ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

Капецитабін= -Віста

(Capecitabi= ne-Vista)

Склад:=

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 500 мг; допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна PH 101, целюлоза мікрокристалічна PH 200, гіпромелоза 5сР, кремній колоїдний безвод= ний (Е 551), магнію стеарат (Е 470b);=

плівкова оболонка: гіпромелоза 5сР, титану діоксид (Е 171), тальк (Е 553b), макрогол 400, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, світло-персикового кольору, з гравіюванням «150» з одного боку. Приблизні&n= bsp;розміри: 11,4 мм × 5,9 мм;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуватої капсулоподібної форми, персикового кольо= ру, з гравіюванням «500» з одного боку. Приблизні розміри 17,1 мм х&n= bsp;8,1 мм=

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Капецитабін= — речовина, що є нецитотоксичною похідною фторпіримідину карбамату, пероральним попередником цитотоксичної сполуки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується в декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом. Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксіуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки = ДНК і РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту і загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокіне= тика.=

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502–3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 і 14 були подібними. На день 14 показник AUC 5-ФУ = був на 30–35 % вищим. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніж пропорційно дозі внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту. <= i>Всмоктування. Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, піс= ля чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'‑ДФУР. Прийом їжі зменш= ує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величи= ну площі під кривою «концентрація — час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні капецитабіну = у дозі 1250 мг/м² після прийому їжі на 14-й день максималь= ні концентрації (С_mах) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ) становили відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,= 95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Т_mах) дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг×год/мл відповідно. <= i>Розподіл. Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54&nbs= p;%, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм. Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітич= на активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так = і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних пухлин значна частина 5-Ф= У локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ= у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становило 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, = N =3D 8), тоді як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N =3D 8). При&nb= sp;вимірюванні активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорилази локалізуєть= ся у стромальних клітинах пухлини. Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β‑уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення. Період напіввиведення= (Т_1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею — 95,5 %, з калом — 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані. Комбінована терапія. У дослідженнях фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_max та AUC) і впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах. <= /span>Популяційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на доб= у 505 пацієнтів з колоректальним р= аком. Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта= за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність аланінам= інотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (ACT) не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень у хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ мож= уть підвищуватися порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції печінки. Д= ані з фармакокінетики щодо хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні.=

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого ка= пецитабіну і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (К= К). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % при зниженн= і КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ — метаболіт, що не має антипроліферативної активнос= ті.

Літній вік. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з = яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшуєтьс= я з віком (збільшення віку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.=

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м²капецитабіну дв= ічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N =3D 18) C<= sub>max капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC — на 24 % порівняно з так= ою у пацієнтів європеоїдної раси (N =3D 22). C_max метаболіту капецита= біну ФБАЛ у пацієнтів японської національності була нижча на 25 %, а AUC ни= жча на 34 %, порівняно із пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значимість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інш= их метаболітів (5'‑ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).

=

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:<= /o:p>

–           =     рак ободової кишки — застосовувати лікарський засіб в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

–&nb= sp;            = метастатичний колоректальний = рак.

Рак шлунка:

–&nb= sp;       зас= тосовувати як препарат для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.

Рак молочної залози:

–&nb= sp;            = місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози — застосовувати у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;=

–&nb= sp;            = місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози— застосовувати як монотерапію після неефективної хіміотерапії, що вкл= ючає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання= до терапії антрациклінами.

=

Протипоказання.

-      =     Тяжкі, у тому числі неочікува= ні, реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента лікарського засобу, або до фторурацилу. Діагностований повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (Д= ПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

-      =     Вагітність та годування грудь= ми.

-      =     Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

-      =     Тяжкі порушення функції печін= ки.

-      =     Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

-      =     Нещодавнє або супутнє лікуван= ня бривудином (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-      =     Протипоказання для застосуван= ня будь-якого лікарського засобу, що застосовують в комбінації.

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Бривудин.

Описана клінічно значима взаємодія між бривудин= ом і фторпіримідинами (наприклад капецитабіном, 5-фторурацилом, тегафуром) у результаті пригнічення дигідропіримідин-дегідрогенази бривудином. Ця взаємо= дія, що спричиняє підвищення токсичності фторпіримідину, потенційно може призвес= ти до летального наслідку. Таким чином, бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Повинен бути період очікування щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином і початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну.

