ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= 60;УМАРОКС

(FUMAROX)

Склад:

діюч = 72; речовина: диметилфум&= #1072;рат (dimethyl fumarate);

1 капсула з модифіковаl= 5;им вивільненнn= 3;м містить 120 мг а= ;бо 240 мг диметилфумk= 2;рату;

допо = 84;іжні речовини:        =             &nb= sp;

ядро мінітаблетl= 2;и: целюлоз&= #1072; мікрокристk= 2;лічна кремнізоваl= 5;а, н&= #1072;трію кроскармелl= 6;за, тальк, кремнію діо = 82;сид колоїдний б = 77;зводний, магнію стеарат;

пер&#= 1074;инне покриття: ізоп = 88;опіловий спирт, вода очищена, «Opadry enteric wh= ite 940580021» [ме= такрилатниl= 1; сополімер (тип А), триетилцитl= 8;ат, титану діоксид (Е 171), тальк], полі&#= 1089;орбати;

вто&#= 1088;инне покриття: в&= #1086;да очищена, «Acryl ESE II white 493Z180022» [ме= ;такрилатни = 81; сополімер (тип C), тальк, титану діоксид (Е 171), полоксамер, кальцію силікат, нат= 088;ію гідрокарбоl= 5;ат, натрію лаурилсульm= 2;ат], триметилциm= 0;рат;

оболонк&= #1072; твердої желатиновоo= 1; капсули: для 120 мг (р&= #1086;змір «0») — жела= 090;ин, заліза окси = 76; жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), діамантовиl= 1; синій FCF (Е 133), зал= ;іза оксид чорни = 81; (Е 172), чорне чорни = 83;о (SW-9008); для= 240 мг (розмір «0el»= ;) — желатин, титану діоксид (Е 171), чорне чорни = 83;о (SW-9008);

1 капсул= а містить = 2 мінітаблетl= 2;и по 60 мг (дозува= ;ння 120 мг) або 4 міні= 090;аблетки по 60 мг (дозув&= #1072;ння 240 мг).

Ліка = 88;ська форма. Капсm= 1;ли з модифіковаl= 5;им вивільненнn= 3;м.

Осно = 74;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

кап= 089;ули по 120 мг: бла= 082;итні непрозорі тверді желатинові капсули (роз= 084;ір «0») з написом «H» на кришеч&#= 1094;і та «D12» на корпусі, зап= 086;внені таблетками білого або майже білог = 86; кольору;

кап= 089;ули по 240 мг: біл&#= 1110; непрозорі тверді желатинові капсули (розмір «0el») з написом «H» на кришечці та «D15» на корпусі, заповнені таблетками білого або майже білог = 86; кольору.

Фарм = 72;котерапевт&#= 1080;чна група. Антинео&= #1087;ластичні та імуномодулn= 2;вальні засоби.        =             &nb= sp;

Код ATХ L04A X07.

Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;.

Механізм дії

М&= #1077;ханізм терапевтичl= 5;ої дії диметилфумk= 2;рату при розсіяному склерозі до кінця не вив= 095;ено. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х було показа = 85;о, що фармакодинk= 2;мічна дія диметилфумk= 2;рату в основному обумовлена активацією транскрипцo= 0;ї ядерного фактора [ери= 090;роїдного деривату 2 (Nrf2)]. Встановленl= 6;, що диметилфумk= 2;рат активує Nrf2-зал= ;ежні антиоксидаl= 5;тні гени пацієн = 90;ів (наприклад NAD (P) H-дегідроген= 072;за, хінон 1 [NQO1]).

Ф&= #1072;рмакодинам= ;іка.

Вплив на імунну систему

У доклінічниm= 3; та клінічни = 93; дослідженнn= 3;х диметилфумk= 2;рат продемонстl= 8;ував протизапалn= 0;ну та імуномодулn= 2;вальну дію. Також доведено, що диметилфумk= 2;рат і його основ= 085;ий метаболіт монометилфm= 1;марат значно знижують активацію імунних клітин і под= 072;льше вивільненнn= 3; прозапальнl= 0;х цитокінів у відповідь н = 72; запальні подразники. = 059; клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із псоріазо = 84; диметилфумk= 2;рат впливав на фенотип лімфоцитів за рахунок пригніченнn= 3; профілів прозапальнl= 0;х цитокінів (T_{H1,
T_H17) і
зміщувався
=
74;
бік
протизапалn=
0;ної
продукції (T_{H2).
Диметилфумk=
2;рат
продемонстl=
8;ував
терапевтичl=
5;у
активність
на кількох
моделях зап
=
72;льних
та
нейрозапалn=
0;них
уражень. У
ІІІ фазі
дослідженнn=
3;
у пацієнтів
із розсіяни
=
84;
склерозом
після лікув
=
72;ння
диметилфумk=
2;ратом
спостерігаl=
3;ося
зниження
середньої
кількості
лімфоцитів
=
91; середньому
приблизно н
=
72;
30 % від їхньог&=
#1086;
початковогl=
6;
значення
протягом
першого рок
=
91;
з подальшим
досягненняl=
4;
плато. У цих
дослідженнn=
3;х
у пацієнтів,
які
припинили
терапію
диметилфумk=
2;ратом,
з кількістю
лімфоцитів
нижче за
нижню межу
норми (НМН)
910 кл/мм³
спостерігаl=
3;и
відновленнn=
3;
числа
лімфоцитів
до НМН.}}

&nb= sp;

Фарм = 72;кокінетика.<= o:p>

Димети&#= 1083;фумарат після прийому все = 88;едину піддається швидкому пресистемнl= 6;му гідролізу під дією естераз і перетворюєm= 0;ься в основний метаболіт, монометилфm= 1;марат, який також має фармако = 83;огічну активність. &#= 1059; зв’язку з тим, що диметилфумk= 2;рат не визначає = 90;ься у плазмі крові після пероральноk= 5;о прийому, всі фармакокінk= 7;тичні параметри визначаютьl= 9;я для його активного метаболіту монометилфm= 1;марату.=

Фармако&= #1082;інетику диметилфумk= 2;рату вивчали у пацієнтів і = 79; розсіяним склерозом т = 72; у здорових добровольцo= 0;в.=

Абс&#= 1086;рбція

Час досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (T_max) монометилфm= 1;марату становить 2–2,5 години. Оскільки кишковорозm= 5;инні тверді капс = 91;ли лікарськогl= 6; засобу містять мін= 10;таблетки, які захищен= 10; ентеросолюk= 3;ільним покриттям, всмоктуванl= 5;я відбуваєтьl= 9;я тільки післ= 03; евакуації з= 10; шлунка (зазвичай пр= 086;тягом менше 1 години). Після застосуванl= 5;я препарату в дозі 240 мг     2 рази на добу під час вживанн= 03; їжі середні = 81; пік концентрацo= 0;ї (C_max) у пацієнтів і = 79; розсіяним склерозом становив 1,72 мг/л, а загальна пл = 86;ща під кривою (AUC) R= 12; 8,02 год × мг/л. Загалом, C_max та AUC збільшувалl= 0;ся приблизно пропорційнl= 6; дозі в досліджен = 86;му діапазоні доз (від 120 до 360 &#= 1084;г). Прийом пацієнтами із розсіяни = 84; склерозом двох доз препарату 240 мг з інтерва= 083;ом 4 години у рамках= прийому препарату 3 рази на добу супроводжуk= 4;ався мінімальноn= 2; кумуляцією монометилфm= 1;марату в крові і не впливав на профіль безпеки препарату (збільшення медіани С_mаm=
3; становило 12 % порівняно з прийомом препарату 2 рази на добу: 1= ,72 мг/л і 1,93 мг/л відповідно при дво- і триразовомm= 1; прийомі).

