ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

ЛЕТРАМ

(LETRAM)

Склад:

діюча речовина: levetiracetam;

1 таблетка
містить леветирацетаму
250 мг, 500 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, натрію
кроскармелоза, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний,
тальк, магнію стеарат;

плівкове покриття:

таблетки 250
мг: Opadry II Blue 85F20694 [спирт полівініловий, титану діоксид
(Е 171), макрогол 3350, тальк, індигокармін (Е 132)];

таблетки 500 мг: Opadry II Yellow 85F32004 [спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171),
макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172)];

таблетки 1000 мг: Opadry II White 85F18422 [спирт
полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк].

Лікарська форма. Таблетки, вкриті
плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 250 мг: блакитного
кольору, довгастої форми,
з рискою, таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, з написом «Н» з одного боку та «87» — з
іншого;

таблетки 500 мг: жовтого кольору, довгастої форми,
з рискою, таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, з написом «Н» з одного боку та «88» — з іншого;

таблетки 1000 мг: білого
кольору, довгастої
форми, з рискою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «Н» з одного
боку та «91» — з іншого.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні
засоби. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Діюча
речовина леветирацетам є похідною піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду),
яка за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних
лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм дії
леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від
механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених
досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не
змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію.

Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам
впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового
пригнічення току через Са2+-канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+
з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та
гліцин-регульованого струму, індукованих цинком та
β-карболінами. Крім того, у процесі досліджень  in vitro
леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками мозкової тканини
гризунів. Ця ділянка зв’язування є синаптичним везикулярним білком 2А, що бере
участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Леветирацетам та споріднені аналоги демонструють
упорядкованість афінності для зв’язування зі синаптичним везикулярним білком
2А, що корелює з їх протисудомною дією на аудіогенній моделі епілепсії на
мишах. Ці
результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом і
синаптичним везикулярним білком 2А сприяє
протиепілептичній дії лікарського засобу.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам
забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих
нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт
неактивний.

У людини активність
препарату як при парціальній, так і при генералізованій формі епілепсії (епілептиформні
прояви / фотопароксизмальна реакція) підтвердила наявність широкого
спектра фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакокінетика.

Леветирацетам є високорозчинною
проникною сполукою. Фармакокінетичний профіль
лінійний і характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною змінністю.
Змін у кліренсі після багаторазового
прийому препарату не спостерігається. Доказів наявності релевантних змін,
пов’язаних зі статтю, расою або з добовим циклом, немає. Фармакокінетичний
профіль був подібним у
здорових добровольців і у пацієнтів, хворих на епілепсію.

У зв’язку з повною та лінійною
абсорбцією рівень концентрації в плазмі крові можна прогнозувати залежно від
пероральної дози леветирацетаму, вираженої в міліграмах на кілограм (мг/кг)
маси тіла. Таким чином, необхідності у проведенні моніторингу рівня
концентрації леветирацетаму в плазмі крові немає.

Значна кореляція між концентрацією у
слині і в плазмі крові була виявлена у дорослих та дітей (показник концентрації
в плазмі/слині перебував у діапазоні від 1 до 1,7 після прийому таблеток та
через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування

Леветирацетам
швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність
близька до 100 %. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax)
досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан
досягається через 2 дні застосування препарату 2 рази на добу. Cmax
зазвичай становить 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози
1000 мг 2
рази на добу відповідно.
Ступінь всмоктування не залежить від дози і не змінюється під дією їжі.

Розподіл

Даних щодо
розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний
метаболіт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (< 10 %). Об’єм розподілу леветирацетаму
становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в
організмі.

Метаболізм

Метаболізм
леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є
ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не
беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамідної
групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові.
Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були
визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок
гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий — внаслідок
розімкнення піролідинового кільця (0,9 % від дози).

Інші
невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.

