MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D34E6B.406DC800" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D34E6B.406DC800 Content-Location: file:///C:/6809CAF0/UA24150101_2160.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
=
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосуван=
ня лікарського
засобу
ОРУНГАЛ<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman","serif";
mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>®
(ORUNGAL=
®)
Склад:
діюча речовина: itraconazole;
1 мл розчину містить 10 мг ітраконазолу;
допоміжні речовини: циклодекстрини,
кислота хлористоводнева концентрована, пропіленгліколь, натрію гідроксид, сахар=
ин
натрію, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), вишневий ароматизатор 1,
вишневий ароматизатор 2, карамель, вода очищена.
Лікарська форма. Розчин
оральний.
Основні фізико-хімічні властивості:
прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні=
.
Фармакотерап=
евтична
група. Протигрибкові засоби для системного
застосування. Похідні триазолу. Ітраконазол. Код АТХ J02A
C02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм
дії. Ітраконазол пригнічує грибкову
14α-деметилазу, що призводить до зниження синтезу ергостеролу клітинами
грибів та, як наслідок, порушення синтезу клітинних мембран грибів.
Взаємозв’язок фармакокінетики та
фармакодинаміки. Взає=
мозв’язок
фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу та для триазолів у ціло=
му
недостатньо зрозумілий та складний через обмежене розуміння протигрибкової
фармакокінетики.
Механізм резистентності. =
Резистент=
ність
грибів до азолів розвивається повільно і часто є результатом декількох
генетичних мутацій. Описаними механізмами є:
- =
надмірна експресія гену ERG11, який кодує 14α-деметилазу
(фермент-мішень);
- =
точкові мутації в ERG11, що призводить до зниження афінності 14α-деметилази
до ітраконазолу;
- =
надмірна експресія переносника лікарського засобу, що в результаті
підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазо=
лу з
його мішені);
- =
перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарськ=
их
засобів класу азолів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак
резистентність до одного з представників класу не обов’язково надає
резистентності до інших азолів.
Контрольна точка.
Контрольні
точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів за допомогою метод=
ів EUCAST.
З
використанням методів CLSI=
, контрольні
точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів
Поширеніс=
ть
набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих
видів, локальна інформація відносно резистентності є бажаною, особливо при
лікуванні серйозних інфекцій. За необхідності потрібна порада експерта, якщо
локальна поширеність резистентності є такою, що користь препарату щонайменш=
е в
деяких видах інфекцій є сумнівною.
In vitro чутливість грибів=
до
ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубаці=
ї,
фази росту грибів та поживного середовища, яке використовується. З цих прич=
ин
мінімальна пригнічувальна концентрація ітраконазолу може значно змінюватись.
Чутливість у таблиці, наведеній нижче, ґрунтується<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman","serif";
mso-fareast-language:EN-US'> на MIC90 < 1 мг ітраконазолу/л,
немає ніякої кореляції між чутливістю in
vitro та клінічною ефективністю=
.
Чутливі види |
Aspergillus spp.2 |
Blastomyces dermatitidis1 |
Candida albicans |
Candida parapsilosis |
Candida tropicalis |
Cladosporium spp. |
Coccidioides immitis1 |
Cryptococcus neoformans |
Epidermophyton floccosum |
Fonsecaea spp. 1 |
Geotrichum spp. |
Histoplasma spp. |
Malassezia (formerly Pityrosporum)
spp. |
Microsporum spp. |
Paracoccidioides brasiliensis1 |
Penicillium marneffei1 |
Pseudallescheria boydii |
Sporothrix schenckii |
Trichophyton spp. |
Trichosporon spp. |
Види, для яких набута резистентні=
сть
може бути проблемною |
Candida glabrata3 |
Candida krusei |
Candida tropicalis |
Резистентні організми |
Absidia spp. |
Fusarium spp. |
Mucor spp. |
Rhizomucor spp. |
Rhizopus spp. |
Scedosporium proliferans |
Scopulariopsis spp. |
1 Можна виявити у пацієнтів, які повернулися з подорожі не з Європи.<= o:p>
2 Були повідомлення про ітраконазол-резистентні штами Aspergillus fumigatus.
3 Природна проміжна чутливість.
