ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

Розувастатин КРКА

(Rosuvastatin KRKA)

Склад:=

діюча речовина: розувастатин;=

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 15 мг або 30 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, = лактоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводни= й, магнію стеарат;

плівкова оболонка: <= span class=3DSpellE>акрилатний сополімер, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), лактози моногі= драт.

Лікарська ф= орма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:=

15 мг: білого кольору, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «15» з одного боку;

30 мг: білого кольору, двоопуклі, вкриті плівко= вою оболонкою таблетки у формі капсули з насічкою з обох боків.

= Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

= Код АТХ С10A A07.=

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин – селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що обмежує швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутаріл-коензиму А в мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка – орган-мішень для зниження рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопрот= еїнів низької щільності (ЛПНЩ) на клітинній поверхні, посилюючи засвоєння та ката= болізм ЛПНЩ, і це пригнічує печінковий синтез ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), тим самим зменшуючи загальну кількість част= инок ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Фармакодинамічні ефекти

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ліпопротеїні= в низької щільності (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів та підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів ви= сокої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також знижує AпоB, ХС-= неЛПВЩ, холестерин ліпопротеїнів= дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), ліпопротеїновий тригліцеридний комплекс дуже низької щільності (ТГ-ЛП= ДНЩ) та підвищує AпoA-I (див. таблицю 1). Розувастатин також знижує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-Л= ПВЩ, загальний холестерин/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛП= ВЩ та співвідношення AпoB/AпoA-I.

      Таблиця 1

Відповідь дози у пацієнтів з первинною гіперхолест= еринемією (тип IIa та IIb) (скоригована середня відсоткова зміна від вихідної лінії)=

<= /o:p>

N

ХС-ЛПНЩ

загальний ХС

ХС-ЛПВЩ

т= ригліцеридний комплекс

ХС-неЛПВЩ<= /o:p>

<= /o:p>

-I

Плацебо

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0

Терапевтичний ефект отримують протягом 1 тижня після початку лікування,= і 90 % максимальної відповіді досягається через 2 тижні. Максимальна відпові= дь зазвичай досягається через 4 тижні і зберігається після цього.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин ефективний у дорослих з гіперхолестеринемією, з гіпертригліцеридемією та без неї, незалежно від раси,= статі чи віку, та в особливих групах населення, таких як діабетики або пацієнти зі сімейною гіперхолестеринемією.

Зібрані дані фази ІІІ доводять, що розувастатин є ефективним при лікуванні більшості пацієнтів із гіперх= олестеринемією типу IIa та IIb (се= редній вихідний рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) до визнаних керівн= их цілей Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно 80 % пацієнтів, які отримували 10 мг, досягли показників ЕАС щодо рівня ХС-ЛПНЩ (<3 ммоль/л).

У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією отримували = розувастатин від 20 мг до 80 мг у форсованому титруванні. Всі дози виявили сприятливий в= плив на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів. Після титрування до доб= ової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знижувався на 53 %. 33 % пацієнтів досягли рекомендацій EAS щодо рівня ХС-ЛПНЩ (<3 ммоль/л).

Під час силового титрування у відкритому дослідженні 42 пацієнтів (у то= му числі 8 пацієнтів з педіатрією) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією оцінювали на відповідь на 20 –      40 мг розувастатину. Серед загальної сукупності серед= нє зниження рівня ЛПНЩ-22 становило   = 22 %.

У клінічних дослідженнях з обмеженою кількістю пацієнтів показано, що <= span class=3DSpellE>розувастатин має адитивну ефективність при зниженні <= span class=3DSpellE>тригліцеридів при застосуванні в комбінації з фенофібратом та підвищення рівня ХС-ЛПВЩ при застосув= анні в поєднанні з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»).

У багатоцентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком = від 45 до 70 років мають низький ризик ішемічної хвороби серця (визначається як ризик Фреймінгама <10 % за 10 років) зі сере= днім показником ХС-ЛПНЩ 4 ммоль/л (154,5 мг/дл), але= зі субклінічним атеросклерозом (виявлений за допомогою товщини комплексу інтима-медіа) були рандомізовані до 40 мг розувастатину 1 раз на добу або плацебо протягом 2 ро= ків. Розувастатин значно уповільнив швидкість прогресування максимального CIMT для 12 ділянок сонної артерії порівняно з плацебо на -0,= 0145 мм/рік (95 % довірчий інтервал: 0,0196 до -0,0093; p <0,0001]. Зміна від базової лінії становила -0,0014 мм/рік (0,12%/рік (незначний)) для розувастатину порівняно з прогресією +0,0131 мм/рік (= 1,12 %/рік (p <0,0001)) для плацебо. Ще не було продемонстровано прямої корел= яції між зниженням CIMT та зменшенням ризику серцево-судинних подій. Популяція, вивчена у METEOR, має низький ризик ішемічної хвороби серця і не представляє цільової популяції 40 мг розувастатину. Дозу 40= мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестер= инемією з високим серцево-судинним ризиком (див. розділ «Спосіб застосування та доз= и»).

