ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&= nbsp;

ДИФЕРЕЛІН^®

(DIPHERELINE^®)

Склад:

діюча речовина: triptorelin;

1 флакон містить триптореліну ембонату 31 мг, еквівалентно триптореліну 22,5 мг;

допоміжні речовини: полі(dl-лактид когліколід) 75/25, полі (dl-лактид коглікол= ід) 85/15, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

розчинник: вода для ін’єкці= й.

Лікарська форма.

Порош= ок та розчинник для суспензії для ін’єкцій з пролонгованим вивільненням.<= /o:p>

Основні фізико-хімічні властивості.<= /span>

порош= ок – ліофілізована маса від білого до злегка жовтого кольору у флаконі з коричне= вого скла та пластиковою кришкою типу Flip-off^TM темно-зеленого кольо= ру;

розчи= нник (вода для ін’єкцій) – прозорий, безбарвний розчин, що практично не містить видимих часток.

Фармакотерапевтична група.

Засоб= и, які застосовують для гормональної терапії. Гормони та споріднені речовини. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.

Код А= ТХ L02A E04.

=

Фармакологічні властивості.

Фарма= кодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Трипторелін, агоніст ГнРГ, діє як сильний інгіб= ітор секреції гонадотропіну за умови тривалого введення в терапевтичних дозах. Дослідження за участю людей та на тваринах показують, що після введення триптореліну спостерігається початкове та тимчасове збільшення рівнів циркулюючого лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ= ) та тестостерону у чоловіків/самців та естрадіолу у жінок/самок.

Однак тривале та безперервне введення трипторел= іну призводить до зниження секреції ЛГ та ФСГ і пригнічення тестикулярного та оваріального стероїдогенезу.

У чоловіків з раком передміхурової залози

Зниження рівнів тестостерону сироватки крові до діапазонів, які звичайно є характерними для чоловіків, яким зроблено хірург= ічну кастрацію, спостерігається приблизно через 2–4 тижні після початку терапії лікарським засобом Диферелін^® (22,5 мг), що призначений для вивільнення 22,5 мг триптореліну протягом 6-місячного періоду. При досягнен= ні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону підтримуються в сироватці крові, допоки пацієнт одержує ін’єкції кожні двад= цять чотири тижні.

Це призводить до додаткової атрофії статевого о= ргана. При припиненні терапії лікарським засобом ці ефекти є загалом оборотними. Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену (ПСА). Під = час проведення програми клінічних досліджень на 6-й місяць терапії Дифереліном<= sup>® (22,5 мг) спостерігалося 97 % відносне зниження медіанних значень рівня ПСА= .

В експериментальних моделях у тварин застосуван= ня триптореліну викликало пригнічення росту деяких гормоночутливих пухлин пере= дміхурової залози

Клінічна ефективність і безпека у пацієнтів з раком передміхурової зало= зи

Введення Дифереліну^® (22,5 мг) паціє= нтам з поширеним раком передміхурової залози у вигляді внутрішньом’язових ін’єкц= ій у загальній кількості 2 дози (12 місяців) призвело як до досягнення посткастраційних рівнів тестостерону у 97,5% пацієнтів через чотири тижні, = так і до підтримання посткастраційних рівнів тестостерону у 93,0 % пацієнтів з = 2-го по 12-й місяць терапії.

У кількох рандомізованих довготривалих клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози доведено перевагу андроген-деприваційної терапії (АДТ) у поєднанні з радіотерапією (РТ) порівняно лише з РТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

У рандомізованому дослідженні ІІІ фази (EORTC 22961) за участю 970 пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової зало= зи (переважно T2c-T4 та декілька пацієнтів з раком Т1С – Т2В з патологічним регіонарним нодальним ураженням), 483 з яких було призначено короткострокове пригнічення андрогенів (6 місяців) у поєднанні з радіотерапією, а 487 – довгострокову терапію (3 роки), за допомогою аналізу відсутності переваг порівнювалася короткострокова та довгострокова супутня та допоміжна гормона= льна терапія агоністами ЛГРГ, переважно триптореліном (62,2 %) або гозереліном (= 30,1 %).

Загальна смертність протягом 5 років становила 19,0% та 15,2% відповідно в групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,42 (з = боку ДІ 95, 71% =3D 1,79; або 95,71% ДІ =3D [1,09; 1,85], p =3D 0,65 – для оцінк= и неменшої ефективності та p =3D 0,0082 – для оцінки різниці між групами за показниками дослідження post hoc). Смертність, що пов’язана з раком передміхурової зало= зи, протягом 5 років становила 4,78% та 3,2% відповідно в групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (ДІ 95% [1,14 до 2,57], p =3D 0,002). Загальна як= ість життя, яку оцінювали за допомогою опитувальника QLQ-C30, суттєво не відрізнялася між цими двома групами (Р=3D0,37).