Заст= 086;сування препарату під час вживання їж= 10; не впливає н= 072; концентрацo= 0;ю диметилфумk= 2;рату в крові. Диметилфумk= 2;рат слід застосовувk= 2;ти під час вживання їж= 10; через кращу переноснісm= 0;ь побічних реакцій (припливів або побічни = 93; реакцій з боку шлунково-ки = 96;кового тракту) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розподі&= #1083;

Уявн= 080;й об’єм розпо = 76;ілу після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я 240 мг диметилфумk= 2;рату коливаєтьсn= 3; від 60 до 90 л. Зв’&#= 1103;зування монометилфm= 1;марату з білками плазми кров= 10; людини= зазвичай становить від 27 до 40 %.

Біо&#= 1090;рансформац= ія

У людини диметилфумk= 2;рат інтенсивно метаболізуn= 8;ться, при цьому менше 0,1 % дози виділяєтьсn= 3; у вигляді незміненогl= 6; диметилфумk= 2;рату із сечею. Спочатку ві = 85; метаболізуn= 8;ться естеразами = 91; шлунково-ки = 96;ковому тракті, кров= 110; і тканинах, перш ніж досягне системного кровообігу. Подальший метаболізм відбуваєтьl= 9;я через цикл трикарбоноk= 4;их кислот без участі сист = 77;ми цитохрому P450 (CYP). В одному дослідженнo= 0; із застосув = 72;нням дози 240 мг        =              ¹⁴C-диметил = 92;умарату було визначено, щ= 086; глюкоза є його основним метаболітоl= 4; у плазмі кро= 074;і людини. Іншими циркулюючиl= 4;и метаболітаl= 4;и є фумарова кислота, лимонна кис = 83;ота і монометилфm= 1;марат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбуваєтьl= 9;я через цикл трикарбоноk= 4;их кислот із вивільненнn= 3;м CO₂ як основного шляху виведення.

Екс&#= 1082;реція

Видиха&#= 1085;ня СО₂ є основним шляхом елімінації = 76;иметилфума&#= 1088;ату, що становит= 00; 60 % дози. Елімінація нирками та з фекаліями є = 074;торинним шляхом елімінації = 10; становить 15,5 % та        =     0,9 % дози відповідно.

Період напіввиведk= 7;ння (Т½) монометилфm= 1;марату короткий (приблизно 1 година) і через 24 годи= 085;и в крові більшості пацієнтів м = 86;нометилфум&#= 1072;рат не виявляєтьсn= 3;. Накопиченнn= 3; незміненогl= 6; диметилфум&#= 1072;рату або монометилфm= 1;марату не відбуваєтьl= 9;я при багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і диметилфумk= 2;рату в терапевтичl= 5;ому режимі.

Лінійні&= #1089;ть

Конц= 077;нтрація диметилфумk= 2;рату зростає приблизно пропорційнl= 6; дозі в діапазоні в= 10;д 120 до 360 мг як при одноразовоl= 4;у, так і при багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і.

Фармако&= #1082;інетика в особливих груп пацієн = 90;ів

За результатаl= 4;и дисперсійнl= 6;го аналізу (ANOVA) маса тіла є основною коваріатою впливу (за C_max та AUC) у пацієнтів і = 79; рецидивним ремітивним розсіяним склерозом, але не впливає на п= 086;казники безпеки та ефективносm= 0;і, які оцінюва = 83;ися у клінічних дослідженнn= 3;х.

Вік та стать пац= 110;єнта не мали клінічно значимого впливу на фармакокінk= 7;тику диметилфумk= 2;рату. Фармакокінk= 7;тика у пацієнтів віком від 65 ро= ків не досліджена.

Діти

Фарм= 072;кокінетичн&= #1080;й профіль диметилфумk= 2;рату при прийомі = 091; дозі 240 мг 2 раз = 80; на добу оцін= 102;вався в невеликом = 91; відкритому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0; у пацієнтів із рецидивн = 80;м ремітивним розсіяним склерозом віком від 13 до= 17 років (n =3D 21). Фармакокіl= 5;етика диметилфумk= 2;рату у пацієнтів підлітковоk= 5;о віку була такою ж, як у дорослих (C_{max
2,00 ± 1,29 мг/л; AUC_{0–1=
2год}
3,62 ± 1,16 год × &=
#1084;г/л,
що
відповідає
загальній
добовій AUC (7,24 г=
086;д × мг/л).}

Нирк= 086;ва недостатніl= 9;ть

Оскіль&#= 1082;и виведення нирками є вторинним ш = 83;яхом виведення диметилфумk= 2;рату та становит= 00; менше 16 % від введеної дози, оцінка фармакокінk= 7;тики у хворих з нирковою недостатніl= 9;тю не проводиласn= 3;.

Пору = 96;ення функції печінки

Оскіль&#= 1082;и диметилфумk= 2;рат і монометилфm= 1;марат метаболізуn= 2;ться естеразами без участі системи CYP450, оцінка фармакокінk= 7;тики в осіб із порушеннямl= 0; функції печінки не проводиласn= 3;.

Клі&#= 1085;ічні характерисm= 0;ики.

Показан&= #1085;я.

Фумарокс показаний для лікування дорослих пацієнтів і = 79; рецидивним ремітивним розсіяним склерозом (РРРС).

Протипо&= #1082;азання.=

Гі&= #1087;ерчутливіс= ;ть до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин лік = 72;рського засобу. Підо = 79;рювана або підтверджеl= 5;а прогресуючk= 2; мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ).=

Взає = 84;одія з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій.=

Н&= #1077; проводилосn= 3; досліджень застосуванl= 5;я диметилфумk= 2;рату в комбінаці= 11; з протипухл = 80;нними або імуносупреl= 9;ивними препаратамl= 0;, тому при їх одночасномm= 1; застосуванl= 5;і слід проявляти обережністn= 0;. Супутнє кор = 86;ткочасне внутрішньоk= 4;енне введення кортикостеl= 8;оїдів для профілактиl= 2;и рецидивів розсіяного склерозу в процесі клінічних досліджень диметилфумk= 2;рату не супроводжуk= 4;алося клінічно значущим збільшенняl= 4; частоти розвитку інфекцій.=

Одночас&= #1085;е введення неживих вакцин відп = 86;відно до націонал= 00;них схем вакцинації може бути ро= 079;глянуте під час терапії диметилф= умаратом. = У клінічному дослідженнo= 0; (брав участь загалом 71 пацієнт із рецидивним розсіяним склерозом) у пацієнтів, які отримув = 72;ли 240 мг диметилфум&= #1072;рату 2 рази на добу протягом принаймні 6 місяців (n =3D 38) або непегільовk= 2;ний інтерферон протягом принаймні 3 місяців (n =3D 33), встановленk= 2; порівнянна імунна відповідь (визначаєть = 89;я як ≥ 2-кратне підвищення від титру до попередньоk= 5;о щеплення) на анатоксин правця (сенсибіліз = 91;вальний антиген) та н&#= 1072; кон’югованm= 1; полісахариk= 6;ну вакцину про = 90;и менінгококm= 1; С (неоантиген), тоді як імунна відповідь н = 72; різні серотипи некон’юговk= 2;ної         =   23-валентн = 86;ї пневмококоk= 4;ої полісахариk= 6;ної вакцини (Т-клітинний незалежний антиген) різ= 085;илася в обох група= 093; лікування. Позитивна імунна відповідь, визначена я = 82; збільшення рівня титру антитіл до трьох вакци = 85; у 4 рази, була досягнута у = 084;еншої кількості пацієнтів в обох групах лікування. Невеликі кількісні відмінностo= 0; у відповідь на анатокси = 85; правця та полісахариk= 6; пневмококоk= 4;ого серотипу 3 відзначалиl= 9;я на користь непегільовk= 2;ного інтерферонm= 1;.

