ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АВАНАЛАВ^®

(AVANALAV)

Склад:<= /b>

= діюча речовина: аванафіл;

1 таблетка містить 50 мг або 100 мг аванафілу;

допоміжні речовини: маніт (Е 42= 1), кислота фумарова, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза низькозамі= щена, кальцію карбонат, магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172).

= <= /p>
= Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, світло-жовтого кольору. Допускаються вкраплення майже білого кольору.

=

Фармакотера= певтична група. Препарати д= ля лікування еректильної дисфункції.

Код ATХ G04B E10.

Фармакологічні властивості. <= o:p>

Фармакодинаміка.=

Механізм дії

Аванафіл є високоселективним = та потужним оборотним інгібітором фосфодіестерази типу                5 (ФДЕ5), специфічної до циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Коли сексуальна стимуляція спричиняє місцеве вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ5 аванафілом обумовлює збільшення рівня цГМФ в печеристих тілах статевого члена. Це сприяє розслабленню гладких м’язів та притоку крові у тканини статевого члена, що викликає ерекцію. Аванафіл не виявляє ефекту за відсутності сексуальної стимуляції.

Фармакодинамічні ефекти

З дослідження in vitro відомо, що аванафіл є високоселективним щодо ФДЕ5. Його ефект щодо ФДЕ5 є більш потужн= им, ніж щодо інших відомих фосфодіестераз (у >100 разів більш потужний, ніж = щодо ФДЕ6; у >1000 разів більш потужний, ніж щодо ФДЕ4, ФДЕ8 і ФДЕ10;              у >5000 разів більш потужний, ніж щодо ФДЕ2 і ФДЕ7; у >10000 разів більш потужний, ніж щодо ФДЕ1, ФДЕ3, ФДЕ9 і ФДЕ11). Аванафіл у >100 разів більш потужний щодо ФДЕ5, ніж щодо ФДЕ6, яка виявляється у сітківці та відповідає за фотоперетворення. Селективність ефекту щодо ФДЕ5, який приблизно у 20000 разів потужніший, ніж ефект щодо ФДЕ3 (фермент, який виявляється в серці та кровоносних судинах), важлива з огляду на те, що ФДЕ3 бере участь у контрол= і скорочувальної функції міокарда.

Аванафіл швидко всмоктується після перорального прийому, з медіаною T_max = від 30 до 45 хвилин. Його фармакокінетика є дозопропорційною у рекомендованому діапазоні доз. Він виводиться переважно шляхом печінкового метаболізму (головним чином за допомогою ферменту CYP3A4). Одночасне застосування потуж= них інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу і ритонавіру) асоційоване з підвищенням площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час»= (AUC) аванафілу в пла= змі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Термінальний період напіввиведення аванафілу становить приблиз= но 6–17 годин.

Абсорбція. Аванафіл швидко всмоктується= . Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається впродовж 0,5–0,75 години після перорального прийому натще. У разі прийому аванафілу разом із їжею з високим вмістом жирів швидкість всмоктування знижується, при цьому T= _max сповільнюється в середньому на 1,25 години, а C_max зменшується в середньому на 39 % (при застосуванні дози 200 мг). При цьому вплив на AUC був відсутній. Невеликі з= міни C_max аванафілу розцінюються як такі, що мають мінімальну клінічну значущість.

Розподіл. Аванафіл зв’язується з білками плазми крові приблизно на 99 %. Зв’язування з білками= не залежить від загальної концентрації діючої речовини, віку, функції нирок та печінки. Аванафіл не продемонстрував кумуляції у плазмі крові при застосуванні у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів. За результатами визначення вмісту аванафілу в спер= мі здорових добровольців через 45–90 хвилин після прийому препарату, в спермі пацієнтів може знаходитися менше ніж 0,0002 % прийнятої дози.

Біотрансформ= ація. Аванафіл виводиться з організму здебільшого за допомогою мікросомальних ізоферментів= печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Концентрація основних циркулюючих метаболітів – M4 і M16 – у плазмі крові становить приблизно 23 % і 29 % від концентрації вихідної сполуки відповідно. Метаболіт M4 має профіль селективності щодо фосфодіестераз, подібний до такого в аванафілу, а його інгібуюча активність щодо ФДЕ5 в умовах in vitro дорівнює 18 % від активності аванафілу. Таким чином, M4 забезпечує приблизно 4 % від загальної фармакологічної активності препарату. Метаболіт= M16 був неактивним щодо ФДЕ5.

Виведення. У людей ава= нафіл у значній мірі метаболізується. Після перорального прийому аванафіл екскретується у вигляді метаболітів, переважно з= калом (приблизно 63 % прийнятої перорально дози), і   меншою мірою – із сечею (приблизно 21 % прийнятої перорально дози).

Інші окремі категорії пацієнтів

Чоловіки ста= ршого віку. Пацієнти старшого віку (віком від 65 років) мали експозицію препарату, порівнянну з експозицією, яка спостерігається у пацієнтів молодшогодотепер обмежені.

Порушення фу= нкції нирок. У пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну ≥50–<80 мл/хв) і помірною (кліренс креатиніну ≥30–<50 мл/хв) дисфункцією нирок фармакокінети= ка аванафілу після одноразового прийому = дози 200 мг не змінювалася. Щодо пацієнтів з тяжкою дисфункцією нирок та пацієнт= ів із термінальною стадією захворювання нирок, які отримують гемодіаліз, дані відсутні.

Порушення фу= нкції печінки. Після одноразового прийому дози 200 мг пацієнти з легкою дисфункц= ією печінки (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) мали експозицію препарату, порівнянну з експозицією, яка спостерігала<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>ся у осіб з нормальною функцією печінки. Пацієнти з помірною дисфункцією печінки (клас = В за класифікацією Чайлда–П’ю) через 4 години після одноразового прийому аванафілу в дозі 200 мг мали експозицію препарату, порівнянну з експозицією, яка спостерігається у осіб з нормальною функцією печінки. Максимальна концентрація та експозиція були подібними до таких, які спостерігалися у осіб з нормальною функцією печінки після прийому аванафілу в ефективній дозі – 100 мг.

=

= Клінічні характеристики.=

Показання.

Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків.

= Для забезпеч= ення ефективності препарату Аваналав^® потрібна сексуальна стимуляція.=

=

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин= препарату.

Одночасний прийом будь-яких ф= орм органічних нітратів або донорів оксиду азоту (наприклад, амілнітрит) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє застосування інгібіто= рів ФДЕ5, включаючи аванафіл, зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки це може потенційно призвести до розвитку симптомної артеріальної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарі повинні зважувати потенційний ризик сексуальної активності для серцевої функції у пацієнтів із   серцево-судинними захворювання= ми, перш ніж призначати препарат Аваналав^®.

Застосування аванафілу протипоказане таким категоріям пацієнтів:

-      = пацієнти, які протягом останніх 6 місяців перенесли інфаркт міокарда, інсульт або небезпе= чну для життя аритмію;

-      = пацієнти з артеріальною гіпотензією (артеріальний тиск <90/50 мм рт. ст.) або з артеріальною гіпертензією (артеріальний тиск >170/100 мм рт. ст.) у стані спокою;

-      = пацієнти з нестабільною стенокардією, стенокардією при сексуальній активності або застійною серцевою недостатністю функціонального класу 2 або вище (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів).

