для медично= го застосування лікарського засобу

КЕТОРОЛАК-ЛУБНИФАРМ

(KETOROLAC-Lubnypharm<= /span>)

<= /b>

Склад:

діюча речов= ина: кеторолак (ketorolac);

1 мл розчину містить кеторолаку трометамолу 30 мг;

допоміжні речовини: етанол (96 %), натрію хлорид, натр= ію гідроксид, вода для ін’єкцій.

=

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні в= ластивості: прозорий розчин з жовтуватим відтінком, практично вільний від частинок.

Нестероїдні протизапальні і протиревматичні засоби.

Код АТX М01А В15.

=

Фармакологічні властивості. =

Фар= макодинаміка.

Кеторолаку= трометамол є нестероїдним протизапальним засобом (НПЗЗ),<= span style=3D'letter-spacing:2.85pt'> що демонструє аналгетичну ак= тивність. Механізм дії кеторолаку (як і інших НПЗЗ) зрозумілий не до кінця, але може полягати в інгібуванні синтезу простагландинів. Біолог= ічна активність кеторолаку трометамолу= пов’язана з S-формою. Кеторолаку трометамол не має седативних або анксіолітич= них властивостей.

Найбільша різниця між великими та малими дозами кеторолаку полягає у тривалості аналгезії. Аналгетична доза кеторолаку чинить також протизапальну дію.

Фармакокіне= тика.

Кеторолаку трометамол є рацемічною сумішшю [-]S- та [+]R-енантіометричних форм, причому аналгетична активність зумов= лена S-формою. Після внутрішньом’язовог= о введення кеторолак швидко та повні= стю абсорбується. Середня максимальна плазмова концентрація у=       2,2 мкг/мл досягається у середньому через 50 хвилин після введення одноразової дози 30 мг.

Лінійна фармакокінетика. = У дорослих після внутрішньом’язовог= о введення кеторолаку трометамолу = у рекомендованих діапазонах дозув= ання кліренс рацемату не змінюється. Це вказує на те, що фармакокінетика кеторолаку троме= тамолу у дорослих після одноразового або багаторазових внутрішньом’язових введень кеторолаку трометамолу є лінійною. При більш високих рекомендованих дозах спостерігається пропорційне підвищення конц= ентрацій вільного та зв’язаного рацемату.

Препарат погано проникає через гематоенцефалічн= ий бар’єр. Кеторолак проникає через плаценту та у невеликих кількостях – у грудне молоко. Більше 99 % кеторолаку у<= span style=3D'letter-spacing:-1.05pt'> плазмі крові зв’язано з білками у межах широкого діапазо= ну концентрацій.

Таблиця приблизних середніх фармакокінетичних параметрів

Фармакокінетичні параметри (одиниці)

15 мг

30 мг

60 мг

Біодоступність (ступінь)

100 %

Т _max¹ (хв)

33 ± 21*

44 ± 29=

33 ± 21*

С _max²(мкг/мл) (одноразове введення)

1,14 ± 0,32*<= /o:p>

2,42 ± 0,69

4,55 ± 1,27*<= /o:p>

С _max = (мкг/мл) (у рівноважному стані при застосуванні 4 рази на добу)<= /p>

<= /span>

1,56 ± 0,44*<= /o:p>

<= /span>

3,11 ± 0,87*<= /o:p>

<= /span>

Не застосовується<= sup>#

С_min³ (мкг/мл) (у рівноваженому стані при застосуванні 4 рази на добу)

0,47 ± 0,13*<= /o:p>

0,93 ± 0,26*<= /o:p>

Не застосовується<= o:p>

С _avg⁴ (мкг/мл) (у рівноважному стані при засто= суванні 4 рази на добу)

0,94 ± 0,29*<= /o:p>

1,88 ± 0,59*<= /o:p>

Не застосовується

V_b⁵⁼ (л/кг)<= o:p>

0,175 ± 0,039=

¹ Час досягнення максимальної плазмової концентрації.

² Максимальна концентрація у плазмі крові.

³ Мінімальна концентрація у плазмі крові.

⁴ Середня концентрація у плазмі крові.

⁵ Об’єм розподілу.

* Середнє значення було змодельоване з використанням даних плазмової концентрації, а стандартне відхилення було змодельо= ване з використанням відсоткового коефіцієнта варіації для даних значень C_m=
ax та Т_max.

^# Не застосовується, тому що 60 мг рекомендовано застосовувати тільки = як одноразову дозу.

[середнє значення ± середнє відхилення (СВ)]

Метаболізм. Кеторолаку= трометамол значною мірою метаболізується у печінці. Продуктами метаболізму є гідроксильовані та кон’юговані форми похідного препарату. Продукти метаболізму та деяка частина незміненого препарату виводяться із сечею.

Екскреція. Основним шляхом виведення кеторолаку та його метаболітів є нирковий. Приблизно    92 % введеної дози визначається у сечі: 40 % – у виг= ляді метаболітів та 60 % – у вигля= ді незміненого кеторолаку. Приблизно 6 % дози виводи= ться з калом. У дослідженні одноразової дози кеторолаку 10 мг (n =3D 9) було продемонстровано, = що S-енантіомер виводиться вдві= чі швидше за R-енантіомер, а клір= енс не залежить від способу введення. Це означає, що співвідношення плазмових концентрацій S-енантіомера/R-енантіомера після кожної дози зменшується з часом. Відмінності між S- та R-формами в організмі людини незначні або відсутні. Т_½S-енантіомера кеторолаку трометамолу становить при= близно 2,5 години (СВ ± 0,4), а R-енантіомера –   5 го= дин (СВ ± 1,7).

В ін= ших дослідженнях повідомляли, щ= о Т_½ рацемату становить 5= –6 годин.