Н&= #1077;має клінічних даних щодо безпеки та ефективносm= 0;і введення живих атенуйованl= 0;х вакцин пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь лікарський засіб. Живі вакцини підвищують ризик інфекційниm= 3; захворюванn= 0;, тому не повинні застосовувk= 2;тися пацієнтам, які отримують Ф = 91;марокс, за винятком випадків, коли потенційна користь вакцинації перевищує ризик, пов’язаний = 79; її проведенняl= 4;.

П&= #1110;д час застосуванl= 5;я препарату слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я інших похід = 85;их фумарової кислоти (для зовнішньогl= 6; або системн = 86;го застосуванl= 5;я).

У людини диметилфумk= 2;рат інтенсивно метаболізуn= 8;ться естеразами до того, як він досягає системного кровообігу, подальший м = 77;таболізм відбуваєтьl= 9;я через цикл трикарбоноk= 4;их кислот без участі сист = 77;ми цитохрому P450 (CYP). У дослідженнn= 3;х in vitro не було виявлено потенційноk= 5;о ризику приг = 85;ічення та індукції ферментів системи цит = 86;хрому Р450, як і при оцінці впливу Р-глікопрот = 77;їну і вивченні зв’язуваннn= 3; диметилфумk= 2;рату та мономети = 83;фумарату з білками пл= 072;зми крові.

У клінічних дослідженнn= 3;х встановленl= 6;, що лікарськ= 10; засоби, які зазвичай за = 89;тосовуютьс&#= 1103; для лікування розсіяного склерозу (внутрішньо = 84;’язовий інтерферон бета-1а і глатирамерm= 1; ацетат), не вступали у взаємодію з диметилфумk= 2;ратом та не змінюв= 072;ли його фармакокінk= 7;тичний профіль.        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =              =

Д&= #1072;ні досліджень = 79;а участю здорових добровольцo= 0;в дають змогу = 087;рипустити, що припливи, пов’язані з диметилфумk= 2;ратом, ймовірно, оп= 086;середкован&= #1110; простагланk= 6;ином. Прийом ацет = 80;лсаліцилов&#= 1086;ї кислоти в дозі 325 мг (або еквівалентk= 2;) у лікарські = 81; формі без покриття ентеросолюk= 3;ільною оболонкою з = 72; 30 хвилин до застосуванl= 5;я диметилфумk= 2;рату протягом більше 4 днів &= #1090;а більше 4 тижнів не змінював фа = 88;макокінети&#= 1095;ний профіль диметилфумk= 2;рату. Потенційні ризики, пов’язані з терапією ац = 77;тилсаліцил&#= 1086;вою кислотою, повинні роз = 75;лядатися до одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з диметилфу = 84;аратом для пацієнтів і = 79; рецидивним ремітивним розсіяним склерозом. Довготриваl= 3;е (> 4 тижнів) безперервнk= 7; застосуванl= 5;я ацетилсаліm= 4;илової кислоти не вивчалося (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «= ;Побічні реакції»).

С&= #1091;путня терапія нефротоксиm= 5;ними лікарськимl= 0; засобами (такими як аміноглікоk= 9;иди, діуретики, нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні засоби або літій) збіль= 096;ує ймовірністn= 0; побічних реакцій з боку нирок т= 072; сечовидільl= 5;ої системи (наприклад протеїнуріo= 1;, див. розділ «Побі= 095;ні реакції») у пацієнтів, які приймаю = 90;ь диметилфумk= 2;рат (див. у розділ&= #1110; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» підрозділ « = 50;ров / лабораторн= 110; аналізи»).        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

В&= #1078;ивання помірної кількості алкоголю не = 074;пливало на терапевтичl= 5;у дію диметилфумk= 2;рату і не було пов’язане з= 10; збільшенняl= 4; кількості побічних реакцій. Вжи= 074;ання великої кількості міцних алко = 75;ольних напоїв (більше 30 % алкоголю за об’ємом) слі= 076; уникати протягом години післ= 03; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Фумарокс, оскільки алкоголь може призвести д = 86; збільшення частоти шлунково-ки = 96;кових побічних реакцій.

Д&= #1086;слідження in vitro можливої індукції ферментів системи цитохрому Р450 не виявили взаємодії між диметилфумk= 2;ратом і пероральн = 80;ми контрацептl= 0;вами. У дослідженнo= 0; in vivo одночасне застосуванl= 5;я диметилфумk= 2;рату з комбінованl= 0;ми пероральниl= 4;и контрацептl= 0;вами (норгестима = 90; і етинілестрk= 2;діол) не виявили ж= 086;дних значущих змін в експозиції. Не проводил = 80; досліджень взаємодії і = 79; пероральниl= 4;и контрацептl= 0;вами, що містять інші прогестагеl= 5;и; впливу диметилфумk= 2;рату на їхню дію не очікується.

Діти

Д&= #1086;слідження взаємодій проводилисn= 3; лише за учас= 090;ю дорослих.=

&nb= sp;

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Кров / лабор= 072;торні аналізи

Змін= 080; окремих показників функції нирок спост = 77;рігалися в клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів, які приймал = 80; диметилфумk= 2;рат. Клінічн= 077; значення ци = 93; змін невідоме. Рекомендуєm= 0;ься проводити оцінку функції нир = 86;к (рівня креат= 080;ніну, азоту, сечовини крові й загального аналізу сеч= 10;) до початку лікування, ч= 077;рез 3 та 6 місяців лікування, кожні 6–12 місяців відповідно до клінічни = 93; показань.

Заст= 086;сування диметилфумk= 2;рату може виклик = 72;ти медикаментl= 6;зне ураження печінки, включаючи п= 10;двищення рівня ферментів печінки (≥ 3 В&#= 1052;Н [верхня межа норми]) і підвищення загального рівня білірубіну (= 805; 2 ВМН). Порушення функції печінки мож = 77; виникати од = 88;азу після застосуванl= 5;я препарату, через кільк = 72; тижнів післ= 03; початку терапії або пізніше. Поб= 110;чні реакції зни = 82;али після припинення лікування диметилфумk= 2;ратом. Рекомендуєm= 0;ься проводити оцінку рівн= 10;в сироватковl= 0;х амінотрансm= 2;ераз (наприклад аланінамінl= 6;трансфераз= 080; [АЛТ], аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи [АСТ]) і рівня загального білірубіну до початку л= 110;кування диметилфумk= 2;ратом та під час лікування з = 75;ідно з клінічним = 80; показаннямl= 0;.

У пацієнтів, які отримують диметилфумk= 2;рат, може розвинутисn= 3; лімфопенія (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Перед початком лікування диметилфумk= 2;ратом слід зробит = 80; повний аналіз кров= 10;, включаючи в = 80;значення кількості лімфоцитів. Якщо встановленl= 6;, що кількіст= 00; лімфоцитів нижча норми, &#= 1087;отрібно провести ретельну оцінку можливих причин до початку лікування диметилфумk= 2;ратом. Вплив диметилфумk= 2;рату не досліджу = 74;али у пацієнтів, які на початку зас = 90;осування препарату мали знижен = 91; кількість л= 10;мфоцитів, тому при лікуванні таких пацієнтів н = 77;обхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0;. Лікування препаратом не слід розпочинатl= 0; пацієнтам і = 79; тяжкою лімфопенієn= 2; (кількість лімфоцитів <= 0,5 × 10⁹/л). Після початку тер = 72;пії кожні 3 місяці потр= 10;бно робити зага = 83;ьний аналіз кров= 10;, включаючи в = 80;значення кількості лімфоцитів.

Потр= 110;бне ретельне спостережеl= 5;ня за пацієнта = 84;и з лімфопенієn= 2; через підвищений ризик розви = 90;ку прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) та дотри&= #1084;ання таких реком= ендацій:

•= Якщо кількість лімфоцитів = 89;тановить < 0,5 × 10⁹/л про= ;тягом більше 6 місяців, слі= 076; розглянути = 87;итання про необхід = 85;ість перериваннn= 3; застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу.

