більш низьких доз антибіотиків порівняно з хворими, = які одержували тільки цитотоксичну терапію.

= Застосування філграсти= му (як первинне, так і після хіміотерапії) активує клітини-попередники периферичної крові (КППК).

= У дітей і дорослих з т= яжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною і злоякісною нейтропенією) препарат стабільно збільшує кількість нейтрофільних гранулоци= тів периферичної крові і зменшує частоту інфекційних ускладнень.

Після завершення лікування препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1–2 днів і повертається до нормального рівня протягом 1–7 днів.

Фармакокінетика. =

Після підшкірного введення препарату в рекомендованих дозах його концентрація в сироватці крові переви= щує 10 нг/мл протягом 8–16 годин; об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/= кг. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові стан= овить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу – близько 0,6 мл/хв на 1 кг маси тіла. Безпер= ервна інфузія протягом 28 днів хворим, які одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалася ознаками кумуляції і збільшення періо= ду = н= апіввиведення препарату.

Клінічні характеристики.

Показання.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp; Для скорочення тривалості і зниження частоти виникнення нейтропенії, в тому числі такої, що супроводжується фебрильною реакцією у хворих, які одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами при немієлоїдних злоякісних захворюваннях.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp; Для скорочення тривалості нейтропенії і її клінічних наслідків у хворих, які одержували мієлоаблативну терапію з подал= ьшою трансплантацією кісткового мозку.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp; Для мобілізації аутологічних клітин-попередник= ів периферичної крові (КППК) після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp; При тривалій терапії, що спрямована на збільше= ння кількості нейтрофільних гранулоцитів, для зниження частоти і для скорочення тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів <500 у 1 мм³) та з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

П= ротипоказання. = Підвищена чутливість до філграстиму, колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli = або до будь-якого компонента препарату.

Н= е слід використовувати з метою підвищення переносимості збільшених доз цитотоксичн= их хіміотерапевтичних препаратів.

Т= яжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями та ау= тоімунна нейтропенія.

Т= ермінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН).

Х= ронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.

<= o:p>

= В= заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Не встановлена безпека та ефективність введення філграстиму в один день з мієлосупресивними цитотоксичними хіміопрепаратами. Через чутливість мієлоїд= них клітин, які швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії= призначати філграстим в інтервалі 24 год= ин до і після введення цих препаратів не рекомендується.

= М= ожливе посилення нейтропенії при взаємодії з 5-фторурацилом. Можлива взаємодія філ= грастиму з іншими гемопоетичними факторами росту та цитокінами не досліджувалась.

= З огляду на те, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення = дії препарату.

= П= репарат несумісний з розчином натрію хлориду.

= <= o:p>

Особливості застосування. Г= -КСФ сприяє росту мієлоїдних клітин in v= itro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і у деяких немієлоїдних клітинах. Безпека та ефективність застосування філграстиму хворим із мієлодиспластичним синдромом або хронічн= им мієлолейкозом не встановлені. Тому при цих захворюваннях препарат не показа= ний. Особливу увагу слід звертати при проведенні диференційного діагнозу бластної трансформації при хронічному мієлолейкозі і гострому мієлолейкозі.

Ефективність філграстиму при хіміотерапії з відстроченою мієлосупресією, наприклад, нітрозосечовиною, мітоміцином С або мієлосупресивними дозами антиметаболітів, таких як 5-ФУ або цитозин-арабінозин, на даний час відпові= дним чином не підтверджена.

Особливі застереження для пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Лейкоцитоз. = Лейкоцитоз 100×10⁹/л і більше рідко спостерігався під час лікування філграстимом у дозах, які перевищували 0,3 млн МО (3 мкг)/кг на добу. Будь-= яких побічних реакцій, що безпосередньо були б пов’язані з таким рівнем лейкоцит= озу, не описано. Проте з огляду на можливий ризик, пов’язаний з лейкоцитозом, потрібно регулярно визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного найнижчого рівня кількість лейкоцитів перевищить 50×109/л, філграстим слід негайно відмінити. Якщо філграстим застосовувати для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, препарат слід відмінити,= якщо кількість лейкоцитів перевищить 70×10⁹/л.

Імуногенність.

Оскільки філграстим є пептидом, існує потенціал для імуногенності. Швидкість утворення антитіл до філграстиму зазвичай низька. Як і очікувалос= я, зв'язування з антитілами дійсно відбувається, як для усіх біопрепаратів. Од= нак на сьогодні не встановлено, що імуногенність може проявлятися як відсутність ефекту при застосуванні лікарського засобу. Згідно з даними чотирьох клінічних досліджень за участю здорових добровольців та пацієнтів з онкологічними захворюваннями у жодного з них внаслідок введення філграстиму= не спостерігалось утворення анти-рГ-КСФ антитіл.

Ризик, пов’язаний із високодозовою хіміотерапією.

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки покращення відповіді пухлини на таке лікування не спостерігалося, = тоді як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаю= чи серцево-судинні, легеневі, неврологічні і дерматологічні прояви (див. інструкції для застосування конкретних хіміопрепаратів). Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, спричинені мієлосупресивною хіміотерапією, однак дає змогу застосовувати хіміопрепарат= и в більш високих дозах (відповідно до схеми), внаслідок чого хворий піддається високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показник гематокриту. Особливу обережність слід проявити при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, здатних спричинити тромбоцитопенію.

Застосування КППК, мобілізованих за допомогою препаратів філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Рідко після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора повідомлялося про побічні реак= ції з боку легенів, зокрема про інтерстиціальну пневмонію. Пацієнти з легеневими інфільтратами або пневмонією в нещодавньому анамнезі можуть мати підвищений ризик ускладнень. Виникнення з боку легень симптомів, таких як кашель, лихоманка і задишка, у поєднанні з ознаками рентгенологічних інфільтративних змін легень, погіршенням функції легень і збільшенням кількості нейтрофілів можуть бути попередніми ознаками респіраторного дистрес-синдрому дорослих. У таких випадках препарат слід відмінити та призначити відповідне лікування. =

Існує обмежений досвід застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки та/або нирок.

Особливі застереження для пацієнтів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові.

Мобілізація.

Проспективних рандомізованих досліджень з метою порівняння двох рекомендованих методів мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (тільки філграстим або в комбінації з мієлосупресивною терапією) в одній і тій же популяції хворих не проводили. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень утруднене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей лабораторних аналізів CD34+ клітин. Тому досить складно рекомендувати оптимальний метод мобілізації. Метод мобілізації слід обирати залежно від загальної мети лікування для конкр= етного пацієнта.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами.

У хворих, яким у минулому проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію і які після цього отримували філграстим з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може = не відбуватися достатнього збільшення периферичних стовбурових клітин крові до рекомендованого мінімального рівня ≥2,0×10⁶ CD34+ клітин/кг. Прискорення відновлення кількості тромбоцитів у цих пацієнтів та= кож може бути менш виражене, ніж у раніше не лікованих пацієнтів або у пацієнті= в, які отримували менш екстенсивне лікування.

Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впли= вати на їх мобілізацію. Застосування таких препаратів, як мелфалан, кармустин та карбоплатин, протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити ступінь її вираженості. Навпаки, застосува= ння мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з філграстимом сприяє мобіліза= ції стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранн= ій стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації, відповідно до вищенаведених критеріїв, недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередникі= в.

Оцінка кількості стовбурових клітин крові.

Оцінюючи кількість стовбуро= вих клітин крові, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділи= ти особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+ клітин залежать від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їхньої= кількості, що базуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Існує складна, але стабільна статистична залежність між кількістю введених в реінфузію CD34+ клітин і швидкістю нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерап= ії.

Рекомендована мінімальна кількість 2,0×10⁶ CD34+ клітин/кг базується на опублікован= их даних досвіду застосування і призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, очевидно супроводжується більш швидкою нормалізацією; кількість, менша за вказану, – більш повільною нормалізацією картини крові.

Здорові донори, які проходять мобілізацію КППК.=

Моб= ілізація КППК мо= же проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним та лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу, особливо сл= ід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб.

Моб= ілізація КППК не забезпечує прямої клінічної користі здоровим донорам, її слід розглядати тільки з метою трансплантації алогенних стовбурових клітин.=

Без= пека та ефективність застосування філграстиму здоровим донорам віком до 16 років= і понад 60 років не оцінювалися.

Тим= часова тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <100×10⁹/л) після призначення філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігалася у 35% донор= ів. Серед них було зареєстровано два випадки тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів <50×10⁹/л, які пов’язу= вали з проведенням лейкаферезу.

За необхідності проведення більш ніж одного лейкаферезу особливу увагу слід звернути на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить менше 100×10⁹/л. Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75×10⁹/л, при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Тра= нзиторні цитогенетичні відхилення спостерігалися у здорових донорів після застосуван= ня Г-КСФ. Значення цих змін невідомі. За донорами, які приймали філграстим для мобілізації КП= ПК, потрібно спостерігати до нормалізації гематологічних показників.=

Крім того, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрам аферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами КППК пр= отягом мінімум 10 років для забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату.

Піс= ля застосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У зв’язку з цим у них рекомендується контролювати розміри селезінки (пальпаці= я, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Особливі застереження для реципієнтів алогенних периферичних стовбурових клітин крові, мобілізованих за допомогою філграстиму.=

Були отримані повідомлення = про реакції «трансплантат проти хазяїна» і летальні наслідки у пацієнтів, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.=

Трансформація в лейкоз або передлейкоз.

Особливу обережність слід виявляти при диференційній діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії та інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз.

До початку лікування слід зробити розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мо= зку і каріотип.

У пацієнтів з вродженою нейтропенією при довготривалому лікуванні філграстимом спостерігалася мієлодисплазія або лейкоз (12,1% протягом 5 років). Це спостереження було відзначено тільки стосовно пацієнтів з вродженою нейтропенією. Мієлодисплаз= ія і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання, їх причинно-наслідко= вий зв’язок із застосуванням філграстиму не визначений. Приблизно у 12 % хворих= з початковою нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявлялись аномалії, у тому числі один випадок моносомії 7. При розвитку лейкозу або передлейкозу (збільшення кількості лейкобластів у периферичній крові) філграстим слід відмінити. На сьогодні незрозуміло, чи сприяє тривале лікув= ання філграстимом хворих з порушеним цитогенезом розвитку цитогенетичних аномалі= й, мієлодисплазії або лейкозу. Рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового моз= ку.

Особливі застереження для пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХ= Н).

Формула крові.

Потрібно ретельно контролюв= ати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування філграстим= ом.

При розвитку тромбоцитопені= ї (кількість тромбоцитів нижче 100×10⁹/л) слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення його дози. Потрібно спостерігати також і за іншими показниками формули крові, які потребують ретельного контролю, у тому числі за анемією і транзиторним збільшенням кількості мієлоїдних клітин-попередників.

Цитогенетичні порушення, ле= йкоз і остеопороз (9,1 %) були виявлені при довготривалому спостереженні (більше= 5 років) у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією. Невідомо, чи вказана патологія пов’язана з лікуванням.

Інфекції, що призводять до мієлосупресії.

Нейтропенія може розвиватися внаслідок інфільтрації кісткового мозку опортуністичними інфекціями, такими= як комплекс Micobacterium avium, а= бо внаслідок пухлинного ураження кісткового мозку (лімфома). У хворих із відомою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або з пухлинними ураженнями кісткового мозку терапію філграстимом для лікування нейтропенії = слід проводити одночасно з терапією вказаної патології. Механізм дії філграстиму= при лікуванні нейтропенії, зумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційни= ми збудниками або пухлинним ураженням, не встановлений.

Особливі застереження для пацієнтів з ВІЛ-інфекцією.<= /i>

Формула крові.

Необхідно регулярно визнача= ти абсолютну кількість нейтрофілів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування препаратом. Деякі пацієнти дуже швидко і з суттєвим збільшенням к= ількості нейтрофілів відповідають на початкові дози філграстиму. При лікуванні препаратом необхідно щоденно протягом перших декількох днів визначати абсол= ютне число нейтрофілів. Далі рекомендується визначати абсолютну кількість нейтрофілів щонайменше 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і після ц= ього 1 раз на тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При провед= енні підтримуючої терапії філграстимом у дозі 300 мкг на добу за переривчастою схемою можливі значні коливання кількості нейтрофілів. З урахуванням колива= ння значень абсолютного кількості нейтрофілів, для визначення дійсного найнижчо= го рівня абсолютної кількості нейтрофілів забір крові для визначення абсолютної кількості нейтрофілів необхідно проводити безпосередньо перед введенням наступної дози препарату.

Спленоме= галія є безпосереднім ефектом терапії препаратами філграстиму. У 31 % пацієнтів, = які отримували лікування філграстимом у клінічних дослідженнях, виявлялася спленомегалія при пальпації. Збільшення розмірів селезінки за даними рентгенографії виявлялося рано при лікуванні філграстимом і мало тенденцію = до стабілізації. Зниження дози призводило до сповільнення або зупинки прогресування збільшення селезінки. Проведення спленектомії було потрібно 3= % пацієнтів. Рекомендується регулярне визначення розмірів селезінки. Розміри селезінки слід контролювати регулярно шляхом абдомінальної пальпації. =

У невели= кої кількості хворих спостерігалися гематурія/протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі. Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим і хворим з аутоімунною нейтропенією не встановлені. Згідно з опублікованими даними, у пацієнтів з серпоподібнокліт= инною анемією наявність високої кількості лейкоцитів є несприятливим прогностичним фактором. Враховуючи ці дані, лікарям слід з обережністю призначати філграс= тим таким пацієнтам і ретельно моніторувати відповідні лабораторні параметри та пам’ятати про можливий зв'язок із виникненням спленомегалії і вазооклюзивних кризів.