Накопичення. Кеторолаку трометамол, який= вводили внутрішньовенно болюсно і кожні       6 годин протягом 5 днів здоровим добровольцям (n <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:UK;mso-f= areast-language: UK'>=3D 13), не продемонстрував с= уттєвої різниці у 1-й та 5-й день. Мінімальні рівні у середньому становили 0,29<= span style=3D'letter-spacing:1.55pt'> мкг/мл (СВ ± 0,13) у 1-й день та 0,55 мкг/мл (СВ ± 0,23) у 6-й день. Рівноважний стан був досягнутий після четвертої<= span style=3D'letter-spacing:.4pt'> дози. Кумуляція кеторолаку трометамолу в окремих групах пацієнтів (пацієнти літнього віку, діти, пацієнти з нирковою недостатністю= або захворюваннями печінки) не досліджували.

Фармакокін= етика в = окремих групах пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Спира= ючись тільки на дані, отримані після одноразового введення, Т_½ рацемату кеторолаку трометамолу збільшувався з 5 до 7 годин у пацієнтів літнього віку                  (65–= 78 років) порівняно з молодими здоровими добровольцями (24–35 років).

Діти. Фармакокін= етичні дані щодо внутрішньом’язового введення кеторолаку трометамолу діт= ям відсутні.

Ниркова недостатність. Спираючись тільки на дані, отримані після одноразо= вого введення препарату, середній Т½ кеторолаку трометамолу у пацієнтів із порушеннями функції нирок становить 6–19 годин і залежить від вираженості порушень. Кореляції між кліренсом креатиніну та загальним кліренсом кеторол= аку трометамолу у пацієнтів літнь= ого віку та пацієнтів із порушенням функції нирок майже немає (r =3D 0,5). У пацієнтів із захворюванням нирок значення AUC₈ кожного з енанті= омерів підвищується майже на 100 % порівняно зі здоровими добровольцями. Об’єм розподілу подвоюється для S-енантіомера та збільшується на ¹/₅ для      R-енантіомера. Збільшення об’єму розподілу кеторолаку трометамолу вказує на збільшення незв’язаної фракц= ії.

Печінкова недостатність. = Значення Т_½,AUC₈ та C_max у 7 пацієнтів із захворюванням печінки суттєво не відрізнялися= від показників здорових добровольців.

<= /p>
Клінічні характеристики.

Показання.<= /span> Купірування помірного та сильного післяопераційного болю протягом нетривалого часу.

<= /p>
Протипоказа= ння.

&nb= sp; Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого компонента лікарського засобу, або до інших НПЗЗ (нестероїдних протизапаль= них засобів).

&nb= sp; Активна пептична виразка, нещодавня шлунково-кишкова кровотеча або перфорація, виразкова хвороба або шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі.

&nb= sp; Наявна або підозрювана шлунково-кишкова кровотеча.

&nb= sp; Алергічні реакції, такі як бронхіальна аст= ма, риніт, ангіоневротичний набряк або кропив’янка, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або іншими НПЗЗ в анамнезі (через можливість виник= нення тяжких анафілактичних реакцій).

&nb= sp; Бронхіальна= астма в анамнезі.

&nb= sp; Не застосовувати як аналгезуючий= засіб перед і під час оперативного втручання та маніпуляцій на коронарних судинах, оскільки він затримує агрегацію тромбоцитів і протипоказаний також= під час операції через підвищений ризик кровотечі.

&nb= sp; Тяжка серцева недостатність.

&nb= sp; Повний або частковий синдром носових поліпів, набряку Квінке або бронхоспазму.<= /p>
&nb= sp; Не застосовувати пацієнтам, у яких було оперативне втручання з високим ризиком крововиливу або<= span style=3D'letter-spacing:-.35pt'> неповної зупинки кровотечі та пацієнтам, які отримують антикоагулянти, включаючи низькі<= span style=3D'letter-spacing:-.1pt'> дози гепарину (2500–5000 одиниц= ь кожні 12 годин).

&nb= sp; Печінкова або помірна чи тяжка ниркова недостатність (рівень креатиніну у сироватці крові більше 160 мкмоль/л).

&nb= sp; Підозрювана= або підтверджена цереброваскулярна кровотеча, гемо= рагічний діатез, включаючи порушення згортання крові та високий ризик кровотечі.

&nb= sp; Одночасне лікування іншими НПЗЗ (включаючи селективні інгі= бітори циклооксигенази), ацетилсаліциловою<= span style=3D'letter-spacing:.1pt'> кислотою, варфарином, пентоксифілі= ном, пробенецидом або солями літію.

&nb= sp; Гіповолемія= , дегідратація з ризиком ниркової недостатності внаслідок зменшення об’єму рідини.

&nb= sp; Вагітність,= пологи, перейми та період годування груддю.

&nb= sp; Застосування дітям віком до 16 років.

&nb= sp; Протипоказа= не епідуральне або інтратекальн= е введення препарату. <= /span>

<= /b>

<= /b>

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші<= span style=3D'letter-spacing:1.8pt'> види взаємодій.

Кеторолак значною мірою зв’язується з білками плазми крові (у середньому на 99,2 %). Кеторолаку трометамол не змінює фармакокінети= ку інших засобів через індукцію або інгібування ферментів.

Не можна застосовувати одночасно з кеторолаком.

Варфарин, дигоксин, саліцилати і гепарин. Кеторолаку трометамол незна= чно зменшував зв’язування варфарину з= білками плазми крові іп vitro та не змінював зв’язування дигоксину з білками плазми крові. Дослідженн= я іп vitro вказують, що при терапевтичних концентраціях са= ліцилатів (300 мкг/мл) зв’язування кеторолаку зменшувалося приблизно з 99,2 % до 97,5 %, що вказувало на потенційне дворазове збільшення рів= нів незв’язаного кеторолаку у плазмі крові. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, цетамінофену, фенітоїну, толбутаміду не змінюють зв’язування кеторолаку трометамолу з білками плазми крові. Одночасне застосування кеторолаку та профілактичне застосування гепа= рину у невеликих дозах (2500–5000 ОД за 12 годин) широко не вивчено, але може бу= ти пов’язане з підвищеним ризиком кровотечі. Пацієнтам, які застосовують антикоагулянти або гепарин у малих дозах, не можна вводити кеторолак.