•= Якщо існує стійк = 77; помірне зниження абсолютної кількості л= 10;мфоцитів ≥ 0,5 × 10⁹/л та     < 0,8&n= bsp;× 10⁹/л, що зберігаєтьl= 9;я протяго&= #1084; більше 6 місяців, слі= 076; повторно оцінити співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к лікування &#= 1076;иметилфума= ратом.

• Для паці= ;єнтів з кількістю лімфоцитів, меншою від н= 080;жньої межі норми (Н&#= 1052;Н), що визначен= о лабораторнl= 6;, рекомендуєm= 0;ься регулярний = 84;оніторинг абсолютної кількості лімфоцитів. Слід враховуватl= 0; додаткові чинники, які збільшують індивідуалn= 0;ний ризик виникнення ПМЛ (див. підр&= #1086;зділ про ПМЛ нижче).

Підр= 072;хунок числа лімфоцитів слід здійсн= 02;вати регулярно д = 86; нормалізацo= 0;ї показника (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Після нормалізацo= 0;ї кількості лімфоцитів = 10; за відсутностo= 0; альтернатиk= 4;ної терапії рішення про відновленнn= 3; лікування д = 80;метилфумар&#= 1072;том після припинення його застосуванl= 5;я повинно ґрунтуватиl= 9;я на клінічні = 81; оцінці.

Магн= 110;тно-резонан= сна томографія (МРТ)

До початку застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Фума = 88;окс потрібно виконати МР = 58; (зазвичай протягом 3 місяців), яка може використовm= 1;ватися для порівня = 85;ня. Необхіднісm= 0;ь подальшого проведення МРТ слід розглядати згідно з національнl= 0;ми та місцевим = 80; рекомендацo= 0;ями. МРТ можна розглядати як частину п= 086;силеного нагляду за станом пацієнтів і = 79; підвищеним ризиком виникнення прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ). У разі клінічної підозри на ПМЛ слід негайно про = 74;ести МРТ з діагностичl= 5;ою метою.

Прог= 088;есуюча мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ)

Повo= 0;домлялося про випадки ПМЛ у пацієнтів, які отримували диметилфумk= 2;рат (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-bidi-font-style:italic'>«Поб&= #1110;чні реакції»).

П= МЛ — це опортуністl= 0;чна інфекція, викликана в= 10;русом Джона Каннінгема (JCV= ), яка може призвести д = 86; тяжкої інвалідносm= 0;і або до летального наслідку.=

В= ипадки ПМЛ спостер= 10;галися при застосуванl= 5;і диметилфумk= 2;рату та інших лікарських засобів, що містять фумарат, при тривалій лімфопенії середнього та тяжкого ступеня, однак не слід виключати ризик виникнення ПМЛ у пацієн= 090;ів із легким ступенем лімфопенії.

Дода= 090;кові фактори підвищення ризику ПМЛ н= 072; тлі лімфопенії:

- тривалість терапії диметилфумk= 2;ратом. Випадки ПМЛ виникали приблизно через 1–5 рокі&= #1074; лікування, хоча точний зв’язок з тр= 080;валістю лікування невідомий;=

- значне зниження кількості CD4+ і особливо CD8+ Т-l= 3;імфоцитів, які важливі для імунологічl= 5;ого захисту (див. розділ «Побічні реакції»);

- попередня імуносупреl= 9;ивна або імуномо = 76;улювальна терапія (див. нижче).

Ліка= 088;і повинні обс = 90;ежити своїх пацієнтів, щоб визначити, ч= 080; вказують симптоми на неврологічl= 5;у дисфункцію = 10;, якщо так, чи є ці симптоми типовими дл= 03; розсіяного склерозу (РС) або, можливо, &= #1087;рипускають ПМЛ.

П= ри перших ознаках або симптомах, щ= 086; вказують на ПМЛ, слід утриматися від прийому диметилфумk= 2;рату і провести в= 110;дповідні діагностичl= 5;і дослідженнn= 3;, включаючи визначення ДНК JCV у спинномозкl= 6;вій рідині (СМР) методом кількісної полімеразнl= 6;ї ланцюгової реакції (ПЛР). Симптоми ПМ = 51; можуть бути схожі на симптоми рецидиву ро = 79;сіяного склерозу. Тl= 0;пові симптоми ПМ = 51; різноманітl= 5;і, наростають протягом кількох дні = 74; або тижнів і включають прогресуючm= 1; слабкість в одній сторо = 85;і тіла або скутість кінцівок, нечіткість зору, зміни в мисленні, порушення пам’яті та орієнтації, що призводить до зміни особистостo= 0;.

Паці= 108;нтам також слід рекомендувk= 2;ти інформуватl= 0; свого партнера аб = 86; осіб, які здійснюють догляд, про своє лікування, оскільки во = 85;и можуть помітити симптоми, яких пацієн = 90; не усвідомлює.

П= МЛ може виникати тільки при наявності і = 85;фекції JCV. При здійсненні тестування на JCV слід враховуватl= 0;, що вплив лімфопенії на точність тесту на антитіла до JCV не вивчався = 091; пацієнтів, які приймал = 80; диметилфумk= 2;рат. Негативний тест на антитіла до JCV (при наявності нормальної кількості лімфоцитів) не виключає можливості виникнення інфекції JCV надалі.

Якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я ПМЛ, прийом л&#= 1110;карського засобу необхідно повністю пр = 80;пинити.

Попе= 088;еднє лікування імуносупреl= 9;ивними або імуномодулn= 2;вальними препаратамl= 0;

Не було проведено досліджень, які оцінюют= 00; ефективнісm= 0;ь і безпеку застосуванl= 5;я препарату при пk= 7;реході з терапії іншими лікарськимl= 0; засобами на = 083;ікування диметилфумk= 2;ратом. Можливий вп = 83;ив попередньоo= 1; імуносупреl= 9;ивної терапії на розвиток ПМ = 51; у пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування д = 80;метилфумар&#= 1072;том. Випадки ПМЛ виникали у пацієнтів, які раніше отримували лікування наталізумаk= 3;ом і для яких ПМЛ є встановленl= 0;м ризиком. Лікарі повинні знати про випад= ки ПМЛ, що виникають після недавнього скасування наталізумаk= 3;у і можуть не супроводжуk= 4;атися лімфопенієn= 2;.

Крім того, більші= 089;ть підтверджеl= 5;их випадків ПМ = 51; при застосуванl= 5;і диметилфумk= 2;рату зафіксованl= 6; у пацієнтів, які раніше отримували імуномодулn= 2;вальне лікування.

При зміні терапії, що модифікує п = 77;ребіг захворюванl= 5;я, з переходом = 085;а диметилфумk= 2;рат слід враховуватl= 0; Т½ та механізм дії інших препаратів, щоб уникнут = 80; адитивного імунного ефекту водночас зі зниженням ризику реактиваціo= 1; розсіяного склерозу.

Реко= 084;ендується робити повний аналіз кров= 10; перед початком терапії диметилфумk= 2;ратом та регулярн = 86; під час лікування (див. «Кров / лабораторнo= 0; аналізи» вище).

Тяжк= 072; ниркова і печінкова недостатніl= 9;ть

У пацієнтів з тяжкою нирковою аб = 86; печінковою недостатніl= 9;тю дію диметилфумk= 2;рату не досліджуваl= 3;и, тому слід обережно пр = 80;значати лікарський засіб цій групі пацієнтів (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Захв= 086;рювання шлунково-ки = 96;кового тракту в період вираженого загостреннn= 3;

Не досліджуваl= 3;и застосуванl= 5;я диметилфумk= 2;рату пацієнтам і = 79; захворюванl= 5;ями шлунково-ки = 96;кового тракту в період вираженого загостреннn= 3;, тому слід обережно пр = 80;значати лікарський засіб цій групі паціє = 85;тів.

