ІНСТРУКЦ= ІЯ

для меди= чного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

КСАЛКОРІ=

(XALKORI= ®)

Склад:

діюча речов= ина: кризотиніб;

1 капсула містить 200 мг або 250 мг кризотинібу;

допоміжні р= ечовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, кальцію фос= фат двохосновний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), шелак, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, залі= за оксид чорний (Е 172).

Лікарська фор= ма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 200 мг:

тьмяно-білого / тьмяно-рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 1, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 200, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнила: чорний;

капсули 250 мг:

тьмяно-рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 0, що містять порошок від білого= до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 250, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнила: чорний.

Фармакотерапе= втична група.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01E D01.

Фармакологічні властивості

Фармакодина= міка

Механізм ді= ї

Кризотиніб є селективним низькомолекулярним інгібітором рецепторів тирозинкінази (RTK)= кінази анапластичної лімфоми (ALK) та її онкогенних форм (наприклад продуктів злит= тя ALK і окремих її мутацій). Кризотиніб є також інгібітором рецепторів фактора росту гепатоцитів (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) і рецептора RON (Recepteur d'Origine Nantais) RTK. Кризотиніб, залежно від концентрації, інгібує активність ALK, ROS1 і c-Met в біохімічних тестах, а також інгібує фосфорилювання і модулює кіназозалежні фенотипи в клітинних аналізах. Кризотиніб має потужну селективну інгібіторну активність та індукує апоптоз ліній пухлинних клітин, які експресують продукти злиття ALK (у тому числі б= ілок голкошкірих, асоційований з мікротрубочками, тип 4 (EML4)-ALK, і нуклеофозм= ін (NPM)-ALK), продукти злиття ROS1 або проявляють ампліфікацію генних локусів ALK або MET= . Кризотиніб продемонстрував протипухлинну ефективність, у тому числі помітну циторедукт= ивну протипухлинну активність у мишей-носіїв ксенотрансплантатів пухлин, експрес= уючих злиті білки ALK. Протипухлинний ефект кризотинібу залежить від дози та коре= лює з фармакодинамічним інгібуванням фосфорилювання продуктів злиття ALK (у тому числі EML4-ALK і NPM-ALK) в пухлинах in vivo. Кризотиніб також продемонстрував помітну протипухлинну активність= в дослідженнях ксенотрансплантатів мишей, пухлини яких були згенеровані з використанням клітинних ліній NIH-3T3, сконструйованих для експресії ключов= их продуктів злиття ROS1, виявлених в пухлинах людини. Протипухлинний ефект кризотинібу дозозалежний і демонструє кореляцію з інгібуванням фосфорилюван= ня ROS1 in vivo. Дослідження in vitro на 2 клітинних лінія= х, отриманих із АВКЛ (SU‑DHL‑1 і Karpas‑299, обидві містять = NPM‑ALK), показали, що кризотиніб здатний індукувати апоптоз, а в клітинах Karpa= s‑299 кризотиніб інгібував проліферацію та опосередковану ALK передачу сигналів у клінічно досяжних дозах. Дані in&nb= sp;vivo, отримані на моделі Karpas‑299, показали повну регресію пухлини в разі застосування дози 100 мг/кг один раз на добу.

Кліні= чні дослідження

Попередньо не лікований ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ (недрібноклітинний рак легень) — рандомізован= е дослідження 3 фази 1014

Ефектив= ність та безпека застосування Ксалкорі при лікуванні пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які раніше не отримували системного лікування прогресу= ючої хвороби, були продемонстровані у міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні 1014.

Аналіз = повної вибірки включав 343 пацієнти з ALK-позитивним НДКРЛ, підтвердженим з використанням флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) до рандомізації: 172 пацієнти були рандомізовані для отрима= ння кризотинібу і 171 пацієнт – для отримання хіміотерапії (пеметрекс= ед + карбоплатин або цисплатин, до 6 циклів лікування).