Антитромботичні засоби та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Підвищується ризик кровотечі у шлунково-кишковому тракті (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагуля= нти. При одночасному застосуванні з<= span style=3D'letter-spacing:.4pt'> антикоагулянтами можливе                      посилення кровотеч. Одночасне застосування з антикоагулянтами (такими як варфарин) протипоказано.

Пентоксифіл= ін. Одночасне застосування кеторолаку трометамолу і пентоксифіліну підвищує ризик по= яви кровотечі.

Інші НПЗЗ та ацетилсаліцилова кислота. При застосуванні з ацетилсаліцилов= ою кислотою зв’язування кеторолаку з<= span style=3D'letter-spacing:2.75pt'> білками плазми крові зменшується, хоча кліренс вільного кеторолаку не змінюється. Клінічне значення цього виду взаємодії невідоме, хоча, як і при застосуванні інших НПЗЗ, не можна одночасно призначати кетор= олаку трометамол та ацетилсаліц= илову кислоту або інші НПЗЗ через= потенційне підвищення частоти виникнення побічних явищ.

Діуретики.<= /span> У деяких пацієнтів кеторолак здатен зменшувати натрійуретичну дію фуросеміду і тіазидів. Під час супутньої терапії із застосуванням НПЗЗ за пацієнтом слід уважно спостерігати щодо появи ознак ниркової недостатності, а також щоб упевнитися в ефективності діуретичних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»). У здорових добровольці= в з нормальним об’ємом крові кеторолак знижує діуретичний ефект фуросеміду приблизно на 20 %, тому при призначенні кеторолаку пацієнтам із серцевою де= компенсацією необхідна особлива увага.

Пробенецид.= Супутнє застосування кеторолаку тромета= молу і пробенециду призводило до зниження кліренсу кеторолаку і значного підвищення його плазмових рівнів і Т_½. Отже, од= ночасне застосування кеторолаку трометамолу і пробенециду<= span style=3D'letter-spacing:-.1pt'> протипоказане.

Окспентифілін. Не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком розвитку= крововиливів.

Літій. Протипоказа= но одночасне застосування НПЗЗ і препаратів літію, оскільки можлива інгібіція ниркового кліренсу літію, збільшення концентрації літію у плазмі крові та токсичності літію.

Опіоїдні аналгетики. Посилюється ефект опіоїдних аналгетиків, що дозволяє зменшувати дозу останніх пр= и знеболюванні.

Лікарські засоби в комбінації з кеторолаком слід призначати з обережністю.=

Антитром= ботичні засоби та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).

Підвищується ризик кровотечі шлунково-кишков= ого тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби.

Одночасний прийом з НПЗЗ збільшує ризик кровотечі.

Метотрексат. Одночасно призначати слід з обережністю.<= /span> Інгібітори АПФ. Одночасне застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального = ферменту (АПФ) підвищує ризик розвитку порушень функції нирок, зокрема у пацієнтів зі зменшеним об’ємом міжклітинної рідини.=

НПЗЗ можуть зменшувати гіпотензивну дію інгібіторів АПФ. Про таку взаємодію слід пам’ят= ати при призначенні НПЗЗ разом з інгібіторами АПФ.

β-блокатори.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:RU'> Кеторолак та інші НПЗЗ послаблюють гіпотензивну дію β-блокаторів.=

Антагоністи рецепторів ангіотензину-ІІ.= Кеторолак та інші НПЗЗ послаблюють гіпотензивну дію антагоністів рецепторів ангіотензину-ІІ.

Протисудомні засоби. Повідомляли про поодинокі випадки виникнення судом під час одночасного застосування кеторолаку трометамолу та протисудомних= засобів (фенітоїну, карбамазепін= у).

Психотропні= засоби. При одночасному застосуванні кеторолаку і психотропних засобів (флуоксетину, тіотексену, алпразоламу) повідомляли про виникнення галюцинацій.

Кортикостер= оїди. Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, з обережністю слід одночасно призначати кортикостероїди через підвищений ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі.

Хіноліни. Пацієнти, які приймають хіноліни, мають підвищений ризик виникнення судом.

Протидіабет= ичні засоби. НПЗЗ можуть посилити дію похі= дних сульфонілсечовини.=

Противірусні засоби. <= /i>Одночасне= застосування НПЗЗ із зидовудином підвищує ризик гематологічної токсичності. Існує підвищений ризик гемартрозу та гематоми у ВІЛ-інфікованих,= які страждають на гемофілію та= які лікуються одночасно зидовудином та ібупрофе= ном. Ритонавір може підвищити концентрацію НПЗЗ.

Такролімус.= НПЗЗ збільшують ризик нефротоксичності.

Препарати, = що містять часник, цибулю, гінкго дволопатеве, можуть посилювати ефект кеторолаку та підвищувати ризик розвитку геморагічних ускладнень.

Неполяризуючі міорелаксантu. Офіційних досліджень супут= нього застосування кеторолаку трометамолу= і міорелаксантів не проводили. НПЗЗ можуть зменшити виведення баклофену (збільшує= ться ризик токсичності). У дослідженнях на тваринах та у людей не було свідчень того, що кеторол= аку трометамін індукує або інгібує ферменти печінки, які здатні метаболізувати = його або інші препарати. Отже, не очікується, що кеторолак буде змінювати фармакокінетику інших препаратів шляхом механізму індукції або інгібування ферментів.

Циклоспорин= . Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, протипоказано одночасне застос= ування циклоспорину через підвищений ризик виникненн= я нефротоксичної дії.