Обґрунтування застосування статинів у перви= нній профілактиці: дослідження про інтервенційне оцінювання розувастатину (JUPITER), вплив розувастатину на виникнення ос= новних атеросклеротичних захворювань серцево-судинної системи було оцінено у 17802 чоловіків (≥ 50 років) та жінок (≥ 60 років).=

Учасникам дослідження були рандомно признач= ено плацебо (n=3D8901) або розувастатин 20 мг 1 раз= на добу (n=3D8901), за ними вели спостереження у середньому протягом 2 років.<= /o:p>

Концентрація ХС-ЛПНЩ знижувалася на 45 % (р< 0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.<= /span>

Під час спеціального аналізу підгрупи з високим ризиком пацієнтів із базовим показником ризику по Фреймінгаму >20= % (1558 пацієнтів) було помітно зменшено комбіновану кінцеву точку серцево-судинної смерті, інсульту та інфаркту міокарда (р=3D0,028) щодо лік= ування розувастатином порівняно з плацебо. Абсолютне зниження рівня ризику в події на 1000 пацієнтів-років становило 8,8. Загаль= на смертність не змінилася у цій групі високого ризику (p=3D0,193). Під час спеціального аналізу підгрупи з високим рівнем ризику (всього 9302 пацієнти= ) з базовим ризиком SCORE ≥ 5 % (екстрапольовано на включення пацієнтів в= іком від 65 років) було помітно зменшено комбіновану кінцеву точку серцево-судин= ної смерті, інсульт та інфаркт міокарда (р=3D0,0003) при лікуванні розувастатином проти плацебо. Абсолютне зниження рівня ризику в події склало 5,1 на 1000 пацієнто-рокі= в. Загальна смертність не змінилася у цій групі високого ризику (p=3D0,076).

У дослідженні JUPITER було 6,6 % суб’єктів розувас= татину та 6,2 % суб’єктів плацебо, які припинили застосування досліджуваного препа= рату через несприятливу подію. Найпоширенішими побічними подіями, які призвели до припинення лікування, були: міалгія   (0,3 % – розуваст= атин,   0,2 % – плацебо), біль у животі (0,03 = % – розувастатин, 0,02 % – плацебо) та висипання (0,02 % = – розувастатин, 0,03 % – плацебо). Найпоширенішими побі= чними подіями зі швидкістю, що перевищує плацебо або є рівними інфекції сечовивід= них шляхів (8,7 % – розувастатин, 8,6 % – плацебо), нософарингіт (7,6 % – розувастатин, 7,2 % – плацебо), біль у спині (7,6 % –= розувастатин, 6,9 % – плацебо) і міалгія (7,6 % – розувастатин, 6,6 % – плацебо).

Педіатрична популяція

У подвійному сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=3D176,97 чоловіків та 79 жінок) з подальшим 40-тижневим (n= =3D173,96 чоловіків та 77 жінок) відкритим, з фазою титрування дози розувастатину дослідженням, пацієнти віком 10–17 років (за шкалою Та= ннера II – V, жіночої статі не менше 1 року після менархе) з гетерозиготною сімей= ною гіперхолестеринемією отримували 5 мг, 10 мг або 20 мг= розувастатину або плацебо щодня протягом 12 тижнів, а= потім всі отримували розувастатин щодня протягом 40 т= ижнів. При вступі в дослідження приблизно 30 % пацієнтів були віком 10–13 років і приблизно 17 %, 18 %, 40 % та 25 % були за шкалою Танн= ера II, III, IV та V відповідно.

ХС-ЛПНЩ знижувався на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % при застосуванні розувастатину 5 мг, 10 мг та 20 мг відповідно, порівн= яно з 0,7 % при застосуванні плацебо. Наприкінці 40-тижневого відкритого титруван= ня до заданої точки (дозування до 20 мг 1 раз на добу) 70 із 173 пацієнтів (40= ,5 %) досягли мети ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.

Після 52 тижня досліджуваного лікування не виявлено впливу на ріст, масу тіла, індекс маси тіла (ІМТ) або статеве дозрівання (див. розділ «Особливос= ті застосування»). Це дослідження (n=3D176) не підходило для порівняння рідкіс= них побічних подій.

Фармакокіне= тика.

Абсорбція

Максимальна концентрація роз= увастатину в плазмі крові (С_max) досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувас= татин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу = розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90= % розувастатину зв’язуються з білками плазми крові, гол= овним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувас= татин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 = %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те= , що розувастатин піддається тільки мінімальному метаболіз= му на основі Р450, і цей метаболізм не є клінічно важливим. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, з 2С19, 3А4 та 2D6, що були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є метаболіти N-дезметилу та лактону. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, форма лактону вважається клінічно неактивною. Розуваст= атин має більше ніж 90 % інгібіторної активності щод= о ГМГ-КоА-редуктази, що циркулює у загальному кровообігу.