Тяжке порушення функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю).<= /span>

Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Втрата зору в одному оці внаслідок передньої ішемічної нейропатії зорового нерва неартеріального генезу (NAION), незалежно від наявності зв’язку цього випад= ку з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Особливості застосування»).

Спадкове дегенеративне захворювання сітківки.

= Одночасний п= рийом потужних інгібіторів CYP3A4, <= /span>таких як кетоконазол, ритонавір, атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, саквінавір і телітроміцин (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).=

= =

= Взаємодія з= іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенційні фармакодинамічні взаємодії з аванафілом

Нітрати. Відомо, що у здорових добровольців аванафіл посилює гіпотензивні ефекти нітратів порівняно з плацебо. Вважається, що це обумовл= ено комбінованим впливом нітратів та аванафілу на механізм оксиду азоту/цГМФ. У зв’язку з цим призначення аванафілу пацієнтам, які приймають будь-які форми органічних нітратів або донорів оксиду азоту (наприклад, амілнітрит), протипоказане. У пацієнта, який приймав аванафіл у останні 12 годин, при медично обґрунтованому призначенні нітратів у випадку небезпечного для життя стану зростає імовірність значущого та потенційно небезпечного зниження артеріаль= ного тиску. Навіть при таких обставинах нітрати слід застосовувати лише за умови ретельного медичн= ого спостереження та з належним моніторингом гемодинаміки (див. розділ «Протипоказання»).

Лікарські за= соби, які знижують системний артеріальний тиск. Як вазодилататор, аванафіл може знижувати системний артеріальний тиск. Якщо препарат Аваналав^® застосовують у комбінації з іншим лікарським засобом, що знижує системний артеріальний тиск, адитивні ефекти можуть призводити до симптоматичної артеріальної гіпотензії (наприклад, до запаморочення, відчуття млості, синк= опе або стану, близького до синкопе). Наявна інформація, що у процесі клінічних досліджень не спостерігалося жодних випадків розвитку артеріальної гіпотензії, проте б= ули відмічені окремі епізоди запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»). Під= час цих досліджень було зареєстровано один епізод синкопе у групі плацебо і один епізод синкопе у групі прийо= му аванафілу в дозі 100 мг.

Пацієнти з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, зі стенозом аортального клапана, ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом) та пацієнти з тяжкими порушеннями вегетативного контролю артеріального тиску можуть бути особливо чутливими до дії вазодилататорів, = у тому числі до аванафілу.

Альфа-блокат= ори. Наявна інфор= мація про те, що гемодинамічні взаємодії препарату з доксазозином і тамсулозином вивчали у здорових добровольців в одному перехресному дослідженні з двома періодами. У пацієнтів, які отримували стабільну терапію доксазозином, середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положенні стоячи і ле= жачи на спині (з поправкою на плацебо) після прийому аванафілу становило 2,5 мм = рт. ст. і                       6,0 мм = рт. ст. відповідно. В цілому у 7 з 24 учасників дослідження після прийому авана= філу відмічалися такі рівні зниження цього показника від вихідних значень, які м= али потенційну клінічну значущість (див. розділ «Особливості застосування»).

Відомо, що у пацієнтів, які отримували стабільну терапію тамсулозином, середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положенні стоячи і лежачи на спині                              (з поправкою= на плацебо) після прийому аванафілу становило 3,6 мм рт. ст. і 3,1 мм рт. ст. відповідно, і у 5 з 24 учасників дослідження після прийому аванафілу відмічалися такі рівні зниження цього показника від вихідних значень, які м= али потенційну клінічну значущість (див. розділ «Особливості застосування»).

У жодній групі учасників дослідження не було повідомлень про синкопе або інші тяжкі небажані явища, пов’язані зі зниженням артеріального тиску.

Інші антигіпертензивні препарати, окрім альфа-блокаторів. Відомо, що для оцінки впливу аванафілу на потенціювання ефектів окремих антигіпертензивних лікарських засобів (амлоди= піну та еналаприлу) зі зниження артеріального тиску було проведене клінічне дослідження. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуван= ні аванафілу середнє максимальне зниження артеріального тиску у положенні лежа= чи на спині становило    2/3 мм рт. ст. порівняно з плацебо у групі застосування еналаприлу і 1/-1 мм рт. ст. – в групі застосування амлодипіну.

Статистично значуща різниця у максимальному зниженні діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи= на спині порівняно з плацебо спостерігалася лише у групі комбінованого застосування еналаприлу та аванафілу, при цьому рівень зниження артеріально= го тиску повертався до вихідних значень через 4 години після прийому дози аванафілу. В обох групах було по одному пацієнту, у яких відмічалося зниження артеріальн= ого тиску без симптомів артеріальної гіпотензії, що усувалося протягом 1 години після початку. Аванафіл не чинив ніякого впливу на фармакокінетику амлодипі= ну, проте амлодипін збільшував максимальну і загальну експозицію аванафілу на 2= 8 % та 60 % відповідно.

Алкоголь. Вживання алкоголю у комбінації із застосуванням аванафілу збільшує ризик розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії. Наявна інформація, що у одному перехресному дослідженні, у якому здоровим добровольцям одноразового застосовува= ли дозу препарату, середнє максимальне зниження діастолічного артеріального ти= ску було статистично значущо більшим після прийому аванафілу з алкоголем, ніж після прийому лише ава= нафілу (на 3,2 мм рт. ст.) або лише алкоголю (на 5,0 мм рт. ст.) (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші засоби лікування еректильної дисфункції. Безпека та ефективність застосування аванафілу в комбінації з іншими інгібіторами Ф= ДЕ5 або з іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив інших речовин на аванафіл

Аванафіл є субстратом CYP3A4 і метаболізується переважно цим ферментом. З досліджень відомо, що лікарські засоби, які інгібують CYP3A4, можуть збільшувати AUC аванафілу.<= o:p>

Інгібітори C= YP3A4. Кетоконазол (400 мг на добу), який є селективним і дуже потужним інгібітором CYP3A4, збільшував C_max і AUC а= ванафілу після його одноразового прийому у д= озі 50 мг у 3 рази і у 14 разів відповідно та подовжував період напіввиведення аванафілу приблизно до 9 годин. Ритонавір (600 мг 2 разиразового прийому у дозі 50 мг приблизно у 2 рази і у 13 разів відповідно та подовжув= ав період напіввиведення аванафілу приблизно до 9 годин. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, нефазодон, саквінавір, нелфінавір, індинавір, атазанавір і телітроміцин) будуть обумовлювати подібні ефекти. Таким чином, одночасне застосування аванафілу з потужними інгібіторами CYP3A4 протипоказ= ане (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Еритроміцин (500 мг 2 рази на добу), який є помірним інгібітором CYP3A4, збільшував C_max і AUC аванафілу після його одноразового прийому у дозі 200 мг приблизно у 2 рази і у 3 рази відповідно та подовжував період напіввиведення аванафілу приблизно до 8 годин. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, дилтіазем, флуконазол, фосампренавір і верапаміл) будуть обумовлювати подібні ефекти. З огляду на це для пацієнтів, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3= A4, максимальна рекомендована доза аванафілу становить 100 мг кожні 48 годин (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хоча взаємодії з конкретними препаратами не вивчали, інші інгібітори CYP3A4, у тому числі грейпфрутовий сік, ймовірно, будуть збільшувати AUC аванафілу. Пацієнтів слід застерегти від вживання грейпфрутового соку протягом 24 годин до прийому аванафілу.