Міфепристон= . Після застосування міфепристону протягом 8–12<= span style=3D'letter-spacing:1.3pt'> днів не слід застосовувати НПЗЗ, оскільки вони можуть послаблювати ефекти міфеприст= ону.

Серцеві глікозидu. НПЗЗ можуть посилювати серцеву недостат= ність, зменшувати швидкість клубочкової фільтрації та підвищувати плазмові рівні серцевих глікозидів при одночасному застосуванні з останніми.

Кеторолак не впливає на зв’язування дигоксину з протеїнами плазми крові. Дослідження in vitro показують, що в разі терапевтичної концентрації (300 мкг/мл) саліцилатів, а також у разі більшої їх концентрації ступінь зв’язування кеторолаку з протеїнами плазми крові зменшується з 99,2 до    97,5 %. Дигоксин, варфарин, парацетам= ол, фенітоїн і толбутамід у терапевтичних концентраціях не змінюють зв’язування кеторолаку з протеїнами крові. Оскільки кеторолак є сильнодіючим засобом і вміст його у плазмі крові незначний, малоймовірно, що він може суттєво витісняти інші лікарські засоби зі зв’язків з протеїнами плазми.=

Вплив на результати лабораторних аналізів.

Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів та може подовжувати час кровотечі.

При застосуванні кеторолаку для полегшення післяопераційного болю зменшується необхідність одночасного застосування опіоїдних аналгетичних засобів.

=

Особливості= застосування.

Імовірність= виникнення побічних ефект= ів можна мінімізувати, застосовуючи найменшу ефекти= вну дозу протягом найкоротшого проміжку часу, необхідного для контролю си= мптомів. Лікарі мають знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хвилин після парентерального введення.

Слід уникати одночасного застосування кеторолаку та інших НПЗЗ, а також селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (див. розділ «Протипоказання»).

Комбіноване= застосування кеторолаку тромет= амолу внутрішньом’язово та перорально дорослим пацієнтам не має перевищувати 2 дні.

При лі= куванні пацієнтів із серцевою, нирковою або печінковою недостатністю, які приймають діуретики, або пацієнтів після хірургічного втручання з гіповолемією необхідно проводити ретель= ний контроль діурезу та функцій нирок.

Застосування пацієнтам літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) застосування НПЗЗ частіше спричиняє небажані побічні реакції, особливо кровотечу і перфорацію шлунково-кишкового тракту,= у т.ч. з летальним наслідком (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Збільшення такого роду ризику, пов’язаного з ві= ком, характерне при застосуванні всіх НПЗЗ.

Порівняно з пацієнтами молодшого віку у цих пацієнтів збільшений плазмовий період напіввиведення і знижений кліренс у плазмі крові. Тому пацієнтам літнього в= іку не рекомендується призначати загальну добову дозу, що перевищує 60 мг (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»).

Розлади з б= оку шлунково-кишкового тракту. Епідеміологічні дані свідчать, що, порівняно з деякими іншими НПЗЗ, застосування кеторолаку (особливо не за затвердженими показаннями і/або тривалий час) може бути пов’язано з підвище= ним ризиком порушень органів травної системи. Кеторолаку трометамол здатний спричиняти тяжкі побічні реакції з боку травного тракту, наприклад кровотечу, виразку та перфорації шлунково-кишкового тракту. Ці побічні явища можуть виникати у пацієнтів, які застосовують кеторолаку трометамол, у будь-який час після симптомів-передвісників або без них і можуть мати летальні наслідки.<= span style=3D'letter-spacing:.9pt'> Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Але побічні явища можуть виникати навіть при нетривалій терапії. Крім наявності в анамнезі виразкової хвороби, особливо з кровотечею або перфорацією, про= вокуючими факторами є одночасне застосування пероральних кортикостероїдів, антикоагулянтів, довгот= ривала терапія НПЗЗ, паління, вживання алкогольних напоїв, літн= ій вік та поганий стан здоров’я у цілому. слід ретельно зважити необхідність комбінувати = НПЗЗ із гастропротекторами, наприклад з мізопростолом або інгібітором протонного насоса. Більшість спонтанних звітів про явища з боку травного тракту стосували= ся пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів, тому при лікуванні такої категорії хвор= их слід приділяти їм особливу увагу і при виникненні підоз= ри кеторолак слід відмінити. Пацієнтам із групи ризику слід призначати альтернативний вид терапії, до якої не входять НПЗЗ. Пацієнти (особливо літнього віку) з діагностованими порушеннями шлунково-кишкового тракту (ШКТ) в анамнезі, повинні повідомляти= про кожен абдомінальний симптом (особливо кровотечі шлунково-кишкового тракту).= На згадані симптоми важливо звернути посилену увагу на початку лікування.=

Якщо у пацієнта, який приймає кеторолак, діагностується кровотеча або виразка шлунково-кишкового тракту, застосування препарату слід припинити.

Слід з обережністю застосовувати НПЗЗ пацієнтам із хворобою Крона= та виразковим колітом в анамнезі через можливість погіршення перебігу захворювання.

НПЗЗ, включ= аючи кеторолак, можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком розриву шлунково-кишкового анастомозу. Рекомендується ретельний медичний нагляд та обережність при застосуванні кеторолаку після операцій на шлунково-кишковому тракті.

Анафілактич= ні (схожі на анафілактичні) реакції.

Анафілактич= ні (схожі на анафілактичні) реакції (такі як анафілаксія, бронхоспазм, почервоніння, висипання, артеріальна гіпотонія, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть з’явитися як у пацієнтів з раніше виявленою чутливістю до аспірину, інших НПЗЗ або до кеторолаку внутрішньовенно, так і= у тих, у кого раніше реакції підвищеної чутливості не спостерігалися. Такі реакції можливі в осіб із ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою) або поліпами у носі. Ці анафілактичні реакції можуть бути летальними. Тому таким пацієнтам з астмою= в анамнезі та пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком або бронхоспазмом кеторолак застосовувати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Гематологічні ефекти.