Доказова база для застосування цього лікарського засобу при лікуванні високоризикованого локалізованого раку передміхурової залози спирається на опубліковані дослідження радіотерапії у поєднанні із з= астосуванням аналогів ГнРГ. Були проаналізовані клінічні дані п’яти опублікованих дослід= жень (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 та D’Amico et al., JAMA, 2008). Усі вони продемонстрували перевагу комбінування терапії аналогом ГнР= Г та радіотерапії. Опубліковані дослідження не дають змоги провести чітку диференціацію відповідних досліджуваних популяцій за показаннями місцевопоширений рак передміхурової залози та високоризикований локалізован= ий рак передміхурової залози. У пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистен= тним раком передміхурової залози клінічні дослідження продемонстрували користь в= ід додавання абіратерону ацетату як інгібітору біосинтезу андрогенів або ензалутаміду як інгібітору функції рецепторів андрогенів до аналогів ГнРГ, наприклад триптореліну.

Клінічна ефективність і безпека у дітей з передчасним статевим дозріван= ням

У непорівняльному клінічному дослідженні 44 дит= ини з передчасним статевим дозріванням центрального ґенезу (39 дівчаток та 5 хлопчиків) отримали загалом дві внутрішньом’язові ін’єкції Дифереліну^®= (22,5 мг) упродовж 12 місяців (48 тижнів). Пригнічення стимульованих концентрацій ЛГ до препубертатних рівнів досягнуто у 95,5% пацієнтів до міс= яця 3 та у 93,2% і 97,7% пацієнтів до місяців 6 та 12 відповідно.

Наслідком терапії стала регресія чи стабілізація другорядних статевих характеристик та уповільнення прискореного дозрівання кісток і зростання.

У дівчаток протягом першого місяця лікування початкова стимуляція яєчни= ків з подальшим виведенням естрогену на фоні лікування можуть призвести до вагінальної кровотечі відміни низької чи середньої інтенсивності.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції Дифереліну^® у пацієнтів з раком передміхурової залози t_max (час до досягнення максимальної концентрації) становив 3 (2–12) години, а C_max (максимальна концентрація) (0-169 днів) становила                        40 (22,2–76,8) нг/= мл. Протягом 12-місячної терапії трипторелін не накопичувався.

Розподіл

Результа= ти фармакокінетичних досліджень, проведених за участю здорових добровольців, свідчать, що після внутрішньовенного болюсного введення розподіл та виведен= ня триптореліну проходять відповідно до трикомпартментної моделі. Періоди напівжиття становлять приблизно 6 хвилин, 45 хвилин та 3 години відповідно.=

Об’єм розподілу триптореліну у рівноважному стані після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну ацетату становить приблизно 30 л у здорових чоловіків-добровольців. Оскільки немає доказів зв’язування триптореліну з протеїнами плазми при клінічно релевантних концентраціях, взаємодії лікарсь= кого препарату, включаючи заміщення в ділянках зв’язування, є малоймовірними.

Біотрансформація

Метаболі= ти триптореліну у людей не виявлені. Однак фармакокінетичні дослідження показу= ють, що C-термінальні фрагменти, які продукуються внаслідок розпаду тканин, повн= істю розпадаються в межах тканин та далі швидко розпадаються в плазмі крові або елімінуються нирками.

Виведення

Трипторелін елімінується як через печінку, так і нирками. Після внутрішньовенного введе= ння 0,5 мг триптореліну у здорових чоловіків-добровольців 42% дози екскретуєтьс= я з сечею у вигляді інтактного триптореліну, відсоток підвищується до 62% у пацієнтів з порушенням функції печінки. У здорових добровольців кліренс кре= атиніну (Clcreat) становив 150 мл/хв та лише 90 мл/хв у пацієнтів з порушенням функції печінки. Це свідчить про те, що головним центром елімінації триптореліну є печінка. У здорових добровольців фактичний кінцевий період напіввиведення становив 2,8 години, а загальний кліренс триптореліну – 212 мл/хв. Останній показник залежить від комбінації печінкової та ниркової елімінації.

Особливі популяції хворих

При внутрішньовенному введенні 0,5 мг триптореліну у пацієнтів з помірною нирко= вою недостатністю (Clcreat 40 мл/хв) період напіввиведення триптореліну становив 6,7 години і 7,81 години – у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Clc= reat 8,9 мл/хв) та 7,65 години – у пацієнтів з порушенням функції печінки (Clcre= at 89,9 мл/хв).

Систематич= не дослідження впливу віку та раси на фармакокінетику не проводилося. Однак фармакокінетичні дані, отримані у молодих здорових чоловіків-добровольців в= іком від 20 до 22 років з підвищеним кліренсом креатиніну (приблизно 150 мл/хв), показали, що елімінація триптореліну відбувається в 2 рази швидше у молодої популяції. Це пов’язано з тим, що кліренс триптореліну кор= елює з загальним рівнем кліренсу креатиніну, який, як відомо, знижується з віком= .

Оскільки трипторелін має широкий діапазон безпеки та Диферелін^® є лікарсь= ким засобом з уповільненим вивільненням, під час терапії коригування дози паціє= нтам з розладами функції печінки та нирок не рекомендується.
Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок=

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного взаємозв’язку триптореліну не є прост= ою у зв’язку з тим, що взаємозв’язок є нелінійним та залежить від часу. Таким чи= ном, після негайного застосування у раніше не лікованих пацієнтів трипторелін індукує дозозалежне зростання відповіді ЛГ та ФСГ.