Прип= 083;иви

Під час клінічних досліджень = 91; 34 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат, спостерігаl= 3;ися припливи. У більшості випадків інтенсивніl= 9;ть припливів оцінюваласn= 3; як легка або помірно тяжка. За даними досліджень, = 087;рипливи, пов’язані з диметилфумk= 2;ратом, ймовірно, опосередкоk= 4;ані простагланk= 6;ином. Короткий курс лікування 75 = 084;г ацетилсаліm= 4;илової кислоти без ентеросолюk= 3;ільного покриття може бути корисний дл= 03; пацієнтів, які страждають на припливи (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). У двох дослідженнn= 3;х за участю здорових добровольцo= 0;в частота і вираженістn= 0; припливів знижувалисn= 3; протягом періоду лікування.

Під час клінічних досліджень = 91; 3 із 2560 пацієнт= ;ів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат, спостерігаl= 3;и серйозні симптоми припливів, які були результатоl= 4; можливої гіперчутлиk= 4;ості або анафілактоo= 1;дних реакцій. Ці побічні реакції не були небезпечниl= 4;и для життя, ал&#= 1077; призвели до госпіталізk= 2;ції пацієнтів. Лікарі і пац= 110;єнти повинні бут = 80; інформованo= 0; про можливу причину розвитку у пацієнтів виражених симптомів припливів (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).

Анаф= 110;лактичні реакції

Під час післяреєстl= 8;аційних спостережеl= 5;ь повідомлялl= 6;ся про випадки анафілаксіo= 1; / анафілактоo= 1;дної реакції під час лікуван = 85;я диметилфумk= 2;ратом. Симптоми можуть вклю = 95;ати задишку, гіпоксію, гіпотензію, ангіоневроm= 0;ичний набряк, висипання або кропив’= 03;нку. Механізм анафілаксіo= 1;, викликаної диметилфумk= 2;ратом, невідомий. Реакції зазвичай виникають п= 10;сля першої дози, але можуть також виник = 85;ути в будь-який час у період лікування, вони можуть бути серйозними = 10; небезпечниl= 4;и для життя. Пацієнтам слід припинити = 79;астосуванн&#= 1103; диметилфумk= 2;рату і звернутис= 03; за негайною медичною допомогою, якщо вони відчувають ознаки або симптоми анафілаксіo= 1;, та не віднов= 083;ювати лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфе= 082;ції

У III фазі плацеб = 86;контрольов&#= 1072;них досліджень було виявле = 85;о, що у пацієнт= 110;в, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат і плацебо, ча&#= 1089;тота випадків інфекцій (ві= 076;повідно 60 % порівняно із 58 %) і випадків серйозних інфекцій (ві= 076;повідно 2 % порівняно із 2 %) була схожою. Одна= 082;, якщо у пацієнта розвинуласn= 3; серйозна інфекція, слід припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу чере = 79; імуномодулn= 2;вальні властивостo= 0; диметилфумk= 2;рату (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Для вирішення питання про відновленнn= 3; лікування слід оцінит = 80; співвідношk= 7;ння користі і ризику для пацієнта. Пацієнти, як= 110; застосовуюm= 0;ь Фумарокс, повинні повідомлятl= 0; лікаря про симптоми ін = 92;екції. Пацієнти із серйозними інфекціями не повинні починати те = 88;апію лікарським засобом, пок= 080; інфекції не будуть вилікувані.

У пацієнтів і = 79; кількістю лімфоцитів <= 0,8 × 10⁹/л або < 0,5 × 10⁹/л не спостерігаl= 3;ося збільшення частоти серйозних інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»). Як&#= 1097;о терапія триває при наявності середньої або тяжкої тривалої лімфопенії, не можна виключати ризику розвитку опортуністl= 0;чної інфекції, включаючи ПМЛ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інфе= 082;ції герпес зостер

Під час застосуванl= 5;я диметилфумk= 2;рату зафіксованl= 6; випадки інфекцій герпес зостер. Більшість випадків були нетяжк = 80;ми, однак повідомлялl= 6;ся і про серйозні випадки, включаючи дисеміноваl= 5;ий герпес зостер, герпес зостер з ураженням очей, оперізуючиl= 1; герпес з ураженням вух, оталгію в результат= 10; герпесвіруl= 9;ної інфекції сьомого черепно-моз = 82;ового нерва і колі= 085;частого вузла, нk= 7;врологічні герпесвіруl= 9;ні інфекції, ге= 087;ресновірус&= #1085;ий менінгоенцk= 7;фаліт, герпесновіl= 8;усний менінгомієl= 3;іт. Ці побічні реакції можуть виникати в будь-який ча= 089; у період лікування. Необхідно спостерігаm= 0;и за ознаками та симптомами оперізувалn= 0;ного герпесу, особливо пр = 80; наявності л= 10;мфоцитопен&#= 1110;ї у пацієнтів, які приймають д = 80;метилфумар&#= 1072;т. Якщо виника= 08; оперізувалn= 0;ний герпес, слід призначити відповідне лікування. Н= 077;обхідно розглянути можливість припинення застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; серйозними інфекціями до їх= виліковува = 85;ня (див. розділ «Побічні реакції»).

Поча= 090;ок лікування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'>

Ліку= 074;ання препаратом слід починати поступово, щоб зменшит = 80; ризик виникнення припливів т = 72; побічних реакцій з боку шлунково-ки = 96;кового тракту (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Синд= 088;ом Фанконі

Пові= 076;омлялося про випадки синдрому Фанконі при застосуванl= 5;і лікарських засобів, що містять дим = 77;тилфумарат, в поєднанні = 079; іншими ефірами фумарової к = 80;слоти. Рання діагностикk= 2; синдрому Фанконі і припинення лікування диметилфумk= 2;ратом є важливими для запобіганнn= 3; виникненню = 87;орушень функції нирок та остеомаляцo= 0;ї, оскільки синдром зазвичай є оборотним. Найважливіm= 6;і ознаки: протеїнуріn= 3;, глюкозурія (при нормаль= 085;ому рівні цукру = 074; крові), гіпераміноl= 2;оацидурія та фосфатурія (можливо, одночасно з гіпофосфатk= 7;мією). Прогресуваl= 5;ня може включати такі симптоми, як поліурія, полідипсія та слабкіст= 00; проксимальl= 5;ого м’яза. У рідк&#= 1110;сних випадках може спостерігаm= 0;ися гіпофосфатk= 7;мічна остеомаляцo= 0;я з нелокаліз = 86;ваним болем у кістках, підвищеною лужною фосфатазою = 74; сироватці крові та стресовими переломами. Важливо, що синдром Фанконі мож = 77; виникати бе = 79; підвищеногl= 6; рівня креат = 80;ніну або низької швидкості клубочковоo= 1; фільтрації. = 059; разі незрозумілl= 0;х симптомів слід припус = 90;ити наявність синдрому Фанконі та провести відповідні обстеження.

Педіатрич&= #1085;а популяція<= /span>

Безпека та ефективнісm= 0;ь в педіатричнo= 0;й популяції н = 77; встановленk= 2;.

Застосув= ання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= o:p>

Д&= #1072;ні про застосуванl= 5;я диметилфумk= 2;рату вагітним жінкам відсутні аб = 86; обмежені. У дослідженнn= 3;х на тваринах виявлено репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. Лікарський засіб не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вагітним жінкам, а так&#= 1086;ж жінкам репр = 86;дуктивного віку, які не в&= #1080;користовую= ;ть відповідну контрацепцo= 0;ю (див. розділ «h= 2;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Препарат можна призначати під час вагітності тільки у раз= 110; крайньої необхідносm= 0;і, коли потенційна користь для = 074;агітної перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю

Н&= #1077;відомо, чи потрапля= 02;ть диметилфумk= 2;рат або його метаболіти = 91; грудне молоко, тому не можна виключити ризик для новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;. Рішення про припинення грудного вигодовуваl= 5;ня або припинення терапії препаратом має бути прийнято після ретельної оцінки спів = 74;ідношення користі для матері і ризику для дитини.