Не можна призначати кеторолак пацієнтам з порушеннями коагуляції. При супутньому застосуванні кеторолаку тром= етамолу пацієнтам, які отримують антикоагулянтну терапію, підвищується ризик виникнення кров= отечі. Детальних досліджень одночасного з= астосування кеторолаку та профілактичних<= span style=3D'letter-spacing:1.35pt'> низьких доз гепарину (2500–5000<= span style=3D'letter-spacing:1.2pt'> ОД кожні 12 годин) не проводили. Такий режим теж може підвищувати ризик появи кровотечі. Пацієнти, які вже приймають антикоагулянти а= бо які потребують введення низьких доз гепарину, не повинні отримувати кеторолаку трометамол. За станом пацієнтів, які приймають інші засоби, що негативно впливають на гемостаз, при введенні кеторолаку трометамолу сл= ід пильно спостерігати. Клінічні дослідження довели, що частота післяопераційн= ої кровотечі становить менше 1 %. Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів і подовжує час кровотечі. У пацієнтів із нормальною функцією кровотечі її час збільшувався, але не перевищував нормальний діапазо= н, що становить 2–11 хвилин. На відміну від пролонгованої дії після прийому ацетилсаліцилової кисло= ти, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 годин після відміни кеторолаку. Пацієнтам, яким робили операцію з високим ризиком кровотечі або неповним гемостазом, кеторолаку тром= етамол застосовувати не можна. Слід дотримуватися обережності у випадку, коли стабільний гемостаз є важливим, наприклад при косметичних або амбулаторно проведених операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторола= ку спостерігаються гематоми та інші ознаки кровотечі ран, а також кровотеча з носа.

Призначаючи кеторолак, слід в= зяти до уваги його схожість з іншими НПЗЗ, які інгібують циклооксигеназу, і потенційний ризик кровотечі, особливо у пацієнтів літнього віку. Кеторолаку трометамол не<= span style=3D'letter-spacing:1.2pt'> є анестетиком і не має седативних або анксіолітичних властивостей.

Застосуванн= я пацієнтам із порушенням функції нирок (див. розділ «Протипоказання»). Як = і інші НПЗЗ, кеторолак пригнічує синтез простагландинів та може проявляти токсичний вплив на нирки (наприклад: гломерулярний нефрит, інтерстиціальний нефрит, папілярний некроз нирок, нефротичний синдром, гостра ниркова недостатність), тому його слід з обережністю застосовувати п= ацієнтам з порушенням функції нирок або з хворобами нирок= в анамнезі. До групи ризику належать пацієнти з порушеною функц= ією нирок, гіповолемією, серцевою недостатністю, з порушенням функції печінки;<= span style=3D'letter-spacing:.7pt'> пацієнти, які застосовують діуретик= и та пацієнти літнього віку. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів, у яких внаслідок хвороби можливе зменшення об’єму крові і/а= бо кров’яного потоку в нирках, де простагландини відіграють важливу роль у збереженні перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗЗ може спричинити дозозалежне гальмування синтезу простагландинів і ниркову недостатність.

Кет<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-langu= age: UK;mso-fareast-language:UK'>оролак може підвищити рівень сечовини, креатині= ну та іонів калію в сироватці крові; відхилення від норми спостерігаються навіть після введення однієї дози. Після припинення терапії НПЗЗ стан пацієнтів зазвичай нормалізується.

Пацієнти з менш вираженим порушенням нирк= ової функції повинні отримувати нижчі дози кеторолаку (не більше 60 мг на добу, внутрішньом’язово). За станом нирок таких пацієнтів необхідно пильно спостерігат= и. Перед початком лікування пацієнт= и мають бути добре гідратовані. Недостатнє перели= вання рідини/крові під час хірургічних операцій з подальшою гіповолемією може спричинити дисфункцію нирок, яка загострюється при введенні кеторолаку. Слі= д коригувати зниження об’єму міжклітинної рідини; необхідний ретельний контроль рівня сечовини і креатиніну в сироватці крові і спостереження за виведенням сечі, поки об’єм крові не буде відповідати нормі.

У пацієнтів, яким робили гемодіаліз, кліренс кеторолаку був знижений приблизно наполовину від нормальної швидкості, а термінальний Т_½, збільшувався майже втричі.

Вплив на серцево-судинну систему та судини головного мозку. Повідомлення свідчать про зв’= язок застосування НПЗЗ із затримкою рідини в організмі і набряком. Тому з= а = станом пацієнтів з артеріальною гіпертенз= ією та/або з незначною і помірною серцевою недостатністю в анамнезі= необхідно пильно спостерігати.

Щоб мін= імізувати потенційний ризик розвитку побічних кардіоваскулярних ускла= днень у= пацієнтів, які застосовують НПЗЗ, слід застосовувати найменшу ефект= ивну дозу протягом найкоротшого можливого проміжку часу. Кеторолаку трометамол можна<= span style=3D'letter-spacing:1.3pt'> призначати пацієнтам із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, застійною серцев= ою недостатністю, встановленою іше= мічною хворобою серця, захворюваннями = периферичних артерій та/або судин головного мозку тільки після ретельного обмірковування всіх переваг та недоліків такого лікування. Так само необхідно зважувати доцільність <= /span>призначення кеторолаку перед початком<= span style=3D'letter-spacing:2.2pt'> тривалого лікування пацієнтів групи ризику щодо розвитку серцево-судинних захворювань (наприклад, з артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, а також курців).

Клінічні дослідження та епідеміологічні дані свідчать про те, що застосування деяких НПЗЗ, особливо у високих дозах та протягом тривалого часу, може асоціюватися з незначним підвищенням ризику артеріальних тромбоемболічних ускладнень, таки= х як інфаркт міокарда або інсульт. Не можна виключити таки= й ризик і для кеторолаку.