Виведення

Приблизно 90 % дози розуваст= атину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої активної речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно= 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напі= ввиведення з плазми крові становить приблизно 20 годин. Період на= піввиведення не збільшується при високому дозуванні. Геометрично середній кліренс плазми крові становить приблизно 50 літрів/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою р= озувастатину залучає мембранний транспортер OATP-C. Цей транспортер є важливим для вивед= ення розувастатину з печінки.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшуєт= ься пропорційно до збільшення дози. Немає жодної зміни за= фармакокінетичними параметрами після багаторазового щоденного застосування.

Групи пацієнтів

Вік і стать=

Не було клінічно значимого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Експозиція у дітей та підлі= тків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією виявляється подібною або нижчою, ніж у дорослих пацієнтів із дисліпідемією (див. «Діти» нижче). =

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно у 2 рази площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та С_max розувастатину у представників народів Аз= ії (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) порівняно з пацієн= тами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза середніх значень AUC та С_max. Фармак= окінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної раси.

Ниркова недостатність

Під час дослідження за участі пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок легке або помірне захворювання нирок не вплинуло на концентрацію розувастатину або мета= боліту N-дезметилу в плазмі крові. У пацієнтів з тяжки= ми порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація в плазмі крові збільшилася у 3 рази, а концентрація метаболіту N-дезметилу порівняно з відповідними показниками у здор= ових добровольців – у 9 разів. Концентрація розувастатину в плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять сеанси гемодіалізу, була приблизно на 50 % більша, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність

Під час дослідження за участі пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки= не було жодного доказу підвищення експозиції розувастатин= у у пацієнтів з показниками 7 та менше за класифі= кацією Чайлда – П’ю. Однак підвищена системна експозиція (щонайменше у 2 рази) спостерігалась у 2 пацієнтів з показниками= 8 та 9 за класифікацією Чайлда – П’ю.<= /span>

Ген= етичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редукт= ази, в тому числі розувастатину, відбувається за уча= стю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмо= м SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА ~~експозиція~~ AUC розувас= татину підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне г= енотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувас= татину.

Діти

Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією ві= ком від 10 до 17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінет= ики розувастатину (у формі таблеток) за участю 18 пацієнт= ів дитячого віку показало, що експозиція лікарського засобу у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно дозам не очікується.

Клінічні характеристики.<= /p>
Показання. =

Лік= ування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіп= ерхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімей= ною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад, фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих за= собів лікування (наприклад, аферезу ЛПНЩ) або у випад= ках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням= у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинам= іка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

= =

Протипоказання.

-      =     Підвищена чутливість до розуваст= атину або до будь-якого неактивного інгредієнта;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології (стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня буд= ь-якої трансамінази в сироватці крові більше ніж у 3 р= ази понад верхню межу норми);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         супутній прийом циклоспорину;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         пацієнтам, які супутньо приймають софосбувір/велпатасвір/воксилапревір= (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         протипоказано під час вагітно= сті та у період годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         спадкова непереносимість галактози, лактазна недостатніс= ть, глюкозо-галактозна мальабс= орбція;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         дітям (віком до 17 років) – протипоказано застосовувати дози 30 мг та більше;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>-&nb= sp;         міопатія або фактори розвитку міопатії/рабдоміолізу; такі фактори включають: помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв); гіпотиреоз; наявність в особистому чи сімейному анамнезі вроджених порушень з боку м’язів; наявність в анамнезі токсичності з боку м’язів, спричиненої іншим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази або фібратом; алкогольну залежність; стани= , які можуть призвести до збільшення рівня розувастатину у плазмі крові (наприклад, тяжка печінкова недостатність); монголоїдна раса; супутнє застосування фібратів; вік понад 70 років.

<= /p>
= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив лікарських засобів, що приймаються одночасно, на розувастатин

Інгібітори транспортерних білків

Розувастатин є субстратом для певних транспортерних білків, включаючи транспортер печінкового захоплення OATP1B1 та ефлюксний транспортер BCRP. Одночасне застосування розувастатину= з лікарськими засобами, які є інгібіторами цих транспортерних білків, може призвести до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та до підвищеного ризику міопатії (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та таблицю 1).

Циклоспорин

Під час одночасного лікування розувастатином та циклоспорином значення AUC розув= астатину були в середньому в 7 разів вищі, ніж у спостережуваних у здорових добровол= ьців (див. таблицю). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які отримують супутній циклоспорин (= див. розділ «Протипоказання»). Одночасне введення не впливало на плазмові концентрації циклоспорину.