Описані випадки серповидноклітинних кризів на тлі прийому філграстиму, деякі – з летальним наслідком. Тому необхідно дотримуватися обережності при призначен= ні філграстиму пацієнтам із серповидноклітинною анемією, ретельно оцінивши кор= исть і можливі ризики.

Хворим з остеопорозом і супутньою патологією кісток, які одержують безперервне лікування філграстим= ом протягом 6 місяців і більше, показане проведення контролю за щільністю кісткової речовини.

Лікарський засіб практично не містить натрію.

Якщо у Вас встановлена непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Безпека застосування філграстиму у період вагітності не встановлена. Не рекомендовано застосовув= ати у період вагітності. Невідомо, чи проникає філграстим у грудне молоко, тому застосовувати його у період годування груддю не рекомендується. =

<= o:p>

= З= датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Не досліджувалася.

= <= o:p>

Спосіб застосування та дози= .

П= ри проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат приз= начати по 0,5 млн МО (5 мкг) на 1 кг маси тіла 1 раз на добу підшкірно або шляхом внутрішньовенного введення.

При мієлоаблативній терапії= з подальшою трансплантацією кісткового мозку початкову дозу препарату філграстим 1 млн МО (10 мкг) н= а 1 кг маси тіла на добу= вводити внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин або шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин, або підшкірно.<= /span>

Перед внутрішньовенним введенням препарат розчинити у 20 мл 5 % розчину глюкози; першу дозу вводит= и не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної терапії або пересадки кісткового мозку. <= /o:p>

= Ф= ілграстим вводять щодня, поки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікува= них мінімальних значень, а потім і норми. Тривалість лікування може становити д= о 14 днів залежно від типу доз і схеми цитотоксичної хіміотерапії. =

= Н= а тлі проведеної цитотоксичної хіміотерапії набуте збільшення кількості нейтрофіл= ьних гранулоцитів спостерігається зазвичай через 1–2 дні після початку лікування філграстимом. Не рекомендується відміняти препарат до досягнення необхідного мінімального значення кількості нейтрофільних гранулоцитів.

= П= ісля максимального зменшення кількості нейтрофільних гранулоцитів добову дозу сл= ід відкоригувати з урахуванням динаміки їх кількості: якщо кількість нейтрофіл= ьних гранулоцитів перевищує 1000 у 1 мм³ протягом 3 днів підряд, дозу препарату с= лід знижувати до 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу; потім, якщо абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 у 1 мм³ також протягом 3 днів, препарат слід від= мінити. Якщо у процесі лікування абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів знижується <1000 в 1 мм³, дозу препарату потрібно підвищ= ити знову відповідно до приведеної схеми.

= П= ри тяжкій вродженій нейтропенії філграстим вводити у початковій дозі 1,2 млн МО (12 мкг)/кг на добу підшкірно або розподіляти добову дозу на декілька введень.

= П= ри тяжкій хронічній або періодичній нейтропенії – по 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу підшкірно одноразово або розподіляючи на декілька введень.

= Х= ворим з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим слід вводити щодня підшкірно, по= ки кількість нейтрофільних гранулоцитів не буде стабільно перевищувати 1500 у 1 мм³⁼. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначати ефективну мінімальну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідної кількості нейтрофільних гранулоц= итів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити залежно від реакції хворого на терапію. У подальшому кожні 1-2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середньої кількості нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні 1500–10000 в 1 мм³. Для хворих із важки= ми інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози.

= Р= озведені розчини препарату після приготування потрібно зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °С не більше 24 годин.

= <= o:p>

Д= іти. Застосовувати дітям віком в= ід 2 років при терапії, що спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, для зниження частоти і для скорочення тривалості інфекційних ускладнень у дітей з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісн= ою нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів <500 у 1 мм= ³) та з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

= П= ередозування. Ефектів, пов’язаних із передозуванням філграстиму, встановлено не було.

= У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією при застосуванні філграстиму у до= зах, які перевищували 14,5 млн МО (145 мкг)/кг маси тіла на добу, симптоми передозування не спостерігалися.

= П= ри передозуванні відміна філграстиму супроводжувалася зниженням кількості нейтрофілів на 50 % протягом 1–2 днів і поверненням до норми протягом 1–7 д= нів.

= <= o:p>

= <= o:p>

= П= обічні реакції.=

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Найчастішими клінічними небажаними явищами були біль у кістках і загальний м’язовий біль. Частота цих побічних реакцій при застосуванні філграстиму з часом зменшується. Також спостерігалася спленомегалія, яка за= звичай не прогресує, та тромбоцитопенія. Про головний біль і діарею повідомлялося = невдовзі після початку терапії філграстимом, зазвичай у менш ніж 10 % пацієнтів. Так= ож повідомлялося про анемію і носову кровотечу з такою ж частотою виникнення, = але лише при довготривалому лікуванні. Повідомлялося про транзиторне збільшення концентрації сечової кислоти, активності лактатдегідрогенази і лужної фосфа= тази в сироватці крові без клінічних симптомів, а також про транзиторну помірну гіпоглікемію. Побічні реакції, можливо пов’язані з терапією філграстимом, зазвичай виникали у менш ніж 2 % пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією: реакції у місці введення, головний біль, гепатомегалія, артралгія, алопеція= та шкірні висипання.

= Протягом тривалого застосування філграстиму у 2 % пацієнтів з тяжкою хронічною нейтр= опенією повідомлялося про шкірний васкуліт. Рідко повідомлялося про протеїнурію/гематурію.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто: анемія, спленомегалія; часто: тромбоцитопенія; нечасто: порушення функції селезінки= .

З боку обміну речовин, метаболізму: ду= же часто: гіпоглікемія, підвищення активності лужної фосфатази, підвищення активності лактатдегідрогенази, = гіперурикемія.

Неврологічні розлади: часто: головний біль.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: д= уже часто: носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: діарея.

З боку гепатобіліарної сист= еми: часто: гепатомегалія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто: алопеція, шкірний васкуліт, шкірне висипання, біль у місці ін’єкції, висипання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: = ду= же часто: скелетно-м’язовий біль, артралгія; часто: остеопороз.

З боку нирок та сечовидільн= ої системи: нечасто: гематурія, протеїнурія.

Пацієнти після хіміотерапії

У клінічних дослідженнях найчастішими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу у рекомендованих дозах, були слабкий, помі= рний або тяжкий скелетно-м’язовий біль. Скелетно-м’язовий біль загалом контролює= ться звичайними аналгетиками. Менш частими побічними реакціями були порушення сечовипускання, дизурія легкого і помірного ступеня.