Застосуванн= я пацієнтам із порушенням функції печінки. Кеторолаку трометамол слід з обережністю призначати пацієнтам із порушенням функції печінки або із захворюваннями печінки в анамнезі. У пацієнтів= з порушеною функцією печінки внаслідок цирозу кліренс кеторолаку та терміналь= ний період напіввиведення клінічно значуще не змінюється.

Можливе збільшення одного або декількох показників печінкових проб. Значні підвищення (більше ніж втричі = за норму) АЛТ та АСТ у сироватці крові спостерігалися у менше 1 % пацієнтів. К= рім того, були повідомлення про поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи жовтяницю та летальний фуль= мінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність, у деяких випадках – летальні. Кеторолак слід відміняти у випадку появи клінічних симптомів розвитку захворювання печінки або системних проявів (наприклад, еозино= філія, висипання).

Респіраторн= а система. Слід контролювати ста= н пацієнта у зв’язку з імовірністю розвитку бронхоспазму.

Системний червоний вовчак та змішані захворювання сполучної тканини.

У пацієнтів= із системним червоним вовчаком та різними змішаними захворюваннями сполучної тканини підвищується ризик розвитку асептичного менінгіту.

Дерматологічні. У зв’язку з застосуванням НПЗЗ в дуже рідкісних випадках були повідомлення про= серйозні реакції шкіри, такі як ексфоліативний дерматит, синд= ром Стівенса–Джонсона та синдром Лайєлла. Найвищий ризик цих реакцій виникає на початку курсу лікування, причому перші прояви з’являють= ся у більшості випадків упродовж першого місяця лікування. Пацієнтам слід припинити лікування препаратом при першій появі висипів, пошкодженні слизових обо= лонок або при інших проявах гіперчутливості.
Затримка рідини та набряки. <= /span>Повідомлялося про затримку рідини та набряк під= час застосування кеторолаку, тому його слід призначати з обережністю пацієнтам = із серцевою декомпенсацією, артеріальною гіпертензією або подібними станами.

Цей лікарсь= кий засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.=

Цей лікарсь= кий засіб містить невелику кількість етанолу (алкоголю) менше 100 мг/дозу.

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Застосування кеторолаку трометамолу протипоказане у період вагітності, під час переймів та пологів через відомі ефекти НПЗЗ на серцево-судинну систему плода.

= Вагітність.

Безпека застосування у період вагітності не доведена. Доведено, що кеторолак долає плацентарний бар’єр і потрапляє тако= ж в організм плода. У зв’язку з цим кеторолаку трометамол протипоказаний у пері= од вагітності та під час пологів.

Інгібування синтезу простагландинів може негати= вно вплинути на вагітність та/або розвиток ембріона/плода. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик спонтанного аборту, серцевих аномал= ій та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик серцевих аномалій збільшився з менш ніж 1 % до приблизно 1,5 %. Вважається, що цей ризик зростає зі збільшенням дози і тривалості терапії. Дослідження на тваринах показали, що застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводить до частішої втр= ати заплідненої яйцеклітини до імплантації і переривання вагітності після імплантації, а також збільшує ризик летальності ембріона і плода. Крім того, були отримані повідомлення про більш частий розвиток різних аномалій, у тому числі серцево-судинних аномалій, у тварин, які отримували інгібітор синтезу простагландинів у період органогенезу.

Починаючи з 20-го тижня вагітності, застосування кеторолаку= трометамолу може спричинити олігогідрамніон внаслідок дисфункції нирок плода. Ця патологія може виникнути невдовзі після початку лікування і зазвичай є оборотною після припинення лікування.

У період вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть спричинити у плода:

- кардіопульм= ональну токсичність (з передчасним закриттям ductus arteriosus і легеневою гіпертензією);

- порушення функції нирок, які можуть прогресувати до ниркової недостатності з розвитко= м олігогідрамніону (зменшення кількості амніотичної рідини) (див. вище).

Наприкінці вагітності у матері та новонароджено= го ці ліки можуть:

- подовжити ч= ас кровотечі через антиагрегантну дію, яка може проявитися навіть у разі засто= сування дуже малих доз;

- інгібувати скорочення матки, що може призвести до затримки пологів або затяжних пологі= в.

Тому застосування кеторолаку протипоказано під = час всієї вагітності.

Годування груддю.

Кеторолак у низькій кількості проникає у грудне молоко, тому лікарський засіб протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність.

При застосуванні інших інгібіторів синтезу циклооксигенази/простагландинів застосування кеторолаку може негативно впливати на фертильність; не рекомендується застосовувати жінкам, які планують завагітніти. Жінкам, які мають проблеми із запліднення або обстежуються у зв’язку з безпліддям, слід припинити застосування кеторолаку.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. <= /i>

На пер= іод лікування необхідно утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що= потребують підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій, у зв’язку з можливим розвитком побічних реакцій з боку нервової системи. Деякі паціє= нти під час лікування кеторолаком можуть відчувати запаморочення, втому, сонливість, вертиго, порушення зору, безсоння та депресію.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендова= но застосовувати в умовах стаціонару.

Після внутрішньом’язового введення аналгезу= юча дія спостерігається приблизно через          30 хвилин, максимальне знебо= лювання настає через 1–2 години. Загалом середня тривалість аналгезії станов= ить 4–6 годин. Дозу слід коригувати залежно від ступеня тяжкості болю та реакції пацієнта на лікування. Постійне внутрішньом’язове введення багаторазових добових доз кеторолаку має тривати не більше 2 днів, оскільки при тривалому застосуванні підвищується р= изик розвитку побічних реакцій. Досвід тривалого застосування обмежений, оскі= льки переважну більшість пацієнтів переводили на пероральний прийом препарату або після періоду внутрішньом’язового введення пацієнти більше не мали потреби у знеболювальній терапії. Ризик виникнення побічн= их ефектів можна мінімізувати, застосовуючи найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого проміжку часу, необхідного для контролю симптомів.