Інгібітори = протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, супутнє застосування інгібіто= рів протеази може сильно збільшити вплив розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у фармакокінетичному дослідженні сумісне введення 10 мг розувастатину та комбінованого препарату двох інгібіторів протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців було пов’язане зі збільшенням AUC і C_max розувастатину приблизно у 3 та 7 разів відповід= но. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази може бути розгл= януте після ретельного розгляду коригування дози розувастати= ну на основі очікуваного збільшення експозиції розувастат= ину (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та таблицю).=

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призвело до подвоєного збільшення C_max та AUC розуваста= тину (див. розділ «Особливості застосування»).

На підставі даних специфічних досліджень взаємодії не очікується відповідної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом, проте може відбуватися фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фе= нофібрат, інші фібрати та дози ліпідів (≥1 г на доб= у) ніацину (нікотинова кислота) підвищують ризик виникне= ння міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, тому що вони можуть викликати міопатію, якщо їх дають самостійно. Дози 30 мг та 40 мг протипоказані при одночасному застосуванні = фібрату (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Цим пацієнтам слід починати також дозу 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування 10 мг розувастатину = та 10 мг езетимібу призвело до збільшення в 1,2 раза AUC розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю). Однак фармакодинамічну взаємодію, з точки зору несприятливих ефектів, між розувастатином та езетимібом неможливо виключити (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні

Одночасне дозування розувастатину з антацид= ною суспензією, що містить алюміній та магнію гідроксид, призвело до зниження концентрації розувастатину в плазмі крові прибл= изно на 50 %. Цей ефект був пом’якшений, коли антацид був застосований через 2 години після прийому Розувастатин= у КРКА. Клінічна значимість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин=

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину призвело до зменшення AUC0-t на 20 % та зниження C_max розувастатину на 30 %. Ця взаємодія може бути викликана підвищенням моторики кишечнику, викликаним еритроміцином.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo показують, що розувастатин не є ні інгібітором,= ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, роз= увастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Отже, лікарські взаємодії внаслі= док метаболізму, опосередкованого цитохромом Р450, не очікуються. Не спостеріга= лось клінічно значущих взаємодій між розувастатином = та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, = що потребують коригування дози розувастатину (див.= також таблицю)

Коли необхідно одночасно застосовувати розувастати= н з іншими лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують вплив розувастатину, дози розувастатин= у слід скорегувати. Необхідно розпочати з дози розуваста= тину 5 мг 1 раз на добу, якщо очікуване збільшення AUC приблизно у 2 рази або ви= ще. Максимальну добову дозу розувастатину слід скорегувати так, щоб очікувана експозиція розувастатин= у, швидше за все, не перевищувала дозу 40 мг добового роз= увастатину, прийняту без взаємодії лікарських засобів, наприклад, доза 20 мг розувастатину з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 раза) та доза 10 мг розувастатину з комбінацією атаз= анавір/ ритонавір (3,1-кратне збільшення).

=

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у пор= ядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Р= ежим дозування лікарського засобу, що взаємодіє

Р= ежим дозування розувастатину

З= міни AUC розувастатину^*

З= більшення AUC = розувастатину у 2 рази або більше

Софосбувір/велпа= тасвір/воксилапревір +(400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревір (100 мг) 1 раз на добу протягом 15 дн= ів

10 мг, одноразова доза=

↑ 7,4 раза

Циклоспорин від 75 мг 2 рази на добу до    200 мг 2 рази на добу, 6 мі= сяців

10 мг 1 раз на добу, 10 дні= в

↑ 7,1 раза

Даролутамід 600 мг 2 рази на добу, 5 д= нів

5 мг, одноразова доза<= /o:p>

↑ 5,2 раза

Регорафеніб 160 мг 1 раз на добу, 14 д= нів

5 мг 1 раз на добу

↑ 3,8 раза

Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів

10 мг, одноразова доза=

↑ 3,1 раза

Велпатасвір 100 мг 1 раз на добу<= /o:p>

10 мг 1 раз на добу

↑ 2,7 раза

Омбістасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу/ дасабувір 400 мг 2 рази на добу, 14 днів=

5 мг 1 раз на добу

↑ 2,6 раза

Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг 1 раз на добу, 11 днів

10 мг 1 раз на добу

↑ 2,3 раза

Глесапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів

5 мг 1 раз на добу, 7 днів<= o:p>

↑ 2,2 раза

Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів

20 мг один раз на добу, 7 д= нів

↑ 2,1 раза

Клопідогрел 300 мг доза навантаження, наступна – по 75 мг на добу

20 мг, одноразова доза=

↑ 2 раза

Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 д= нів

80 мг, одноразова доза=

↑ 1,9 раза<= o:p>

З= більшення AUC = розувастатину менше ніж у 2 рази

Елтромбопак 75 мг 1 раз на добу, 5 дні= в

10 мг, одноразова доза=

↑ 1,6 раза<= o:p>

Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів

10 мг 1 раз на добу, 7 днів=

↑ 1,5 раза<= o:p>

Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів

10 мг, одноразова доза=

↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг 2 рази на добу=

Невідомо<= /p>

↑ 1,4 раза<= o:p>

Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 дн= ів

10 мг, одноразова доза=

↑ 1,4 раза^**

Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 дн= ів

10 мг 1 раз на добу, 14 дні= в

↑ 1,2 раза^**

З= ниження AUC = розувастатину

Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу,

7 днів

80 мг, одноразова доза=

↓ 20 %

Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 д= нів

20 мг, одноразова доза=

↓ 47 %

*Дані, представлені як зміна = в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням = розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою= % різницю щодо показників при застосуванні розувастатину= окремо.