Взаємного перетворення
енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У процесі
досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не
пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 і UGT1A6) та
епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію
вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявив слабкий вплив на
CYP1A2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам викликав незначну індукцію CYP2B6 і
CYP3A4. Дані in vitro i дані про
взаємодію іn vivo щодо пероральних
протизаплідних засобів, дигоксину і варфарину вказують на відсутність значної
індукції ферментів in vivo. Тому
взаємодія лікарського засобу з іншими речовинами або навпаки малоймовірна.

Виведення

Період
напіввиведення препарату із плазми крові у дорослих становив 7 ± 1 год
і не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній
загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна
кількість препарату, в середньому 95  % дози, виводилася нирками
(приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться
лише 0,3 % дози.

Кумулятивне
виведення із сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66 %
та 24 % від дози відповідно у перші 48 годин. Нирковий кліренс
леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що
свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з
подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться
шляхом активної канальцевої секреції додатково до гломерулярної фільтрації.
Виведення леветирацетаму корелює із кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього
віку період напіввиведення зростає приблизно на 40 % (10–11 годин). Це пов’язано
з погіршенням функцій нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування
та дози»).

Порушення функції нирок

Видимий
загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із
кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними і тяжкими порушеннями функції
нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму
відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів
з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив
приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час
його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51 %
леветирацетаму.

Порушення
функції печінки

У
пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня кліренс
леветирацетаму не змінювався. У
більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс
леветирацетаму був зниженим більше ніж на 50 % через супутню ниркову
недостатність (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція: діти віком 4–12 років

Після прийому разової дози препарату
перорально (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (віком від 6 до 12 років),
період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс,
скоригований відповідно до маси тіла, був приблизно на 30 % вище, ніж у
дорослих, хворих на епілепсію.

Після повторного
перорального прийому препарату (від 20 до 60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей
(віком від 4 до 12 років) леветирацетам швидко всмоктувався. Cmax спостерігалася через 0,5–1,0 год
після прийому препарату. Cmax та площа під фармакокінетичною кривою залежності
концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період
напіввиведення становив приблизно 5 годин, видимий загальний кліренс — 1,1 мл/хв/кг.

Клінічні характеристики.

Показання.

Монотерапія
(препарат першого вибору) при лікуванні:

-   парціальних нападів із вторинною
генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких
вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова
терапія при лікуванні:

- парціальних нападів із вторинною генералізацією
або без такої у дорослих, підлітків та дітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;

-
міоклонічних судом у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ювенільну
міоклонічну епілепсію;

-
первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і
підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання.

Підвищена
чутливість до леветирацетаму, до інших похідних піролідону або до будь-якої допоміжної речовини лікарського
засобу.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні препарати

Домаркетингові дані клінічних
досліджень, проведених за участю дорослих, вказують на те, що леветирацетам не
впливає на рівень концентрації в сироватці наявних протиепілептичних засобів
(фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину,
габапептину та примідону) і на те, що протиепілептичні лікарські засоби не
впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Також немає очевидних доказів
клінічно значущої взаємодії лікарських засобів у дітей, як і у дорослих, які
приймають леветирацетам у дозі до 60 мг/кг/добу.

Ретроспективна оцінка фармакокінетичної
взаємодії препаратів у дітей і підлітків,
хворих на епілепсію (віком від 4 до 17 років), підтвердила, що додаткова
терапія леветирацетамом для перорального застосування не впливала на
концентрацію в сироватці у стабільному стані в разі одночасного застосування
карбамазепіну та вальпроату. Однак дані свідчать, що
кліренс леветирацетаму буде на 20 % вище у дітей, які приймають протиепілептичні
лікарські засоби, що індукують ферменти. Коригування дози не потрібне.

Пробенецид

Пробенецид
(500 мг 4 рази на добу) блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує
нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак
концентрація цього метаболіту залишається низькою.

Метотрексат

Зафіксовано,
що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс
метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації метотрексату
в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівень метотрексату та леветирацетаму в
крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно приймають ці два
лікарських засоби.