Лікарський засіб не можна вводити<= span style=3D'letter-spacing:.5pt'> епідурально або інтраспінально.

Дорослі. Рекомендова= на початкова доза кеторолаку<= span style=3D'letter-spacing:1.3pt'> трометамолу становить 10 мг (0,3 мл препарату) із наступним введенням по 10–30 мг (0,3–1 мл препарату) кожні 4–6 годин (при необхідності). У початковому післяопераційному<= span style=3D'letter-spacing:.95pt'> періоді кеторолаку трометамол при необхідності можна вводити кожні 2 години. Слід призначати мінімальну ефективну дозу. Загальна добова доза не має перевищувати 90 мг (3 мл препарату) для пацієнтів молодого віку, 60 мг (2 мл препарату) – для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із нирковою недостатністю та пацієнтів із масою тіла менше 50 кг. Максимальна тривалість лікування не має перевищувати 2 дні. Пацієнтам із масою тіла менше 50 кг дозу необхідно зменшити.

Можливе супутнє застосування опіоїдних аналгетиків (морфіну, петиди= ну). Кеторолак не має негативного впливу на зв’язування опіоїдних рецепто= рів і не посилює пригнічення дихання або седативну дію опіоїдних препаратів.

Для пацієнтів, які<= span style=3D'letter-spacing:2.85pt'> парентерально отримують препар= ат і яких переводять на пероральний прийом кеторолаку трометамолу (табл= етки), загальна комбінована добова доза не має перевищувати 90 мг (60 мг для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із порушеннями функції нирок та з масою тіла менше 50 кг). У той день, коли змінюють лікарську форму, доза перорального компонента не має перевищувати = 40 мг. На прийом пероральної форми пацієнтів слід переводити якнайшвидше.

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам= віком від 65 років рекомендовано призначат= и найнижче значення діапазону дозува= ння. Загальна добова доза не має перевищувати 60 мг.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Кеторолак = протипоказаний при порушенні функції нирок помірного та тяжкого ступеня. При менш виражених порушеннях необхідно змен= шувати дозування (не вище 60 мг/добу внутрішньом’язово).

Діти.

Не застосовувати дітям віком до 16 років.

=

Передозуван= ня.

Симптоми: загальмований стан, летаргія, сонливість, нудо= та, блювання, біль в епігастральній ділянці, кишково-шлункова кровотеча, артері= альна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома, суд= оми. Повідомлялося про розвиток анафілактоїдних реакцій.

Одноразові передозування кеторолаку у різний час призводили до болю у животі, нудоти, блювання, гіпервентиляції, пептичних виразок та/або ерозивн= ого гастриту, порушення функції нирок, що минали після відміни препарату.

При введенні 360 мг кеторолаку внутрішньомʼязово протягом 5 днів спостерігалися бол= і в животі і пептичні виразки, які виліковувалися після припинення застосування препарату. У разі передозування спостерігаються також нудота, головний біль, запаморочення, порушення орієнтації, дзвін у вухах і гіпервентиляція. Повід= омляли про спроби самогубства. Після умисного передозування спостерігався метаболі= чний ацидоз.

Лікування: терапія симптоматична та підтримуюча. Специфіч= ний антидот відсутній. Пацієнтам не пізніше 4 годин після застосування препарат= у із симптомами передозування або після великого передозування (при прийомі пероральної дози, яка у 5–10 разів більша за звичайну) необхідно викликати блювання, прийняти активоване вугілля (60–100 г для дорослих) та/або прийня= ти осмотичний проносний засіб. Застосування форсованого діурезу, алкілування с= ечі, гемодіалізу або переливання крові неефективні через високе зв’язування препарату з білками плазми крові. Слід проводити ретельне спостереження за пацієнтом, контролювати функції печінки і нирок. При тривалих судомах рекомендується лікування діазепамом внутрішньовенно.

=

=

Побічні реакції.=

Побічні реакції, що виникали частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковані за систе= мами органів та частотою: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/1= 0), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко              (≥ 1/10000, < 1/10= 00), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявни= ми даними).

З боку трав= ної системи: найчастішими небажаними побічними реакціями, які спостерігаються, є порушення ШКТ. Можливі ерозивно-виразкові ураження ШКТ, перфорація виразки, кровотеча (гематемезис, мелена), іноді з летальним наслідком (особливо у людей літнього віку) (див. розділ «Особливості застосування»). Отримано повідомлення про такі побічні ефекти: нудота, блювання, диспепсія, відчуття дискомфорту у животі, абдомінальний біль, спазм або печіння в епігастральній ділянці, зміни смаку= , діарея, сухість у роті, відчуття спраги, метеоризм, запор, гострий панкреатит, відчуття переповнення шлунка, езофагіт, відрижка, загострення коліту та хвороби Крона, виразковий стоматит; нечасто: гастрит.=

З боку печі= нки і жовчовивідних шляхів: нечасто: х= олестатична жовтяниця, гепатит; частота невідома: порушення функції печінки, гепатомега= лія, підвищення активності печінкових трансаміназ, печінкова недостатність.