Субстрат CYP= 3A4. Амлодипін (5= мг на добу) збільшував C_max і AUC аванафілу після його одноразового прийому у дозі 200 мг приблизно на 28 % і 60 % відповідно. Ці зміни = AUC не розцінюються як клінічно значущі. Одно<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>разовий прийом аванафілу не впливав на рівень амлодипіну в плазмі крові.

Хоча взаємодії аванафілу з ривароксабаном і апіксабаном (обидва – субстрати CYP3A4) спеціально не вивчалися, такі взаємодії не очікуються.

Індуктори ферментів цитохрому Р450. Потенційний вплив індукторів ферментів CYP, особли= во індукторів CYP3A4 (наприклад, бозентан, карбамазепін, ефавіренц, фенобарбіт= ал і рифампін), на фармакокінетику та ефективність аванафілу не вивчався. Одноча= сне застосування аванафілу та індукторів ферментів CYP не рекомендоване, оскіль= ки це може знизити ефективність аванафілу.

Вплив аванафілу на інші лікарські засоби

Інгібування = ферментів цитохрому Р450. З дослідження in vitro відомо, що аванафіл (на мікросомах печінки людини) продемонстр= ував незначний потенціал лікарських взаємодій, опосередкованих ферментами CYP1A1/2, 2A6, 2= B6 і 2E1. Крім того, метаболіти аванафілу (M4, M16 і M27) також продемонстрували мінімальне інгібування ферментів CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, = 2E1 і 3A4. З огляду на ці дані не очікується, щоб аванафіл виявляв значущий впл= ив на інші лікарські засоби, які метаболізуються цими ферментами.

Хоча дані, отримані у дослідженнях in vi= tro, виявили потенційні взаємодії аванафілу, опосередковані ферментами CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 і 3A4, подальші дослідження із застосуванням омепразолу, розиглітазону і дезипраміну не виявили клінічно значущих взаємо= дій, опосередкованих ферментами CYP 2C19, 2C8/9 і 2D6.

Індукція фер= ментів цитохрому Р450. Оцінка потенціалу індукування ферментів CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4 аванафілом, яка виконувалася на первинних гепатоцитах людини у дослідженнях in vitro, не виявила ніякого потен= ціалу індукування цих ферментів у клінічно значущих концентраціях.

Транспортери= . Результати досліджень in vitro продемонстрували помірний потенціа= л дії аванафілу як субстрату P-глікопротеїну (P-gp) та інгібітора P-gp разом = із дигоксином як субстратом у концент= раціях, нижчих за розраховані концентрації в кишечнику. Потенціал аванафілу впливати на транспорт інших лікарських засобів, опосере= дкований P-gp, невідомий. За результатами досліджень in vitro аванафіл при застосуванні у клінічно значущих концентраціях може виступати інгібітором BCRP (білка резистентності до раку молочної залози). У клінічно значущих концентраціях аванафіл не є інгібітором транспортних білків OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 та BSEP.

= Вплив аванафілу на інші транспортери дотепер невідомий.

= Ріоцигуат. Наявна інформація, що доклінічні дослідження продемонстрували адитивний ефект зниження системного артеріального тиску при застосуванні інгібіторів ФДЕ5 у комбінації з ріоцигуатом. У клінічних дослідженнях було показано, що ріоцигуат посилює гіпотензивні ефекти інгібіторів ФДЕ5. Не було отримано доказових даних на користь сприятливого клінічного ефекту застосування такої комбінації у досліджуваних популяціях. Супутнє застосува= ння ріоцигуату та інгібіторів ФДЕ5, у тому числі аванафілу, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).=

= =

Особливості застосування.

Перш ніж призначати медикаментозне лікування, необхідно зібрати медичний анамнез= та провести загальний медичний огляд для діагностики еректильної дисфункції та визначення її можливих первинних причин.

Серцево-суди= нна функція. Перед початком будь-якої терапії з приводу еректильної дисфункції лікар пов= инен оцінити стан серцево-судинної системи своїх пацієнтів, оскільки сексуальна активність обумовлює певний ризик для серцевої функції (див. розділ «Протипоказання»). Аванафіл має вазодилататорні властивості, що призводить = до легкого тимчасового зниження артеріального тиску (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») і потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка, наприклад зі стенозом аортального клапана або з ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом, можуть бути чутливими до дії вазодилататорів, в тому числі до інгібіторів ФДЕ5.

Пріапізм. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність негайного звернення за медичною допомогою, якщо ерекція триває 4 г= один і більше (пріапізм). Якщо у випадку пріапізму не призначити належне невідклад= не лікування, може виникнути ушкодження тканини статевого члена та необоротна втрата потенції. Аванафіл слід з обережністю застосовувати пацієнтам з анатомічною деформацією статевого члена (такою як ангуляція, кавернозний фі= броз або хвороба Пейроні) та пацієнтам із захворюваннями, що можуть спри<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>чиняти розвиток пріапізму (такими як серпоподібноклітинна ане= мія, множинна мієлома або лейкоз).

Порушення зо= ру. У зв’язку із застосуванням інших інгібіторів ФДЕ5 повідомляли про порушення зору та випадки розвитку передньої ішемічної нейропатії зоров= ого нерва неартеріального генезу. Пацієнта слід повідомити про те, що у разі раптового погіршення зору необхідно припинити застосування препарату Аванал= ав^® та негайно звернутись до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).<= /span>

Вплив на зсі= дання крові. Дослідження in vitro на тромбоц= итах людини вказують на те, що інгібітори ФДЕ5 не впливають на агрегацію тромбоц= итів самі по собі, проте у супратерапевтичних дозах вони потенціюють антиагреган= тний ефект донора оксиду азоту натрію нітропрусиду. У людей інгібітори ФДЕ5 не впливають на час зсідання крові ані при монотерапії, ані при застосуванні р= азом із ацетилсаліциловою кислотою.

Відомості щодо безпеки застосування аванафілу пацієнтам із порушеннями функції згортання крові або з активною пептичною виразкою шлунка відсутні. У зв’язку з цим аванафіл слід призначати таким пацієнтам лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Погіршення а= бо раптова втрата слуху. Пацієнтів слід повідомити про необхідність припинення прийому інгібіторів Ф= ДЕ5, у тому числі аванафілу, та негайного звернення за медичною допомогою у разі раптового погіршення або зникнення слуху. Про ці явища, які можуть супроводжуватися шумом/дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлял= и як про пов’язані у часі з прийомом інгібіторів ФДЕ5. Неможливо встановити, = чи існує прямий зв’язок між цими явищами та застосуванням інгібіторів ФДЕ5 або іншими факторами.

Одночасне застосування альфа-блокаторів. Одночасне застосування альфа-блокатор= ів та аванафілу може призвести у деяких пацієнтів до симптоматичної артеріальної гіпотензії через адитивні вазодилатаційні ефекти (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»). Необхідно брати до уваги таке:

·&nb= sp;            =    Перш ніж розпочинати лікування препаратом Аваналав^®, стан пацієнта, я= кий проходить терапію альфа-блокатором, повинен бути стабілізований. У пацієнтів, які демонструють гемодинамічну нестабільність = на тлі монотерапії альфа-блокатором, спостерігається підвищений ризик розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії при одночасному застосуванні аванафі= лу.