Збільшення позначено значком ↑, зменшення – ↓ .

**Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Наступні лікарські засоби або їх комбінації не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні:

Алеглітазар 0,3 мг 7 днів дозування; Фенофібрат 67 мг = 3 рази на добу протягом 7 днів; Флуконазол 200 мг 1 ра= з на добу протягом 11 днів; Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 8 днів; Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу 7 днів; Рифампін 450 мг 1 раз на добу протягом 7 днів; Силімарин 140 мг 3 рази на добу протягом 5 днів.=

Вплив розувастатину на лікарські засоби, як= і застосовують сумісно

Антагоністи вітаміну К

Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА= -редуктази, розпочате лікування або дозування Розувастатином КРКА у пацієнтів, які одночасно приймали антагоністи вітаміну К (наприклад, = варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), може приз= вести до збільшення міжнародного нормованого співвідношення (INR). Припинення або зниження титрування Розувастатином КРКА може призвести до зниження INR. У таких ситуаціях бажаний відповідний моніторинг INR.

Пероральна контрацепція/замісна гормональна терапія (ЗГТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призвело до збільшення етин= ілестрадіолу та AUC норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. = Ці підвищені рівні у плазмі крові слід враховувати під час вибору доз перораль= них контрацептивів. Немає фармакокінетичних даних у пацієнтів, які приймають одночасно розувастатин= та ЗГТ, тому подібний ефект не можна виключити. Однак комбінація широко застосовувалася у жінок в клінічних випробуваннях і добре переносилася.

Інші лікарські засоби

Дигоксин

На підставі даних конкретних досліджень взаємодії не очікується клінічно значущої взаємодії з дигоксином.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може= бути збільшений при одночасному застосуванні системної фузи= дової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (= фармакодинамічний чи фармакокіне= тичний або обидва) дотепер невідомий. Повідомлялося про рабдо= міоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінаці= ю.

Якщо необхідне лікування системною фузидовою кислотою, лікування розувастатином слід припини= ти протягом усього періоду застосування фузидової кислоти. Також див. розділ «Особливості застосування».

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії педіатричної популяції невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на ни= рки

У пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Розувастатин КРКА у високих дозах, особливо у = дозі 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевої за походженням та у більш= ості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 30 або = 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатур= и, наприклад міалгія, міопатія та рідко – рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів при застосуванні будь-яких доз Розувастати= ну КРКА, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялось про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію с= лід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування і= нших інгібіторів ГМГ-КоА-редукт= ази, випадки рабдоміолізу, пов’язані із застосування= м Розувастатину КРКА, у постмаркетинговий = період траплялися частіше при дозі 40 мг.<= o:p>

Визначення рівня креатинфосфокінази (КФК)

Рівень КФ= К не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КФК, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початковий рівень КФК значно підвищений (більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН)), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень, який більш ніж у 5 разів перевищує ВМН, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Розувастатин КРКА, як і решту інгібіторів ГМГ-= КоА-редуктази, слід з обе= режністю призначати пацієнтам із факторами, що спричиняють розвиток міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:<= /span>

·           п= орушення функції нирок;

·           г= іпотиреоз;

·           н= аявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м’я= зових захворювань;

·           н= аявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редук= тази або фібратами;

·           з= ловживання алкоголем;

·           в= ік >70 років;

·           с= итуації, що можуть призвести до підвищення рівня препарату у плазмі крові;

·           о= дночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату, також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищеного початкового рівня КФК (>5 × ВМН).

У період лікування=

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м’язовий біль, м’язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівень КФК. Потрі= бно припинити лікування, якщо рівень КФК значно підвищений (>5 × ВМН) або якщо м’язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівень К= ФК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають, рівень КФК повертається до норми, Розувастати= н КРКА або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази м= ожна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симпто= мів не потрібний. Існують дуже рідкісні повідомлення про і= муноопосередковану некротизуючу міопатію (ІОНМ) під час або після лікування статинами, включаючи розувастатин. Клінічно ІОНМ характеризується слабкістю м’язів проксимальних м’язів та підвищенням рівня креатинкінази (КК) в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами.

У дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Розувастати= н КРКА та супутні препарати, посиле= ного впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовували = інші інгібітори ГМГ-КоА-редукта= зи з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі з <= span class=3DSpellE>гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемф= іброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редук= тази, тому Розувастатин КРКА не рекомендовано застосовува= ти у комбінації з гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Розувастатину КРКА із фібратами або ніацином потрібно порівняти з потенційними ризиками п= ри застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Розувастатину КРКА в дозі 30 або 40 мг та фібра= тів протипоказано.

Розувастатин не слід застосовувати одночасно зі системними препаратами фузи= дової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким застосування системної фуз= идової кислоти вважається необхідним, лікування статином слід припинити протягом усього періоду лікування фузид= овою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (включа= ючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які отримували фу= зидову кислоту та статини в поєднанні (див. розділ «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід попередити, щоб вони негайно звернулися до лікаря, якщо відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або больової чутливості.

Терапію = статинами можна повторно провести через 7 днів після застосування останньої дози фузидової кислоти.

У виняткових обставинах, коли потрібне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність спільного застосування статину та фу= зидової кислоти слід розглядати лише у кожному конкретному випадку та під ретельним медичним наглядом.

Розувастатин КРКА не слід застосовувати пацієн= там із гострими, серйозними станами, що спричиняють розвиток міопатії або підви= щують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміол= ізу (сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втручанн= я, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розувастатин КРКА слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікуванн= я. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більш= е ніж утричі перевищує ВМН, застосування Розувастати= ну КРКА слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий= період повідомлялось частіше при застосуванні дози 40 мг.=

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Розувастатину КРКА.

= Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції у пацієнтів азійської раси порівняно з європейцями (див. «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Фармакокінети= ка»).

= Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція= розувастатину спостерігалася у пацієнтів, які отримув= али розувастатин одночасно з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавір= ом. Слід враховувати як користь зниження ліпідів при застосуванні розувастатину у ВІЛ-пацієнтів, які отримують інгібіто= ри протеази, так і потенціал підвищення плазмових концен= трацій розувастатину при ініціації та титруванні доз <= span class=3DSpellE>розувастатину у пацієнтів, які отримували інгібітори = протеази. Одночасне застосування з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо не буде скоригована = доза розувастатину (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

= Непереносимість лактози<= /o:p>

Пацієнтам із рідкісною спадко= вою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворю= вання легень були зареєстровані при застосуванні деяких стат= инів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать <= span class=3DSpellE>диспное, непродуктивний кашель та погіршення загально= го стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнт= а розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потр= ібно припинити.

= Цукровий діабет

Деякі дані свідчать про те, що статини як к= лас підвищують рівень глюкози в крові, а у деяких пацієнтів, які мають високий ризик виникнення діабету в майбутньому, можуть спричиняти рівень гіпергліке= мії, якщо формальна допомога при діабеті є доцільною. Однак цей ризик переважає зменшення судинного ризику статинами, а тому не повинен бути причиною для припинення лікування статина= ми. Пацієнтів із ризиком (глюкоза натще 5,6 - 6,9 ммоль/л, ІМТ> 30 кг/м^=
2, підвищення тригліцеридів, гіпертензія) слід контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних рекомендацій.

У дослідженні JUPITER повідомлялося, що загальна частота цукрового діаб= ету становила 2,8 % у розувастатину та 2,3 % у плац= ебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще 5,6 -                6,9 ммоль/л.

Педіатрична популяція

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером= у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена пері= одом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «= Фармакодинаміка»). Досвід клінічних досліджень застос= ування лікарського засобу дітям та підліт= кам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розуваст= атину (>1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК&= gt;10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).=

Зас= тосування у період вагітності або годування груддю.

Розувастатин КРКА протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовув= ати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редукт= ази перевищує користь від застосування лікарського засобу в період вагітності. = Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спри= чиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від год= ування груддю. Даних щодо проникнення лікарського засобу в грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

<= /p>
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводились дослідження що= до визначення впливу розувастатину на здатність керувати автомобі= лем та іншими механічними засобами. Якщо виходити з фармакодинамічних властивостей р= озувастатину, то ймовірність такого впливу незначна. Однак при керуванні автомобілем та іншими механічними засобами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.

<= /p>
Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування паці= єнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу потрібно підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосов= уючи діючі узгоджені рекомендації.

Розувастатин КРКА можна приймати у будь-який час дня незалежно від вживання їжі.

Таблетку ковтати цілою, запив= аючи водою. Таблетку не слід розжовуват= и або подрібнювати.

Лікування гіперхолестеринемії=

Рекомендована початкова доза становить 5 мг або 10 мг, перорально 1 раз= на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували ста= тини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієн= тів та майбутній серцево-судинний ризи= к, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). За необхідно= сті через 4 тижні дозу можна збільшити до наступної. Оскільки у випадку застосування дози 40= мг побічні реакції виникають частіше, ніж при менших дозах, титрувати дозу до 30 мг або до 40 мг сл= ід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажа= ного результату при застосуванні дози 20 мг і які повинні перебувати під регуляр= ним наглядом. На початку застосування дози 30 мг або 40 мг рекомендовано спостереження спеціаліста.