Кризотиніб значно збільшував виживаність без прогресування захворювання (ВБП), основний критерій дослідження, в порівнянні з хіміотера= пією за оцінкою IRR. Покращення ВБП кризотинібом спостерігалось однаково в підгруп= ах, визначених за такими початковими характеристиками пацієнта, як вік, стать, раса, досвід паління, час з моменту встановлення діагнозу, функціональний с= тан згідно з ECOG і наявність метастазів в головний мозок. Відзначено числове покращення загальної виживаності (ЗВ) у пацієнтів, яким застосовува= ли кризотиніб, водночас дане покращення не було статистично значимим. Дані щодо ефективності у рандомізованому дослідженні 3 фази 1014 наведено в таблиці 1= .

Таблиця= 1. Результати оцінки ефективності в рандомізованому дослідженні 3 фази 1014 (аналіз всієї вибірки) у пацієнтів, що раніше не отримували лікування ALK-позитивного поширеного НДКРЛ*

Параметр відповіді<= /p>	Кризотиніб N=3D172	Хіміотерапія N=3D171
Виживаність без прогресува= ння (за оцінкою IRR)	=	=
Кількість пацієнтів з поді= єю, n (%)	100 (58%)	137 (80%)
Медіана ВБП у місяцях (95%= ДІ)	10,9 (8,3; 13,9)	7,0^a (6,8; 8,2)=
Коефіцієнт ризику^{(95% ДІ)^b}	0,45(0,35; 0,6= 0)
p-значення^c	<0,0001
Загальна виживаність^d=	=	=
Кількість летальних випадк= ів, n (%)	71 (41%)	81 (47%)
Медіана ЗВ у місяцях (95% = ДІ)	НД (45,8; НД)	47,5 (32,2; НД)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)= ^b	0,76 (0,55; 1,05)
p-значення^c	0,0489
Вірог= ідність 12-місячного виживання,^d % (95% ДІ)	83,5 = (77,0; 88,3)	78,4 = (71,3; 83,9)
Вірог= ідність 18-місячного виживання,^d % (95% ДІ)	71,5 = (64,0; 77,7)	66,6 = (58,8; 73,2)
Вірог= ідність 48-місячного виживання,^d % (95% ДІ)	56,6(= 48,3; 64,1)	49,1(= 40,5; 57,1)
Частота об'єктивної відпов= іді (за оцінкою IRR)	=	=
Частота об'єктивної відпов= іді, % (95% ДІ)	74% (67; 81)	45%^e (37; 53)
p-значення^f	<0,0001
Тривалість відповіді	=
Місяців^g (95% ДI)	11,3 (8,1; 13,8)	5,3 (4,1; 5,8)

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; IRR – незалежна радіологічна оцінка; N/n – чис= ло хворих; НД – не досягнуто; ВБП – виживаність без прогресування; Ч= ОВ – частота об'єктивної відповіді; ЗВ – загальна виживаність.

*ВБП, частота об'єктивної відповіді та тривалість відповіді базуються на даті припинення збору даних 30 листоп= ада 2013 року; ЗВ базується на даті останнього візиту останнього пацієнта 30 листопада 2016 року та ґрунтується на медіані спостереження близько 46 місяців.

^aМедіана часу ВБП була = 6,9 місяця (95% ДІ: 6,6; 8,3) для пеметрекседу/цисплатину (коефіцієнт ризику&nb= sp;=3D 0,49; р-значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом/циспла= тином) і 7 місяців (95% CI: 5,9; 8,3) для пеметрекседу/карбоплатину (коефіцієнт ри= зику =3D 0,45; р-значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом/карбоплатином).

^b = На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.

^c = На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію (1-сторонній критерій).

^d Оновлено на підставі = останнього аналізу ЗВ. Аналіз ЗВ не був скоректований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів перехресного дизайну (144 (84 %) пацієнти у групі хіміотерапії отримували подальше лікування кризотинібом).