При введен= ні лікарського засобу з уповільненим вивільненням протягом перших днів після введення дози трипторелін стимулює секрецію ЛГ та ФСГ та, як наслідок, секр= ецію тестостерону. Як видно з результатів різнопланових досліджень біоеквівалентності, максимальне збільшення рівнів тестостерону досягається в межах 4 днів з еквівалентним показником C_max, який не залежить в= ід швидкості вивільнення триптореліну. Ця початкова відповідь не підтримується, незважаючи на безперервну експозицію триптореліну, за ним слідує прогресивн= е й еквівалентне зниження рівнів тестостерону. У цьому випадку ступінь експозиц= ії триптореліну може також помітно варіювати, не змінюючи загальний вплив на р= івні тестостерону в сироватці крові.

=

Клінічні характеристики.<= /p>
Показання.

Лікування місцевопоширеного або метастатичного гормонозалежного раку передміхурової залози.

Лікування високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного раку передміхурової залози, у поєднанні з радіотерапією (= див. розділ «Фармакодинамика»).

Лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу у дітей віком від 2-х років (у дівчаток віком до 8 рокі= в та у хлопчиків віком до 10 років).

Протипоказання.

Гіпер= чутливість до ГнРГ (гонадотропін-рилізинг гормону), його аналогів або до будь-яких доп= оміжних речовин лікарського засобу, вказаних у розділі «Склад» (див. розділ «Побічні реакції»).

Період вагітності та го= дування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»= ).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні триптореліну разом із лікарськ= ими засобами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведе= ння ретельного контролю за гормональним рівнем пацієнта.

Оскільки андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, одночасне застосування т= риптореліну, з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT або здатні викликати шлуночкову тахікардію типу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу ІА (хінідин, дизопірамід) або класу ІІІ (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутил= ід), а також метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотичні засоби, потребує ретельного оцінювання (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Діти

Дослі= дження взаємодії були проведені тільки за участю дорослих.

Особливості застосування.

Застосування агоністів ГнРГ може викликати зниж= ення мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонату разом з агоністом ГнРГ може знизити втр= ату мінеральної щільності кісткової тканини. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам з додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (такими= як зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які спричиня= ють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними= лікарськими засобами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання остеопорозом, недостатність харчування).

У рідкісних випадках терапія агоністами ГнРГ мо= же виявити раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієн= тів може проявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними болями, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Існує підвищений ризик розвитку депресії (що мо= же бути тяжкою) у пацієнтів, що проходять лікування агоністами ГнРГ, зокрема триптореліном. З урахуванням цього пацієнтів потрібно проінформувати та забезпечити належним лікуванням в разі появи симптомів. <= /p>
Пацієнти, що перебувають у стані депресії, потребують ретельного спостереження протягом терапії.

Слід з обережністю призначати внутрішньом’язові ін’єкції пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін’єкції. Ефективність та безпека Дифереліну^{®
(22,5 мг)}була продемонстрована тільки = при внутрішньом’язовому введенні.

Підшкірне введення цього лікарського засобу не рекомендується.

Цей лікарський зас= іб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на доз= у, тобто загалом засіб вільний від натрію.

Рак передміхурової залози

На початку терапія триптореліном, подібно до ін= ших агоністів ГнРГ, призводить до тимчасового підвищення сироваткових рівнів тестостерону. В результаті протягом перших тижнів лікування можуть розвинут= ися поодинокі випадки тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової зало= зи. Протягом початкового етапу лікування слід розглянути можливість додаткового призначення відповідного антиандрогену для нейтралізації початкового збільш= ення рівня тестостерону в сироватці крові та попередження погіршення клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової залози та тимчасового посилення болю, пов’язаного з раком (болю при метастатичному враженні), що лікується симптоматично.

Як і у разі застосування інших агоністів ГнРГ, спостерігалися поодинокі випадки виникнення компресії спинного мозку або обструкції сечівника. У разі розвитку компресії спинного мозку чи порушення функції нирок застосовують стандартні методи лікування цих ускладнень, а в надзвичайних випадках розглядають можливість проведення негайної орхіектомі= ї (хірургічної кастрації). Протягом перших тижнів лікування показаний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів з вертебральними метастазами, з ризиком виникнення компр= есії спинного мозку та/або пацієнтів з обструкцією сечових шляхів. Після проведе= ння хірургічної кастрації трипторелін не індукує будь-якого подальшого зменшення рівнів тестостерону в сироватці крові. При досягненні наприкінці першого мі= сяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються доти, доки пацієнт одержує ін’єкції кожні 6 місяців (двадцять чотири тижні).

Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену (ПСА).

Тривала втрата андрогенів внаслідок проведення двосторонньої орхіектомії або введення аналогів ГнРГ пов’язана зі збільшенн= ям ризику втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу та збільшення ризику виникнення переломів кісток.

Андроген-деприваційна терапія може спричинити подовження інтервалу QT.

У пацієнтів з подовженням інтервалу QT в анамне= зі або з наявними факторами ризику подовження інтервалу QT, а також у пацієнті= в, які отримують лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій), слід оцінити співвідношення користі та ризик= у, включаючи потенційну можливість виникнення шлуночкової тахікардії типу «пірует», перш ніж розпочинати терапію Дифереліном^® (2= 2,5 мг).