Діти
Переносим=
ість
та безпека орального розчину ітраконазолу досліджувались як профілактика
грибкових інфекцій у 103 пацієнтів віком від 0 до 14 років (в середньому 5
років) у III фазі відкритого неконтрольованого дослідження. Більшість паціє=
нтів
(78 %) проходили алогенну трансплантацію кісткового мозку внаслідок злоякіс=
них
захворювань крові. Всі пацієнти отримували дозу ітраконазолу 5 мг/кг на доб=
у за
один чи декілька прийомів. Згідно з дизайном досліджень, ніяких офіційних
висновків щодо отриманої ефективності не було зроблено. Найчастішими побічн=
ими
ефектами були блювання, порушення функцій печінки та біль у животі.
Фармакокінетика.
Загальна фармакокінетична
характеристика.
Пік
концентрації в плазмі крові досягається протягом 2,5 годин після прийому
орального розчину. Внаслідок нелінійної фармакокінетики, ітраконазол накопи=
чується
в плазмі протягом повторних прийомів. Стан рівноважних концентрацій, як
правило, досягається протягом приблизно 15 днів зі значеннями Cmax і
AUC, що у 4-7 разів вищі, ніж після прийому одноразової дози. Рівноважна C<=
sub>max
приблизно 2 мкг/мл досягається після перорального застосування 200 мг один =
раз
на день. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу зазвичай знаходиться в
інтервалі від 16 до 28 годин після одноразової дози і збільшується до 34-42
годин при багаторазовому застосуванні. Після припинення лікування, концентр=
ації
ітраконазолу в плазмі зменшуються до рівнів, що майже неможливо виявити, в
межах від 7 до 14 днів залежно від дози і тривалості лікування. Середній за=
гальний
кліренс плазми після внутрішньовенного введення ітраконазолу складає 278 мл=
/хв.
Кліренс ітраконазолу зменшується при застосуванні вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.
Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому =
орального
розчину. Максимальні рівні у плазмі крові
спостерігаються через 2,5 години після прийому препарату натще. Абсолютна
біодоступність ітраконазолу у разі застосування після прийому їжі становить
приблизно 55 % і збільшується на 30 % після прийому орального розчину Орунг=
ал® натще. Концентрації
ітраконазолу в плазмі при застосуванні орального розчину вищі, ніж при
застосуванні капсул у тій самій дозі.
Розподіл.
Більша частина ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8 %),
альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту).=
Він
також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2 % ітраконазолу у плазмі
знаходиться у незв’язаному стані. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить
значний (>
Біотрансформація.
Ітраконазол в основному метаболізується у печінц=
і з
утворенням великої кількості метаболітів. Як показали дослідження in vit=
ro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаб=
олізм
ітраконазолу. Основним метаболітом є гідрокси-ітраконазол, який in
vitro має протигрибкову дію порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівні
гідрокси-ітраконазолу у плазмі крові були майже у 2 рази вищі, ніж відповід=
ні
рівні ітраконазолу.
Виведення.
Ітраконазол виводиться з організму головним чином у вигляді неактивних
метаболітів з сечею (35 %) та калом (54 %) протягом одного тижня після
перорального застосування. Ниркова екскреція ітраконазолу та активного
метаболіту гідрокси-ітраконазолу складає менше 1 % від внутрішньовенно введ=
еної
дози. Після перорального застосування дози з радіоактивною міткою виведення
ітраконазолу у незміненому вигляді з калом становило від 3 % до 18 % д=
ози.
Перерозподіл ітраконазолу з кератино=
вих тканин
є несуттєвим, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з епідермальною=
регенерацією.
На відміну від плазми, концентрація в шкірі зберігається протягом від 2 до 4
тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а у нігтьовому кератині, де
ітраконазол може бути виявлений через 1 тиждень після початку лікування,
протягом не менше шести місяців після закінчення 3-місячного періоду лікува=
ння.
Особливі
категорії пацієнтів.
Пацієнти
з порушенням функції печінки. Ітраконазол
метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетичне дослідження застосува=
ння
разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здоро=
вих та
12 хворих добровольців з цирозом печінки. Статистично значимих відмінностей=
в
AUC∞ (площа під фармакокінетичною кривою) між цими двома
групами не було. Статистично значиме зниження в середньому Cmax =
(47
%) та дворазове збільшення періоду напіввиведення (37 ± 17
порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у пацієнтів, хворих на
цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями.
Немає даних щодо довготривалого
застосування ітраконазолу хворим з цирозом печінки.
Пацієнти
з порушенням функції нирок. Дані щодо застосув=
ання
перорального ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені.