= Побічні реакції, що спостерігалися у хворих, які отримували хіміотерапію з/без ад’ю= вантної терапії філграстимом: нудота, блювання, алопеція, діарея, слабкість, анорек= сія, мукозит, головний біль, кашель, висипання на шкірі, біль у грудній клітці, генералізована слабкість, ангіна, запор і неуточнений біль.

= Спостерігалося підвищення активності лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, гамма-глутаміл= трансферази, підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові (оборотні, дозозалежні зміни, зазвичай легкі або помірні). Повідомлялося про транзитор= ну артеріальну гіпотензію, яка не потребувала медикаментозної корекції.

= Повідомлялося про поодинокі випадки судинних розладів (венооклюзійна хвороба, порушення, пов’язані зі зміною вмісту рідини в організмі) у пацієнтів після отримання високодозової хіміотерапії з подальшою аутологічною пересадкою кісткового мозку. Причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням філграстиму не встановлено.

= Зрідка повідомлялося про симптоми, які свідчать про реакції алергічного типу, близ= ько половини з яких асоціювалися з введенням першої дози. В цілому такі симптоми частіше спостерігалися після внутрішньовенного введення. У деяких випадках поновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів.

У пацієнтів, які отримували філграстим, повідомлялося про алергічні реакції, у тому числі анафілаксію, шкірні висипання, кропив’янку, ангіоневротичний наб= ряк, задишку і гіпотензію, які розвивалися на початку терапії або при подальшому лікуванні філграстимом. В окремих випадках поновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів, що свідчить про наявність взаємозв’яз= ку між препаратом і побічною реакцією. При розвитку серйозних алергічних реакц= ій терапію філграстимом необхідно припинити.

= Дуже рідко повідомлялося про шкірний васкуліт у пацієнтів, які отримували довготривале лікування. Є повідомлення про окремі випадки протеїнурії/гематурії. Приблизно у 1/3 пацієнтів розвинулась загалом субклінічна спленомегалія при довготривалій терапії. Повідомлялося про поодинокі випадки синдрому Світа (гострий фебрильний дерматоз). На основі наявних даних причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням філграстиму не = встановлений. Не можна виключити вірогідність розвитку синдрому Світа. =

В окремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.

= Рідко повідомлялося про побічні реакції з боку легенів, іноді летальні, у тому чи= слі інтерстиціальну пневмонію при застосуванні філграстиму після хіміотерапії, зокрема при застосуванні схем, які містили блеоміцин, хоча причинно-наслідк= овий зв'язок з лікуванням не був встановлений (див. інструкцію для медичного застосування блеоміцину).

= Рідко повідомлялося про виникнення побічних ефектів з боку легенів, таких як інтерстиціальна пневмонія, набряк легенів, легеневі інфільтрати та фіброз легень, деякі з них призвели до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, який може мати летальний наслідок.

= Дуже рідко повідомлялося про псевдоподагру у пацієнтів зі злоякісними пухлинами,= які отримували лікування філграстимом.

З боку обміну речовин та харчування: ду= же часто: підвищення активності лу= жної фосфатази (50 %), підвищення активності лактатдегідрогенази (60 %), гіперурикемія (30 %), гіперглікемія.

Неврологічні розлади: часто: головний біль.

З боку судин: поодинокі: судинні розлади, капілярний синдром, синдром підвищеної проникності капілярів, оклюзія судин.<= /p>
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння= := часто: кашель, ангіна; поодинокі: леген= еві інфільтрати; набряк легенів, фіброз легенів, інтерстиціальна пневмонія, кро= вохаркання, колагенова хвороба, гіпоксія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто: нудота, блювання; часто: запор, анорексія, діарея, мукозит.

З боку гепатобіліарної сист= еми: дуже часто: підвищення рівня гамма-глутамілтра= нспептидази (10 %).

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто: алопеція, висипан= ня; нечасто: синдром Світа; поодинокі: шкірний васкуліт.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто: біль у грудній клітці, ске= летно-м’язовий біль; поодинокі: загострення ревматоїдного артриту, псевдо-подагра, подагра= .

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, кропив’янку, анафілаксію, задишку, гіпотонію.=

З боку нирок та сечовидільн= ої системи: поодинокі: порушення з б= оку лабораторних показників сечі (дизурія, аномальна сеча).
Загальні розлади та реакції= у місці введення: часто: слабкість, генералізована слабкість; нечасто: неуточнений біль; поодинокі: алергічні реакції.

Пацієнти з ВІЛ-інфек= цією

У клінічних дослідженнях єдиною побічною реакцією, яка була пов’язана із застосуванням філграстиму, були болі в кістках і м’язах, які в основному бу= ли слабкі або помірні. Частота виникнення болю була подібною до такої у пацієн= тів з онкологічними захворюваннями.

= Було повідомлено, що спленомегалія пов’язана з терапією філграстимом у <3 % пацієнтів. В усіх випадках спленомегалія була легкою чи помірного ступеня п= ри фізикальному обстеженні зі сприятливим клінічним перебігом. Не було відзнач= ено випадків гіперспленізму. Спленектомія не проводилась у жодному випадку. Спленомегалія досить часто спостерігається у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, а т= акож різного ступеня вираженості зустрічається у більшості пацієнтів зі СНІДом. =

З боку крові і лімфатичної системи: часто: розлади функції селезінки.

З боку скелетно-м’= я= зової системи: дуже часто: скелетно-м’язовий біль, артралгія.

Побічні ре= акції, зареєстровані у післяреєстраційний період

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, у тому числі анафілакс= ія, шкірне висипання, кропив’янка, набряк Кв= інке, тяжкі алергічні реакції, задишка.

= Симптоми можуть розвиватися на початку терапії або при подальшому лікуванні філграстимом. У деяких випадках відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів, що свідчить про наявність причинно-наслідкового зв’язк= у.

= При розвитку серйозних алергічних реакцій терапію філграстимом слід припинити. =

З боку крові і лімфатичної системи: спленомегалія, порушення функції селезінки, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, анемія, у пацієнтів із серповидноклітинною анемією описано поодинокі випадки с= ерповидноклітинного кризу, в деяких випадках – з летальним наслідком. Рідко реєструвалися випад= ки розриву селезінки у здорових донорів і у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували філграстим.

Порушення метаболізму: посилення апетиту, гіперглікемія, гіперурикем= ія.

З боку судин: гіпотонія, капілярний синдром, синдром підвищ= еної проникності капілярів.

З боку дихальної системи: носова кровотеча, кровохар= кання, гострий респіраторний дистрес-синдром, дихальна недостатність, набряк леген= ів, колагенова хвороба, легенева інфільтрація, легенева кровотеча, гіпоксія.

З боку гепатобіліарної системи: гепатомегалія, збільшення = АСТ крові.