Субстрати цитохрому Р450 2С9.

Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших лікарських засобів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р= 450, за винятком варфарину, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими лікарськими засобами (наприклад з фенітоїном).

Антикоагулянти кумаринового ряду.

Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в окремих випадках — протягом одного місяця після закінчення лікування капецитабіном.= У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення A= UC варфарину на 57 % і MHВ (м= іжнародне нормалізоване відношення) на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 і не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. Хворим, які одночасно приймають капецита= бін і пероральні антикоагулянти — похідні кумарину, необхідно проводити детальн= ий моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване відношення = чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Фенітоїн.

При одночасному застосуванні капецитабіну і фенітоїну повідомлялося про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїн= у у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі. Фолінова кислота / фолієва кислота.<= o:p>

Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносна доза лікарського засобу Капецитабін-Віста в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосува= нні з фоліновою кислотою (30 мг перорально двічі на день) — лише 2000 мг/м^=
2 на добу. Підвищена токсичність можлива при переході зі схеми 5-фторурацил/л= ейковорин на схему лікування капецитабіном. Це також може спостерігатися при застосув= анні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість = між фоліновою і фолієвою кислотами.

Антациди.

Вивчався вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну= і одного його метаболіту (5'-ДФЦР) в плазмі; на три основних метаболіти (5'-Д= ФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол<= /span>.

Спостерігалася взаємодія між алопуринолом і 5-фторурацилом із зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста й алопуринолу.

Інтерферон альфа.

Максимальна переносна доза лікарського засобу Капецитабін-Віста становить 2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² на добу) порів= няно з 3000 мг/м² на добу при застосуванні лікарського засобу Капецит= абін-Віста в режимі монотерапії.

Променева терапія.

Максимальна переносна доза лікарського засобу Капецитабін-Віста в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки — 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка до п’ятниці.

Оксаліплати= н.

При комбінованому застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з бевацизумабом чи без нього не відзначено клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб= .

Не відзначено клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів у присутності оксаліплатину.

Взаємодія лікарського засобу з їжею.=

У всіх клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом капецитабіну протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну з їжею, рекомендується приймати Капецитабін-Віста з їжею. Прий= ом лікарського засобу Капецитабін-Віста з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Особливості застосування.

Токсична ді= я, що залежить від дози.

Токсична дія, що залежить від дози, виражається= у діареї, болю у животі, нудоті, стоматиті, долонно-підошовному синдромі (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не потребують повної відміни лікарського засобу, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні застосування = лікарського засобу.<= /span>

Діарея. За хворим= и з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протидіарейні препарати (наприклад лоперамід). Діарея ІІ ступеня= за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів на добу чи дефекації вночі; діа= рея ІІІ ступеня — як збільшення кількості дефекацій до 7–9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея 4 ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій до ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками = крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхі= дності дозу лікарського засобу с= лід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратаці= я. Потрібно запобігати розвитку дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у раз= і її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з уже наявним порушенням функції нирок або у разі застосування капецитабіну одночасно з лікарськими засобами= з відомою нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або ви= ще) застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста необхідно негайно припини= ти та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адеква= тній корекції дегідратації і корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію дози у разі виникнення преципітатн= их побічних явищ проводять у разі необхідності. Долонно‑підошовний синдром.

Долонно-під= ошовний синдром також відомий як долонно-підошовні шкірні реакції або долонно-підош= овна еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією. Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого= і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісн= им набряком або почервонінням долонь і/або підошов і/або дискомфортом. Долонно-підошовний синдром ІІ ст= упеня проявляється болісним почервонінням і набряками кистей рук і/або підошов; викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначає= ться як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль доло= нь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю. Персистувальний або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня ІІ або вище) може зрештою призвести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта. У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну с= лід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступн= ій появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримують Капецитабін-Віста і цисплатин, застосування вітаміну B<= sub>6 (піридоксин) з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому не рекомендується, оскільки опубліко= вані дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Де= які дані свідчать про те, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін.<= /o:p>

Кардіотокси= чність.=

Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні ефекти більше характе= рні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні капецитабіну повідомлялося про випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокард= а, серцевої недостатності, кардіоміопатії. Призначаючи лікарський засіб Капецитабін-Віста пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритм= іями і стенокардією, необхідно виявляти обережність.

Гіпо- чи гіперкальціємія.