Фармакокінетичне дослідження
застосування разової дози ітраконазолу 200 мг (чотири капсули по 50 мг) було
проведено у трьох груп хворих з нирковою недостатністю (уремія – 7; гемодіа=
ліз
– 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз – 5). У пацієнтів з ур=
емією
та середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв×1,73 м2
експозиція ітраконазолу була дещо зниженою. Це дослідження не продемонструв=
ало
істотного впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального
діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, AUC0–8год
та Cmax). Профілі співвідношення концентрації в плазмі та часу
продемонстрували широку варіабельність у всіх трьох групах.
Після одноразового внутрішньовенного=
застосування
середній кінцевий період напіврозпаду ітраконазолу у хворих з легкою (визна=
чено
в даному дослідженні як CrCl 50-79 мл/хв), помірною (CrCl 20-49 мл/хв) і тя=
жкою
нирковою недостатністю (CrCl < 20 мл/хв) був подібним до того, що
спостерігається у здорових людей (діапазон складає 42-49 годин проти 48 год=
ин у
пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців, відповідно).
Загальна експозиція ітраконазолу, базуючись на AUC, була знижена у хв=
орих
з помірною та тяжкою нирковою недостатністю приблизно на 30 % та 40 %,
відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Немає даних
щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим з нирковою недостатніс=
тю.
Діаліз не впливає на період напівроз=
паду
або кліренс ітраконазолу або гідрокси-ітраконазолу.
Діти.
На основі двох фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хв=
орих
на нейтропенією, віком від 6 місяців до 14 років, які приймали оральний розчин ітраконазо=
лу у
дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було засвідчено, що експозиція ітраконаз=
олу
була вищою у старших дітей (віком від 6 до 14 років), порівняно з такою у д=
ітей
молодшого віку. У всіх дітей максимальна концентрація ітраконазолу в плазмі
крові досягалась протягом 3-5 днів з початку лікування і підтримувалась
протягом усього лікування.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування кандидозу порожнини рота і=
/або
стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих і пацієнтів з імунодефіцитом.
Профілактика системних грибкових
інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна терапія неприйнятна, у
пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі пересадки кістково=
го
мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500 клітин/мкл).
Протипоказання.
Підвищена індивідуальна чутливість до
ітраконазолу або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Одночасне застосування з наступними
групами препаратів:
- препаратами,
що метаболізуються за участю ферментів CYP3A4 та можуть подовжити інтервал =
QT,
такими як: астемізол, бепридил, цисаприд, дофетилід, левацетилметадол (лево=
метадил),
мізоластин, пімозид, хінідин, сертиндол та терфенадин. Одночасне застосуван=
ня
може призвести до підвищеного рівня концентрацій даних субстратів у плазмі
крові та спричинити подовження інтервалу QT, включно з рідкими випадками тр=
іпотіння-мерехтіння;
- інгібіторами
ГМГ-КоА редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A4, такими як аторваста=
тин,
ловастатин та симвастатин;
- триазоламом
та мідазоламом (для перорального застосування);
- алкалоїдами
ріжків, такими як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та
метилергометрин (метилергоновін);
- елетриптаном;
- нісолдипіном.
Орунгал®, розчин оральний, не
слід застосовувати пацієнтам з шлуночковою дисфункцією, такою як застійна
серцева недостатність (ЗСН) або ЗСН в анамнезі, за винятком лікування життє=
во небезпечних
або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості
застосування»).
Орунгал®, розчин оральний, не
слід застосовувати під час вагітності за відсутності життєвих показань (див.
розділ «Застосування у період ва=
гітності
або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засоб=
ами
та інші види взаємодій.
Ітраконазол
переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які
метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть вплива=
ти
на фармакокінетику ітраконазолу. Так само і ітраконазол може впливати на
фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4=
та P-глікопротеїну.
Лікарські засоби, які знижують
концентрацію ітраконазолу в плазмі крові
Одночасне застосування ітракона=
золу
з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступнос=
ті
ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення
ефективності лікування. Наприклад:
-
антибактеріальні:
ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські
засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»),
рифампіцин;
-
протисудомні:
карбамазепін (також в підрозділі «Л=
ікарські
засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»),
фенобарбітал, фенітоїн;
-
противірусні:
ефавіренц, невірапін;
-
рослинні препарати, що містять
екстракт звіробою (Hypericum perforatum).