Окрім того, зважаючи на епідеміологічні дані, в= ідзначалося, що у пацієнтів можливі метаболічні зміни (наприклад непереносимість глюкози, ожиріння печінки) або збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворю= вань під час проведення антиандрогенної терапії. Однак проспективні дані не підтверджують зв’язку між терапією аналогами ГнРГ та збільшенням смертності= від серцево-судинних захворювань. Перед початком терапії необхідно ретельно дослідити стан пацієнтів з високим ризиком виникнення метаболічних або серцево-судинних захворювань та вести відповідний моніторинг під час антиандрогенної терапії.

Введення триптореліну в терапевтичних дозах призводить до супресії гіпофізарно-гонадної системи. Після припинення лікув= ання зазвичай спостерігається відновлення нормальної функції цієї системи. Таким чином, результати діагностичних тестів гіпофізарно-гонадної системи, що проводяться під час лікування та після припинення терапії аналогами ГнРГ, можуть бути хибними.

Передчасне статеве дозрівання

Перед початком лікування дітей з прогресуючими пухлинами головного мозку слід ретельно оцінити ризики та користь у кожному індивідуальному випадку.

Потрібно заздалегідь виключити псевдопередчасне статеве дозрівання (пухлини статевих або надниркових залоз або гіперплазія)= і незалежне від гонадотропіну передчасне статеве дозрівання (інтоксикація яєч= ок, спадкова гіперплазія клітин Лейдіга).

У дівчаток протягом першого місяця лікування початкова стимуляція яєчників з подальшим виведенням естрогену на фоні лікування можуть призвести до вагінальної кровотечі низької чи середньої ін= тенсивності.

Терапія є тривалою, корегується індивідуально. = Диферелін^{®
(22,5 мг)} слід застосовувати з точним дотриманням інтервалу між ін’єкціями – 6 місяців. За виняткових обставин затримка ін’єкції на декілька днів (169 ± 3 дні) не впливає на результати л= ікування.

Після завершення терапії розвиваються ознаки ст= атевого дозрівання.

Дані щодо фертильності у майбутньому досі обмеж= ені, але лікування ГнРГ, найімовірніше, не впливає на майбутню репродуктивну фун= кцію та фертильність. У більшості дівчаток регулярні місячні починаються в середньому через рік після завершення лікування.

Під час лікування передчасного статевого дозрів= ання центрального ґенезу агоністами ГнРГ може знижуватись мінеральна щільність кісткової тканини з огляду на очікувані ефекти супресії естрогену. Однак пі= сля припинення лікування відбувається подальше накопичення кісткової маси, а на максимальну кісткову масу у пізньому пубертатному періоді лікування не впли= ває.

Після припинення лікування агоністами ГнРГ може розвиватися епіфізеоліз голівки стегна. Існує теорія про те, що низька концентрація естрогену під час лікув= ання агоністами ГнРГ ослаблює епіфізарну пластинку. Прискорення росту після завершення лікування призводить до зменшення зусилля зсуву, необхідного для зміщення епіфізу.

Пов= ідомлялося про ідіопатичну внутрішньочерепну гіпертензію (pseudotumor cerebri) у пацієнтів педіатричної популяції, які отримували трипторелін. Пацієнтів слід попереджати про ознаки та симптоми ідіопатичної внутрішньочерепної гіпертен= зії, включаючи тяжкий або рецидивуючий головний біль, порушення зору та шум у ву= хах. Якщо виникає ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія, слід розглянути пит= ання про припинення прийому триптореліну.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Диферелін^® (22,5 мг) показаний до застосування дорослим чоловікам і дітям. Дані про застосування триптореліну вагітним жінкам надто обмежені. Диферелін^® (22,5 мг) не показани= й до застосування жінкам.

До початку лікування Дифереліном^® (2= 2,5 мг) у жінки слід виключити імовірність вагітності.

Трипторелін протипоказано застосовувати під час вагітності, оскільки супутнє застосування агоністів ГнРГ пов’язане з теоретичним ризиком аборту чи вад розвитку у дитини. Перед початком лікуван= ня потенційно фертильним жінкам слід пройти ретельне обстеження, щоб виключити імовірність вагітності. Під час лікування і до відновлення менструацій слід застосовувати негормональні методи контрацепції.

Дослідження на тваринах продемонстрували вплив = на параметри репродуктивної функції.

Лактація

Дифер= елін^® (22,5 мг) протипоказано застосовувати у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідже= нь впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Проте здатність керувати транспортними засобами= та працювати з іншими механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом супутнього захворювання.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Реком= ендована доза Дифереліну^® (22,5 мг) становить 22,5 мг триптореліну (1 флакон), яку вводять кожні шість місяців (кожні двадцять чо= тири тижні) у вигляді одноразової внутрішньом’язової ін’єкції.=

При лікуванні високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного гормонозалежного раку передміхурової залози, коли лікарський засіб застосов= ують як супутню терапію та після радіотерапії, клінічні дані продемонстрували, що радіотерапія з подальшою 3-річною антиандрогенною терапією є більш прийнятн= ою, ніж радіотерапія з подальшою 6-місячною антиандрогенною терапією (див. розд= іл «Фармакодинаміка»). Тривалість антиандрогенної терапії, рекомендована медичними посібниками для пацієнтів з високоризикованим локалізованим або місцевопоширеним раком передміхурової залози, які проходять радіотерапію, становить 2-3 роки.=

Паціє= нтам з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які не проходили хірургічну кастрацію та отримують агоніст ГнРГ (гонадотропін-рилі= зинг гормону), наприклад трипторелін, і для яких лікування абіратерону ацетатом = як інгібітором біосинтезу андрогенів або ензалутамідом як інгібітором функції = рецепторів андрогенів є прийнятним, терапію агоністом ГнРГ слід продовжувати.