З боку скелетно-м’язової системи: загострення ревматоїдного артриту, остеопороз, артралгія, дуже рідко реєструвалися явища псевдоподагр= и у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували філграстим. <= /o:p>

З боку нирок: дизурія, аномальна сеча, протеїнурія, гематурія= .

Загальні розлади: реакції у місці введення.

Зміни з боку шкіри і підшкі= рної клітковини: р= ідко повідомлялося про поодинокі випадки гострого фебрильного дерматозу (синдром Світа) (з частотою ≥ 0,01 % і < 0,1 %).

Повідомлялося про рідкісні випадки шкірного васкуліту (0,001 %) у паціє= нтів з онкологічними захворюваннями, які отримували філграстим.

Лабораторні показники: у пацієнтів, які отримували філграстим після цитотоксичної хіміотерапії, спостерігалося оборотне підвищення рівня сечової кислоти, лужної фосфат= ази, лактатдегідрогенази без клінічних проявів (зазвичай слабкі або помірні).<= o:p>

Термін придатності. = 2= роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі від 2 до 8 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 мл (30 млн МО) (0,3 мг) або по 1,6 мл (48 млн МО) (0,48 мг) у попередньо наповненому шпри= ці. По 1 попередньо наповненому шприцу у блістері з= плівки ПВХ. По 1 блістеру у пачці з картону.

К= атегорія відпуску. За рецептом.

=

Виробник. ТОВ «ФЗ «Біофарма», Україна.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.= =

Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37.

И Н С Т Р У К Ц И Я

по медицинскому применению лекарственного средства

Филстим®

(Filstimum®)

Состав:=

= действующее вещество: filgrastim;

= 1 мл раствора содержит 0,3 мг (30 млн МЕ) филграстима гранулоцита колониестимулирующего фактора (Г-К= СФ);

= 1,6 = ;мл раствора содержит 0,48 мг (48 млн МЕ) филграстима гранулоцита колониестимулирующего фактора (Г-К= СФ);

= вспомогательные вещества: натрия а= цетат, тригидрат; полисорбат 80; сорбит = (Е 420); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие фактор= ы. Филграст= им. Код АТХ L03A A02.=

Фармакологические свойства.

Фармакодинам= ика.

Филграстим является высокоочищенным нег= ликолизованным полипеп= тидом, содержащим остатки 175 аминокислот.

Продуцируется генетически модифицированной культурой Еscherichia соli BL21(DE3)/pES3-7, содержащей ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-К= СФ) человека.

Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их поступление в кровь из костного мозга.

Филстим^®, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличива= ет количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение количества моноцитов.

Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов и их функциональные особенности зависят от дозы.

Применение препаратов филграстима значительно снижает частоту и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга.=

= У больных, получавших препарат, реже возникает потребность в госпитализации, они находятся меньше времени в стационаре, требуют более низких доз антибиотиков по сравнению с больными, получавшими только цитотоксическую терапию.

= Применение филграстима= (как первичное, так и после химиотерапии) активирует клетки-предшественники периферической крови (КППК).

= У детей и взрослых с т= яжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественн= ой нейтропенией) препарат стабильно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов периферической крови и уменьшает частоту инфекционных осложнен= ий.

После завершения лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцит= ов в периферической крови снижается на 50 = % в течение 1–2 дней и возвращаетс= я к нормальному уровню в течение 1–7 дней.

Фармакокинетика.

После подкожного введения препарата в рекомендуемых дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг= /мл в течение 8–16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сывор= отки крови составляет около 3,5 часа, а скорость клиренса – около 0,6 мл/ми= н на 1 кг массы тела. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологичной пересадки костного мозга, не сопровожда= лась признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

-&nb= sp;   Для сокращения продолжительности и снижения част= оты возникновения нейтропении, в том числе сопровождающейся фебрильной реакцией= , у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами при немиелоидн= ых злокачественных заболеваниях.

-&nb= sp;   Для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

-&nb= sp;   Для мобилизации аутологичных клеток-предшественн= иков периферической крови (КППК) после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.

-&nb= sp;   При длительной терапии, направленной на увеличен= ие количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и для сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <500 в 1 мм³) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Противоп= оказания. Повышен= ная чувствительность к филграстиму, колониестимулирующим факторам, Escherichia coli или к любому комп= оненту препарата.

Не следу= ет использовать с целью повышения переносимости увеличенных доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.

Терминал= ьная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН).

Хроничес= кий миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

&nb= sp;

= Взаимоде= йствие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. = Не устан= овлена безопасность и эффективность введения филграстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Из-за чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать филграстим в интервале 24 часа до и после введения э= тих препаратов не рекомендуется.

= Возможно усиление нейтропении при взаимодействии с 5-фторурацилом. Возможное взаимодействие филграстима с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами не исследовалось.

= С учетом= того, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата.

= Препарат несовместим с раствором натрия хлорида.

= &nb= sp;

Особенности применения. Г-КСФ способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и в нек= оторых немиелоидных клетках. Безопасность и эффективность применения филграстима больным с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому при этих заболеваниях препарат не показан. Особое внимание следует обращать при проведении дифференциального диагноза бластной трансформации при хроническом миелолейкозе= и остром миелолейкозе.

Эффективность филграстима при химиотерапии с отсроченной миелосупрессией, например, нитрозомочевиной, митомицином С или миелосупрессивными дозами антиметаболит= ов, таких как 5-ФУ или цитозин-арабинозин, в настоящее время соответствующим образом не подтверждена.

Особые предостережения для пациентов с онкологическими заболеваниями.

Лейкоцитоз. Лейкоцитоз 100×= 10⁹/л и больше редко наблюдался при лечении филграстимом в дозах, превышающих 0,3 млн МЕ (3 мкг)/кг в сутки. Какие-либо побочные реакции, котор= ые непосредственно были бы связаны с таким уровнем лейкоцитоза, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с лейкоцитозом, необходимо регул= ярно определять количество лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого самого низкого уровня количество лейкоцитов превысит 50×10⁹/л, филграстим необходимо немедленно отменить. Если филграстим применять для мобилизации периферических стволовых клеток крови, препарат необходимо отменить, если количество лейкоцитов превысит 70×10⁹/л.

Иммуногенность. =

Поскольку филграстим явля= ется пептидом, существует потенциал для иммуногенно= сти. Скорость образования антител к филграстиму обычно низкая. Как и ожидалось, связывание с антителами действительно происходит, как для всех биопрепарато= в. Однако на сегодняшний день не установлено, что иммуногенность может проявля= ться как отсутствие эффекта при применении лекарственного средства. Согласно дан= ным четырех клинических исследований с участием здоровых добровольцев и пациент= ов с онкологическими заболеваниями, ни у одного из них в результате введения филграстима не наблюдалось образования анти-рГ-= КСФ антител.<= /o:p>

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией.