^e Частота об'єктивної відповіді склала 47% (95% ДІ: 37; 58) для пеметрекседу/цисплатину (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом) та 44% (95% ДІ: 32; 55) для пеметрекседу/карбоплатину (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібо= м).

^f На підставі стратифікованого критерію Кохрана – = Мантеля – Хензеля (2-сторонній критерій).=

^g = Оцінка за допомо= гою методу Каплана – Мейєра.

&n= bsp;

Для пацієнтів з раніше лікованими метаста= зами в головний мозок в початковому стані медіана часу до прогресування внутрішньочерепного захворювання (IC-TTP) становила 15,7 місяця в групі кризотинібу (N=3D39) і 12,5 місяця в групі хіміотерапії (N=3D40) (HR=3D0,45= [95 % ДІ: 0,19; = 1,07]; 1-сторонній, p‑значенн= я=3D0,03= 15). Для пацієнтів без метастазів в головний м= озок в початковому стані медіана IC-TTP не була досягнута ні в групі кризотинібу (N=3D132), ні в групі хіміотерапії (N =3D 131) (HR=3D0,69 [95% ДІ: 0,33; 1= ,45]; 1-сторонній, p‑значення=3D0,16= 17).

Була зі= брана інформація про симптоми, що повідомлялися пацієнтами, і загальну оцінку яко= сті життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією дослідж= ень і лікування раку EORTC QLQ-C30, та її модуля для раку легень QLQ-LC13.

Показник «час до погіршення» визначався за першим посиленням болю в гру= дях, кашлю або задишки на ≥10 пунктів у балах в порівнянні з початковим рі= внем за оцінкою на підставі анкети EORTC QLQ-LC13.

Кризотиніб продемонстрував більшу ефективність, значно подовж= уючи час до погіршення стану, в порівнянні з хіміотерапією (медіана 2,1 місяця у порівнянні з 0,5 місяця; коефіцієнт ризику =3D 0,59, 95% ДІ: 0,45; 0,77= ; скорегов= аний ранговий критерій Хохберга 2‑сторонній, p‑значення=3D0,0005).<= o:p>

Попередньо лікований ALK-позитивний метастатичний НДКРЛ — рандомізоване дослідження 3 фази 1007<= /p>

У міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні 1007 були продемонстровані ефективність і безпека кризотинібу для лікування пацієнтів= з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ, які раніше отримували системне лікування поширеного захворювання.

Аналіз повної вибірки включав 347 пацієнтів з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ, визначеним з використанням FISH до рандомізації. 173 паціє= нти були рандомізовані для отримання кризотинібу і 174 пацієнти – для отримання хіміотерапії (пеметрексед або доцетаксел). Кризотиніб значно збільшував виживаність без прогресування захворювання (ВБП), основний крите= рій дослідження, у порівнянні з хіміотерапією за оцінкою IRR. Перевага кризотинібу за ВБП була стабільною в підгрупах пацієнтів за такими початков= ими характеристиками як вік, стать, раса, паління, час з моменту встановлення діагнозу, функціональний стан згідно з ECOG, наявність метастазів у головний мозок і терапія EGFR TKI у минулому.

Дані щодо ефективності у рандомізованому дослідженні 1007 наведено в таблиці 2.

Таблиц= я 2. Резуль= тати оцінки ефективності в рандомізованому дослідженні 3 фази 1007 (аналіз всієї вибірки) у пацієнтів, що раніше отримували лікування ALK-позитивного пошире= ного НДКРЛ*