Одночасне застосування потужних
індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід
розпочинати застосування вищезазначених ліків протягом лікування ітраконазо=
лом,
за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний
ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збіль=
шити
за необхідності дозу ітраконазолу.
Дослідження взаємодії проводились з
рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. Дослідження взаємодії ітраконазолу=
з
іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, Hypericum perforatum (Звіробій звичайний), фенобарбітал та
ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефект=
у.
Ці лікарські засоби слід приймати з обережністю при одночасн=
ому
застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати
стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефе=
кту
ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано
контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.
Лікарські засоб=
и,
концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол
Ітраконазол та його основний
метаболіт гідрокси-ітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, я=
кі
метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глі=
копротеїном,
що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболіті=
в у
плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення =
або
подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказ=
ане
призначення ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються <=
/span>CYP3A4 та подовжують інтервал=
QT,
оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи
тріпотіння-мерехтіння з летальним наслідком. Після припинення лікування
ітраконазол не виявляється в плазмі крові протягом періоду від 7 до 14 днів,
залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або=
у
хворих, які одночасно приймають інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препара=
ту
повинна бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на
метаболізм яких впливає ітраконазол.
Лікарські засоби, що взаємоді=
ють
з ітраконазолом, класифіковані як «протипоказані», «не рекомендовані» та
«застосування з обережністю».
Протипоказано: ні в якому раз=
і не
застосовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два тижні після
лікування ітраконазолом.
Не
рекомендовано: застосування
цих лікарських засобів разом з ітраконазолом слід уникати та приймати через два тижні після
лікування ітраконазолом у випадку <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%'>переваги лікування над
можливим ризиком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування=
не
можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу о=
знак
чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу
та, за необхідності, зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролюва=
ти
рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.
Застосовувати
з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного
застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman","serif";
mso-fareast-font-family:TimesNewRoman'>слід ретельно обстежувати стосовно о=
знак
чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазол=
у та
за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати ко=
нцентрацію
ітраконазолу у плазмі крові.
Приклади лікарських засобів,
концентрація яких збільшується при одночасному прийомі з ітраконазолом,
наведено у таблиці з відповідними рекомендаціями.
Клас
лікарських зас=
обів |
Про=
типоказано |
Не
рекомендовано |
Зас=
тосовувати
з обе=
режністю |
Альфа-блокатори |
|
там=
сулозин |
|
Анальгетики |
левацетилметадол (левометадол), метадон |
фен=
таніл |
=
альфентаніл, бупренорфін (д=
ля
внутрішньовенного та сублінгвального застосування), оксикодон, суфентаніл=
|
=
Ант=
иаритмічні
|
диз=
опірамід,
дофетилід, дронедарон, хінідин |
|
диг=
оксин |
=
Ант=
ибактеріальні |
|
риф=
абутина |
|
=
Ант=
икоагулянти
та антитромбоцитарні |
|
апі=
ксабан,
ривароксабан |
=
кумарини, цилостазол,
дабігатран |
=
Про=
тисудомні |
|
кар=
бамазепіна |
|
=
Про=
тидіабетичні |
|
|
реп=
аглінід,
саксагліптин |
=
Ант=
игельмінтні
та протипротозойні |
гал=
офантрин |
|
пра=
зиквантел |
=
Ант=
игістамінні |
аст=
емізол,
мізоластин, терфенадин |
|
біл=
астин,
ебастин |
=
Про=
ти
мігрені |
алк=
алоїди
ріжків, а саме: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін,
метилергометрин (метилергоновін) |
|
еле=
триптан |
=
Ант=
инеопластичні |
іри=
нотекан |
дас=
атиніб,
нілотиніб, сунітиніб, трабектедин |
=
бортезоміб, бусульфан,
доцетаксел, ерлотиніб, іксабепілон, лапатиніб, триметрексат, алкалоїди
барвінку |
=
Ант=
ипсихотичні,
анксіолітичні та снодійно-седативні |
=
луразидон, мідазолам (для
перорального застосування), пімозид, сертиндол, триазолам |
|
=