Під час лікування капецитабіном повідомлялося п= ро гіпо- чи гіперкальціємію. Захворюва= ння центральної чи периферичної нервової системи.

Призначаючи лікарський засіб Капецитабін-Віста<= b>пацієнтам із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад з метастазами в головний мозок чи невропатією, необхідно виявляти обережність.

Призначаючи лікарський засіб Капецитабін-Віста пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів, необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршення їхнього стану.

Антикоагуля= нти — похідні кумарину.

У досліджен= ні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація — час» (AUC) S= ‑варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, ймовірно в результаті пригнічення капецитабіном ізоферменту 2С9 системи цитохрому Р450. У хворих,= які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти — похідні кумар= ину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнар= одне нормалізоване відношення чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту. Бривудин.<= /o:p>

Бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном. Після такої лікарськ= ої взаємодії повідомлялося про летальні випадки. Повинен бути період очікування щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином і початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну (див. розділи «Протипоказання» і «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У разі випадкового прийому бривудину пацієнтами, які отримують лікування капецитабіном, слід вжити ефективних заходів з метою зменшення токсичності капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Слід розпочати усі необхідні заходи з метою попередження системних інфекцій та дегідратації.

Порушення функції печінки.

У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності для хворих з порушенням функції печінки у разі застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкост= і, незалежно від наявності чи відсутності метастазів у печінку. Якщо в результ= аті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує ве= рхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід призупинити. Застосування капецитабін= у як монотерапію можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі. Порушення функції нирок.

Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (клі= ренс креатиніну 30–50 мл/хв) підвищена порівняно з такою в загальній групі пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).

Активність ДПД є фактором, який обмежує катабол= ізм 5-фторурацилу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик виникнення пов’язаної з фторпіримідина= ми токсичності, що проявляється, зокрема, стоматитом, діареєю, запаленням слиз= ових оболонок, нейтропенією та нейротоксичністю. Пов’язана з дефіцитом ДПД токсичність зазвичай виникає під час першого курсу лікування або після підвищення дози.

Повний дефіцит ДПД.

Повний дефіцит ДПД є рідкісним станом (0,01–0,5 % осіб європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД м= ають високий ризик небезпечної для життя, у т. ч. летальної, токсичності і не повинні отримувати лікування капецитабіном (див. розділ «Протипоказання»).<= o:p>

Частковий дефіцит ДПД.

За розрахунками, частковий дефіцит ДПД спостерігається у 3–9 % європеоїдної популяції. Пацієнти з частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик виникнення тяжкої та потенційно небезпечної для життя токсичності. Для обмеження цієї токсичності слід розглянути питання про зниження початкової дози. Дефіцит ДПД слід вважати фактором, який потрібно враховувати в поєднанні з іншими рутинними показник= ами при вирішенні питання про зниження дози. Зниження початкової дози може впли= нути на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності подальші дози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.

Тестування на дефіцит ДПД.

Перш ніж розпочати застосування лікарського зас= обу Капецитабін-Віста, рекомендується провести визначення фенотипу та/або генот= ипу, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методів тестування перед лікуванням. Слід враховувати відповідні клінічні рекомендації. <= /span>

Генотипічна характеристика дефіциту ДПД.= =

Тестування на рідкісні мутації гена DPYD перед лікуванням може ідентифікувати пацієнтів з дефіцитом ДПД.=

Чотири варіації DPYD — c.1905+1G > = ;A [також відомий, як DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T та c.1236G > A/HapB3 — можуть спричин= ити повну відсутність або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіації також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком тяжкої, у т. ч. небезпечної для життя, токсичності. Відомо, що певні гомозиготні або комбіновані гетерозиготні мутації у локусі гена DPYD (наприклад комбінації 4 варіацій зі щонайменше одним алелем c.1905+1G > A або c.1679T > G) спричиняють повну або майже повну відсутність фер= ментативної активності ДПД. Пацієнти з певними гетерозиготними варіаціями DPYD (зокрема варіації c.1905+1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T і c.1236G > A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності під час лікування фторпіримідинами.

У пацієнтів європеоїдної раси частота гетерозиг= отного генотипу c.1905+1G>A в гені DPYD становить приблизно 1 %, c.2846A > T — 1,1 %, варіацій c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 % і c.1679T > G — від 0,07 до 0,1 %.