·&nb= sp;            =    Для тих пацієнтів, стан яких є стабільним під час терапії альфа-блокатором, тер= апію аванафілом слід розпочинати з найнижчої дози – 50 мг.

·&nb= sp;            =    Для тих пацієнтів, які вже приймають оптимізовану дозу препарату Аваналав^®=, терапію альфа-блокатором слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове підви= щення дози альфа-блокатора на тлі прийому аванафілу може супроводжуватися додатковим зниженням артеріального тиску. <= o:p>

·&nb= sp;            =    На безпеку комбінованого застосування аванафілу і альфа-блокаторів можуть впливати інші фактори, в тому числі зниження об’єму циркулюючої крові та застосування інш= их антигіпертензивних лікарських засобів.

Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4. Одночасне застосування аванафілу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол або ритонавір, протипоказане (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування = та дози»).

Одночасне застосування інших лікарських засобів для лікування еректильної дисфункції. Безпека та ефективність застосування препарату Аваналав^® у комбінації з іншими інгібіторами ФДЕ5 або з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчались. Пацієнтів слід застерегти від застосування препарату Аваналав^® в комбінації з такими лікарськими засобами.

Одночасне вживання алкоголю. Вживання алко= голю у комбінації із застосуванням аванафілу збільшує ризик розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба= ми та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід застерегти, що одночасне застосува= ння аванафілу і алкоголю збільшує ймовірність розвитку артеріальної гіпотензії, запаморочення або синкопе. Лікарі також повинні проінструкт= увати пацієнтів про те, що потрібно робити у разі виникнення симптомів постуральн= ої гіпотензії.

Популяції, у яких дія препарату не вивчалася. Дія аванафілу не вивчалася у пацієнтів з еректильною дисфункцією, обумовленою пошкодженням спинного мозку або іншим неврологічним розладом, т= а у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки.

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

= Вагітність. Лікарський засіб Аваналав^® = не призначений для застосування жінкам.

Даних щодо застосування аванафілу у вагітних жінок немає. Результати досліджень на тваринах не вказують на існування якого-небудь прямого або опосередкованого шкідливого впливу препарату на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток потомства.

= Період годування груддю. Даних щодо застосування аванаф= ілу під час грудного вигодовування немає.

Фертильність. Після одноразового перорального прийому аванафілу у дозі 200 мг у здорових добровольців не спостерігалося ніякого його впливу на рухомість або морфологію сперматозоїд= ів. Дотепер відсутні дані щодо сперматогенезу у здорових дорослих чоловіків та у доросл= их чоловіків з легкою еректильною дисфункцією.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

= Лікарський з= асіб Аваналав^® має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Наявна інформація, що в процесі клінічних досліджень аванафілу повідомляли про випадки запаморочення та порушення зору, тому пацієнти пов= инні знати, як вони реагують на лікарський засіб Аваналав^®, перш ніж керувати автомобілем або працювати з механізмами.

= <= /b>

= Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Дозування

Рекомендована доза становить 100 мг, яку приймають за потреби приблизно за 15–30 хвилин до сексуальної активності. З огляду на індивідуальну ефективність та переносимість, дозу можна збільшити до максим= альної – 200 мг або знизити до 50 мг. Максимальна рекомендована частота застосуван= ня – 1 раз на добу. Для отримання відповіді на лікування потрібна сексуальна стимуляція.

Особливі категорії пацієнтів

Чоловіки ста= ршого віку (≥65 років). Для пацієнтів старшого віку коригування дози не потрібне. Щодо застосування препарату пацієнтам віком від 70 років наразі доступні дані обмежені.

Порушення фу= нкції нирок. Корекція дози для пацієнтів з легкою та помірною нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв) не потрібна. Лікарський засіб Аваналав^® протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика» і «Протипоказання»). У пацієнтів з легкою або помірною нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну ≥30мл/хв, але <80 мл/хв) спостерігалося зниження ефективності препарату порівняно з пацієнтам= и з нормальною функцією нирок.

Порушення функції печінки. Лікарський засіб Аваналав^® протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою дисфункці= єю (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика» і «Протипоказання»). У пацієнтів з легкою або помірною печінковою дисфункцією (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю) лікування препаратом слід розпочинати з мінімальної ефективної дози з подал= ьшим коригуванням, враховуючи= переносиміс= ть.

Застосування чоловікам із цукровим діабетом. Для пацієнті= в із цукровим діабетом коригування дози не потрібне.

Застосування пацієнтам, які приймають інші лікарські засоби

Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4. Одночасне застосування аванафілу з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір, атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, саквінавір і телітроміцин) протипоказане (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).=

Для пацієнтів, які отримують супутнє лікування помірними інгібіторами CYP3A4 (такими як еритроміцин, ампренавір, апрепітант, дилтіазем, флуконазол, фозампренавір та верапаміл), максимальна рекомендована доза аванафілу стано= вить 100 мг, і при цьому необхідно дотримуватися інтервалу між прийомами доз у щонайменше 48 годин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами т= а інші види взаємодій»).

Спосіб застосування

= Для перораль= ного застосування. У разі прийому лікарського засоб= у Аваналав® під час їди початок дії може настати пізніше порівняно з прийомом натще (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

= <= /p>
= Діти. <= /p>
= Не застосовують дітям (віком до 18 років).=

=

Передозуван= ня.

У випадках передозування за необхідності слід вживати стандартних підтримувальних заходів. Не передбачається, що гемодіаліз прискорюватиме кліренс аванафілу, оскільки аванафіл у значній мірі зв’язується з білками плазми крові і не виводиться із сечею.

Здоровим добровольцям аванафіл призначали в одноразових дозах до 800 мг= , а пацієнтам – у багаторазових дозах до 300 мг на добу. Небажані реакції були подібними до тих, що спостерігаються при застос= уванні нижчих доз, проте зростала їхня частота та тяжкість.

= =

Побічні реакції.

Побічні реакції, наведені ниж= че, класифіковані за системами органів (відповідно до MedDRA) та по частоті виникнення: ду= же часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/10= 0); рідко (≥1/10000–<1/100= 0); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі наяв= них даних).

З боку імунн= ої системи: рідко – сезонна алергія.

З боку психі= ки: рідко – безсоння, передчасна еяколяція, неадекватний афект.

З боку нерво= вої системи: часто – головний біль; неча= сто – запаморочення, сонливість, синусовий головний біль; рідко – психомоторна гіперактивність.

З боку орган= ів зору: нечасто – нечіткість зору.

З боку серця= : нечасто – посилене серцебитт= я; рідко – стенокардія, тахікардія.
З боку судин= : часто – гіперемія; нечасто – гарячі припливи, артеріальна гіпертензія.=

З боку респіраторної системи, органів грудн= ої клітки та середостіння: часто= – закладений ніс; нечасто – закладені синуси, задишка при фізичному навантаженні; рідко – ринорея, застійні явища у верхніх дихальних шляхах, епістак= сис (носова кровотеча).