Фертильніс&= #1090;ь

Н&= #1077;має даних про вплив диметилфумk= 2;рату на фертильн= 10;сть людини. Дані доклінічниm= 3; досліджень не дають під= 089;тав припустити, що диметилфумk= 2;рат може знижув = 72;ти фертильнісm= 0;ь.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Лікk= 2;рський засіб не впливає або має незначн = 80;й вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;. Жодних досліджень щодо впливу на здатніст= 00; керувати автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0; не проводил = 80;, проте у клінічних дослідженнn= 3;х не було виявлено по = 90;енційного впливу диметилфумk= 2;рату на цю здатність.=

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

З&= #1072;стосування лікарськогl= 6; засобу Фумарокс слід розпочинатl= 0; під наглядо = 84; лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Спосіб застосуванl= 5;я

Д&= #1083;я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

К&= #1072;псулу слід ковтат = 80; цілою. Капсулу або її вміст не слід подрібнюваm= 0;и, розділяти, розчиняти, смоктати аб = 86; жувати, оскільки ентеросолюk= 3;ільне покриття мі = 85;ітаблеток запобігає подразненнn= 2; кишечнику.=

До= зування

Почk= 2;ткова доза лікарськог&= #1086; засобу становить 120 мг 2 рази на добу. Через 7 днів дозу слід збільшити д = 86; рекомендовk= 2;ної підтримуваl= 3;ьної дози 240 мг 2 раз = 80; на добу.

У ра = 79;і пропуску прийому доз = 80; подвійну дозу приймати не слід. Пацієн= 090; може прийняти пропущену дозу лише у тому випадк = 91;, якщо інтерв = 72;л часу до прийому наступної з = 72;планованої дози станов = 80;ть не менше 4 год&= #1080;н. В іншому раз= 110; пацієнт повинен доч = 77;катися часу прийом = 91; наступної запланованl= 6;ї дози.

Тимm= 5;асове зниження дози до 120 мг 2 рази на добу зменшує ймовірністn= 0; виникнення припливів і побічних реакцій з боку шлунково-ки = 96;кового тракту. Протягом 1 місяця слід відновити рекомендовk= 2;ну підтримуваl= 3;ьну дозу 240 мг 2 раз = 80; на добу.

Лікk= 2;рський засіб Фумарокс слід приймати пі = 76; час вживанн= 03; їжі. Для тих пацієнтів, які можуть відчувати п = 88;ипливи або побічні реакції з боку шлунко = 74;о-кишкового тракту, прийом диметилфумk= 2;рату з їжею може поліпшити переноснісm= 0;ь.

Ос= обливі популяції<= /span>

Па= цієнти літнього віку

У клінічних дослідженнn= 3;х диметилфумk= 2;рату брало участ= 00; обмежене число пацієнтів в= 10;ком від 55 років. Також у дослідженнn= 3; не було включено достатню кількість пацієнтів віком від 65 років, для того що= 073; зробити висновки пр = 86; відмінностo= 0; в переносно = 89;ті препарату літніми і молодими пацієнтами. = 047; огляду на механізм ді= 11; диметилфум&= #1072;рату, з теоретичноo= 1; точки зору, немає достатніх п= 10;дстав для зміни дози препарату при застосу = 74;анні його літнім пацієнтам.=

Ниркова і печінкова недостатніl= 9;ть

Н&= #1077; досліджуваl= 3;ося застосуванl= 5;я диметилфумk= 2;рату пацієнтам з нирковою аб = 86; печінковою недостатніl= 9;тю. З огляду на дані клінічних фармакологo= 0;чних досліджень коригуваннn= 3; дози для ціє= 111; категорії пацієнтів н = 77; потрібне. Лі= 082;ування пацієнтів з тяжкою нирковою та печінковою недостатніl= 9;тю потрібно проводити з обережністn= 2;.

Діти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь в педіатричнo= 0;й популяції н = 77; встановленk= 2;.

Передоз&= #1091;вання.

Є повідомленl= 5;я про випадки передозуваl= 5;ня диметилфумk= 2;рату. Симптоми, описані в ци= 093; випадках, відповідалl= 0; відомому профілю побічних реакцій при застосуванl= 5;і диметилфумk= 2;рату. Немає відом = 80;х терапевтичl= 5;их заходів для = 087;осилення елімінації диметилфумk= 2;рату, не існує відомих антидотів. У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься розпочати симптоматиm= 5;не підтримуваl= 3;ьне лікування в= 10;дповідно до клінічни = 93; показань.=

Побіm= 5;ні реакції.

Коро= 090;кий опис профіл= 02; безпеки

У пацієнтів, які отримували лікування диметилфумk= 2;ратом, найчастіше (= 091; > 10 % пацієнтів) = виникали такі побічн= 10; реакції, як припливи та побічні реакції з боку шлунково-ки = 96;кового тракту (діарея, нудота, біль у животі, біль у верхн= 110;й частині живота). Припливи та побічні реакції з боку шлунково-ки = 96;кового тракту частіше розвиваютьl= 9;я на початку терапії (переважно протягом першого місяця). Ці симптоми можуть тако = 78; періодично виникати і протягом ус= 00;ого періоду лікування. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; призводили до відміни лікування (частота > 1 %), у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат, були припливи (3 %) та побічні реакції з боку шлунково-ки = 96;кового тракту (4 %).

У плацебоконm= 0;рольованих і неконтрольl= 6;ваних клінічних дослідженнn= 3;х загалом 2468 пацієнтів отримували диметилфумk= 2;рат і спостеріг = 72;лися протягом періоду до 4 років із загальним впливом, еквівалентl= 5;им 3588 людино-рокі = 74;. З них 1056 пацієнтів пройшли кур = 89; лікування диметилфумk= 2;ратом тривалістю більше 2 років. Досві= 076; неконтрольl= 6;ваних клінічних випробуванn= 0; узгоджуєть&#= 1089;я з досвідом плацебоконm= 0;рольованих клінічних випробуванn= 0;.

П= ерелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Побі= 095;ні реакції, які було виявлено пі = 76; час клінічних досліджень, післяреєстl= 8;аційних досліджень безпеки та з= 110; спонтанних повідомленn= 0;, представлеl= 5;і в таблиці нижче.

Част= 086;та виникнення побічних реакцій вка = 79;ана відповідно до таких категорій: дуже часто (≥&n= bsp;1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рі&#= 1076;ко (≥ 1/10000, <&n= bsp;1/1000); дуже рідко (< = ;1/10000); частота невідома (не= 084;ожливо оцінити за н= 072;явними даними).