Парам= етр відповіді	Кризо= тиніб N=3D1= 73	Хіміо= терапія N=3D1= 74
Вижив= аність без прогресування (за IRR)	=	=
Кільк= ість пацієнтів з подією, n (%)	100 (= 58%)	127 (= 73%)
Тип п= одії, n (%)	=	=
Прогр= есування захворювання	84 (4= 9%)	119 (= 68%)
Смерть = без об'єктивної прогресії	16 (9= %)	8 (5%= )
Медіа= на ВБП у місяцях (95% ДІ)	7,7 (= 6,0; 8,8)	3.0a (2,6; 4,3)
Коефі= цієнт ризику (95% ДІ)^b	0,49<= sup> (0,37, 0,64)
p-зна= чення^c	<0= .0001
Загал= ьна виживаність^d	=	=
Кільк= ість смертельних випадків, n (%)	116 (= 67%)	126 (= 72%)
Медіа= на ЗВ у місяцях (95% ДІ)	21,7 = (18,9; 30,5)	21,9 = (16,8; 26,0)
Коефі= цієнт ризику (95% ДІ)^b	0,85 = (0,66; 1,10)
p-зна= чення^c	0,114= 5
Вірог= ідність 6-місячного виживання,^e % (95% ДІ)	86,6 = (80,5; 90,9)	83.8 = (77,4; 88,5)
Вірог= ідність 1-річно= го виживання,^e % (95% ДІ)	70,4 = (62,9; 76,7)	66,7 = (59,1; 73,2)
Часто= та об'єктивної відповіді (за IRR)	=	=
Часто= та об'єктивної відповіді % (95% ДІ)	65% (= 58; 72)	20%f (14; 26)
p-зна= чення^g	<0= .0001
Трива= лість відповіді	=
Медіа= на^e, місяців (95% ДІ)	7,4 (= 6,1; 9,7)	5,6 (= 3,4; 8,3)

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; IRR&= nbsp;– незалежна радіологічна оцінка; N/= n – число хворих; ВБП – <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>виживаність без прогресування; Ч= ОВ – частота об'єктивної відповіді; ЗВ= – загальна виживаність. =

* ВБП, частота об'єктивної відповіді і тривалість відпові= ді базуються на даті припинення збору даних 30 березня 2012 року; ЗВ базується= на даті припинення збору даних 31 серпня 2015 року.

^a Медіана часу ВБП була= 4,2 місяця (95% ДІ: 2,8; 5,7) для пеметрекседу (коефіцієнт ризику =3D 0,59; р-значення=3D0,0004 для кризотинібу в порівнянні з пеметрекседом) і 2,6 міс= яця (95% ДI: 1,6, 4,0) для доцетакселу (коефіцієнт ризику =3D 0,30;&n= bsp;p‑значення <0,0001 для кризотинібу в порівнянні з доцетакселом).

^b На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.=

^c На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію (1-сторо= нній критерій)= .

d Оновлено на підставі кінцевого аналізу ЗВ. Кінцевий аналіз ЗВ не був скоригований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів перехресного дизайну (154 [89%] пацієнти отримали згодом лікування кризотинібом).

^e Оцінка за допомогою методу Каплана – Мейєра.

^fЧастота об'єктивної відповіді склала 29% (95% ДІ: 21, 39) для пеметрекседу (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом) та 7% (95% ДІ: 2, 16) для доцетакселу (p-значення <0,0001 у порівнянні з кризотинібом).

^gНа підставі стратифікованого критерію Кохрана – Мантеля – Хензеля (2-сторонній критерій).

&nbs= p;

52 пацієн= ти в групі кризотинібу і 57 пацієнтів, що отримували хіміотерапію, з раніше лікованими або не лікованими безсимптомними метастазами в головному мозку б= ули залучені до рандомізованого дослідження 3 фази 1007. Показник частоти контролю внутрішньочерепного захворювання (IC-DCR) через 12 тижнів склав 65% і 46 % = для пацієнтів в групі кризотинібу і хіміотерапії відповідно.