Пероральні контрацептиви. Інші фармакокінетичні
взаємодії

Леветирацетам
у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних
засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівень лютеїнізуючого
гормону та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг
не змінює фармакокінетику дигоксину й варфарину; значення протромбінового часу
залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби й варфарин зі
свого боку не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному
застосуванні.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомляли про
зниження ефективності леветирацетаму в разі одночасного прийому осмотичного проносного макроголу з пероральною
формою леветирацетаму. Таким чином, макрогол не слід приймати перорально
протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому
леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Ступінь
всмоктування леветирацетаму не залежить від вживання їжі, але швидкість
всмоктування дещо
знижена у
разі прийому під час їди. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості
застосування.

Ниркова недостатність

Пацієнтам із нирковою недостатністю
може бути потрібна корекція дози леветирацетаму. У пацієнтів із тяжкими
порушеннями функції печінки рекомендується провести оцінку функції нирок перед
тим, як визначати дозу лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»).

Гостре ураження нирок

Застосування
леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гострим ураженням нирок, час до
виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Лабораторні дослідження крові

При введенні
леветирацетаму зазвичай спочатку спостерігаються рідкі випадки зниження
кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія
та панцитопенія). Повний аналіз клітин крові рекомендується пацієнтам зі значною
слабкістю, гарячкою, рецидивуючими інфекціями або порушеннями згортання крові (див.
розділ «Побічні реакції»).

Суїцид

Повідомляли про випадки суїциду,
спроби суїциду, суїцидальних думок та поведінки, які спостерігалися у
пацієнтів, котрі проходили лікування зі застосуванням протиепілептичних
препаратів (включаючи леветирацетам). Метааналіз результатів рандомізованих
плацебоконтрольованих випробувань показав деяке збільшення ризику виникнення
суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений.

У зв’язку з
наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії
та/або суїцидальних думок та поведінки і при необхідності проводити коригування лікування.
Пацієнтів (або їхніх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про
будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок або поведінки своєму лікарю.

Незвична або агресивна поведінка

Леветирацетам може спричинити
психотичні симптоми і порушення поведінки, включаючи дратівливість та
агресивність. За пацієнтами, які приймають леветирацетам, слід спостерігати
щодо розвитку психічних ознак, що свідчать про важливі зміни настрою та/або
особистості. При появі такої поведінки рекомендується адаптувати лікування або
поступово його відмінити. Стосовно відміни лікування див. розділ «Спосіб
застосування та дози».

Загострення
нападів

Як і при застосуванні інших
протиепілептичних лікарських засобів, застосування леветирацетаму зрідка може
збільшити частоту або тяжкість нападу. Про цей парадоксальний ефект найчастіше
повідомляли протягом першого місяця після початку застосування леветирацетаму
або при підвищенні дози. Цей ефект був оборотним після припинення застосування
лікарського засобу або при зменшенні дози. Пацієнтам слід порадити негайно
звернутися за консультацією до їхнього лікаря у разі загострення епілепсії.

Наприклад, недостатню ефективність
лікування або загострення нападів спостерігали у пацієнтів з епілепсією,
асоційованою з мутаціями альфа-субодиниці потенціалзалежних натрієвих каналів.

Подовження інтервалу QT на
електрокардіограмі (ЕКГ)

Протягом
постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкі випадки подовження
інтервалу QT на ЕКГ. Леветирацетам слід застосовувати з обережністю пацієнтам з
подовженням інтервалу QT, пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби,
що впливають на інтервал QT, та
пацієнтам з відповідними наявними захворюваннями серця або електролітним дисбалансом.

Діти

Лікарська форма у вигляді  таблеток не пристосована для прийому
немовлятами та дітьми віком до 6 років.

Наявні дані щодо дітей не свідчать
про вплив на розвиток та статеве дозрівання. Однак потенційний вплив на
розумові здібності, ріст, ендокринну систему, статеве дозрівання в разі прийому
препарату дітьми залишається невідомим.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки
репродуктивного віку

Спеціальні
рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацетамом
слід переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх
протиепілептичних засобів, потрібно уникати раптової відміни леветирацетаму,
оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для
жінки та ненародженої дитини.