алпразолам, арипіпразол,
бротизолам, буспірон, галоперидол, мідазолам (для внутрішньовенного
введення), пероспірон, кветіапін, рамелтеон, рисперидон |
=
Про=
тивірусні |
|
сим=
епревір |
=
маравірок, індинавірb<=
/sup>,
ритонавірb, саквінавір |
=
Бет=
а-блокатори |
|
|
над=
олол |
=
Бло=
катори
кальцієвих каналів |
беп=
ридил,
фелодипін, лерканідипін, нісолдипін |
|
=
інші дигідропіридини, верап=
аміл |
=
Зас=
оби,
що впливають на серцево-судинну систему |
іва=
брадин,
ранолазин |
алі=
скірен |
ріо=
цигуат |
=
Діу=
ретики |
епл=
еренон |
|
|
=
Зас=
оби,
що впливають на шлунково-кишковий тракт |
цис=
априд |
|
апр=
епітант,
домперидон |
=
Іму=
носупресори |
|
еве=
ролімус |
=
будесонід, циклесонід,
циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон, рапаміцин (відом=
ий
як сіролімус), такролімус, темсіролімус |
=
Зас=
оби,
які регулюють рівень ліпідів |
лов=
астатин,
симвастатин |
|
ато=
рвастатин |
=
Зас=
оби,
які впливають на дихальну систему=
|
|
сал=
ьметерол |
|
=
Сел=
ективні
інгібітори нейронального захоплення серотоніну, трициклічні та інші
антидепресанти |
|
|
реб=
оксетин |
=
Зас=
оби,
які впливають на сечовидільну систему |
|
вар=
денафіл |
=
фезотеродин, імідафенацин,
силденафіл, соліфенацин, тадалафіл, толтеродин |
Інші |
=
Колхіцин у пацієнтів з
порушенням функції нирок або печінки |
кол=
хіцин |
=
Алітретіноїн (для пероральн=
ого
застосування), цинакальцет, мозаваптан, толваптан |
a
Також див. «Лікарські засоби, які знижують
концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».
b
Також див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в
плазмі крові».
Лікарські
засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол
Одночасне застосування ітраконазолу з
мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід приймати з обережністю при
одночасному застосуванні з ітраконазолом та контролювати терапевтичну або
побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.
Діти
Досліджен=
ня
щодо лікарської взаємодії проводилися тільки за участю дорослих добровольці=
в.
Особливості застосування.
На
даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності Орунгалу®
для запобігання аспергільозу.
Перехресна
гіперчутливість.
Немає даних щодо перехресної
гіперчутливості до ітраконазолу та інших протигрибкових засобів азольної гр=
упи.
Слід бути обережними при призначенні Орунгалу® пацієнтам з відом=
ою
гіперчутливістю до інших азольних засобів.
Вплив
на серце.
У ході досліджень Орунгалу®
для внутрішньовенного застосування за участю здорових добровольців
спостерігалося тимчасове асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого
шлуночка.
Виявлено, що ітраконазол має негатив=
ний
інотропний ефект і повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатнос=
ті,
пов’язаної з прийомом Орунгалу®. Серцева недостатність частіше
відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 м=
г,
ніж при нижчих добових дозах. Отже, можна передбачити, що ризик серцевої
недостатності може підвищуватись в залежності від добової дози ітраконазолу=
.
Орунгал® не слід приймати
пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього
захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно
перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення
користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як клінічна обґрунтованість
застосування препарату, режим дозування та індивідуальні фактори ризику
виникнення застійної серцевої недостатності. Таких пацієнтів необхідно проі=
нформувати
про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування проводят=
ь з
обережністю. Під час лікування необхідно відстежувати симптоми та ознаки
застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під
час курсу лікування прийом Орунгалу® необхідно припинити.
Блокатори кальцієвих каналів можуть =
мати
негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу.
Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналі=
в.
Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазо=
лу
та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійн=
ої
серцевої недостатності.
Вплив на печінку.
При застосуванні розчину Орунгал® дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкої гепатотоксичності, вкл=
ючаючи
випадки гострої летальної печінкової недостатності. У декого із цих пацієнт=
ів
не було захворювань печінки. Декілька таких випадків виникли у перший місяць
терапії, а деякі – у перший тиждень лікування. Рекомендується регулярно
контролювати функцію печінки у пацієнтів, які отримують терапію розчином
Орунгал®. Пацієнтів слід попередити про необхідність
термінового звернення до лікаря у випадку появи ознак та симптомів гепатиту=
, а
саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння с=
ечі.
Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження
функції печінки. Більшість випадків тяжкого токсичного ураження печінки спо=
стерігалася
у пацієнтів, які вже мали захворювання печінки, у хворих з іншими тяжкими
захворюваннями, яким препарат був призначений для лікування системних
захворювань, а також у пацієнтів, які отримували інші гепатотоксичні лікарс=
ькі
засоби. Пацієнтам з підвищеним рівнем печінкових ферментів або захворюванням
печінки в активній фазі, або при перенесеному токсичному ураженні печінки
внаслідок застосування інших препаратів, не слід призначати терапію препара=
том
Орунгал®, за винятком тих випадків, коли очікувана кори=
сть
переважає ризик ураження печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки
необхідно під час лікування контролювати рівень печінкових ферментів.
Муковісцидоз
В хворих на муковісцидоз спостерігалася мінливість терапевтичних рі=
внів
ітраконазолу при режимі дозування орального розчину 2,5 мг/кг двічі на добу.
Рівноважні концентрації > 250 нг/мл були досягнуті приблизно в=
50%
суб’єктів старше 16 років, але в жодного з хворих віком до 16 років. Якщо
пацієнт не відповідає на лікування препаратом Орунгал®, розчин
оральний, слід оцінити можливість альтернативного лікування.
Застосування дітям.=
Оскільки
недостатньо клінічних даних щодо застосування орального розчину ітраконазолу
пацієнтам дитячого віку, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати =
лише
у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.
Застосування
пацієнтам літнього віку.
Оскіл= ьки недостатньо клінічних даних щодо застосування орального розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати = лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.
Порушення функції
печінки.
Дані
щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою
недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким
пацієнтам.
Порушення
функції нирок.
Дані щодо застосування перорального
ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю
застосовувати препарат таким пацієнтам.
Профілактика у
пацієнтів з нейтропенією.
У
ході досліджень найбільш частою побічною реакцією була діарея. Результатом
такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена
абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід
припинити застосування Орунгалу® в таких випадках.
Застосування Орунга=
лу®
для лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу у пацієнтів з тяжк=
ою
нейтропенією не досліджувалося. З огляду на фармакокінетичні параметри преп=
арату,
Орунгал®, розчин оральний, не рекомендується для початку лікуван=
ня
цій категорії пацієнтів через ризик розвитку системного кандидозу.
Були повідомлення п=
ро
тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У
деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з
хінідином, який протипоказаний для одночасного застосування (див. розділ «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал®, однак у деяких
пацієнтів втрата слуху є необоротною.
У разі виникнення
нейропатії, спричиненої прийомом орального розчину ітраконазолу, лікування =
слід
припинити.
При системному
кандидозі, при підозрі на наявність флуконазол-резистентних видів Candida, не можна виключити існува=
ння резистентності
і до ітраконазолу. Тому слід зробити тест на чутливість до ітраконазолу пер=
ед
початком терапії.
Не рекомендується
використовувати Орунгал®,
розчин оральний, замість Орунгал=
®,
капсули, та навпаки. Концентрації ітраконазолу в плазмі крові є вищими при
застосуванні розчину порівняно з капсулами при однакових дозах.
Можливість
взаємодії.
Орунгал=
span>®, розчин оральний, має
можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Ітраконазол =
не
можна застосовувати впродовж 2 тижнів після припинення лікування індукторам=
и CYP3A4, такими як рифампіцин, рифабутин, фенобарбітал, фенітоїн,
карбамазепін, препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного (=
Hypericum
perforatum=
span>).
Одночасне застосування
ітраконазолу з цими лікарськими засобами може спричинити зниження ітраконаз=
олу
у плазмі крові, та, як наслідок, неефективність лікування.
Орунгал®, розчин оральний, містить сорбітол, т=
ому
його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.=
Застосування у період вагітності або годування
груддю.
Вагітність
Розчин ітраконазолу для перорально= го застосування вагітним можна призначати лише за життєвими показаннями, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий шкідливий вплив на плід.
У ході досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність.
Впродовж постмаркетингового періоду
повідомлялось про випадки аномалій розвитку плода (див. <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New=
Roman","serif"'>розділ
«Побічні реакції»).
Жінкам репродуктивн=
ого
віку, які приймають оральний розчин ітраконазолу, необхідно користуватися
адекватними засобами контрацепції протягом усього курсу лікування аж до
настання першої менструації після його завершення.
Дуже незначна кількість ітраконазолу
може проникати у грудне молоко. Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати у період годування грудд=
ю.
Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Досліджень щодо впливу на швидкість
реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не
проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами ймовірність побічн=
их
ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втрата слуху, які можуть
розвиватися у деяких випадках, слід взяти до уваги.