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку улучшения ответа опухоли на такое лечение не наблюдалось, в то время как повышенные д= озы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечно-сосудистые, легочные, неврологические и дерматологические проявлен= ия (см. инструкции для применения конкретных химиопрепаратов). Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, вызванные миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах (согласно схеме), вследствие чего больной подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожн= ость следует проявить при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызвать тромбоцитопению.

Применение КППК, мобилизованных с помощью препаратов филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопен= ии после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Редко после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора сообщалось о побочных реакциях со стороны лег= ких, в частности об интерстициальной пневмонии. Пациенты с легочными инфильтрата= ми или пневмонией в недавнем анамнезе могут иметь повышенный риск осложнений. Возникновение со стороны легких симптомов, таких как кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с признаками рентгенологических инфильтративных изменен= ий легких, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут быть предварительными признаками респираторного дистресс-синдрома взрослых.= В таких случаях препарат необходимо отменить и назначить соответствующее лече= ние.

Существует ограниченный опыт применения препарата пациентам с тяжелым нару= шением функции печени и/или почек.

Особые предостережения для пациентов, которым проводится мобилизация периферических стволовых клеток крови.

Мобилизация.

Проспективные рандомизированные исследова= ния с целью сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации периферических стволовых клеток крови (только филграстим или в комбинации с миелосупрессив= ной терапией) в одной и той же популяции больных не проводились. Непосредственн= ое сравнение результатов разных исследований затруднено вследствие индивидуаль= ных различий между пациентами, а также вследствие различий лабораторных анализов CD34+ клеток. Поэтому достаточно сложно рекомендовать оптимальный метод моб= илизации. Метод мобилизации следует выбирать в зависимости от общей цели лечения для конкретного пациента.

Предварительное лечение цитотоксическими средствами.

У больных, которым в прошлом проводили интенсивную миелосупрессивную терапию и которые после этого получали филгра= стим с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови, может не происхо= дить достаточного увеличения периферических стволовых клеток крови до рекомендов= анного минимального уровня ≥2,0×10⁶ CD34+ клеток/кг. Ускоре= ние восстановления количества тромбоцитов у этих пациентов также может быть мен= ее выраженным, чем у ранее не леченных пациентов или у пациентов, получавших м= енее экстенсивное лечение.

Некоторые цитостатики особенно токсично влияют на клетки-предшественники гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение таких препаратов, как мелфалан, кармусти= н и карбоплатин, в течение длительного периода до начала запланированной мобилизации стволовых клеток может уменьшить степень ее выраженности. Напро= тив, применение мелфалана, кармустина или карбоплатина вместе с филграстимом способствует мобилизации стволовых клеток крови. Если планируется трансплантация периферических стволовых клеток крови, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. У пациентов, получающих такое лечение, особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, мобилизованных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие замещения клеток-предшественников.

Оценка количества стволовых клеток крови.

Оценивая количество стволовых клеток кров= и, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое вним= ание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+ клеток зависят от конкретной методологии, и необхо= димо с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, которые базиру= ются на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между количеством введенных в реинфузию CD34+ кл= еток и скоростью нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии.

Рекомендуемое минимальное количество 2,0&= times;10⁶ CD34+ клеток/кг базируется на опубликованных данных опыта применения и прив= одит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превышающее это значение, очевидно, сопровождается более быстрой нормализац= ией; количество, меньше указанного, – более медленной нормализацией картины кров= и.

Здоровые доноры, которые проходят мобилизацию КППК.

Мобилизация КППК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток-предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней. =

Мобилизация КППК не обеспечивает прямой клинической пользы здоровым донорам, ее следует рассматривать только с целью трансплантации аллогенных стволовых клеток.

Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донора= м в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не оценивались.

Временная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×10<= sup>9/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюда= лась у 35% доноров.= Среди них было зарегистрировано два сл= учая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50×10⁹/л, которые связывали с проведением лейкафереза.

При необходимости проведения больше одного лейкафереза особое внимание следует обратить на доноров, у которых количе= ство тромбоцитов до лейкафереза составляет менее 100×10^=
9/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов мен= ее 75 ×10⁹/л, при назначении антикоагулянтов и известных нарушениях гемостаза.

Транзиторные цитогенетические отклонения наблюдались у здоровых дон= оров после применения Г-КСФ. Значение этих изменений неизвестны. За донорами, которые принимали филграстим для мобилизации КППК, нужно наблюдать до нормализации гематологических показателей. Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донора= ми КППК в течение минимум 10 лет для обеспечения дальнейшего сбора данных о безопасности применения препарата.

После применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки. В связи с этим у них рекомендуется контролировать размеры селезе= нки (пальпация, УЗИ). Следует принимать во внимание возможность разрыва селезен= ки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.<= /p>
Особые предостережения для реципиентов аллогенных периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью филграстима.

Были получены сведения о реакции «= т= рансплантат = против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз.

Особую осторожность следует проявлять при дифференциальной диагностике тяжелой хронической нейтропении и других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплази= я и миелолейкоз.

До начала лечения необходимо сделать развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У пациентов с врожденной нейтропенией при длительном лечении филграстимом наблюдалась миелодисплазия или лейкоз (12,1 % в течение 5 лет). Это наблюдение было отмечено только в отноше= нии пациентов с врожденной нейтропенией. Миелодисплазия и лейкоз являются обычн= ыми осложнениями данного заболевания, их причинно-следственная связь с применен= ием филграстима не определена. Примерно у 12 % больных с начальной нормаль= ной цитогенетикой при повторных исследованиях выявлялись аномалии, в том числе = один случай моносомии 7. При развитии лейкоза или предлейкоза (увеличение количе= ства лейкобластов в периферической крови) филграстим следует отменить. Пока неяс= но, способствует ли длительное лечение филграстимом больных с нарушенным цитогенезом развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии или лейкоза. Рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологичес= кие и цитогенетические исследования костного мозга.

Особые предостережения для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН).

Формула крови.

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения= препаратом.

При развитии тромбоцитопении (количество тромбоцитов ниже 100×10⁹/л) следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Нужно наблюдать также и за другими показателями формулы крови, требующими тщательного контроля, в том числе за анемией и транзиторным увеличением количества миелоидных клеток-предшественников.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз (9,1 %) были обнаружены при длительном наблюдении (более 5 = лет) у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Неизвестно, связана ли указанная патология с лечением.

Инфекции, приводящие к миелосупрессии.

Нейтропения может развиваться вследствие инфильтрации костного мозга оппортунистическими инфекциями, такими как комп= лекс Micobacterium avium, или вследс= твие опухолевого поражения костного мозга (лимфомы). У больных с известной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями или с опухолевыми поражениями костного мозга терапию филграстимом для лечения нейтропении сле= дует проводить одновременно с терапией указанной патологии. Механизм действия филграстима при лечении нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного м= озга инфекционными возбудителями или опухолевым поражением, не установлен.<= /o:p>

Особые предостережения для пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Формула крови.

Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов, особенно в первые несколько недель лечения. Некотор= ые пациенты очень быстро и с существенным увеличением числа нейтрофилов отвеча= ют на начальные дозы филграстима. При лечении препаратом необходимо ежедневно в течение первых нескольких дней определять абсолютное число нейтрофилов. Дал= ее рекомендуется определять абсолютное число нейтрофилов минимум 2 раза в неде= лю в течение первых 2 недель и после этого 1 раз в неделю или через неделю в ход= е поддерживающей терапии. При проведении поддерживающей терапии филграстимом в дозе 300 = ;мкг в сутки по прерывистой схеме возможны значительные колебания количества нейтрофилов. С учетом колебания значений абсолютного числа нейтрофилов,= для определ= ения действительного самого низкого уровня абсолютного числа нейтрофилов забор к= рови для определения абсолютного количества нейтрофилов необходимо проводить непосредственно перед введением следующей дозы препарата.=

Спл= еномегалия является непосредственным эффектом терапии препаратами филграстима. У 31 % пациентов, получавш= их лечение филграстимом в клинических исследованиях, обнаруживалась спленомега= лия при пальпации. Увеличение размеров селезенки по данным рентгенографии выявлялось рано при лечении филграстимом и имело тенденцию к стабилизации. Снижение дозы приводило к замедлению или остановке прогрессирования увеличе= ния селезенки. Пров= едение спленэктомии требовалось 3 % пациентов. Рекомендуется регулярное определение размеров селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно путем абдоминальной пальпации.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия/протеинурия. Для контроля эт= их показателей необходимо регулярно делать анализ мочи. Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и больным с аутоиммунной нейтропенией не установлены. Согласно о= публикованым данным, у пациентов с серповидноклеточной анемией наличие высокого количества лейкоци= тов является неблагоприятным прогностическим фактором. Учитывая эти данные, вра= чам следует с осторожностью назначать филграстим таким пациентам, тщательно мониторить соответствующие лабораторные параметры и помнить о возможной связи с возникновением спленомегалии и вазоокклюзивных кри= зисов.

Опи= саны случаи серповидноклеточных кризов на фоне приема филграстима, некоторые – с летальным исходом. Поэтому необход= имо соблюдать осторожность при назначении филграстима пациентам с серповидноклеточной анемие= й, тщательно оценив пользу и возможные риски.

Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, которые получают непрерывное лечение филграстимом в тече= ние 6 месяцев и более, показано проведение контроля плотности костного вещества= .

Лекарственное средство практиче= ски не содержит натрия.

Если у Вас устано= влена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью. Безопасность применения филграстима в период беременности не установлена. Не рекомендуется применять в период беременнос= ти. Неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

&nb= sp;

= Способно= сть влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не исследовалась.

Способ применения и до= зы.

При пров= едении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначать по 0,5 млн МЕ (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки подкожно= или путем внутривенного введения.

При миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга начальную дозу препарата филграстим 1 м= лн МЕ (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки вводить внутривенно капель= но в течение 30 минут или путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 ча= сов, или подкожно.

Перед внутривенным введением препарат растворить в 20 мл 5 % раствора глюкозы; первую дозу вводить не р= анее чем через 24 часа после проведения цитотоксической терапии или пересадки костного мозга.

= Филграст= им вводят ежедневно, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых минимальных значений, а затем и нормы. Продолжительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы цитотоксическ= ой химиотерапии.

= На фоне = проведенной цитотоксической химиотерапии приобретенное увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1–= 2 дня по= сле начала лечения филграстимом. Не рекомендуется отменять препарат до достижен= ия необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов. <= o:p>

= После максимального уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если количество нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм³ в течение= 3 дней подряд, дозу препарата следует снижать до 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки; затем, если абсолютное количе= ство нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм³ также в течение 3 дней, препарат следует отменить. Если в процессе лечения абсолютн= ое число нейтрофильных гранулоцитов снижается <1000 в 1 мм³, дозу препарата нужно повысить снова в соответствии с приведенной схемой.

= При тяже= лой врожденной нейтропении филграстим вводить в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг в сутки подкожно или распределять суточную дозу на несколь= ко введений.

= При тяже= лой хронической или периодической нейтропении – по 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг в сутки подкожно однократно или распределяя на несколько введений.

= Больным с тяжелой хронической нейтропенией филграстим следует вводить ежедневно подко= жно, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 150= 0 в 1 мм³. После достижения терапевтического эффекта следует определять эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого количества нейтрофильных гранулоцитов необходимо длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 недели= лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от реак= ции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1-2 недели можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофил= ьных гранулоцитов в диапазоне 1500–10 000 в 1 м= м³. Для больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы.

= Разведен= ные растворы препарата после приготовления нужно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более 24 часов.
= &nb= sp;

Дети. Применят= ь детям в возрасте от 2 лет при терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и для сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофиль= ных гранулоцитов <500 в 1 мм³) и с тяжелыми или рецидивирующ= ими инфекциями в анамнезе.

= Передози= ровка. Эффекты, связанные с передозировкой филграстима, установлены не были.

= У пациен= тов с тяжелой хронической нейтропенией при применении филграстима в дозах, превышающих 14,5 млн МЕ (145 мкг)/кг массы тела в сутки, симптомы передозировки не наблюдались.

= При передозировке отмена филграстима сопровождалась снижением количества нейтрофилов на 50 % в течение 1–2 дней и возвращением к норме в течение 1–7 дней.

= <= o:p>

= Побочные= реакции.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Наиболее частыми клиническими нежелательн= ыми явлениями были боли в костях и общая мышечная боль. Частота этих побочных реакций при применении филграстима со временем уменьшается. Также наблюдала= сь спленомегалия, которая обычно не прогрессирует, и тромбоцитопения. О головн= ой боли и диарее сообщалось вскоре после начала терапии филграстимом, обычно у менее чем 10 % пациентов. Также сообщалось об анемии и носовом кровотечении с такой же частотой возникновения, но только при длительном лечении. Сообщалось о транзиторном повышении концентрации мочевой кислоты, активности лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови без клинических симптомов, а также транзиторной умеренной гипогликемии. Побочные реакции, возможно, связанные с терапией филграстимом, обычно возникали у менее чем 2 % пациентов с тяжелой хронической нейтропенией: реакции в месте введения, головная боль, гепатомегалия, артралгия, алопеция и кожные высыпа= ния.

В течение длительного применения филграст= има у 2 % пациентов с тяжелой хронической нейтропенией сообщалось о кожном васкулите. Редко сообщалось о протеинурии/гематурии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто: анемия, спленомегалия; часто: тромбоцитопения; нечасто: нарушения функции селезенки= .

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто: гипогликемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, гиперурикемия.=

Неврологические расстройства: часто: головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: <= /i>очень часто:= носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто:= гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: алопеция, кожный васкулит, кожная сыпь, боль в месте инъекции, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто: скелетно-мышечная боль, артралгия; часто: остеопороз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто: гематурия, протеинурия.