За
можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома
протиепілептичними засобами може бути пов’язане з вищим ризиком вроджених вад,
ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність

Велика кількість постмаркетингових даних, одержаних
від вагітних жінок, які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок, серед
яких 1500 жінок застосовували препарат протягом І триместру), не свідчить про
підвищений ризик значних вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість даних
про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом
in utero. Однак існуючі
епідеміологічні дослідження (приблизно 100 дітей) не свідчать про підвищений
ризик розладів або затримки розвитку нервової системи. Леветирацетам можна
застосовувати протягом вагітності, якщо після ретельної оцінки це вважається
клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу
ефективну дозу.

Фізіологічні зміни в період вагітності можуть
змінювати концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження плазмової концентрації
леветирацетаму. Таке
зниження найбільш виражене в ІІІ триместрі (до 60 % від
вихідної концентрації до вагітності). Слід забезпечити належний клінічний нагляд за
вагітними жінками, які отримують леветирацетам.

Період годування груддю

Леветирацетам
проникає у грудне молоко жінки. Таким чином, годування груддю не рекомендоване.
Однак, якщо
леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід зважити
користь і ризики лікування та важливість годування груддю.

Фертильність

Під час
досліджень на тваринах впливу на фертильність виявлено не було. Потенційний
ризик для людини невідомий, оскільки немає доступних клінічних
даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами.

Леветирацетам
незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом або
працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі
пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов’язані
із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в
процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись
діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні
автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується
утримуватися від керування автотранспортними засобами та роботи з іншими
механізмами доти, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю
не порушена.

Спосіб
застосування та дози.

Таблетки необхідно приймати перорально,
запиваючи достатньою  кількістю води,  під  час

вживання їжі або між прийомами їжі. При
пероральному застосуванні леветирацетам може мати гіркий присмак. Добову дозу
розподіляють на 2 однакових дози.

Парціальні
напади

Рекомендована
доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 років) і додаткової терапії є
однаковою та зазначена нижче.

Усі
показання

Дорослі
(≥ 18 років) та підлітки (від 12 до 17 років) з
масою тіла від 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 500 мг
2 рази на добу. Це початкова доза, яку призначають у перший день лікування. Однак лікар може призначити нижчу початкову дозу 250
мг 2 рази на добу на основі оцінки зменшення частоти судом порівняно з
потенційними побічними ефектами. Ця доза може бути збільшена до 500 мг 2 рази
на добу через 2 тижні.

Залежно від клінічної відповіді та
переносимості лікарського засобу добову дозу можна збільшити до максимальної 1500 мг
2 рази на добу. Змінювати дозу на 250 мг або 1000 мг/добу (500 мг 2 рази
на добу) можна кожні 2–4 тижні.

Діти віком від 6 років та підлітки (від 12 до 17
років) з масою тіла менше 50
кг

Лікар повинен призначати найбільш відповідну
лікарську форму, дозування і форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози.
Щодо корекції дозування залежно від маси тіла див. розділ «Діти».

Припинення
лікування

У разі
необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити
поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг і більше —
зменшувати дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; для дітей та підлітків з
масою тіла менше 50 кг —

зменшувати
разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Корекція дози рекомендується пацієнтам літнього віку із
порушеннями функції нирок  (див. нижче
«Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність

Добова доза повинна бути
індивідуально скоригована відповідно до стану функціонування нирок.

Для коригування дози дорослим
використовувати наведену нижче таблицю.

Для
коригування дози за таблицею необхідно визначити кліренс креатиніну (КК) у
мілілітрах за хвилину (мл/хв).