Дані щодо частоти чотирьох варіацій DPYD в інших популяціях, крім європеоїдної раси, обмежені. На цей час чотири варіації DP= YD (c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T і c.1236G > A/HapB3) вважаються практ= ично відсутніми у пацієнтів африканського (американського) або азійського походження.

Фенотипічна характеристика дефіциту ДПД.

Для фенотипічної характеристики дефіциту ДПД рекомендується перед лікуванням визначити рівень ендогенного субстрату ДПД урацилу в плазмі крові.

Високі концентрації урацилу перед лікуванням пов’язані з підвищеним ризиком токсичності. Незважаючи на невизначеність порогових значень урацилу, що вказують на повний чи частковий дефіцит ДПД, = слід вважати, що рівень урацилу в плазмі крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл свідчить про частковий дефіцит ДПД і пов’язаний з підвищеним ризиком токсичності фторпіримідину. Рівень урацилу у крові ≥ 150 нг/мл слід вважати ознакою повного дефіциту ДПД та пов’язувати з ризиком небезпечної для життя, у т. ч. летальної, токсичності фторпіримідину.

Порушення функції нирок може призвести до підвищення рівня сечовини в крові, що може стати причиною помилкової діагно= стики дефіциту ДПД у пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок. Капецитабін протипоказаний пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

Рівень сечовини в крові слід оцінювати з обережністю у пацієнтів із порушенням функції нирок (див. «Тестування на дефіцит ДПД» вище).

Офтальмолог= ічні ускладнення.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. П= ри клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції.

Лікування капецитабіном може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста<= /b>пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом застосування лікарського засобу.

Таблетки Капецитабін-Віста не слід подрібнювати= або розламувати. При контакті пацієнта або доглядача з подрібненими чи розламан= ими таблетками Капецитабін-Віста можуть виникати побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Утилізація невикористаного і протермінованого лікарського засобу.=

Надходження лікарського засобу у зовнішнє серед= овище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні во= ди і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систе= му збору відходів» за наявності такої.

Важлива інформація про допоміжні речовини.=

1 таблетка по 150 мг, містить 7,5 мг натрію, тобто лікарський засіб практично вільний від натрію.=

1 таблетка по 500 мг, містить 25 мг натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

<= /b>

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок.=

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. У разі настання вагітності під час лікування треба роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після прийому останньої дози капецитабіну. З огляду на результати досліджень генотоксичності пацієнтам чоловічої статі та їхнім партнеркам репродуктивно= го віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування і протягом 3 місяців після прийому останньої дози капецитабіну.

Вагітність.= =

Застосуванн= я лікарського засобу Капецитабін-= Віста вагітним не вивчалося, однак можна припустити, що він може бути шкідливим д= ля плода. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін сприч= иняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не слід застосовувати Капецитабін-Віста= .

Грудне годування.

Невідомо, чи проникає капецитабін у грудне молоко людини. Дослідження щодо впливу капецитабіну на вироблення грудного молока або присутності капецитабіну в грудному молоці людини не проводились. У молоці лактуючих мишей були виявле= ні значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які перебувають на грудному годуванні, невідома, жінці слід припинити годування грудьми під час лікування капецитабіном та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози. Фертильність.=

Відсутні да= ні про вплив капецитабінуна фертильність. У базові дослідження з= астосування капецитабінубули включені тільки ті жінки репродуктивного віку і чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.=

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Капецитабін може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Капецитабін= -Вістаможе призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарс= ьких засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування. Лікування слід відмінити у разі прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Лікарський засіб Капецитабін-Віста в таблетках приймати перорально= не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, ковтаючи таблетки цілими та запиваю= чи водою. Таблетки Капецитабін-Віста не слід подрібнювати або розламувати.

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші особливості поводження із препарато= м. Слід дотрим= уватися процедур безпечного поводження з цитотоксичними лікарськими засобами.

Монотерапія.

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова доза лікарського засобу Капецитабін-Віста при застосуванні як ад’ювантної терапії становить 2500 мг/м² поверхні тіла. Застосовувати у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого зробити тижневу перерву. Сумарну добову дозу лікарського засобу Капецитабін-Віста розподілити на два прийоми (по 1250 мг/м2 поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювант= ної терапії для пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців= .

Комбінована терапія.