&= nbsp;

С= 080;стеми органів за MedDRA [Медичний словник для &= #1088;егуляторно= ;ї діяльності]

П= 086;бічна реакція

Ч= 072;стота

Інфекції та інвазії

гастроенm= 0;ерит

часто

прогресуn= 2;ча мультифока= 083;ьна лейкоенцеф= 072;лопатія (ПМЛ)

частота невідома

герпес зостер

частота невідома

З боку крові і лімфатично= 111; системи

лімфопенo= 0;я

часто

лейкопенo= 0;я

часто

тромбоциm= 0;опенія

нечасто

З боку імунної системи

гіперчутl= 3;ивість

нечасто

анафілакl= 9;ія

частота невідома

задишка

частота невідома

гіпоксія

частота невідома

гіпотензo= 0;я

частота невідома

ангіоневl= 8;отичний набряк

частота невідома

З боку нервової системи

відчуття печіння

часто

З боку судин

припливи

дуже часто

приплив жару

часто

З бок&= #1091; дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

ринорея<= /span>

частота невідома

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

діарея

дуже часто

нудота

дуже часто

біль у верхній частині живота

дуже часто

біль у животі

дуже часто

блювання

часто

диспепсіn= 3;

часто

гастрит

часто

порушеннn= 3; з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

часто

гострий панкреатит

частота невідома

З боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

підвищенl= 5;я рівня АСТ

часто

підвищенl= 5;я рівня АЛТ

часто

медикамеl= 5;тозне ураження печінки

частота невідома

З боку шкіри та підшкірної клітковини

свербіж

часто

висипаннn= 3;

часто

еритема

часто

алопеція=

часто

З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

протеїнуl= 8;ія

часто

Загальні порушення та реакції у місці введе&#= 1085;ня

відчуття жару

часто

Дані лабораторн= 080;х досліджень

кетонуріn= 3;

дуже часто

альбумінm= 1;рія

часто

зниження кількості лейкоцитів

часто

Опис окремих побічних реакцій

Приплив&= #1080;

У процесі досліджень спостерігаl= 3;ося збільшення частоти виникнення епізодів пр = 80;пливів (34 % порівняно з 4 %) і відчуття жару (7 % порів&= #1085;яно з 2 %) відповідно = 91; пацієнтів, які отримували диметилфумk= 2;рат, порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли плацебо. Відчуття припливів з = 72;звичай описується як приплив крові або пр= 080;плив жару, однак може включа = 90;и в себе інші явища (наприклад відчуття тепла, почервонінl= 5;я, свербіж і відчуття печіння). Припливи зд = 77;більшого виникають н = 72; початку лікування диметилфумk= 2;ратом (переважно протя= гом першого місяця), ці явища можут= 00; проявлятисn= 3; періодично під час тера= 087;ії. У більшості пацієнтів випадки припливів були легкого або середнього ступеня тяжкості. За= 075;алом 3 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат, припинили л= 10;кування через припливи. Ви= 087;адки припливів т= 03;жкого ступеня, що характеризm= 1;валися генералізоk= 4;аною еритемою, висипами і/або свербежем, спостерігаl= 3;ися менш ніж у 1 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли димет= ;илфумарат (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Побічні реакції з боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Част= 086;та порушень з боку шлунково-ки = 96;кового тракту була вищою у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфуl= 4;арат, порівняно з плацебо (нап= 088;иклад, діарея [14 % порівняно з 10 %], нудота [12 % порівняно з 9 %], біль у верхній частині жив = 86;та [10 % порівняно з 6 %], біль у животі [9 % порівняно з 4 %], блювання [8 = ;% порівняно з 5 %] і диспепсія [5 % порівняно з 3 %]). Шлунково-к= ;ишкові явища зазвичай ви = 85;икають на початку лікування диметилфумk= 2;ратом (переважно п= 088;отягом першого місяця) і можуть проявлятисn= 3; періодично під час тера= 087;ії. У більшості випадків інтенсивніl= 9;ть симптомів з боку шлунково-ки = 96;кового тракту відмічаласn= 3; пацієнтами як легка або помірна. 4 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат, припинили лікування через побіч = 85;і явища з боку шлунково-ки = 96;кового тракту. Серй= 086;зні побічні яви = 97;а з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, включаючи гастроентеl= 8;ит і гастрит, спостерігаl= 3;ися в 1 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли димет= ;илфумарат (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Функція печінки

За даними плац = 77;боконтроль&#= 1086;ваних досліджень, = 091; більшості пацієнтів підвищеннn= 3; рівня печінкових трансамінаk= 9; не перевищу = 74;ало верхню межу норми більш = 77; ніж у 3 рази. Зб= ;ільшення частоти випадків підвищення = 88;івня печінкових трансамінаk= 9; у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат, порівняно з плацебо спостерігаl= 3;ося переважно в = 87;родовж перших 6 місяців лікування. Підвищення активності AЛT і ACT у 3 і більше разі = 74; порівняно з верхньою межею норми зафіксованl= 6; відповідно у 5 % і 2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо, і у 6 % і 2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли диметилфумk= 2;рат. Лікування диметилфумk= 2;ратом через підвищення печінкових трансамінаk= 9; припиняли у < 1 % випадків= .

Випа= 076;ків одночасногl= 6; підвищення активності печінкових трансамінаk= 9; у 3 і більше ра= зи та загально = 75;о білірубіну = 74; 2 і більше рази від верхньої межі норми н= 077; спостерігаl= 3;ося.

При застосуванl= 5;і диметилфумk= 2;рату в післяреєстl= 8;аційний період було зафіксованl= 6; збільшення рівня печін = 82;ових трансамінаk= 9; і мед= икаментознk= 7; ураження печінки (підвищення рівня трансамінаk= 9; у 3 рази та супутнє збільшення = 88;івня загального білірубіну = 74; 2 рази), які минули післ= 03; припинення лікування.=

Лімфопе&= #1085;ія

У плацебоконm= 0;рольованих дослідженнn= 3;х більшість п = 72;цієнтів (> 98 %) мали нормальні показники л= 10;мфоцитів до початку лікування. Після засто = 89;овування диметилфумk= 2;рату спостерігаl= 3;ося зменшення середньої кількості лімфоцитів протягом першого рок = 91; з подальшим досягненняl= 4; плато. В середньом = 91; кількість лімфоцитів = 79;меншувалас&#= 1103; приблизно н = 72; 30 % від початковогl= 6; значення. Середня та медіанна кількість лімфоцитів залишалася = 74; межах норми. Кількість л= 10;мфоцитів < 0,5 × 10⁹/л спостерігаl= 3;ася менше ніж у 1 % пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо, і у 6 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат. Кількість лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л спостерігаl= 3;ася у 1 пацієнта, який застос = 86;вував диметилфумk= 2;рат, але не спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які приймал = 80; плацебо.

У клінічних дослідженнn= 3;х (як контрольовk= 2;них, так і неконтрольl= 6;ваних) у 41 % пацієнтів, я= 082;і отримували лікування диметилфумk= 2;ратом, спостерігаl= 3;ася лімфопенія (<= ; 0,91 × 10⁹/л); у 28 % був легк&#= 1110;й ступінь лімфопенії (= 074;ід ≥ 0,8 × 10⁹/л до &l= t; 0,91 × 10⁹/л); у 10 % — помірни= й ступінь (від ≥ 0,5 × 10⁹/л до < 0,8 × 10⁹/л) прl= 6;тягом не менше 6 місяців; у 2 % пацієнтів б = 91;ла тяжка лімфопенія (< 0,5 × 10⁹/л) протягом не менше 6 місяців, у бі&#= 1083;ьшості пацієнтів ц= 10;єї групи кільк= 10;сть лімфоцитів залишалась на рівні < 0,5 × 10⁹/л при продовженнo= 0; терапії.

Крім того, в неконтрольl= 6;ваному проспективl= 5;ому постмаркетl= 0;нговому дослідженнo= 0; на 48-му тижні лікування диметилфумk= 2;ратом (n =3D 185) зниження кількості CD4+ Т-клітин бул= 086; помірним (кількість в= 110;д ≥ 0,2 × 10⁹/л до < 0,4 × 10⁹= /л) або значним (< 0,2 × 10⁹/л) у 37 % = і у 6 % пацієнтів відповідно, тоді як кіль= 082;ість CD8+ Т-клітин знl= 0;зилася у 59 % пацієнтів д = 86; < 0,2 × 10⁹/л і у 25 % пацієнтів &= #8212; до < 0,1 × 10⁹/л. = 59; контрольов&= #1072;них і неконтрольl= 6;ваних клінічних д = 86;слідженнях у пацієнтів з кількістю лімфоцитів, меншою від Н= 052;Н, = спостерігаl= 3;и відновленнn= 3; числа лімфоцитів до НМН після &#= 1087;рипинення застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу.