КК для
дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг можна розрахувати, виходячи з
концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

[140 – вік (роки)] × маса тіла
(кг)

КК (мл/хв) =
----------------------------------------------------- × 0,85 (для жінок)

72 ×
креатинін сироватки крові (мг/дл)

Потім КК
коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

КК
(мл/хв)

КК (мл/хв/1,73 м2) =
--------------------------- × 1,73

ППТ
пацієнта (м2)

Таблиця 1

Режим дозування для дорослих та підлітків із нирковою недостатністю з масою
тіла більше 50 кг

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс
креатиніну

(мл
/ хв / 1,73 м2)

Режим
дозування

Нормальна функція нирок

≥
80

від 500 до 1500 мг 2 рази на
добу

Легкий ступінь

50–79

від 500 до 1000 мг 2 рази на
добу

Середній
ступінь

30–49

від 250 до 750 мг 2 рази на
добу

Тяжкий
ступінь

<
30

від 250 до 500 мг 2 рази на
добу

Термінальна
стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі(1))

̶

від 500 до 1000 мг 1 раз на добу(2)

(1) У перший день лікування
леветирацетамом рекомендується прийом навантажувальної дози 750 мг.

(2) Після діалізу рекомендована додаткова доза 250–500
мг.

Для дітей з
нирковою недостатністю дозу
леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до ниркової функції, оскільки
кліренс леветирацетаму пов’язаний з нирковою функцією. Ця рекомендація
ґрунтується на дослідженні за участю дорослих пацієнтів із порушеннями ниркової
функції.

Для підлітків,
дітей та немовлят КК у мл / хв /
1,73 м2 можна вирахувати, виходячи з концентрації креатиніну в сироватці крові (мг/дл), за такою формулою
(формула Шварца):

Зріст (см) × ks

КК (мл / хв / 1,73 м2) =
------------------------------------------

креатинін сироватки крові (мг/дл)

У дітей віком до 13 років та у підлітків-дівчаток ks = 0,55, у
хлопців-підлітків ks = 0,7.

Таблиця 2

Рекомендації щодо корекції
дози для дітей та
підлітків із порушеннями функції нирок з масою тіла менше 50 кг

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс
креатиніну (мл / хв / 1,73 м2)

Діти віком від 6 років та підлітки з масою тіла
менше 50 кг(1)

Нормальна функція нирок

≥
80

10−30 мг/кг (0,10−0,30 мл/кг) 2 рази на добу

Легкий
ступінь

50–79

10–20 мг/кг (0,10–0,20
мл/кг) 2 рази на добу

Середній
ступінь

30–49

5–15 мг/кг
(0,05–0,15 мл/кг) 2 рази на
добу

Тяжкий
ступінь

<
30

5–10 мг/кг
(0,05–0,10 мл/кг) 2 рази на
добу

Термінальна стадія (пацієнти, які
перебувають на діалізі)

–

10–20
мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз на
добу (2)(3)

(1) Для дозування до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг,
коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а
також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, слід застосовувати
оральний розчин леветирацетаму.

(2) У перший день лікування рекомендується
застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову
дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печінкова недостатність

Для пацієнтів зі слабкими
та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів
із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою
відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів із кліренсом
креатиніну < 60 мл / хв / 1,73 м2 добову підтримуючу дозу
рекомендовано знизити на 50 %.

Педіатричні
пацієнти

Лікар повинен призначати найбільш
відповідну лікарську форму, дозування і форму випуску,

залежно
від віку, маси тіла і розрахованої дози.

Лікарський
засіб у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до
6 років. Цій групі пацієнтів бажано
застосовувати препарат у формі орального розчину. Крім того, наявні дозування
таблеток не підходять для початкового лікування дітей з масою тіла до 25 кг,
для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, або для застосування доз до
250 мг. У всіх вищенаведених випадках
лікування
слід розпочинати препаратом у формі розчину для
перорального застосування.

Монотерапія

Безпека та ефективність застосування
лікарського засобу Летрам
як монотерапії дітям і підліткам віком до 16 років не встановлені.

Дані відсутні.

Підлітки
(віком 16–17 років) із масою тіла від 50 кг із парціальними нападами з
вторинною генералізацією або без такої, у яких вперше діагностовано епілепсію

Див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки
(12–17 років) з масою тіла від 50 кг».

Додаткова
терапія для дітей віком від 6 років та підлітків (від 12 до 17 років) з масою
тіла менше 50 кг

Немовлятам та дітям віком до 6 років бажано
застосовувати препарат леветирацетам у формі орального розчину.

Дітям віком від 6 років оральний розчин леветирацетаму слід застосовувати для
дозування препарату до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване
дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для
пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки.