Рак молочної залози. При застосуванні у комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по = 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою пере= рвою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м²1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральними кортикостероїд= ами, такими як дексаметазон, проводять перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін + доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка. У режимі комбінованого лікування початкову дозу лікарського засобу Капецитабін-Віста необхідно зменшити до 800‑1000 м= г/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою чи до 625 мг/м² 2 рази на добу = при безперервному застосуванні. При застосуванні у комбінації з іринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендована початкова доза становить= 800 мг/м² 2 рази на= добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає= на початкову дозу лікарського засобу Капецитабін-Віста. Протиблювотні засоби та премедикацію = для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують Капецитабін-Віста у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином, перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії для пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії станови= ть 6 місяців. Дозу лікарського = засобу Капецитабін-Віста розраховують залежно від площі поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування» нижче) початкової дози лікарського засобу Капецитабін-В= іста 1250 мг/м² чи 1000 мг/м².

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу Капецитабін-Віста 1250 мг/м² залежно від площі поверхні тіла.

Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)

Площа поверхні тіла, м²

Повна доза 1250 мг/м²

Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)

Знижена д= оза (75 %) 950 мг/м²

Знижена д= оза (50 %) 625 мг/м²

Доза на 1 прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на 1 прийом, мг

≤ 1,26

1500=

-

3

1150=

800<= /o:p>

1,27–1,38

1650=

1

3

1300=

800<= /o:p>

1,39–1,52

1800=

2

3

1450=

950<= /o:p>

1,53–1,66

2000=

-

4

1500=

1000=

1,67–1,78

2150=

1

4

1650=

1000=

1,79–1,92

2300=

2

4

1800=

1150=

1,93–2,06

2500=

-

5

1950=

1300=

2,07–2,18

2650=

1

5

2000=

1300=

≥ 2,19

2800=

2

5

2150=

1450=

Таблиця 2<= /span>

Розрахунки стандартно= ї та зниженої початкової дози лі= карського засобу Капецитабін-Віста 1000 мг/м2 залежно від площі поверхні тіла.

Площа поверхні тіла, м²

Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)

Повна доза 1000 мг/м²

Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)

Знижена д= оза (75 %) 750 мг/м²

Знижена д= оза (50 %) 500 мг/м²

Доза на 1= прийом, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прийом, мг

Доза на 1 прийом, мг

≤ 1,26

1150=

1

2

800<= /o:p>

600<= /o:p>

1,27–1,38

1300=

2

2

1000=

600<= /o:p>

1,39–1,52

1450=

3

2

1100=

750<= /o:p>

1,53–1,66

1600=

4

2

1200=

800<= /o:p>

1,67–1,78

1750=

5

2

1300=

800<= /o:p>

1,79–1,92

1800=

2

3

1400=

900<= /o:p>

1,93–2,06

2000=

-

4

1500=

1000=

2,07–2,18

2150=

1

4

1600=

1050=

≥ 2,19

2300=

2

4

1750=

1100=

Корекція до= зи у процесі лікування.

Загальні рекомендації.

Явища токсичності при застосуванні лікарського засобу Капецитабін-Віста можна усу= нути симптоматичною терапією і/або зміною дози (перервавши лікування чи зменшивши дозу лікарського засобу). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшу= ють.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть б= ути серйозними чи загрожувати життю, наприклад алопеція, зміна смакових відчутт= ів, зміни нігтів, застосування лікарського засобу Капецитабін= -Віста можна продовжувати в тій самій дозі. = Пацієнтів, які отримують Капецитабін-Віста, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені до= зи не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність.

Хворим із вихідним рівнем нейтрофілів < 1,5 × 10⁹/л і/або тромбоцитів < 100 × 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію с= лід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних дослід= жень виявлено зниження рівня нейтрофілів < 1,0 × 10^{9/л
або тромбоцитів < 75} &t= imes; 10⁹/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (N= CIC СТС, версія 1).

Таблиця 3=

Схема зниження дози лікарського засобу Капецитабін-Віста (3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Ступінь токсичності*

Зміни дози протягом курсу терапії

Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)

Ступінь І=

Дозу не змінюють

Дозу не змінюють

Ступінь I= I

– з першою появою ознак токсичності

Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1

100 %

– з другою появою ознак токсичності

75 %

– з треть= ою появою ознак токсичності

50 %

– з четве= ртою появою ознак токсичності

Відмінити лікарський засіб

Не застосовується

Ступінь III

– з першою появою ознак токсичності

Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1

75 %

– з другою появою ознак токсичності

50 %

– з треть= ою появою ознак токсичності

Відмінити лікарський засіб=

Не застосовується

Ступінь IV

– з першою появою ознак токсичності

Відмінити лікарський засіб або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1

50 %

– з другою появою ознак токсичності

Відмінити лікарський засіб

Не застосовується

*В= ідповідно до загальних критеріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США, версія 4.0. Щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. розділ «Особливості застосування».