З боку шлунково-кишкового тракту: нечасто – диспепсія, нудота, блювання, диском= форт у шлунку; рідко – сухість у роті, гастрит, біль у нижніх відділах живота, діа= рея.

З боку шкіри= та підшкірної клітковини: рідко – висипання.

З боку опорно= -рухового апарату та сполучної тканини: нечасто – біль у спині, напруженість м’язів; рідко – біль у боці, міалгія, м’язові спазми.

З боку нирок= і сечовивідних шляхів: рідко – полакіурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – розлади з б= оку статевого члена, спонтанна пенільна ерекція, генітальний свербіж.

Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – грип, назофарингіт.

Метаболічні = та аліментарні розлади: рідко – подагра.=

Загальні пор= ушення та реакції у місці введення препарату: нечасто – підвищена втомлюваність; рідко – загальна слабкість, біль у грудній клітці, грипоподібне захворювання, периферичний набряк.

Лабораторні показники: нечасто – підвищення рівня печінкових = ферментів, відхилення від норми на електрокардіограмі, збільшення частоти серцевих скорочень; рідко – підвищення артеріального тиску, наяв- специфічного антигену, збільшення маси тіла, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення температури тіла.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Даний лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію= з безпеки. Повідомлення про підозрювані небажані реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упак= овці при температурі не вище 25 = °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /o:p>

<= /b>

Упаковка.

По 1 таблетці у блістері; по 1 блістеру в пачці.

По 4 таблетки у блістері; по 1 блістеру в пачці.

= <= /p>
= Категорія відпуску. За рецептом= .

= =

= Виробник. АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

= =

= Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua

=

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АВАНАЛАВ^®

(AVANALAV)

Состав:

действующее вещество: аванафил;

1 таблетка содержит 50 мг или 100 мг аванафила;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота фумаровая, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция карбонат, магния стеарат, железа оксид желтый (Е 172).

= ;

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, светло-желтого цвета. Допускаются вкрапления п= очти белого цвета.

Фармакотерапевтич= еская группа. Препараты для лечения эректильной дисфункции.

Код АТХ= G04B E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Аванафил является высокоселективным и мощным оборотным ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), специфического к циклическому гуанозинмонофосфату (цГМФ). Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом обусловливает повышение уровня цГМФ в пещерис= тых телах полового члена. Это способствует расслаблению гладких мышц и приток к= рови в ткани полового члена, что вызывает эрекцию. Аванафил не проявляет эффекта= при отсутствии сексуальной стимуляции. Фармакодинам= ические эффекты

С исследований in vitro известно, что аванафил является высокоселективным отно= сительно ФДЭ5. Его эффект относительно ФДЭ5 является более мощным, других известных фосфодиэстераз (в >100 раз более мощный, чем к ФДЭ6; в >1000 раз более мощный, чем к ФДЕ4, ФДЕ8 и ФДЕ10; у >5000 раз более мощный, чем к ФДЕ2 и ФДЕ7= ; в >10000 раз более мощный, чем к ФДЕ1, ФДЭ3, ФДЕ9 и ФДЕ11). Аванафил в >100 раз более мощный к ФДЭ5, чем в= отношении ФДЭ6, который проявляется в сетчатке и отвечает за фотопревращения. Селективность эффекта= к ФДЭ5, которая примерно в 20000 раз мощнее, чем эффект к ФДЭ3 (фермент, который оказывается в сердц= е и кровеносных сосудах), важна с учетом то= го, что ФДЭ3 участвует в контроле сократительной функции миокарда.

Фармакокинетика.

Аванафил быстро всасывается после перорального приема, с медианой T_ma_x от 30 до 45 минут. Его фармакокинетика является дозопропорциональной в рекомендуемом диапазоне доз. Он выводится преимущественно путем печеночного метаболизма (главным образом с помощью фермента CYP3A4). Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) ассоциировано с повышением площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) аванафила в плазме крови (см. раздел «Взаимодейс= твие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Термина= льный период полувыведения аванафила составляет примерно 6–17 часов.

Абсорбция. Аванафил бы= стро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается в течение 0,5–0,75 часа по= сле перорального приема натощак. В случае приема аванафила вместе с пищей с высоким содержан= ием жиров скорость всасывания снижается, при этом T_max замедляется в среднем на 1,25 часа, а C_max уменьшается в среднем на 39 % (при применении дозы 200 мг). При этом влияние на величину AUC отсутствовало. Небольшие изменения C_max аванафила расцениваются как имеющие минимальную клиническую значимость.

Распределени= е. Аванафил связывается с белками плазмы крови примерно на 99 %. Связывание с белками не зависит от общей концентрации действующего вещества, возраста, функции поче= к и печени. Аванафил не продемонстрировал кумуляции в плазме крови при применен= ии в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. По результатам определения содержания аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45–90 минут после приема препарата, в сперме пациентов может находиться менее чем= 0,0002 % принятой дозы.

Биотрансформ= ация. Аванафил выводится из организма в основном с помощью микросомальных изоферментов печ= ени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Концентрация основных циркулирующих метаболитов – M4 и M16 – в плазме крови составляет примерно 23 % и 29 % от концентрации исходного соединения соответственно. Метаболит M4 имеет профиль селективности относит= ельно фосфодиэстеразы, подобный к такому в аванафила, а его ингибирующая активнос= ть в отношении ФДЭ5 в условиях in vitro = равна 18 % от активности аванафила. Таким образом, M4 обеспечивает примерно 4 % от общей фармакологической активности препарата. Метаболит M16 был неактивным = относительно ФДЭ5.

Выведение. У людей ава= нафил в значительной степени метаболизируется. После перорального приема аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (примерно 63 % принят= ой перорально дозы), и в меньшей степени – с мочой (пр= имерно 21 % принятой перорально дозы).

Другие отдельные категории пациентов

Мужчины стар= шего возраста. Пациенты старшего возраста (от 65 лет) имели экспозицию препарата, сравниму= ю с экспозицией, которая наблюдалась у пациентов более молодого возраста (18–45 лет). Однако данные о лицах от 70 лет пока ограничены.

Нарушения фу= нкции почек. У пациентов с легкой (клиренс креатинина ≥50–<80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина ≥30–<50 мл/мин) дисфункцией почек фармакокинетика аванафила после однократного прие= ма дозы 200 мг не изменялась. Относительно пациентов с тяжелой дисфункцией поч= ек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые получают гемодиализ, данные отсутствуют.

Нарушения фу= нкции печени. После однократного приема дозы 200 мг пациенты с легкой дисфункцией печени (класс А по классификации Чайлда–Пью) имели экспозицию препарата, сравнимую с экспозицией, которая наблюдалась у лиц с нормальной функцией печени. Пациенты с умеренной дисфункцией печени (класс = В по классификации Чайлда–Пью) через              4 часа после однократного п= риема аванафила в дозе 200 мг имели экспозицию препарата, сравнимую с экспозицией, которая наблюдалась у лиц с нормальной функцией печени. Максимальная концентрация и экспозиция были подобны таковым, которые наблюдались у лиц с нормальной функцией печени после приема аванафила в эффективной дозе – 100 мг.

Клинические характеристики.