Було зі= брано інформацію про симптоми, що повідомлялися пацієнтами, і про загальну оцінку якості життя з використанням анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку лег= ень QLQ-LC13 на початковому етапі (1 день 1 циклу) і в 1 день кожного наступного циклу лікування. Загалом 162 пацієнти в групі кризотинібу і 151 пацієнт в г= рупі хіміотерапії відповіли на анкети EORTC QLQ-C30 і LC13 на початку і принаймні під час 1-го візиту після початкового опитування.

Кризотиніб продемонстрував більшу ефективність, значно подовжуючи час= до погіршення стану, в порівнянні з хіміотерапією (медіана 4,5 місяця в порівн= янні з 1,4 місяця) у пацієнтів, які повідомляли про біль у грудях, задишку або к= ашель (HR 0,50; 95% ДІ: 0,37; 0,66; скоригований ранговий критерій Хохберга p< 0,0001).

Значно більше покращення загальної оцінки якості життя від початкового рівня спостерігалося в групі кризотинібу в порівнянні з групою хіміотерапії= (2–20 цикли; р-значення <0,05).

Непорівняльні дослідження ALK-позитивного поширеного НДКРЛ

У 2-х міжнародних непорівняльних дослідженнях (дослідження 1001 і 1005) вивчали застосування кризотинібу як монотерапії при лікуванні ALK-позитивного поширеного НДКРЛ. Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була частота об'єктивної відповіді (ЧОВ) відповідно до критері= їв RECIST.

Загалом 149 пацієнтів з ALK-позитивним НД= КРЛ, у тому числі 125 пацієнтів, що раніше проходили лікування ALK-позитивного НДК= РЛ, були включені в дослідження 1001 на момент припинення збору даних для аналі= зу ВБП і ЧОВ. Медіана тривалості лікування становила 42 тижні.

Загалом 9= 34 пацієнти з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ отримали лікування кризотинібом в дослідженні 1005 на момент припинення збору даних для аналізу ВБП і ЧОВ. Медіана тривалості лікування у цих пацієнтів становила 23 тижні. Пацієнти = могли продовжувати лікування після початку прогресування захворювання, визначеног= о за критеріями RECIST, на розсуд лікаря-дослідника. 77 зі 106 (73%) пацієнтів продовжили лікування протягом принаймні 3-х тижнів після об'єктив= ного прогресування захворювання.

Дані що= до ефективності з досліджень 1001 і 1005 представлено в таблиці 3.

Таблиця= 3. Результати ефективності лікування ALK-позитивного поширеного НДКРЛ з дослід= жень 1001 і 1005

Парам= етр ефективності<= /p>	Дослі= дження 1001	Дослі= дження 1005
	N=3D1= 25^a	N=3D7= 65^a
Часто= та об'єктивної відповіді^b (95% ДІ)	60 (5= 1, 69)	48 (4= 4, 51)
Час д= о відповіді пухлини [медіана (діапазон)], тижнів	7,9 (= 2,1, 39,6)	6,1 (= 3, 49)
Трива= лість відповіді^c [медіана (95% ДІ)], тижнів	48,1 = (35,7, 64,1)	47,3 = (36, 54)
Вижив= аність без прогресування^c [медіана (95% ДІ)], місяців	9,2 (= 7,3, 12,7)	7,8 (= 6,9, 9,5)^d
=	N=3D1= 54^e	N=3D9= 05^e
Кільк= ість летальних випадків, n (%)	83 (5= 4%)	504 (= 56%)
Загал= ьна виживаність^c [медіана (95% ДІ)], місяців	28,9 = (21,1, 40,1)	21,5 = (19,3, 23,6)

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; N/n – кількість пацієнтів; ВБП – виживаність без прогресування.<= /span>

^a = На дати припинення збору даних 01 червня 2011 року (дослідження 1001) і 15 лютого 2= 012 р. (дослідження 1005).

^b = Реакції трьох пацієнтів не підлягали оцінці в дослідженні 1001, і реакції 42 пацієн= тів не підлягали оцінці в дослідженні 1005.

^c = Оцінка за допомогою методу Каплана – Мейєра.