=

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами.
Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні лікарсь= кого засобу Капецитабін-Віста протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відпов= ідно до таблиці 3 та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії лікарським засобом Капецитабін-Віста чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інш= их препаратів до того часу, коли буде можливим призначення всіх компонентів сх= еми. При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря,= не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію лікарським засобом = Капецитабін-Віста необхідно продовжувати та провести ко= рекцію дози інших лікарських засобів — компонентів схеми відповідно до інструкцій = для медичного застосування.

Якщо необхідна відміна інших лікарських засобів — компонентів схеми, застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста можна продовжити у разі досягнення не= обхідних умов для повторного призначення.

Наведені рекомендації стосуються всіх показань для застосування та = всіх груп пацієнтів. Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарс= ькими засобами

Зміну дози у разі виникнення явищ токсичності при безперервному реж= имі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхі= дно проводити відповідно до таблиці 3 та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція до= зи в особливих випадках.

Хворі з порушеннями функції печінки.

Даних з без= пеки та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо, щоб надати рекомендації щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функ= ції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Хворі з порушеннями функції нирок.

Капецитабін протипоказаний хворим з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта — Голта, нижче 30 мл/хв на початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій 3 або 4 ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/= хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції.= Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м²). Для хв= орих з вихідною помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг= /м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (к= ліренс креатиніну 51–80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. Рекомендується ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічн= их явищ 2, 3 або 4 ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну до менше 30 мл/хв застосування лікарського засобу Капецитабін-Віста необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як для монотерапії капецитабіном, = так і для комбінованої терапії.

Хворі літнь= ого віку.

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих в= іком ≥ 60 років побічні реакції 3 та 4 ступенів, пов’язані з лікуванн= ям, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні лікарського засобу = Капецитабін-Віста в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побічних реакцій 3 = ;та 4 ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих ві= ком ≥ 60 років. При зас= тосуванні лікарського засобу Капецитабін-Віста у комбінації з доцетакселом у хвор= их віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побічних реакцій = 3 та 4 ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні капецитабіном і доцетакселом рекомендується зменшити початкову до= зу лікарського засобу Капецитабін-= Віста до 75 % (950 мг/м² двічі на добу). У разі відсутності = явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком ≥ 60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселом дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м²двічі на добу.

=

Діти.

Безпека і ефективність застосування капецитабіну дітям не вивчалися.

=

Передозування.

Симптоми. Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку.

Лікування. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримувальні заходи з метою корекції клінічних проявів і запобігання можливим ускладненн= ям.

=

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки капецитабіну ґрунтується на даних більше 3000 паціє= нтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії = при різних показаннях для застосування. Профіль безпеки монотерапії капе= цитабіном при метастатичному раку молочної залоз= и, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним. Найбільш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошов= ний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія. Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно чи віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, спостерігалися у клінічних дослідженнях монотерапії капецитабіном та в клінічних дослідженнях застосуван= ня капецитабу у комбінації з різними схемами хіміоте= рапії при різних показаннях для застосування. Для опису частоти побічних реа= кцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкі (< 1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія капецитабіном.<= /i>

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіно= м, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних в ході трьох основних досліджень за участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною частотою= в об’єднаному аналізі. Інфекції = та інвазії: часті — гер= пес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті= — сепсис, інфекції сечових шляхів, целюл= іт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожни= ни, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.<= /span>

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті — ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часті — анемія, нейтропенія; нечаст= і — фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшен= ня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) / подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті — реакції підвищеної чутливос= ті, ангіоневротичний набряк.