З боку нерв= ової системи: нечасто: сонливість, = психотичні реакції, головний біль, порушення концентрації уваги, патологічне мислення, вертиго, асептичний менінгіт (особливо у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак, змішане захворювання сполучної тканини з такими симптомами: гарячка, сильний головн= ий біль, судоми, ригідність м’язів шиї і/або спини), гіперактивність (зміни настрою, неспокій), нервозність, галюцинації, депресія, психоз, непритомні стани; частота невідома: безсоння, ейфорія, запаморочення, тривожність, астенічний синдром, парестезія, функціональні порушення, нездужання, підвищ= ена втомлюваність, збудження, дратівливість, незвичні сновидіння, сплутаність свідомості, дезорієнтація, гіперкінезія.=

З боку серцево-судинної системи: часто: блідість; нечасто: прискорене серцебиття, пальпітація, біль у грудях; часто= та невідома: брадикардія, припливи. Були повідомлення про розвиток набряків, артеріальної гіпертензії або гіпотензії, серцевої недостатності, пов’язаних= із застосуванням НПЗЗ (особливо у великих дозах і тривалий час). Зростання риз= ику артеріальних тромбоемболічних ускладнень, наприклад інфаркту міокарда або інсульту (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку орга= нів кровотворення: частота невідома: апластична анемія, гемолітична анемія, пурпура, агранулоцитоз, лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку дихальної системи: нечасто: бронхіальна астма, загострення бронхіальної астми, набряк легень; частота невідома: бронхоспаз= м, диспное, набряк гортані.

З боку сечовидільної системи: нечасто: гемолітико-уремічний синдром (гемолітична анемія, ниркова недостатність, тромбоцитопенія, пурпура), гостра ниркова недостатність; частота невідома: нефротоксичність, у тому числі підвищення частоти сечовипускання, олігурія, біль у боку (з/без гематурії), інтерстиціальний нефрит, затримка сечі, нефр= отичний синдром, дизурія, гіпонатріємія, гіперкаліємія, підвищення рівня креатиніну та сечовини, папілярний некроз, = біль у попереку, гематурія, азотемія. Застосування кеторолаку (навіть після введ= ення одноразової дози внутрішньовенно), як і інших препаратів, які інгібують син= тез простагландинів у нирках, може спричинити виникнення ознак ниркової недостатності, що не обмежуються підвищенням рівня креатиніну та калію в кр= ові.

З боку шкір= и: часто: свербіж, пурпура; нечасто: ексфоліативний дерматит (гіперемія, ущільнення або лущення шкіри, збільшення і/або болючість піднебінних мигдалин); частота невідома: фотосенсибілізація, шкірні висипи (включаючи макуло-папульозні висипання), бульозні реакції, мультиформна еритема.

З боку сист= еми гемостазу: нечасто: кровотеча з післяопераційної рани, носова кровотеча, ректальні крововиливи, крововиливи під шкіру, зниження швидкості згортання крові; час= тота невідома: підвищення часу кровотечі, гематоми.

З боку репродуктивної системи: частота невідома: жіноче безпліддя.

З боку імун= ної системи: алергічні реакції, у т. ч. нечасто – анафілаксія (може мати летальний наслідок) або анафілактоїдні реакції (зміна кольору шкіри обличчя, шкірні висипи, кропив’янка, свербіж шкіри, тахіпное або диспное, набряки повік, періорбітальний набряк, задишка, утруднене дихання, тяжкість у грудній клітці, свистяче дихання; дуже рідко: злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса–Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), ангіоневротичний набряк. Такі реа= кції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком і бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою або поліпами в носі).

З боку орга= нів чуття: нечасто: зниження слуху, втр= ата слуху, дзвін у вухах, порушення зору, нечіткість зорового сприйняття; часто= та невідома: неврит зорового нерва.

Загальні порушення: частота невідома: міалгія, підвищена пітливість; рідко: болючість, зміни у місці введення.

Інші: часто: набряки обличчя, гомілок, пальців, ступень, набряк язика, збільшення маси тіла, анорексія, підвищене потовиділення, гар= ячка з ознобом або без, сепсис.

Зміни лабораторних показників: частота невідома: відхилення від норми у функціональних тестах печінки.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід = повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності = лікарського засобу через = Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua. =

Термін придатності. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці. =

Упаковка.

По 1 мл в ампулі; по 5 ампул у блістері з плівки, по 1 або 2 блістери в пачці.

По 1 мл в ампулі; по 10 ампул у пачці з картону з картонними перегородками.=

=

Категорія відпуску. За рецептом= .

Виробник. <= /span>АТ «Лубнифарм».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 3= 7500, Полтавська обл., м. Лубни, вул. Барвінкова, 16.

Фармакокінетичні параметри (одиниці)	15 мг	30 мг	60 мг
Біодоступність (ступінь)	100 %
Т _max¹ (хв)	33 ± 21*	44 ± 29=	33 ± 21*
С _max²(мкг/мл) (одноразове введення)	1,14 ± 0,32*<= /o:p>	2,42 ± 0,69	4,55 ± 1,27*<= /o:p>
С _max = (мкг/мл) (у рівноважному стані при застосуванні 4 рази на добу)<= /p>	<= /span> 1,56 ± 0,44*<= /o:p>	<= /span> 3,11 ± 0,87*<= /o:p>	<= /span> Не застосовується<= sup>#
С_min³ (мкг/мл) (у рівноваженому стані при застосуванні 4 рази на добу)	0,47 ± 0,13*<= /o:p>	0,93 ± 0,26*<= /o:p>	Не застосовується<= o:p>
С _avg⁴ (мкг/мл) (у рівноважному стані при засто= суванні 4 рази на добу)	0,94 ± 0,29*<= /o:p>	1,88 ± 0,59*<= /o:p>	Не застосовується
V_b⁵⁼ (л/кг)<= o:p>	0,175 ± 0,039=
¹ Час досягнення максимальної плазмової концентрації. ² Максимальна концентрація у плазмі крові. ³ Мінімальна концентрація у плазмі крові. ⁴ Середня концентрація у плазмі крові. ⁵ Об’єм розподілу. * Середнє значення було змодельоване з використанням даних плазмової концентрації, а стандартне відхилення було змодельо= ване з використанням відсоткового коефіцієнта варіації для даних значень C_m= ax та Т_max. ^# Не застосовується, тому що 60 мг рекомендовано застосовувати тільки = як одноразову дозу.