Для усіх показань слід застосовувати
найменшу ефективну дозу. Початкова доза для дитини або підлітка з масою тіла 25
кг повинна становити 250 мг двічі на добу, максимальна доза – 750 мг двічі на
добу.

Дітям з
масою тіла більше 50 кг
дозування для усіх показань призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Див. вище підрозділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (від
12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг» для усіх показань.

Допоміжна
терапія для немовлят віком від 1 до 6 місяців

Немовлятам застосовують препарат у
формі орального розчину.

Діти.

Лікарський засіб у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям
віком до 6 років.

Оральний
розчин леветирацетаму слід застосовувати немовлятам віком від 1 місяця і дітям
віком до 6 років.

Передозування.

Симптоми

При
передозуванні лікарського засобу спостерігалися сонливість, збудженість, агресія, пригніченість свідомості;
пригніченість дихальної функції та кома.

Лікування

Після гострого передозування необхідно промити шлунок  або викликати блювання. Специфічного антидоту
для леветирацетаму немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т. ч.
з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 % леветирацетаму та 74 %
основного метаболіту).

Побічні реакції.

Найчастіше
повідомляли про такі побічні реакції, як назофарингіт, сонливість, головний
біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль побічних реакцій, що
наводиться, ґрунтується на узагальненому аналізі даних плацебоконтрольованих
клінічних випробувань за усіма показаннями, у яких загалом взяло участь 3416
пацієнтів, які отримували леветирацетам. Ці дані доповнюються застосуванням
леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідженнях, а також
постмаркетинговим досвідом.

Профіль
безпеки леветирацетаму зазвичай схожий у вікових групах (дорослі і діти) щодо
встановлених показань епілепсії.

Побічні
реакції, про які повідомляли в клінічних дослідженнях (у дорослих, підлітків,
дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду,
зазначені в таблиці 3 за системами органів та за частотою виникнення. Побічні
реакції представлені у порядку зменшення серйозності, а їх частота визначається
таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10);
нечасто (≥ 1/1000, <1/100); рідко (≥ 1/10000, <1/1000); дуже
рідко (<1/10000).

Таблиця
3

Системи органів за MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]

Групи за частотою

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Інфекції та інвазії

Назофарингіт

Інфекція

Порушення
з боку кровоносної та лімфатичної
системи

Тромбоцито-пенія, лейкопенія

Панцитопенія, нейтропенія,
агранулоцитоз

Порушення
з боку імунної системи

Медикаментозна реакція з еозинофілією та  системними проявами (DRESS), гіперчутливість
(включаючи ангіоневротич-ний набряк та
анафілаксію)

Порушення
харчування  та обміну речовин

Анорексія

Збільшення
або зменшення маси тіла

Гіпонатріємія

Психічні
розлади

Депресія, ворожість / агресивність,

тривожність, безсоння, нервозність / дратівливість

Спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинації, гнів, сплутаність свідомості, панічні
атаки,  афективна лабільність / зміни настрою, збудженість

Суїцид, розлади особистості, порушення мислення, делірій

Обсесивно-компульсив-ний

розлад**

Порушення з боку нервової системи

Сонливість, головний біль

Судоми, порушення рівноваги,
запаморочен-ня, летаргія,
тремор

Амнезія, погіршення пам’яті, порушення координації /

атаксія, парестезія, розлади уваги

Хореоатетоз, дискінезія,
гіперкінезія, порушення ходи,

енцефалопатія, посилення
судом,  злоякісний нейролептичний синдром*

Порушення з боку органів зору

Диплопія, розмитість зору

Порушення
з боку органів слуху та

рівноваги

Вертиго

Порушення
з боку серця

Подовження
інтервалу QT на ЕКГ

Порушення
з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Кашель

Порушення
з боку шлунково-кишкового тракту

Біль у животі, діарея, диспепсія,
блювання, нудота

Панкреатит

Порушення
з боку печінки та жовчного міхура

Відхилення в результатах печінкових проб

Печінкова недостатність, гепатит

Порушення
з боку нирок і сечовидільної системи

Гостре
ураження нирок

Порушення
з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання

Алопеція, екзема, свербіж

Токсичний епідермальний некроліз,
синдром Стівенса  —Джонсона,
мультиформна еритема

Порушення
з боку кістково-м’язової системи
сполучної тканини

М’язова
слабкість, міалгія

Рабдоміоліз

і підвищення рівня креатинфосфо-кінази в крові*

Загальні порушення

Астенія / підвищена втомлюваність

Травми, отруєння та ускладнення,
пов’язані з процедурою

Травми

*
Поширеність значущо вища у японців порівняно з пацієнтами неяпонського
походження.