Пацієнти з порушенням функції нирок або печінки=

Для пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки коригування дози не є необхідним.

Діти

Передчасне статеве дозрівання у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років)

Лікув= ання дітей Дифереліном^® (22,5 мг) потрібно проводити під ретельним наглядом дитячого ендокринолога, педіатра або ендокринолога з досвідом лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу.

Лікув= ання слід припинити за умови фізіологічної статевої зрілості у хлопчиків та дівч= аток і не рекомендовано подовжувати для дівчаток віком понад 12 – 13 років з дозріванням кісток. Щодо хлопчиків такі дані обмежені. Щодо оптимального ча= су припинення лікування відповідно до кісткового віку повідомлялося, що лікува= ння слід припинити у хлопчиків з кістковим дозріванням у віці 13 – 14 років.

Спосіб застосування
Як і у разі застосування інших лікарських засобів, які вводять за допомогою ін’єкц= ії, місце введення ін’єкції слід періодично змінювати.

Після відновлення суспензію Дифереліну^® (22,5 мг) вводять шляхом внутрішньом’язової ін’є= кції відносно швидко та безперервно з метою уникнення будь-якого потенційного закупорювання голки.

=

Застереження щодо поводження з лікарським засоб= ом і його введення

Дифер= елін^® (22,5 мг) призначений виключно для внутрішньом’язового застосування. <= /o:p>

У зв’= язку з тим, що Диферелін® (22,5 мг) являє собою суспензію мікрогранул, ненавмисн= их внутрішньосудинних ін’єкцій слід суворо уникати.

Дифер= елін^® (22,5 мг) слід вводити під пильним наглядом лікаря.

Інстр= укції з відновлення цього лікарського засобу перед його застосуванням наведено ни= жче.

Суспензію = для ін’єкцій обов’язково відновлюють в асептичних умовах, використовуючи для ць= ого лише ампулу з розчинником для ін’єкцій.

Необхідно використовувати винятково розчинник, що додається до порошку. Необхідно чіт= ко дотримуватися інструкції, наведеної нижче.

= ;

Нижченаведена інформація призначена лише для медичних працівників

Інструкції щодо застосування

1. ПІДГОТОВКА ПАЦІЄНТА ПЕРЕД РОЗВЕДЕННЯМ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Підготув= ати пацієнта, продезінфікувавши сідничний м’яз у місці ін’єкції. Цю процедуру слід виконати завчасно, оскільки після відновлення лікарський засіб слід увести негайно.

2. ПІДГОТОВКА ДО ІН’ЄКЦІЇ

У коробці знаходиться дві голки:

• Голка 1: довга голка (38 мм)= без системи захисту, призначена для використання при відновленні порошку.<= /span>

• Голка 2: довга голка (38 мм)= із системою захисту, призначена для проведення ін’єкції.

Голка 1 – 38 мм= – 20 G (20-й калібр)

Голка 2 – 38 мм= – 20 G (20-й калібр)

Наявність бульбашок у верхній частині ліофілізату є нормальним для цього лікарського засобу.

2 a<= /span>

•   Вийняти ампулу, що містить розчинник. У разі наявності розчину в шийці ампули постукати по ній, щоб увесь розчин перемістився в основну частину ампули.

•   Нагвинтити голку 1 (без си= стеми захисту) на шприц, не знімаючи захисного ковпачка голки.

•   Відламати шийку ампули, тр= имаючи ампулу місцем зламу вверх.

•   Зняти захисний ковпачок з = голки 1. Вставити голку в ампулу та набрати у шприц увесь розчинник. Відкласти в сторону шприц із розчинником.

2 б<= /span>

•   Вийняти флакон із порошком= . У разі наявності порошку у шийці флакона постукати по ній, щоб увесь порошок перемістився в нижню частину флакона.

•   Видалити пластиковий ковпа= чок у верхній частині флакона.

•   Знову взяти шприц із розчи= нником і вставити голку крізь гумову пробку вертикально у флакон. Повільно ввести розчинник таким чином, щоб, якщо це можливо, обмити ним усю верхню частину флакона.

2 в

•   Підняти голку 1 над рівнем рідини. Не виймати голку з флакона. Відновити суспензію шляхом легкого гойдання флакона зі сторони в сторону. Не перевертати флакон.<= /span>

•   Перемішувати до отримання однорідної суспензії молочного кольору.

• Важливо: переконатися у відсутності агломератів порошку у флаконі (у разі наявності грудочок поро= шку продовжувати перемішувати до їх зникнення).

2 г

• Коли суспензія стане однорід= ною, опустити голку, не перевертаючи флакон, і набрати у шприц усю суспензію. Незначну кількість суспензії, яка залишиться у флаконі, слід утилізувати.= З урахуванням цієї втрати заявлене дозування дещо перевищене.