Спосіб застосування та дози.
Для оптимальної абсорбції розчин
ітраконазолу слід приймати натще, при цьому пацієнтам слід утримуватися від
прийому їжі щонайменше 1 годину після прийому препарату.
При лікуванні кандидозу порожнини ро=
та
та/або стравоходу слід прополоскати рот розчином (протягом приблизно 20 сек=
унд)
і потім проковтнути його. Після цього не слід полоскати рот водою.
Лікування кандидозу порожнини рота
та/або стравоходу:
200 мг (2 мірні чашки) на добу за од=
ин
або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1
тиждень лікування слід подовжити ще на один тиждень.
Лікування кандидозу порожнини рота
та/або стравоходу, при резистентності до флуконазолу:
100-200 мг (1-2 мірні чашки) двічі на добу протягом 2 тижнів. При відсутнос=
ті
позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Як=
що
ознак покращення немає, застосування препарату у дозі 400 мг на добу слід
припинити через 14 днів.
Профілактика системних грибкових
інфекцій:
5 мг/кг маси
тіла на добу за два прийоми. Прийом препарату починають одразу перед лікуванн=
ям
цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі систе=
мні
грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофільних лейкоцитів ни=
жче
100 клітин/мкл. Прийом препарату Орунгал® продовжують до відновл=
ення
числа нейтрофільних лейкоцитів (не менше 1000 клітин/мкл).
Під час
клінічних досліджень пацієнтів з нейтропенією фармакокінетичні параметри
препарату продемонстрували істотну міжсуб’єктну варіабельність. Слід контро=
лювати
рівень нейтрофільних лейкоцитів у крові, особливо за наявності
шлунково-кишкових уражень, діареї та під час тривалого лікування препаратом=
Орунгал®.
Пацієнти літнього віку.
Оскільки
клінічні дані щодо застосування Орунгалу®, розчину орального, пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендується призначати Орунгал=
® цим пацієнтам лише тоді, коли очікуваний
позитивний ефект переважає можливий ризик.
Пацієнти
з порушенням функції печінки.
Дані щодо застосування перорального
ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережні=
стю
застосовувати препарат таким пацієнтам.
Пацієнти
з порушенням функції нирок.
Дані щодо застосування перорального
ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція
ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід з
обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам. Може бути необхідне
коригування дози.
Діти.
Оскільки
клінічні дані щодо застосування орального розчину Орунгал® дітям обмежені, рекомендується застосовувати Орунгал
Профілактика грибкових інфекцій: клінічні дані щодо застосування Орунгалу®, розчину орального, д=
ітям
з нейтропенію, відсутні. Існують обмежені дані з безпечності застосування
дозування 5 мг/кг на добу у два прийоми.
Передозування.
Симптоми.
Прояви передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при
застосуванні препарату у рекомендованих дозах.
Лікування.
У разі випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. При
необхідності пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна
вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.
Побічні реакції.
Приблизно у 9 % пацієнтів можуть
спостерігатися побічні реакції при застосуванні ітраконазолу. У пацієнтів з
тривалою (понад 1 місяць) терапією частота побічних ефектів вища (приблизно=
15 %).
Найчастіше спостерігалися побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту,
печінки та шкіри.
Небажані реакції згруповані за систе=
мами
органів та за частотою. Всередині кожного класу частоти небажані реакції
представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже
часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
< 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000,
< 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко
(˂ 1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних
даних).
З
боку крові та лімфатичної системи:
Нечасто – лейкопенія, нейтропенія,
тромбоцитопенія.
З
боку імунної системи:
Невідомо – сироваткова хвороба,
ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції,
гіперчутливість.
З
боку метаболізму:
Нечасто – гіпокаліємія;
Невідомо – гіпертригліцеридемія
З
боку нервової системи:
Часто – головний біль;
Нечасто – периферична нейропатія,
запаморочення;
Невідомо – парестезія, гіпестезія,
тремор.
З
боку органів зору:
Нечасто – розлади зору, включно з
нечіткістю зору та диплопією.
З
боку органів слуху:
Невідомо – тиніт, тимчасова або пост=
ійна
втрата слуху.
З
боку серця:
Невідомо – застійна серцева
недостатність, зупинка серця.
З
боку дихальної системи:
Часто – диспное;
Невідомо – набряк легень, кашель.