^d = Дані щодо ВБП з дослідження 1005 включали 807 пацієнтів в популяції аналізу безпеки, = які були виявлені за допомогою аналізу FISH (дані до дати припинення збору дани= х 15 лютого 2012 року).

^e На дату припинення збору даних 30 листопада 2013 року.

&n= bsp;

ROS1-позитивний поширений НДКРЛ

У багатоцентровому багатонаціональному непорівняльному дослідженні 1001 вивча= ли застосування кризотинібу як монотерапії для лікування ROS1-позитивного НДКР= Л. Загалом 53 пацієнти з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ були включені в дослідження на момент припинення збору даних, у тому числі 46 пацієнтів, що раніше отримували лікування ROS1-позитивного поширеного НДКРЛ, і обмежене ч= исло пацієнтів (N=3D7), які раніше не отримували системного лікування. Первинною кінцевою точкою ефективності був показник частоти об’єктивної відповіді за критеріями RECIST. Вторинними точками були час до реакції пухлини, тривалість відповіді, ВБП і ЗВ. Пацієнти отримували кризотиніб в дозуванні= 250 мг перорально 2 рази на добу.

У дослідж= ення 1001 залучали пацієнтів з поширеним ROS1-позитивним НДКРЛ до початку клініч= ного випробування. У більшості пацієнтів ROS1-позитивний НДКРЛ був виявлений за допомогою = FISH. Мед= іана тривалості лікування становила 22,4 місяця (95% ДІ: 15,0, 35,9). Зареєстро= вано 6 повних відповідей і 32 часткових відповіді, частота об'єктивної відповіді 7= 2% (95% ДІ: 58%, 83%). Медіана тривалості відповіді становила 24,7 місяця (95% ДІ: 15,2, 45,3). Протягом перших 8 тижнів лікування був досягнутий = 50% об'єктивних відповідей пухлини. Медіана ВБП на момент закриття збору даних станови= ла 19,3 місяця (95% ДІ: 15,2, 39,1). Медіана загальної виживаності на момент закриття збору даних становила 51,4 місяця (95% ДІ: 29,3, НД).

Дані щодо ефективності з дослідження 1001 у пацієнтів з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ представлено в таблиці 4.

Таблиця= 4. Результати ефективності ROS1-позитивного поширеного НДКРЛ з дослідження 1001

Параметр ефективності	Дослідження 1001 N=3D= 53^a
Часто= та об'єктивної відповіді [% (95% ДІ= )]	72 (5= 8, 83)
Час до реакції пухлини [медіана (діапазон)], тижнів	8 (4,= 104)
Трива= лість відповіді^b [медіана (95% ДІ)], місяців	24,7 = (15,2, 45,3)
Вижив= аність без прогресування^b [медіана (95% ДІ)], місяців	19,3 = (15,2, 39,1)
Загал= ьна виживаність^b [медіана (95% ДІ)], місяців	51,4 = (29,3, НД)
Скорочення: ДІ=3Dдовірчий інтервал; N=3Dкількі= сть пацієнтів; НД=3Dне досягнуто. Загальна виживаність базується на медіані спостереження близько 63 місяців. ^= a На дату припинення збору д= аних 30 червня 2018 року. ^= b Оцінка за допомогою методу Каплана – Мейєра.

&n= bsp;

Захв= орювання без гістологічних ознак аденокарциноми

21 паці= єнт з раніше не лікованим і 12 пацієнтів з попередньо лікованим поширеним ALK-позитивним НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми були включені в рандомізовані дослідження 3 фази 1014 і 1007 відповідно. Підгрупи в цих дослідженнях були занадто малі, щоб зробити достовірні висновки. Слід зазначити, що жоден з пацієнтів з плоскоклітинним раком за гістологічним ти= пом не був рандомізований в групу кризотинібу в дослідженні 1007 і жоден з таких пацієнтів не був прийнятий в дослідження 1014, оскільки в цих дослідженнях використовували терапію на базі пеметрекседу як порівняння.