• Взятися за кольоровий роз’єм= для приєднання голки. Зняти зі шприца голку 1, що використовувалася для відновлення. Нагвинтити на шприц голку 2 із системою захисту.<= /span>

• Відвести захисний кожух від = голки в напрямі циліндра шприца. Захисний кожух залишиться у встановленій Вами позиції.

• Зняти захисний ковпачок з го= лки.

• Видалити повітря з шприца та негайно здійснити ін’єкцію.

&nb= sp;

= ;

3. ВНУТРІШНЬОМ’ЯЗОВА ІН’ЄКЦІЯ=

• Для запобігання утворенню осаду слід не= гайно здійснити ін’єкцію в попередньо продезінфікований сідничний м’яз.

4. ПІСЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ

• Активація системи захисту голки однією рукою=

Примітка: завжди тримати палець за кожухом.

Є два варіанти активації системи захисту:

- Метод A : натиснути на кожух пальцем або

- Метод Б: притиснути кожух до плоскої поверхні.

В обох випадках слід натискати сильним швидким рухо= м до виразно чутного клацання.

Візуально перевірити, що голка повністю заблокована= .

• Використані голки, будь-які рештки невикористаної суспензії або інші відх= оди потрібно утилізувати відповідно до стандартів медичної практики.

Кожух

Метод A

Метод Б

Сильно натиснути

Заблоковано

= ;

Діти.

Передчасне статеве дозрівання у дітей (у дівчат= ок віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

Передозування.

З огляду= на фармацевтичні властивості Дифереліну^®, а також спосіб його введення, можливість передозування є малоймовірною. Даних відносно передозування у людей немає. У разі передозування рекомендовано симптоматичне лікування.=

Побічні реакції.

Загальна переносимість у чоловіків <= /span>

У зв’= язку з тим, що пацієнти з місцевопоширеним чи метастатичним гормонозалежним раком передміхурової залози зазвичай є особами літнього віку та мають інші захворювання, що часто зустрічаються у пацієнтів цієї вікової групи, у більш ніж 90% хворих, які брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігалися небажані явища та часто було складно дати оцінку причинно-наслідковому зв’я= зку. Згідно з даними лікування іншими агоністами ГнРГ або після хірургічної кастрації побічні реакції, що спостерігаються найчастіше та пов’язані з терапією триптореліном, виникли внаслідок очікуваної фармакологічної дії. Ці ефекти включали припливи та зниження статевого потягу.

За винятком імуноалергічних реакцій (рідко) та реакцій в місці ін’єкції (< = 5%), усі побічні явища відомі як такі, що пов’язані зі змінами рівнів тестостеро= ну.

Повід= омлялося про нижчезазначені побічні реакції, що розцінювались як щонайменше вірогідно пов’язані з терапією триптореліном. Виникнення більшості з цих явищ пов’язу= ють з біохімічною або хірургічною кастрацією.

Часто= та виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000), частота невідома (неможливо визначити на підставі наявних даних).

=

Клас системи органів

Дуже часто

Часто=

Нечасто

Рідко=

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в після-реєстрацій-ний період

(частота невідома)

Інфекційні та паразитарні захворювання

Ринофарингіт

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Тромбо-цитоз

Порушення з боку імунної системи

Гіперчут-ливість=

Анафілактична реакція<= /o:p>

Анафілак-тичний шок

Порушення з боку обміну реч= овин і розладів харчування

Анорексія, цукровий діабет, подагра, гіперліпі-демія, підвище-ний апетит

Порушення з боку психіки

Зниження статевого потягу

Втрата статевого потягу, депресія*, зміни настрою*

Безсоння, дратівли-вість

Сплутаність свідомості, зниження активності, стан ейфорії

Тривожність

Порушення з боку нервової системи

Паресте-зія нижніх кінцівок=

Запамо-рочення, головний бі= ль

Парестезія

Порушення пам’яті

Порушення з боку органів зо= ру

Погіршен-ня зору=

Порушення чутливості очей, порушення зору

Порушення з боку органів сл= уху та рівноваги

Шум у вухах, вертиго

Порушення з боку ендокринної системи

Апоплексія гіпофіза**<= /o:p>

Порушення з боку серця=

Відчуття серцебиття

Подовження інтервалу QT* (д= ив. розділи «Особливос-ті застосуван-ня» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» )

Порушення з боку судин=

Гарячі припливи<= /span>

Артері-альна гіпертен-зія

Артеріальна гіпотензія=

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Диспное, носова кровотеча

Ортопное<= /p>

Порушення з боку шлунково-к= ишкового тракту

Сухість у роті, нудота=

Біль у животі, запор, діаре= я, блювання

Здуття живота, дисгевзія, метеоризм

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Гіпергід-роз

Акне, алопеція, еритема, свербіж, висипи, кропив’ян-ка

Пухирі, пурпура<= /span>

Ангіоневро-тичний набряк

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Біль у спині

Скелетно-м’язовий біль, біл= ь у кінцівках

Артралгія, болі в кістках, м’язові судоми, м’язова слабкість, міалгія

Скутість у суглобах, набряк суглобів, кістково-м’язова скутість, остеоартрит

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Ніктурія, затримка сечовипу= с-кання)