Профілактика серцево-судинних подій

У дослідженні зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила = 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій щодо дозування при лікуванні гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літньо= го віку

Рекомендована початкова доза = для пацієнтів віком від 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку непотрібна.

Дозування для пацієнтів із порушеннями функції нирок

Для пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 30= мг та 40 мг протипоказана пацієнтам із порушеннями функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок застосування лікарського засобу Розувастатин КРКА протипоказано у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів із порушеннями функції печінки

Не спостерігалось зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів = зі 7 балами за шкалою Чайлда-П’ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 = та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю відсутн= ій. Розувастатин КРКА протипоказано застосовувати пацієнт= ам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки спостерігалося підвищення експозиції р= озувастатину, тому їм застосовувати Розувастатин КРКА у дозі = вище 10 мг слід з обережністю.

Раса

Підвищена системна експозиція спостерігається у азійських суб’єктів (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Рекомендована початкова доза становить 5 мг для пацієнтів азійського походження. Дози 30 = мг та 40 мг протипоказані цим пацієнтам.

Генетичні поліморфізми

Відомі конкретні типи генетич= них поліморфізмів, які можуть призвести до посилення впли= ву розувастатину (див. розділ «Фармакологічні властивост= і»). Пацієнтам, які, як відомо, мають такі специфічні види = поліморфізмів, рекомендується нижча добова доза розувастатину.=

Дозування у пацієнтів, схильн= их до міопатії

Рекомендована початкова доза становить 5 мг у пацієнтів, схильних до міопатії (див. розділ «Фармакологіч= ні властивості»).

Дози 30 мг та 40 мг протипока= зані деяким із цих пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).
Супутня терапія

Розувастатин є субстратом різних білків-транспортерів (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик виникнення міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується п= ри одночасному застосуванні Розувастатину КРКА з п= евними лікарськими засобами, які можуть підвищувати плазмову концентрацію розувастатину внаслідок взаємодії з цими транспортерн= ими білками (наприклад, циклоспорином та певними інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром= , лопінавір та/або типранавір; див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). По можливості слід розглянути альтернативні препарати та, якщо необхідно, розглянути можливість тимчасового припинення терапії розувастатином. У ситуаціях, коли сумісне застосуванн= я цих лікарських засобів із розувастатином неминуче, = слід ретельно розглянути користь та ризик одночасного лікування та коригування дозування розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= /p>
Діти.
Застосування лікарського засобу дітям має проводити лише спеціаліст.

Застосовують дітям та підліткам віком від 10 до= 17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Танне= ром та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше рік тому).

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринем= ією становить 5 мг на добу. Препарат зазвичай приймають пе= рорально в дозах від 5 мг до 20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та перено= симості лікарського засобу, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. ро= зділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії ро= зувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохоле= стеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу у дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Таблетки по 30 мг та 40 мг не застосовують дітя= м.

Діти віком до 10 років

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмеже= ний застосуванням лікарського засобу невеликій кількості пацієнтів (віком від 8= до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринеміє= ю. Таким чином, препарат Розувастатин КРКА не рекомендується застосовувати дітям віком до 10 років.

Передозування.=

Специфічного лікування у випадку передозування немає. Лікування симптоматичне. За необхідності вживають підтримувальних захо= дів. Слід перевірити рівні КФК та провести тест на функціональність печінки. Кор= исть від проведення гемодіалізу малоймовірна.

Побічні реакції. <= /span>

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні Розувастати= ну КРКА, зазвичай слабкі та транзиторні.

З боку крові=

Тр= омбоцитопенія.

З боку імунної системи

Р<= /span>еакції підвищеної чутливості,= у тому числі ангіоневротичний набряк.<= /span>

З боку ендокринної системи

Цу= кровий діабет^1,2.

Психічні розлади

Депресія.
З боку нервової системи<= /o:p>

Головний біль, запаморочення,= поліневропатія, втрата пам’яті, периферична= нейропатія, розлади сну (включно із безсонням та нічн= ими жахами).

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кашель, диспное.

З боку шлунково-кишкового тра= кту (ШКТ)

Запор, нудота, біль у животі, панкреатит, діарея.

З боку гепатобіліарної системи <= /span>

Жовтяниця, гепатит, підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж, висипання та кропив<= /span>’янка, синдром Стівенса – Джонсона.

З боку с= келетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток

Міалгія, міопатія (у т= ому числі міозит) та рабдоміоліз, вовчакоподібний синдром, розрив м’язів, артралгія, імуноопосередкована некротична міопатія, захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

З боку сечовидільної системи

Гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Гінекомастія.