Показания. <= /o:p>

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Для обеспечения эффективности препарата Аваналав^® необходима сексуальная стимуляция.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременный прием любых форм органических нитратов или доноров оксида азота (например, амилнитрит) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами= и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение ингибиторов ФДЭ5, включая аванафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, так как это может потенциально привести к развитию симптомной артериальной гипотензии (см. ра= здел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врачи должны= взвешивать потенциальный риск сексуальной активности для сердечной функции у пациентов= с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде чем назначать препарат Аваналав<= /span>^®.

Применение аванафила противопоказано таким категориям пациентов:

-      = пациенты, которые в течение последних 6 месяцев перенесли инфаркт миокарда, инсульт и= ли опасную для жизни аритмию;

-&nb= sp;      пациенты с артериальной гипотензией (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) или с= артериальной гипертензией (артериальное давление >170/100 мм рт. ст.) в состоянии пок= оя;

-      = пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией при сексуальной активности или застойной сердечной недостаточностью функционального класса 2 или выше (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов).

Тяжелое нару= шение функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью).

Тяжелое нару= шение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).=

Потеря зрени= я на один глаз вследствие передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза (NAION), независимо от наличия связи этого случая с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Особенности применения= »).

Наследственн= ое дегенеративное заболевание сетчатки.

Одновременны= й прием мощных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средства= ми и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами= и другие виды взаимодействий.

Потенциальные фармакодинамические взаимодействия с аванафилом

Нитраты. Известно, ч= то у здоровых добровольцев аванафил усиливает гипотензивные эффекты нитратов по сравнению с плацебо. Считается, что это обусловлено комбинированным воздейс= твием нитратов и аванафила на механизм оксида азота/цГМФ. В связи с этим назначен= ие аванафила пациентам, которые принимают любые формы органических нитратов или доноров оксида азота (например, амилнитрит), противопоказано. У пациента, принимавшего аванафил в последние 12 часов, при медицински обоснованном назначении нитратов в случае опасного для жизни состояния возрастает вероятность значимого и потенциально опасного снижения артериального давлен= ия. Даже в таких обстоятельствах нитраты следует применять только при условии тщательного медицинского наблюдения и с надлежащим мониторингом гемодинамики (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, снижающие системное артериальное давление. Как вазодилататор, аванафил может снижать системное артериальное давление. Если препарат Аваналав^® применяют в комбинации с другим лекарственным средством, которое снижает системное артериальное давление, аддитивные эффекты могут приводить к симптоматической артериальной гипотенз= ии (например, к головокружению, ощущению бреда, синкопе или состоянию, близком= у к синкопе). Есть информация, что в ходе клинических исследований не наблюдало= сь никаких случаев развития артериальной гипотензии, однако были отмечены отдельные эпизоды головокружения (см. раздел «Побочные реакции»). Во время = этих исследований был зарегистрирован один эпизод синкопе в группе плацебо и один эпизод синкопе в группе приема аванафила в дозе 100 мг.
Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, со стенозом аортального клапана, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом= ) и пациенты с тяжелыми нарушениями вегетативного контроля артериального давлен= ия могут быть особенно чувствительными к действию вазодилататоров, в том числе= к аванафилу.

Альфа-блокат= оры. Есть информ= ация о том, что гемодинамические взаимодействия препарата с доксазозином и тамсулозином изучали у здоровых добровольцев в одном перекрестном исследова= нии с двумя периодами. У пациентов, получавших стабильную терапию доксазозином, среднее максимальное снижение систолического артериального давления в полож= ении стоя и лежа на спине (с поправкой на плацебо) после приема аванафила состав= ляло 2,5 мм рт. ст. и 6,0 мм рт. ст. соответственно. В целом у 7 из 24 участников исследования после приема аванафила отмечались такие уровни снижения этого показателя от исходных значений, которые имели потенциальную клиническую значимость (см. раздел «Особенности применения»).

Известно, что у пациентов, получавших стабильную терапию тамсулозином, среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении сто= я и лежа на спине (с поправкой на плацебо) после приема аванафила составляло 3,= 6 мм рт. ст. и                                <= /span>3,1 мм рт. ст. соответственно, и у 5 из 24 участников исследования после приема аванафила отмечались такие уровни снижения этого показателя от исходных значений, которые имели потенциальную клиническую значимость (см. раздел «Особенности применения»).

Ни в одной группе участников исследования не было сообщений о синкопе или других тяжелых нежелательных явлениях, связанных со снижением артериаль= ного давления.

Другие антигипертензивные препараты, кроме альфа-блокаторов. Известно, ч= то для оценки влияния аванафила на потенцирование эффектов отдельных антигипертензивных лекарственных средств (амлодипина и эналаприла) по сниже= нию артериального давления было проведено клиническое исследование. Результаты исследования показали, что при одновременном применении аванафила среднее максимальное снижение артериального давления в положении лежа на спине сост= авляло 2/3 мм рт. ст. по сравнению с плацебо в группе применения эналаприла и 1/-1 мм рт. ст. – в группе применения амлодипина.

Статистически значимая разница в максимальном снижении диастолического артериального давл= ения в положении лежа на спине по сравнению с плацебо наблюдалась только в группе комбинированного применения эналаприла и аванафила, при этом уровень снижен= ия артериального давления возвращался к исходным значениям через 4 часа после приема дозы аванафила. В обеих группах было по одному пациенту, у которых отмечалось снижение артериального давления без симптомов артериальной гипотензии, что устранялось в течение             1 часа после начала. Аванафил не оказывал никакого влияния на фармакокинетику амлодипина, однако амлодипин увеличивал максимальную и общую экспозицию аванафила на 28= % и 60 % соответственно.

Алкоголь. Употребление алкоголя в комбинации с применением аванафила увеличивает риск развития симптоматической артериальной гипотензии. Есть информация, что в одном перекрестном исследовании, в котором здоровым добровольцам однократно приме= няли дозу препарата, среднее максимальное снижение диастолического артериального давления было статистически значимо больше после приема аванафила с алкогол= ем, чем после приема только аванафила (на 3,2 мм рт. ст.) или только алкоголя (= на 5,0 мм рт. ст.) (см. раздел «Особенности применения»).
Другие средства лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность применения аванафила в комбина= ции с другими ингибиторами ФДЭ5 или с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние других веществ на аванафил

Аванафил является субстратом CYP3A4 и метаболизируется этим ферментом. С исследовани= й известно, что лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4, могут увеличивать AUC аванафила.