Нетримання сечі<= /span>

З боку репродуктив-них орга= нів і молочних залоз

Еректиль-на дисфунк-ція (включа-ючи розлад еякуляції, порушен-ня еякуляції)

Тазовий біль

Гінекомас-тія, біль у грудя= х, атрофія яєчок, біль у яєчках

Загальні розлади і порушенн= я у місці введення

Астенія

Реакції в місці ін’єкції (включа-ючи еритему, запалення та біль), набряк

Млявість, перифери-чний наб= ряк, біль, озноб, сонливість

Біль у грудях, дистазія, грипоподібне захворювання, лихоманка

Відчуття нездужання

Лабораторні та інструмента-= льні дані

Збільше-ння маси тіла<= /o:p>

Підвищен-ня АЛТ, підвищен-ня АСТ, підвищен-ня рівня креатиніну в крові, підвищен-ня кров’яного тиску, підвищен-ня рівня сечовини в крові, підвищен-ня рівня гамма-глутамілт-рансферазизниження маси тіла

Підвищення активності лужної фосфатази в крові

*Ця частота ґрунтується на частоті ефектів, характерній для всіх агоніс= тів ГнРГ.

** Повідомлялося про апоплексію гіпофіза після = початкового введення лікарського засобу пацієнтам з аденомою гіпофіза.

Трипт= орелін спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, протягом першого тижня після введення першої ін’єкції лікарського засобу у пролонгованій формі. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, у деяких пацієнтів (≤ 5%) можливе погіршення симпто= мів наявного раку передміхурової залози («спалах»), що, як правило, виражається= в симптомах з боку сечових шляхів (< 2%) та болях при метастатичному ураже= нні (5%), які лікуються симптоматично. Симптоми мають тимчасовий характер і зазвичай зникають через один-два тижні.

Були зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри або спінальної компресії внаслідок метастазу. Тому пацієнти з метастатичним ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів мають перебувати під пильним наглядом протягом перших декількох тижн= ів терапії (див. розділ «Особливості застосування).

Засто= сування агоністів ГнРГ при лікуванні раку передміхурової залози підвищує ризик втра= ти кісткової маси та може призвести до остеопорозу, а також підвищує ризик перелому кісток. Це також може призвести до некоректного діагнозу кісткових метастазів.

Загальна переносимість у дітей (див. розділ «Ос= обливості застосування»)

Часто= та виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

=

Клас системи органів

Небажані реакції, які виник= али на тлі лікування дуже часто

Небажані реакції, які виник= али на тлі лікування часто

Небажані реакції, які виник= али на тлі лікування нечасто

Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в після-реєстраційний період=

(частота невідома)

Порушення з боку імунної системи=

Гіперчутливість =

Анафілактичний шок

Порушення з боку обміну реч= овин і розладів харчування

Ожиріння =

Порушення з боку психіки<= /p>

Мінливий настрій

Афективна лабільність, депресія, знервованість

Порушення з боку нервової системи

Головний біль

Ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія (pseudotumor cerebri) (див. розділ «Особливості застосування»)

Порушення з боку органів зору

Порушення зору

Нечіткість зору<= /span>

Порушення з боку судин

Припливи<= /p>

Гіпертензія

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носова кровотеча=

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту<= o:p>

Біль у животі

Блювання, запор, нудота

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин<= o:p>

Акне

Свербіж, висип, кропив’янка=

Ангіоневротичний набряк

Порушення з боку скелетно-м’язової і сполуч= ної тканини

Біль у шиї

Міалгія

Порушення з боку репродуктивних органів і молочних залоз

Вагінальна кровотеча (у т.ч. вагінальний крововилив, кровотеча відміни, крововилив у матці, вагінальні виділення, вагінальна кровотеча, зокрема у формі плям) =

Біль у грудях

Загальні розлади і порушенн= я у місці введення

Реакції у місці ін’єкції (у т.ч. біль у місці ін’єкції, подразнення місця ін’єкції та запалення в міс= ці ін’єкції)

Нездужання

Лабораторні та інструментал= ьні дані

Підвищена маса тіла

Підвищений артеріальний тис= к, підвищений рівень пролактину в крові

Загальна інформація <= /p>
У пацієнтів, які проходять терапію аналогами ГнРГ, спостерігається збільшення кількості лімфоцитів. Цей вторинний лімфоцитоз, вірогідно, пов’язаний з кас= трацією, що індукується ГнРГ, і свідчить про те, що, найімовірніше, гонадні гормони задіяні в інволюції тимуса.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу є важливими. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників прося= ть повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.

4 роки.<= o:p>

Готову суспензію слід використати відразу після відновлення.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі= не вище 25 °С.

Несумісність.

Оскільки= не проводили досліджень сумісності, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

1 фла= кон з порошком у комплекті з розчинником (вода для ін’єкцій) по 2 мл в ампулі №= 1, 1 блістером, що містить 1 шприц для ін’єкцій та 2 ін’єкційні голки у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК/IPSEN PHAR= MA BIOTECH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Парк д’aктівіте дю Плато де С= інь департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція/ Parc d’activites du Plat= eau de Signes, chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

Заявник.

ІПСЕН ФАРМА.

Місцезнаходження заявника.