Була отримана інформація від 45 пацієнтів з раніше лікованим НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми (у тому числі 22 пацієнти з плоскоклітин= ним раком) в дослідженні 1005, відповідь яких на терапію підлягала оцінці. Част= кова відповідь спостерігалася у 20 з 45 пацієнтів з НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми відносно частоти об'єктивної відповіді 44% і у 9 з 22 пацієн= тів з НДКРЛ з гістологічними ознаками плоскоклітинної карциноми відносно частоти об'єктивної відповіді 41%; обидва показники були меншими, ніж показник част= оти об'єктивної відповіді, про яку повідомлялося в дослідженні 1005 (54%) для у= сіх пацієнтів.

Повторне лікування кризотинібом

Відсутні = дані з безпеки та ефективності повторного лікування кризотинібом пацієнтів, яким з= астосовували кризотиніб в попередніх лініях терапії.

Паці= єнти літнього віку

Зі 171 па= цієнта з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб в рандомізованому дослідж= енні 3 фази 1014, 22 (13%) були віком від 65 років, зі 109 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, які отримували кризотиніб і перейшли з групи хіміотерапії, 26 (24%) були віком від 65 років. Зі 172 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, я= кі отримували кризотиніб в рандомізованому дослідженні 3 фази 1007, 27 (16%) б= ули віком від 65 років. Зі 154 і 1063 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ в непорівняльних дослідженнях 1001 і 1005 22 (14%) і 173 (16%) були віком від 65 років відповідно. У пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ частота побічних реакцій була загалом аналогічна у пацієнтів <65 років і пацієнтів у віці ≥ 65 років, за винятком набряків і запору, про які повідомлялося з більшою частотою (різни= ця ≥15%) в дослідженні 1014 у пацієнтів у віці ≥ 65 років, що отримували лікування кризотинібом. Жоден з пацієнтів в групі кризотинібу в рандомізованих дослідженнях 3 фази 1007 та 1014 і непорівняльному досліджен= ні 1005 не був віком понад 85 років. У непорівняльному дослідженні 1001 брав уч= асть один пацієнт з ALK-позитивним НДКРЛ віком понад 85 років зі 154 пацієнтів (= див. також розділ «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»). Із 53 пацієнтів з ROS1-позитивним НДКРЛ в непорівняльному дослідженні 1001 15 (28= %) були віком від 65 років. У дослідженні 1001 були відсутні пацієнти з ROS1-позитивним НДКРЛ віком понад 85 років.

Діти=

Були встановлені безпека= та ефективність застосування кризотинібу для дітей із рецидивною або рефрактер= ною системною ALK‑позитивною АВКЛ у віці від 3 до < 18 років= або з неоперабельною, рецидивною або рефрактерною ALK‑позитивною ЗМП у ві= ці від 2 до < 18 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози= » і «Побічні реакції»). Немає даних щодо безпеки чи ефективності лікування кризотинібом дітей віком до 3 років з ALK‑позитивною АВКЛ або дітей віком до 2 років з ALK‑позитивною ЗМП. Перед призначенням кризотинібу діт= ям слід перевірити їхню здатність ковтати капсули цілими. Дітям (віком від ≥ 6 до < 18 років), які здатні ковтати капсули кризотинібу цілими, можна призначати лікування кризотинібом.