Ингибиторы C= YP3A4. Кетоконазол= (400 мг в сутки), который является селективным и очень мощным ингибитором CYP3A4, увеличивал C_max и AUC аванафила после его однократного приема в = дозе 50 мг в 3 раза и в 14 раз соответственно и продлевал период полувыведения аванафила примерно до 9 часов. Ритонавир (600 мг 2 раза в сутки), который является очень мощным ингибитором CYP3A4 и также ингибирует CYP2C9, увеличи= вал C_max и AUC аванафила после его однократного приема в дозе 50 мг примерно в 2 раза и в 13 раз соответственно и продлевал период полувыведения аванафила примерно до 9 часов. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3= A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) будут обусловливать подоб= ные эффекты. Таким образом, одновременное применение аванафила с мощными ингиби= торами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Эритромицин (500 мг 2 раза в сутки), который является умеренным ингибитором CYP3A4, увеличивал C_max и AUC аванафила после его однократного приема в = дозе 200 мг примерно в               2 раза и в 3 раза соответственн= о и продлевал период полувыведения аванафила примерно              до 8 часов. Ожидается, что д= ругие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил) будут обусловливать подобные эффекты= . В связи с этим для пациентов, которые однов= ременно принимают умеренные ингибиторы CYP3A4, максимальная рекомендованная доза аванафила составляет 100 мг каждые 48 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хотя взаимодействия с конкретными препаратами не изучали, другие ингибиторы CYP3= A4, в том числе грейпфрутовый сок, вероятно, будут увеличивать AUC аванафила. Пациентов следует предостер= ечь от употребления грейпфрутового сока в течение 24 часов до приема аванафила.=

Субстрат CYP= 3A4. Амлодипин (= 5 мг в сутки) увеличивал C_max и AUC аванафила после его однократного пр= иема в дозе 200 мг примерно на 28 % и 60 % соответственно. Эти изменения = AUC не расцениваются как клинически значим= ые. Однократный прием аванафила не влиял на уровень амлодипина в плазме крови.<= o:p>

Хотя взаимодействия аванафила с ривароксабаном и апиксабаном (оба – субстраты CYP3A4) специально не изучались, такие взаимодействия не ожидаютс= я.

Индукторы ферментов цитохрома Р450. Потенциальное воздействие индукторов ферментов CY= P, особенно индукторов CYP3A4 (например, бозентан, карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал и рифампицин), на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и индукторов ферментов CYP не рекомендуется, поскольку это может снизить эффективность аванафила.

Влияние аванафила на другие лекарственные средства

Ингибирование ферментов цитохрома Р450. С исследований in vitro известно, что аванафил (на микросомах печени человека) продемонст= рировал незначительный потенциал лекарственных взаимодействий, опосредованных ферментами CYP1A1/2, 2A6, 2B6 и 2E1. Кроме того, метаболиты аванафила (M4, = M16 и M27) также продемонстрировали минимальное ингибирование ферментов CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Учитывая эти данные не ожидается, чтобы аванафил проявлял значимое влияние на другие лекарственные средства, которые метаболизируются этими ферментами.

Хотя данные, полученные в исследованиях = in vitro, выявили потенциальные взаимодействия аванафила, опосредованные ферментами CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 и 3A4, дальнейшие исследования с применением омепразола, розиглитазона и дезипрамина не выявили клинически значимых взаимодействий, опосредованных ферментами CYP 2C19, 2C8/9 и 2D6.=

Индукция фер= ментов цитохрома Р450. Оценка потенциала индуцирования ферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 аванафило= м, которая выполнялась на первичных гепатоцитах человека в исследованиях in vitro, не выявила никакого поте= нциала индуцирования этих ферментов в клинически значимых концентрациях.

Транспортеры= . Результаты исследований in vitro продемонстрировали умеренный потенциал действия аванафила в качестве субстр= ата P-гликопротеина (P-gp) и ингибитора P-gp вместе с дигоксином как субстратом= в концентрациях, ниже за рассчетные концентрации в кишечнике. Потенциал авана= фила влиять на транспорт других лекарственных средств, опосредованный                    P-gp, неизве= стен.

По результатам исследований in vitro аванафил при применении в клинически значимых концентрациях может выступать ингибитором BCRP (белка резистентности к раку молочной железы). В клинически значимых концентрациях аванафил не является ингибитором транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 и BSEP.

Влияние аванафила на другие транспортеры пока неизвестно.

Риоцигуат. Имеется информация, что доклинические исследования продемонстрировали аддитивный эффект снижения системного артериального давл= ения при применении ингибиторов ФДЭ5 в комбинации с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивные эффекты ингибиторов ФДЭ5. Не было получено доказательных данных в пользу благоприят= ного клинического эффекта применения такой комбинации в исследуемых популяциях. = Сопутствующее прим= енение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ5, в том числе аванафила, противопоказано (см. = раздел <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>«Противопока= зания»).

<= /o:p>

Особенности применения.

Прежде чем назначать медикаментозное лечение, необходимо собрать медицинский анамнез и провести общий медицинский осмотр для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных первичных причин.

Перед началом любой терапии по поводу эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку сексуальная активность обусловливает определенный риск для сердечной функции (см. раздел «Противопоказания»). Аванафил имеет вазодилататорные свойства, = что приводит к легкому временному снижению артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и потенцирует гипотензивный эффект нитратов (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудоч= ка, например со стенозом аортального клапана или с идиопатическим гипертрофичес= ким субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататор= ов, в том числе к ингибиторам ФДЭ5.

Пациентов с= ледует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если эрекция длится 4 часа и более (приапизм). Если в случае приап= изма не назначить должное неотложное лечение, может возникнуть повреждения ткани полового члена и необратимая потеря потенции. Аванафил следует с осторожнос= тью применять пациентам с анатомической деформацией полового члена (такой как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и пациентам с заболеваниями, которые могут приводить к развитию приапизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

В связи с применением других ингибиторов ФДЭ5 сообщалось о нарушении зрения= и случаях развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартери= ального генеза. Пациенту следует сообщить о том, что в случае внезапного ухудшения зрения необходимо прекратить применение препарата Аваналав^® и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Противопоказания»).=

Исследования in vitro на тромбоцитах человека указывают на то, что ингибиторы ФДЭ5 не влияют на агрегацию тромбоцитов сами по себе, однако в супратерапевтических дозах они потенцируют антиагрегантный эффект донора оксида азота натрия нитропруссида. У людей ингибиторы ФДЭ5 не влияют на время свертывания крови= ни при монотерапии, ни при применении с ацетилсалициловой кислотой.=

Сведения о безопасности применения аванафила пациентам с нарушениями функции свертывания крови или с активной пептической язвой желудка отсутствуют. В связи с этим аванафил следует назначать таким пациен= там только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Пациентам следует сообщить о необходимости прекращения приема ингибиторов ФДЭ5, в том числе аванафила, и немедленного обращения за медицинской помощью в случае внезапного ухудшен= ия или исчезновения слуха. Об этих явлениях, которые могут сопровождаться шумом/звоном в ушах и головокружением, сообщали как о связанных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ5. Невозможно установить, существует ли прямая связь между этими явлениями и применением ингибиторов ФДЭ5 или другими факторами.

Одновременное применение альфа-блокат= оров и аванафила может привести у некоторых пациентов к симптоматической артериальной гипотензии через аддитивные вазодилатирующие эффекты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо принимать во внимание следующее:

·   &nb= sp;    Прежде чем начинать лечение препаратом Аваналав^®, состояние пациента, который проходит терапию альфа-блокаторами, должно быть стабилизировано. У пациентов, которые демонстрируют гемодинамическую нестабильность на фоне монотерапии альфа-блокатором, наблюдается повышенный риск развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении аванафила.

·   &nb= sp;    Для тех пациентов, состояние которых является стабильным при терапии альфа-блокаторами, терапию аванафилом следует начинать с наиболее низкой до= зы – 50 мг.

·   &nb= sp;    Для тех пациентов, которые уже принимают оптимизированную дозу препарата Аванал= ав^®, терапию альфа-блокатором следует начинать с наиболее низкой дозы. Постепенн= ое повышение дозы альфа-блокатора на фоне приема аванафила может сопровождаться дополнительным снижением артериального давления.