З
боку шлунково-кишкового тракту:
Часто – біль у животі, блювання, нуд=
ота,
діарея, дизгевзія;
Нечасто – диспепсія, зап=
ор;
Невідомо – панкреатит.
З
боку гепатобіліарної системи:
Часто – підвищення рівня печінкових
ферментів;
Нечасто – гепатит, гіпербілірубінемі=
я;
Невідомо – серйозна гепатотоксичні= сть, включаючи поодинокі випадки летальної гострої печінкової недостатності, гостра печінк= ова недостатність.
З
боку шкіри та підшкірних тканин:
Часто – висип;
Нечасто – свербіж;
Невідомо – токсичний епідермальний
некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний
пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитопластичн=
ий
васкуліт, кропив’янка, алопеція, фоточутливість.
З
боку опорно-рухового апарату:
Невідомо – міалгія, артралгія.
З
боку сечовидільної системи:
Невідомо – полакіурія, нетримання се=
чі.
З
боку репродуктивної системи:
Невідомо – порушення менструального
циклу, еректильна дисфункція.
Лабораторні
дослідження:
Дуже рідко – збільшення рівня
креатинфосфокінази крові.
Загальні
розлади та розлади у місці застосування:
Часто – пірексія;
Нечасто – набряк.
Наступні побічні реакції, асоційовані з ітраконазолом, додатково сп=
остерігалися
під час клінічних досліджень Орунгалу® у формі капсул та/або роз=
чину
для внутрішньовенного застосування.
Інфекції та
інвазії: синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.
З боку кро=
ві
та лімфатичної системи: гранулоцитопенія.
З боку
метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.
З боку
психіки: сплутаність свідомості.
З боку
нервової системи: сонливість.
З боку сер=
ця: лівошлуночкова недостатність, тахікардія.
З боку
судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензі=
я.
З боку
дихальної системи: дисфонія.
З боку
шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові розлади, здуття живота. =
З боку
гепатобіліарної системи: жовтяниця, порушення функції печінки.
З боку шкі=
ри
та підшкірних тканин: еритематозні висипання, гіпергідроз.
З боку
сечовидільної системи: порушення функції нирок.
Загальні
розлади та розлади у місці застосування: генералізований набря=
к,
набряк обличчя, біль у грудях, біль, втома, озноб.
З боку
лабораторних показників: підвищення рівня аланінамінотрансферази,
підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази
крові, підвищення рівня лактат-дегідрогенази крові, підвищення рівня сечови=
ни
крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінко=
вих
ферментів, відхилення у аналізі сечі.
Під час клінічних досліджень за участі пацієнтів, що отримували
ітраконазол внутрішньовенно з наступною заміною його на ітраконазол у формі=
розчину
орального або амфотерицин В, спостерігались наступні побічні реакції:
підвищення рівня креатиніну крові, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, легенева
інфільтрація.
Існують обмежені дані щодо застосування препарату Орунгал® під час вагітності. Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялось =
про
випадки аномалій розвитку плода, що включали вади розвитку скелета,
сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також
хромосомні аномалії та множинні вади розвитку.
Діти.
Дослідження безпеки Орунгалу<=
sup>® проводилися серед =
250
хворих віком від 6 місяців до 14 років, у ході 5 клінічних випробувань
відкритого типу. Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу Орунгалу® для профілактики
грибкових інфекцій або лікування кандидозу ротової порожнини чи системних
грибкових інфекцій.
На основі зведених даних, отриманих з цих клінічних досліджень, дуже
часто повідомлялося про такі побічні реакції, як блювання (36 %), пропасниця
(30,8 %), діарея (28,4 %), запалення слизової оболонки (23,2 %), висипання
(22,8 %), біль у животі (17,2 %), нудота (15,6 %), артеріальна гіпертензія =
(14 %),
кашель (11,2 %). Перебіг цих побічних реакцій у дітей був подібним до таког=
о у
дорослих пацієнтів, проте частота виникнення була вищою.
Термін придатності. 2 роки.
Після
відкриття флакона препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при
температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Оскільки дані досліджень несумісності відсутні, не
слід змішувати Орунгал® з іншими лікарськими засобами.
Упаковка. =
span>Розчин оральний п=
о
150 мл у флаконі з бурштинового скла; по 1 флакону разом з дозатором з
поділками на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (у вигляді додаткового ковпачка) у картонн=
ій
пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
=
Виробник.
=
=
Місцезнаходження виробника та його адреса місця
провадження діяльності.
Дата
останнього перегляду.