Інфекці&= #1111;, включаючи ПМЛ і опортуністl= 0;чні інфекції.

П= овідомляли про випадки зараження вірусом Джона Каннінгема (JCV= ), який спричи = 85;яє прогресуючm= 1; мультифокаl= 3;ьну лейкоенцефk= 2;лопатію (ПМЛ), при застосуванl= 5;і диметилфумk= 2;рату (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). ПМЛ може призвести д = 86; летального = 85;аслідку або тяжкої інвалідносm= 0;і. В одному з кл&#= 1110;нічних випробуванn= 0; у одного пацієнта, як= 080;й застосовувk= 2;в диметилфумk= 2;рат, розвинуласn= 3; ПМЛ на тлі тривалої тяжкої лімфопенії (кількість лімфоцитів переважно < 0= ,5&n= bsp;× 10⁹/л протягом 3,5 року) з летальним наслідком. У&nb= sp;постмаркет&#= 1080;нгових умовах ПМЛ також виник = 72;ла при помірні = 81; та легкій лімфопенії (від > 0,5 × 10⁹/л до < НМН).

У кількох випадках ПМ = 51; із визначенняl= 4; субпопуляцo= 0;й Т-лімфоциті = 74; під час діагностикl= 0; ПМЛ було виявлено, що кількість CD8+ Т-клітин зменшилася до < 0,1 × 10⁹/л, тоді як зниження кількості CD4+ Т-клітин бул= 086; різним (у діапазоні від < 0,05 до 0,5 × 1= 0⁹/л) і більше корелювало із загальни = 84; ступенем тяжкості лі = 84;фопенії (від <&nbs= p;0,5 × 10⁹/л до < НМН). Отжk= 7;, у цих пацієнтів було підвищ = 77;не співвідношk= 7;ння CD4+/CD8+.

Тривалу помірну або тяжку лімфопенію пов’язують зі збільшеним ризиком ПМЛ при застосу = 74;анні диметилфумk= 2;рату, однак ПМЛ та= 082;ож виникає у пацієнтів з легкою лімфопенієn= 2;. Крім того, більшість випадків ПМ = 51; у постмарке = 90;ингових умовах спостерігаl= 3;ися у пацієнтів віком від 50 років.

П= овідомляли про виникне = 85;ня оперізувалn= 0;ного герпесу при застосуванl= 5;і диметилфумk= 2;рату. У тривалому = 076;овгостроко&= #1074;ому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;, в якому 1736 пацієнтів і = 79; РС отримували диметилфумk= 2;рат, приблизно у 5 % спостерігаl= 3;ися один або кілька випадків оперізувалn= 0;ного герпесу, більшість з яких були легкого або середнього ступеня тяжкості. У більшості суб’єктів, включаючи тих, хто переніс серйозну ін = 92;екцію оперізувалn= 0;ного герпесу, кількість лімфоцитів перевищуваl= 3;а нижню межу норми. У більшості пацієнтів з однаковою кількістю лімфоцитів нижче НМН лімфопенія оцінюваласn= 3; як помірна або тяжка. У постмаркетl= 0;нгових умовах більшість випадків оперізувалn= 0;ного герпесу не були серйозними = 10; піддавалис&= #1103; лікуванню. &#= 1044;ані постмаркетl= 0;нгових спостережеl= 5;ь щодо абс= олютної кількісті лімфоцитів (A&#= 1050;Л) у пацієнтів = 079; оперізувалn= 0;ним герпесом об = 84;ежені. Однак, згідн= 086; з повідомленl= 5;ями, у більшості пацієнтів спостерігаl= 3;ася помірна (від < 0,8 × 10⁹/л до 0,5&n= bsp;× 10⁹/л) або тяжка (від < 0,5 × 10⁹/l= 3; до 0,2 × 10⁹/л) лімфопенія (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Відх= 080;лення лабораторнl= 0;х показників

У плацебоконm= 0;рольованих дослідженнn= 3;х показники с = 77;чових кетонів (1+ або вище) були вищі у паціє= 085;тів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат (45 %), порівняно = 079; плацебо (10 %). Нk= 7; спостерігаl= 3;ося ніяких несприятлиk= 4;их клінічних н = 72;слідків цього явища.

Ріве= 085;ь 1,25-дигідрокси= вітаміну D знизився у п&= #1072;цієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат, пор&= #1110;вняно з плацебо (медіана відсотковоk= 5;о зниження порівняно з початковим рівнем чере = 79; 2 роки становила 25 % порівняно з 15 % відповідно), &#= 1072; рівень гормону паращитопоk= 6;ібної залози збільшився = 91; пацієнтів, які застосовувk= 2;ли диметилфумk= 2;рат, порівняно з плацебо (середній ві= 076;соток збільшення від початковогl= 6; рівня через 2 роки склав 29 % проти 15 % відповідно). Середні значення дл= 03; обох параметрів залишилися = 74; межах норми.

Впро= 076;овж перших 2 місяців терапії спостерігаl= 3;ося тимчасове збільшення середньої к= 10;лькості еозинофіліk= 4;.

Д&= #1110;ти

Безпека та ефективнісm= 0;ь в педіатричнo= 0;й популяції н = 77; встановленk= 2;.

&#= 1055;овідомленн= я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідом&= #1083;ення про побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має в= 072;жливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випа= 076;ки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та в= 110;дсутності ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.= ua/.<= o:p>

=

Термін придатностo= 0;.

2 роки.

У&= #1084;ови зберігання.

Зберіга&= #1090;и в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від світла при температурo= 0; не вище 25 ºС. Збер= 10;гати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упак = 86;вка.

По 10 кk= 2;псул у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Кате = 75;орія відпуску.

За рецептом= .

Виро = 73;ник.

Г&= #1077;теро Лабз Ліміте = 76; <= /span>/ Hetero Labs Limited.<= /span>

&nbs= p;

Місцез = 85;аходження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, = 061;айдерабад, 500 055 Телангана, Індія / Unit I= II, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

С= 080;стеми органів за MedDRA [Медичний словник для &= #1088;егуляторно= ;ї діяльності]	П= 086;бічна реакція	Ч= 072;стота
Інфекції та інвазії	гастроенm= 0;ерит	часто
прогресуn= 2;ча мультифока= 083;ьна лейкоенцеф= 072;лопатія (ПМЛ)	частота невідома
герпес зостер	частота невідома
З боку крові і лімфатично= 111; системи	лімфопенo= 0;я	часто
лейкопенo= 0;я	часто
тромбоциm= 0;опенія	нечасто
З боку імунної системи	гіперчутl= 3;ивість	нечасто
анафілакl= 9;ія	частота невідома
задишка	частота невідома
гіпоксія	частота невідома
гіпотензo= 0;я	частота невідома
ангіоневl= 8;отичний набряк	частота невідома
З боку нервової системи	відчуття печіння	часто
З боку судин	припливи	дуже часто
приплив жару	часто
З бок&= #1091; дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я	ринорея<= /span>	частота невідома
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	діарея	дуже часто
нудота	дуже часто
біль у верхній частині живота	дуже часто
біль у животі	дуже часто
блювання	часто
диспепсіn= 3;	часто
гастрит	часто
порушеннn= 3; з боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	часто
гострий панкреатит	частота невідома
З боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів	підвищенl= 5;я рівня АСТ	часто
підвищенl= 5;я рівня АЛТ	часто
медикамеl= 5;тозне ураження печінки	частота невідома
З боку шкіри та підшкірної клітковини	свербіж	часто
висипаннn= 3;	часто
еритема	часто
алопеція=	часто
З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів	протеїнуl= 8;ія	часто
Загальні порушення та реакції у місці введе&#= 1085;ня	відчуття жару	часто
Дані лабораторн= 080;х досліджень	кетонуріn= 3;	дуже часто
альбумінm= 1;рія	часто
зниження кількості лейкоцитів	часто