·   &nb= sp;    На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-блокаторов могут влиять и другие факторы, в том числе снижение объема циркулирующей крови и применение других антигипертензивных лекарственных средств.

Одновременное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол или ритонавир, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применени= я и дозы»).

Безопасность= и эффективность применения препарата Аваналав^® в комбинаци= и с другими ингибиторами ФДЭ5 или с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались. Пациентов следует предостеречь от применения препа= рата Аваналав^® в комбинации с такими лекарственными = средствами.

Употребление алкоголя в сочетании с применением аванафила увеличивает риск развития симптоматической артериальной гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие ви= ды взаимодействий»). Пациентов следует предостеречь, что одновременное примене= ние аванафила и алкоголя увеличивает вероятность развития артериальной гипотенз= ии, головокружения или синкопе. Врачи также должны проинструктировать пациентов= о том, что нужно делать в случае возникновения симптомов постуральной гипотен= зии.

Действие аванафила не изучалос= ь у пациентов с эректильной дисфункцией, обусловленной повреждением спинного мо= зга или другим неврологическим расстройством, и у пациентов с тяжелыми нарушени= ями функции почек или печени.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Лекарственное средство Аваналав^® не предназначено для применения женщинам.
Данных по применению аванафила у беременных = женщин нет. Результаты исследований на животных не указывают на существование какого-либо прямого или косвенного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства.

Период кормления грудью. Данных о применении аванафила в период грудного вскармливания нет.

После однократного перорального приема аванафила в дозе 200 мг у здоровых добровольцев не наблюдалось никакого его влияния на подвижность или морфоло= гию сперматозоидов. В настоящее время отсутствуют данные относительно сперматогенеза у здоровых взрослых мужчин и у взрослых мужчин с легкой эректильной дисфункцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Аваналав^® имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Ес= ть информация, что в ходе клинических исследований аванафила сообщали о случаях головокружения и нарушениях зрения, поэтому пациенты должны знать, как они реагируют на лекарственное средство Аваналав^®, прежде чем управлять автомобилем или работать с механизмами.<= /p>
<= /o:p>

Способ приме= нения и дозы. =

Дозировка
Рекомендуемая доза составляет 100 мг, которую принимают при необходимости примерно за 15–30 минут до сексуальной активности. Учитывая индивидуальную эффективность и переносимость, дозу можно увеличить до максимальной – 200 мг или снизить до 50 мг. Максимальная рекомендованная частота применени= я – 1 раз в сутки. Для получения ответа на лечение нужна сексуальная стимуляция.=

Особые категории пациентов

Мужчины стар= шего возраста (≥65 лет). Для пациентов старшего возраста коррекции дозы не требуетс= я. Относительно применения препарата пациентам в возрасте от 70 лет пока доступные данные ограничены.

Нарушения фу= нкции почек. Коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией (кли= ренс креатинина ≥30 мл/мин) не требуется. Лекарственное средство Аваналав^® противопоказан пациентам с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Противопоказа-ния»).<= /o:p>

У пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина ≥30 мл/мин, но <80 мл/мин) наблюдалось снижение эффективности препарата по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.=

Нарушения фу= нкции печени. Лекарственное средство Аваналав^® противопока= зано пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (класс С по классификации Чайлда= –Пью) (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Противопоказа= ния»). У пациентов с легкой или умеренной печеночной дисфункцией (класс А или В по классификации Чайлда–Пью) лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы с последующей корректировкой, учиты= вая переносимость.

Применение мужчинам с сахарным диабетом. Для пациентов с сахарным диабетом коррекции дозы не требуется.

Применение пациентам, которые принимают другие лекарственные средства

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4. Одновременное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодейст= вие с другими лекарствен-ными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Для пациентов, которые получают сопутствующее лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (такими как эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконаз= ол, фозампренавир и верапамил), максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, и при этом необходимо соблюдать интервал между приемами = доз не менее чем 48 часов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Для перорального применения. В случае приема лекарственного средства Аваналав^® во время еды начало действия может наступить позже по сравнению с приемом натощак (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).<= i>

Дети.

Не применяют детям (в возрасте до 18 л= ет).

<= /o:p>

Передозировк= а.

В случаях передозировки при необходимости следует предпринять стандартные поддерживающие мероприятия. Не предполагается, что гемодиализ ускорит клиренс аванафила, поскольку аванафил в значительной степени связывается с белками плазмы кров= и и не выводится с мочой.

Здоровым добровольцам аванафил назначался в однократных дозах до 800 мг, а пациентам= – в многократных дозах до 300 мг в сутки. Нежелательные реакции были подобны = тем, которые наблюдаются при применении низших доз, одна= ко увеличивалась их частота и тяжесть.

=

Побочные реакции.=

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по системам органов (в соответс= твии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/10= 0); редко (≥1/10000–<1/100= 0); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющ= ихся данных).

Со стороны и= ммунной системы: редко – сезонная аллергия.

Со стороны психики: редко – бессонница, преждевременная эякуляция, неадекватный аффект.

Со стороны н= ервной системы: часто – головная боль; нечасто <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>– головокружение, сонливость, синусовая головная бо= ль; редко – психомоторная гиперактивность.

Со стороны о= рганов зрения: нечасто – нечеткость зрения.

Со стороны с= ердца: нечасто – усиленное сердцебиение; редко – стенокардия, тахикардия.

Со стороны с= осудов: часто – гиперемия; нечасто – горячие приливы, артериальная гипертензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – заложенный нос; нечасто = – заложены синусы, одышка при физической нагрузке; редко – ринорея, застойные явления в верхних дыхательных путях, эпистаксис (носовое кровотечение).
Со стороны желудочно-кишечного трак= та: не<= /i>часто – диспепсия, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке; редко – сухость во рту, гастрит, боль в нижних отделах живота, диарея.

Со стороны к= ожи и подкожной клетчатки: редко – сыпь.

Со стороны <= /span>опорно= -двигательного аппарата и соедините= льной ткани: нечасто – боль в спине, напряженность мышц; р= едко – боль в боку, миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны п= очек и мочевыводящих путей: редко – поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – нарушения со стороны полового члена, спонтанная пенильная эрекция, гениталь= ный зуд.

Инфекционные= и паразитарные заболевания: редко= – грипп, назофарингит.

Метаболическ= ие и алиментарные расстройства:= редко – подагра.

Общие наруше= ния и реакции в месте введения препарата: нечасто – повышенная утомляемость; редко – общая слабость, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, периферический отек.

Лабораторные показатели: нечасто – повышение уровня печеночных ферментов, отклонения от нормы на электрокардиограмме, увеличение частоты сердечных сокращений; редко – повышение артериального давления, наличие крови в моче, шум в сердце, повыш= ение уровня простатспецифического антигена, увеличение массы тела, повышение уро= вня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение температ= уры тела.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществ= лять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственно= го средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

=

Срок годности. 2 года.<= /span>

Условия хран= ения.

Хранить в оригинальной упаковке= при температуре не выше 25 ^оС.

Хран= ить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 таблетке в блистере; по 1 блистеру в пачке.

По 4 таблетки в блистере; по 1 блистеру в пачке.

<= /o:p>

Категория отпуска. По рецепту.<= o:p>

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».=

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua

<= /p>