Загальні розлади

Астенія, набряки.<= /span>

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 = кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редук= тази, частота небажаних реакцій залежить від дози.=

Вплив на нирки<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-font-family:TimesNewRoma= n; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

У пацієнтів, які застосовувал= и Розувастатин КРКА, спостерігалися випадки протеїнурії, переважно ка= нальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності або слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у &l= t;1 % пацієнтів, які приймали розувастатин у дозі 1= 0 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слі= дів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спон= танно при продовженні застосування препарату. За даними досліджень, на сьогодні не виявлено причинного зв’= язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія, яка спостерігалась= у пацієнтів, які застосовували розувастати= н, за даними, мала низьку часто= ту.

Вплив на скелетну мускулатуру=

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому = числі міозит), рідко – рабдоміол= із, із гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосува= нні будь-яких доз Розувастатину КРКА, особливо при застосуванні д= оз >20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недостатністю, повідомлялося при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося доз= озалежне зростання рівня КФК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівень КФК підвищ= ений (> 5 × ВМН), лікування слід припини= ти.

= Вплив на печінку

Як і у випадку застосування і= нших інгібіторів ГМГ-КоА-редукт= ази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розуваст= атин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким,= асимптоматичним та тимчасовим.

При застосуванні деяких статинів повідомлял= ось про такі небажані явища:

Депресія.

Порушення сну, в тому числі безсоння та нічні жахи.
Розлади статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціального захворюван= ня легень, особливо у випадку тривалої терапії.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печі= нки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

Педіатрична популяція

Підвищення рівня КК> 10 х = УНН та м’язові симптоми після фізичних навантажень або підвищення фізичної активності спостерігалися частіше у дітей та підлітків порівняно з дорослим= и у 52-тижневому клінічному випробуванні (див. розділ «Особливості застосування»). З іншого боку, профіль безпеки розувастатину був подібни= м у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Звітність про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. Інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції слід подавати відпові= дно до вимог законодавства.

Термін придатності= . 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упак= овці для захисту від дії світла. Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

= Упаковка.

= По 10 таблеток у блістері; по 3, 6 або 9 блістерів у картонній коробці.

<= /p>
Категорія відпуску. За рецепто= м.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново ме= сто, Словенія.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново= место, Словенія.

<= /o:p>	N	ХС-ЛПНЩ	загальний ХС	ХС-ЛПВЩ	т= ригліцеридний комплекс	ХС-неЛПВЩ<= /o:p>	<= /o:p>	-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Р= ежим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Р= ежим дозування розувастатину	З= міни AUC розувастатину^*
З= більшення AUC = розувастатину у 2 рази або більше
Софосбувір/велпа= тасвір/воксилапревір +(400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревір (100 мг) 1 раз на добу протягом 15 дн= ів	10 мг, одноразова доза=	↑ 7,4 раза
Циклоспорин від 75 мг 2 рази на добу до 200 мг 2 рази на добу, 6 мі= сяців	10 мг 1 раз на добу, 10 дні= в	↑ 7,1 раза
Даролутамід 600 мг 2 рази на добу, 5 д= нів	5 мг, одноразова доза<= /o:p>	↑ 5,2 раза
Регорафеніб 160 мг 1 раз на добу, 14 д= нів	5 мг 1 раз на добу	↑ 3,8 раза
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг 1 раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза=	↑ 3,1 раза
Велпатасвір 100 мг 1 раз на добу<= /o:p>	10 мг 1 раз на добу	↑ 2,7 раза
Омбістасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу/ дасабувір 400 мг 2 рази на добу, 14 днів=	5 мг 1 раз на добу	↑ 2,6 раза
Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг 1 раз на добу, 11 днів	10 мг 1 раз на добу	↑ 2,3 раза
Глесапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів	5 мг 1 раз на добу, 7 днів<= o:p>	↑ 2,2 раза
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 д= нів	↑ 2,1 раза
Клопідогрел 300 мг доза навантаження, наступна – по 75 мг на добу	20 мг, одноразова доза=	↑ 2 раза
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 д= нів	80 мг, одноразова доза=	↑ 1,9 раза<= o:p>
З= більшення AUC = розувастатину менше ніж у 2 рази
Елтромбопак 75 мг 1 раз на добу, 5 дні= в	10 мг, одноразова доза=	↑ 1,6 раза<= o:p>
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 7 днів	10 мг 1 раз на добу, 7 днів=	↑ 1,5 раза<= o:p>
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза=	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу=	Невідомо<= /p>	↑ 1,4 раза<= o:p>
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 дн= ів	10 мг, одноразова доза=	↑ 1,4 раза^**
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 дн= ів	10 мг 1 раз на добу, 14 дні= в	↑ 1,2 раза^**
З= ниження AUC = розувастатину
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза=	↓ 20 %
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 д= нів	20 мг, одноразова доза=	↓ 47 %