З боку обміну речовин, метаболізму= : дуже часті — анорексія; часті — дегідра= тація, зменшення маси тіла; нечасті — цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часті — безсоння, депресія; нечасті= — сплутаність свідомості, гострий тривож= ний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часті — головний біль, загальмовані= сть, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасті — афазія, порушення пам’яті, атаксія, си= нкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична нейропатія; дуже рідко — токсична лейкоенцефалопатія. З боку органів зору: часті — сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразн= ення органів зору; нечасті — зн= иження гостроти зору, диплопія; рідко — стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

З боку органів слуху та лабіринту вуха= : нечасті — запаморочення, біль у вухах= .

З боку серця: нечасті — нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія/інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко — фібриляція шлуночків, подовження інтер= валу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

Судинні розлади: часті — тромбофлебіт; нечасті — тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: ча= сті — задишка, носові кровотечі, кашель, рин= орея; нечасті — легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті — діа= рея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті — шлунково-кишкові кровотечі, запори, бі= ль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті — кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часті — гіпербілірубінемія, відхиле= ння рівня функціональних печінкових тестів; нечасті — жовтяниця; рідко — печінкова недостатність та холестатичний гепатит.<= /p>
З боку шкіри і підшкірної клітковини: = дуже часті — синдром долонно-підо= шовної еритродизестезії (на основі постмаркетингового досвіду, персистувальний або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців — див. розділ «Особливості застосування»); часті — висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкір= и, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, поруш= ення з боку нігтів; нечасті — утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпур= а, оборотний променевий синдром; рід= ко — шкірний червоний вовчак; дуже рідко — тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті — біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті — набряк суглобів, біль у кістках, біль в обличчі, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.<= /span>

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті — гідронефроз, нетримання сеч= і, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

Розлади репродуктивної системи та молочних за= лоз: нечасті — вагінальні кровотечі. Загальні розлади: дуже часті = — слабкість, астенія; часті — гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті — набряк, лихоманка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температ= ури тіла.

У контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія капецитабіном» вказані тяжкі побічні реакції і/або побічні реакції, що загрожують життю (3–4 ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія.

Нижче наведено побічні реакції, які зареєстровані при застосуванні капецитабін= уу комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів додатково до вже зареєстрованих при монотерапії і/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприкл= ад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатин= у, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні капецитабін= у.

Інфекції та інвазії: часті — оперізувальний лишай, інфек= ції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.=

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті — нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія= *; часті — пригнічення кістко= вого мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часті — реакції підвищеної чутливос= ті; рідкі — ангіоневротичний набряк.

З боку обміну речовин, метаболізму= : дуже часті — зни= ження апетиту; часті — гіпокаліє= мія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часті — розлади сну, неспокій.=

З боку нервової системи: дуже часті — пар= естезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часті — нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часті — сльозоточивість; часті — порушення зору, сухість очей, біль в очах, зниження гостроти зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту вуха= : часті — дзвін у вухах, зниження слу= ху.

Кардіальні порушення: часті — фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда. Судинні&nb= sp;розлади: дуже часті — набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті — припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клі= тки та середостіння: дуже часті — ангіна, дизестезія глотки; часті — гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті — зап= ор, диспепсія; часті — кровоте= чі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротов= ої порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, бі= ль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизесте= зії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожни= ни, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті — відхилення рівня функціонал= ьних печінкових тестів. З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті — алопеція, порушення з боку нігтів; часті — гіпергідроз, еритематозні висипи, кропив’янка, нічна підвищена пітливість. З боку опорно-рухо= вої системи та сполучної тканини: дуже часті — артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті — біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часті — гематурія, протеїнурія, зни= ження кліренсу креатиніну нирками, дизурія; рідко — гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади: дуже часті — підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури; часті — запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біл= ь у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції= у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції. Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті — забиття.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції 3–4 ступеня.

Опис окремих побічних реакцій.

Долонно-підошовний синдром.=

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на д= обу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної тера= пії раку ободової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікуван= ня раку молочної залози) реєструвався у 53‑60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м<= sup>2 двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30&nbs= p;% хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 % ДІ [довірчий інтервал] 201–288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’я= зані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), з= меншення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початк= овий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея.

Виникнення діареї під час лікування капецитабін= ом спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами метааналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієн= тів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї п= ри всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років= ), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно бу= ли пов’язані такі коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг= ) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування. Кардіотоксичність.