Пациенты после химиотерапии

В клинических исследованиях наиболее част= ыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства в рекомендованных дозах, были слабая, умеренная или тяжелая скелетно-мышечная боль. Скелетно-мышечная боль в общем контролируется обычными анальгетиками. Менее частыми побочными реакциями были нарушения мочеиспускания, дизурия ле= гкой и умеренной степени. =

Побочные реакции, которые наблюдались у больных, получавших химиотерапию с/без адъювантной терапии филграстимом: тошнота, рвота, алопеция, диарея, слабость, анорексия, мукозит, головная бо= ль, кашель, сыпь на коже, боль в грудной клетке, генерализованная слабость, анг= ина, запор и неуточненная боль.<= /o:p>

Наблюдалось повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышен= ие концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые, дозозависимые изменения, обычно легкие или умеренные). Сообщалось о транзиторной артериал= ьной гипотензии, которая не требовала медикаментозной коррекции.

Сообщалось о единичных случаях сосудистых расстройств (веноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме) у пациентов после получения высокодозовой химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга. Причинно-следственная связь с применением филграстима не установлена.

Изредка сообщалось о симптомах, свидетельствующих о реакции аллергического типа, около половины из которых ассоциировались с введением первой дозы. В целом такие симптомы чаще наблюдались после внутривенного введения. В некоторых случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

У пациентов, получавших филграстим, сообщалось об аллергических реакциях, в том числе анафилаксии, кожных высыпаниях, крапивнице, ангионевротическом отеке, одышке и гипотензии, кото= рые развивались в начале терапии или при дальнейшем лечении филграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов,= что свидетельствует о наличии взаимосвязи между препаратом и побочной реакцией.= При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.

Очень редко сообщалось о кожном васкулите= у пациентов, получавших длительное лечение. Имеются сообщения об отдельных случаях протеинурии/гематурии. Примерно у 1/3 пациентов развилась в общем субклиническая спленомегалия при длительной терапии. Сообщалось о единичных случаях синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз). На основе имеющихся да= нных причинно-следственная связь с применением филграстима не установлена. Нельзя исключить вероятность развития синдрома Свита.

В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.

Редко сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, иногда летальных, в том числе интерстициальной пневмонии при применении филграстима после химиотерапии, в частности при применении схем, содержащих блеомицин, хотя причинно-следственная связь с лечением не была установлена (см. инструкцию по медицинскому применение блеомицина).

Редко сообщалось о возникновении побочных эффектов со стороны легких, таких как интерстициальная пневмония, отек легк= их, легочные инфильтраты и фиброз легких, некоторые из них привели к дыхательной недостаточности или респираторному дистресс-синдрому взрослых, который может иметь летальный исход.

Очень редко сообщалось о псевдоподагре у пациентов со злокачественными опухолями, получавших лечение филграстимом. <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: повышение активности щелочной фосфатазы (50 %), повышение активнос= ти лактатдегидрогеназы (60 %), гиперурикемия (30 %), гипергликемия.<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Неврологические расстройства: часто: головная боль.

Со стороны сосудов: единичные: сосудистые расстройства, капиллярный синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров, окклюзия сосудов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: каш= ель, ангина; единичные: легочные инфильтраты; отек легких, фиброз легких, интерстициальная пневмония, кровохарканье, коллагеновая болезнь, гипоксия.<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота; часто: зап= ор, анорексия, диарея, мукозит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: повышение уровня гамма-глутамилтра= нспептидазы (10 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: алопеция, сыпь, нечасто: синдром Свита; единичные: кожный васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: бол= ь в грудной клетке, скелетно-мышечная боль; единичные: обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра, подагра.=

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, крапивницу, анафилаксию, одышку, гипотонию.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: единичные: нарушения= со стороны лабораторных показателей мочи (дизурия, аномальная моча).

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: слабость, генерализованная слабо= сть, нечасто: неуточненная боль; единичные: аллергические реакции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

В клинических исследованиях единственной побочной реакцией, которая была связана с применением филграстима, были бол= и в костях и мышцах, которые в основном были слабыми или умеренными. Частота возникновения боли была подобна таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.=

Сообщалось о том, что спленомегалия связа= на с терапией филграстимом у <3 % пациентов. Во всех случаях спленомегал= ия была легкой или умеренной степени при физикальном обследовании с благоприят= ным клиническим течением. Не было отмечено случаев гиперспленизма. Спленэктомия= не проводилась ни в одном случае. Спленомегалия довольно часто наблюдается у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также разной степени выраженности встречается у большинства пациентов со СПИДом.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: расстройства функции селезенки. =

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто: скелетно-мышечная боль, артралгия= .

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, тяжелые аллергические реакции, одышка.

Симптомы могут развиваться в начале терап= ии или при последующем лечении филграстимом. В некоторых случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что свидетельствует о наличии причинно-следственной связи.

При развитии серьезных аллергических реак= ций терапию филграстимом следует прекратить.

Со стороны крови и лимфатической системы: спленомегалия, нарушение функции селезе= нки, тромбоцитопения, лейкоцитоз, анемия, у пациентов с серповидноклеточной анем= ией описаны единичные случаи серповидноклеточного криза, в некоторых случаях – с летальным исходом. Редко регистрировались случаи разрыва селезенки у здоров= ых доноров и у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграсти= м.<= /span>

Нарушение метаболизма: усиление аппетита, гипергликемия, гиперурикемия.

Со стороны сосудов: гипотония, капиллярный синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровохарканье, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, отек легких, коллагеновая болезнь, легочная инфильтрация, легочное кровотечение, гипокси= я.<= /span>

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, увеличение АСТ крови.<= /span>

Со стороны костно-мышечной системы: обострение ревматоидного артрита, остеопороз, артралгия, очень редко регистрировались явления псевдоподагры у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Со стороны почек: дизурия, аномальная моча, протеинурия, гематурия.

Общие расстройства: реакции в месте введения.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко сообщалось о единичных случаях острого фебрильного дерматоза (синдром Свита) (с частотой ≥ 0,01 = ;% и < 0,1 %).

Сообщалось о редких случаях кожного васку= лита (0,001 %) у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Лабораторные показатели: у пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение уровня мочевой кислоты, щелоч= ной фосфатазы, лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 мл (30 млн МЕ) (0,3 мг) или по 1,6 мл (48 млн МЕ) (0,48 мг) в предварительно наполненном шприце. По 1 предварительно наполненному шприцу в блистере из пленки ПВХ. По 1 блистеру в пачке из карт= она.

Категория отпуска. По рецепту.<= o:p>

= &nbs= p;

Производитель. ООО «ФЗ «Биофарма», Украина.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. =

Украина, 09100, Киевская обл., г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.