** Під час
постмаркетингового нагляду дуже рідкісні випадки розвитку
обсесивно-компульсивних розладів (ОКР) спостерігали у пацієнтів з ОКР або
психічними порушеннями в анамнезі.

Опис
окремих побічних реакцій

Ризик
анорексії вищий у разі одночасного застосування топірамату і леветирацетаму.

При проявах алопеції у деяких випадках
відзначалося  відновлення волосяного
покриву після припинення прийому
леветирацетаму.

При проявах
панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.

У
деяких випадках панцитопенії була встановлена супресія кісткового мозку.

Випадки
енцефалопатії зазвичай спостерігалися на початку лікування (від декількох днів
до кількох місяців) і були оборотними після припинення лікування.

Діти

Серед
пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років загалом 190 пацієнтів отримували
лікування леветирацетамом у процесі плацебоконтрольованих та відкритих
додаткових досліджень. 60 із цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом
у процесі плацебоконтрольованих досліджень. Серед пацієнтів віком 4−16
років загалом 645 пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у процесі
плацебоконтрольованих і відкритих додаткових досліджень. 233 з цих пацієнтів отримували
лікування леветирацетамом у процесі плацебоконтрольованих досліджень. В обох
зазначених вікових групах ці дані доповнені даними щодо застосування
леветирацетаму у післяреєстраційний період.

Крім того, у
процесі післяреєстраційного дослідження безпеки лікування препаратом отримувало
101 немовля віком до 12 місяців. Нових даних з безпеки застосування
леветирацетаму немовлятам з епілепсією віком до 12 місяців отримано не було.

Профіль побічних реакцій
леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах та при всіх затверджених
показаннях епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям,
отримані у процесі плацебоконтрольованих клінічних досліджень, відповідали
профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки
та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей та
підлітків віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2 %),
збудженість (часто, 3,4 %), зміна настрою (часто, 2,1 %), афективна
лабільність (часто, 1,7 %), агресія
(часто, 8,2 %), відхилення в поведінці (часто, 5,6 %) та летаргія
(часто, 3,9 %) спостерігалися з більшою частотою,
ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки. У немовлят і дітей віком від 1
місяця до 4 років дратівливість (дуже часто, 11,7 %) та порушення координації
(часто, 3,3 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах
або у загальному профілі з безпеки.

Відомо, що у дослідженні з безпеки
для дітей проводилася оцінка впливу леветирацетаму на когнітивні та
нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 років з парціальними
нападами. Леветирацетам не відрізнявся (не виявляв меншої ефективності) від
плацебо щодо змін порівняно з вихідними показниками за шкалою «Увага та пам’ять
— Лейтер Р», сумарного бала скринінгу пам’яті у популяції за протоколом. Результати,
пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на посилення у
пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, агресивної поведінки, що визначалась
стандартизовано і систематично, з використанням валідизованих засобів (СВСL —
Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольний
список дитячої поведінки Ахенбаха).
Однак у пацієнтів, які приймали леветирацетам у межах довготривалого
дослідження з відкритою етикеткою з відстеженням віддалених результатів, у
середньому не спостерігалося погіршення поведінкової та емоційної функції,
зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідні показники.

Повідомлення про підозрювані побічні
реакції

Повідомлення про побічні реакції
після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу
проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього
лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам
або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних
побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через
Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати
в
оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у
недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3
блістери у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро
Лабз Лімітед / Hetero
Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса
місця провадження його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110
ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.

Unit III,
Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.