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів — учасників 7 клінічних досліджень (2 — фази ІІІ і 5 — фази ІІ при метастатич= ному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопаті= я, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть. Енцефалопатія.
Окрім зазначених побічних реакцій, монотерапія капецитабін= ом на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненн= ям енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Контакт з подрібненими чи розламаними таблетк= ами капецитабіну.

У разі контакту з подрібненими чи розламаними таблетками капецитабіну повідомлялося про такі побічні реакції: подразнення очей, набряк очей, висип на шкірі, головний біль, парестезія, діарея, нудот= а, подразнення шлунка та блювання.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів.=

Хворі літнього віку. У пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію= капецитабін= ом та комбіноване лікування капеци= табіном і доцетакселом, спостерігався підвищен= ий ризик частоти виникнення побічних реакцій 3 та 4 ступеня і серйозних побічн= их реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком < 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном і доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком < 60 років.=

Метааналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів — учасників 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому = та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать.

Метааналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів — учасників 14 клінічних досліджень при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-під= ошовного синдрому та діареї, а також зниже= нням ризику розвитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок.<= /span>

У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримув= али монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3= і 4 ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок: 36 % — у хворих без порушення функції нирок (N =3D 268), 41&nbs= p;% — у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня (N =3D 257) та 54 % = — у хворих з помірною нирковою недостатністю (N =3D 59). У хворих з помірною ни= рковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози — 44 % порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно і частіше спостерігалася передчасна відміна лікування — у 21 % хворих під час перших двох курсів порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції н= ирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua
=

Термін придатності.

3 роки.

=

Умови зберігання.

Зберігати п= ри температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів (дозування 150 мг) або по 12 блістерів (дозування 500 мг) у пачці= з картону.

=

Категорія відпуску.

За рецептом= .

=

Виробник. <= /span>Ремедіка Лімітед

=

Місцезнаход= ження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

вул. Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, Лімасол, 3056, Кіпр.

Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)
Площа поверхні тіла, м²	Повна доза 1250 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)	Знижена д= оза (75 %) 950 мг/м²	Знижена д= оза (50 %) 625 мг/м²
Доза на 1 прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прийом, мг	Доза на 1 прийом, мг
≤ 1,26	1500=	-	3	1150=	800<= /o:p>
1,27–1,38	1650=	1	3	1300=	800<= /o:p>
1,39–1,52	1800=	2	3	1450=	950<= /o:p>
1,53–1,66	2000=	-	4	1500=	1000=
1,67–1,78	2150=	1	4	1650=	1000=
1,79–1,92	2300=	2	4	1800=	1150=
1,93–2,06	2500=	-	5	1950=	1300=
2,07–2,18	2650=	1	5	2000=	1300=
≥ 2,19	2800=	2	5	2150=	1450=

Площа поверхні тіла, м²	Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)
Повна доза 1000 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)	Знижена д= оза (75 %) 750 мг/м²	Знижена д= оза (50 %) 500 мг/м²
Доза на 1= прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прийом, мг	Доза на 1 прийом, мг
≤ 1,26	1150=	1	2	800<= /o:p>	600<= /o:p>
1,27–1,38	1300=	2	2	1000=	600<= /o:p>
1,39–1,52	1450=	3	2	1100=	750<= /o:p>
1,53–1,66	1600=	4	2	1200=	800<= /o:p>
1,67–1,78	1750=	5	2	1300=	800<= /o:p>
1,79–1,92	1800=	2	3	1400=	900<= /o:p>
1,93–2,06	2000=	-	4	1500=	1000=
2,07–2,18	2150=	1	4	1600=	1050=
≥ 2,19	2300=	2	4	1750=	1100=

Ступінь токсичності*	Зміни дози протягом курсу терапії	Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)
Ступінь І=	Дозу не змінюють	Дозу не змінюють
Ступінь I= I
– з першою появою ознак токсичності	Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1	100 %
– з другою появою ознак токсичності	75 %
– з треть= ою появою ознак токсичності	50 %
– з четве= ртою появою ознак токсичності	Відмінити лікарський засіб	Не застосовується
Ступінь III
– з першою появою ознак токсичності	Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1	75 %
– з другою появою ознак токсичності	50 %
– з треть= ою появою ознак токсичності	Відмінити лікарський засіб=	Не застосовується
Ступінь IV
– з першою появою ознак токсичності	Відмінити лікарський засіб або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0–1	50 %
– з другою появою ознак токсичності	Відмінити лікарський засіб	Не застосовується