70, вул. Балард 75015 Париж, Франція

Клас системи органів	Дуже часто	Часто=	Нечасто	Рідко=	Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в після-реєстрацій-ний період (частота невідома)
Інфекційні та паразитарні захворювання				Ринофарингіт
Порушення з боку крові та лімфатичної системи			Тромбо-цитоз
Порушення з боку імунної системи		Гіперчут-ливість=		Анафілактична реакція<= /o:p>	Анафілак-тичний шок
Порушення з боку обміну реч= овин і розладів харчування			Анорексія, цукровий діабет, подагра, гіперліпі-демія, підвище-ний апетит
Порушення з боку психіки	Зниження статевого потягу	Втрата статевого потягу, депресія, зміни настрою	Безсоння, дратівли-вість	Сплутаність свідомості, зниження активності, стан ейфорії	Тривожність
Порушення з боку нервової системи	Паресте-зія нижніх кінцівок=	Запамо-рочення, головний бі= ль	Парестезія	Порушення пам’яті
Порушення з боку органів зо= ру			Погіршен-ня зору=	Порушення чутливості очей, порушення зору
Порушення з боку органів сл= уху та рівноваги			Шум у вухах, вертиго
Порушення з боку ендокринної системи					Апоплексія гіпофіза**<= /o:p>
Порушення з боку серця=			Відчуття серцебиття		Подовження інтервалу QT* (д= ив. розділи «Особливос-ті застосуван-ня» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» )
Порушення з боку судин=	Гарячі припливи<= /span>	Артері-альна гіпертен-зія		Артеріальна гіпотензія=
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння			Диспное, носова кровотеча	Ортопное<= /p>
Порушення з боку шлунково-к= ишкового тракту		Сухість у роті, нудота=	Біль у животі, запор, діаре= я, блювання	Здуття живота, дисгевзія, метеоризм
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	Гіпергід-роз		Акне, алопеція, еритема, свербіж, висипи, кропив’ян-ка	Пухирі, пурпура<= /span>	Ангіоневро-тичний набряк
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Біль у спині	Скелетно-м’язовий біль, біл= ь у кінцівках	Артралгія, болі в кістках, м’язові судоми, м’язова слабкість, міалгія	Скутість у суглобах, набряк суглобів, кістково-м’язова скутість, остеоартрит
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів			Ніктурія, затримка сечовипу= с-кання)		Нетримання сечі<= /span>
З боку репродуктив-них орга= нів і молочних залоз	Еректиль-на дисфунк-ція (включа-ючи розлад еякуляції, порушен-ня еякуляції)	Тазовий біль	Гінекомас-тія, біль у грудя= х, атрофія яєчок, біль у яєчках
Загальні розлади і порушенн= я у місці введення	Астенія	Реакції в місці ін’єкції (включа-ючи еритему, запалення та біль), набряк	Млявість, перифери-чний наб= ряк, біль, озноб, сонливість	Біль у грудях, дистазія, грипоподібне захворювання, лихоманка	Відчуття нездужання
Лабораторні та інструмента-= льні дані		Збільше-ння маси тіла<= /o:p>	Підвищен-ня АЛТ, підвищен-ня АСТ, підвищен-ня рівня креатиніну в крові, підвищен-ня кров’яного тиску, підвищен-ня рівня сечовини в крові, підвищен-ня рівня гамма-глутамілт-рансферазизниження маси тіла	Підвищення активності лужної фосфатази в крові

Клас системи органів	Небажані реакції, які виник= али на тлі лікування дуже часто	Небажані реакції, які виник= али на тлі лікування часто	Небажані реакції, які виник= али на тлі лікування нечасто	Інформація щодо додаткових побічних реакцій, отримана в після-реєстраційний період= (частота невідома)
Порушення з боку імунної системи=		Гіперчутливість =		Анафілактичний шок
Порушення з боку обміну реч= овин і розладів харчування			Ожиріння =
Порушення з боку психіки<= /p>			Мінливий настрій	Афективна лабільність, депресія, знервованість
Порушення з боку нервової системи		Головний біль		Ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія (pseudotumor cerebri) (див. розділ «Особливості застосування»)
Порушення з боку органів зору			Порушення зору	Нечіткість зору<= /span>
Порушення з боку судин		Припливи<= /p>		Гіпертензія
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння			Носова кровотеча=
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту<= o:p>		Біль у животі	Блювання, запор, нудота
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин<= o:p>		Акне	Свербіж, висип, кропив’янка=	Ангіоневротичний набряк
Порушення з боку скелетно-м’язової і сполуч= ної тканини			Біль у шиї	Міалгія
Порушення з боку репродуктивних органів і молочних залоз	Вагінальна кровотеча (у т.ч. вагінальний крововилив, кровотеча відміни, крововилив у матці, вагінальні виділення, вагінальна кровотеча, зокрема у формі плям) =		Біль у грудях
Загальні розлади і порушенн= я у місці введення		Реакції у місці ін’єкції (у т.ч. біль у місці ін’єкції, подразнення місця ін’єкції та запалення в міс= ці ін’єкції)	Нездужання
Лабораторні та інструментал= ьні дані		Підвищена маса тіла		Підвищений артеріальний тис= к, підвищений рівень пролактину в крові