Діти з ALK-поз= итивною АВКЛ (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»)<= /span>

Застосування кризотинібу як монотерапії при лікуванні дітей із рецидивною або рефрактерною системною AL= K‑позитивною АВКЛ вивчали в дослідженні 0912 (n =3D 22). Усі залучені пац= ієнти отримували попереднє системне лікування захворювання: 14 пацієнтів проходили 1 попередню лінію системного лікування, 6 пацієнтів&nbs= p;— 2 попередні лінії системного лікування, а 2 пацієнти проходили бі= льше ніж 2 попередніх лінії системного лікування. Серед 22 пацієнтів, залучених до дослідження 0912, 2 попередньо проходили трансплантацію кісткового мозку. Наразі немає клінічних даних стосовно дітей, які пройшли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) після лікування кризотинібом. Пацієнти з первинними або метастатичними пухлинами центральної нервової системи (ЦНС) не брали участі у дослідженні. Двадцять два (22) пацієнти, залучені до дослідження 0912, отримували початкову дозу кризотинібу 280 мг/м² (16 пацієнтів) або 165 мг/м= ² (6 пацієнтів) двічі на добу. Кінцеві точки оцінки ефективності в дослідженні 0912 включали ЧОВ, ЧВП і ТВ за оцінкою незалежної експертизи. Медіанна тривалість спостереження за пацієнтами становила 5,5 місяця.

Демографічні характеристики учасників дослідження: 23 % – жіночої статі, медіана віку – 11 ро= ків, 50 % – представники європеоїдної раси й 9 % — монголоїдної. Загальний стан на вихідному рівні за шкалою ігрової активності Ланскі (паці= єнти віком ≤ 16 років) або шкалою загального стану Карновського (пацієнти віком > 16 років) становив 100 (50 % пацієнтів)= або 90 (27 % пацієнтів). Розподіл пацієнтів за віком був таким: 4 пацієнти віком від 3 до < 6 років, 11 пацієнтів ві= д 6 до < 12 років та 7 пацієнтів від 12 до < 18 років. Пацієнти віком до 3 років не брали участі у ц= ьому дослідженні.

Дані оцінки ефективності незалежною експертизою наведено в таблиці 5.

Таблиця 5. Результати оцінки ефективності лікування ALK‑позитивної АВКЛ у дослідженні 0912

Параметр ефективності^а

N =3D 22^б

ЧОВ (% (95 % ДІ))^в

Повна відповідь, n (%)<= /p>

Часткова відповідь, n (= %)

86 (= 67; 95)

17 (77)

2 (9)

ЧВП^г

Медіана (діапазон), міс= яці

&nbs= p;

0,9 = (0,8; 2,1)

ТВ^{г, д}

Медіана (діапазон), міс= яці

&nbs= p;

3,6 (0,0,= 15,0)

Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; ТВ — тривалість відповіді; N/n — кількість пацієнтів; ЧОВ — частота об’єктивної відповіді; ЧВП —= час до відповіді пухлини.

^а За = оцінкою незалежної експертної комісії з використанням критеріїв відповіді за класифікацією Лугано.

^б На = дату завершення збору даних 19 січня 2018 р.

^в 95&= nbsp;% ДІ за методом сумарної оцінки Уілсона.

^г Роз= раховано за допомогою описової статистики.

^дДесять із 19 пацієнтів (53 %) перейш= ли до трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин після появи об’єктивної відповіді. Показники ТВ для пацієнтів, які перенесли трансплантацію, цензурували на час останньої оцінки пухлини перед трансплантацією.=

Діти з ALKR= 09;позитивною ЗМП (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»)=

Застосування кризотинібу як монотерапії при лікуванні дітей із неоперабельною, рецидивною або рефрактер= ною ALK‑позитивною ЗМП вивчали в дослідженні 0912 (n =3D 1= 4). Більшість пацієнтів (12 із 14), залучених до дослідження, проходили операцію (8 пацієнтів) або попереднє системне лікування (7 пацієнтів: 5 пацієнтів проходили 1 попередню лінію системного лікування, 1 пацієнт — 2 попередні лінії системного лікування, а 1 пацієнт проходив більше ніж 2 попередніх лінії системного лікування захворювання). Пацієнти з первинними або метастатичними пухлинами= ЦНС не брали участі у дослідженні. 14 пацієнтів, залучених до дослідження 0912, отримували початкову дозу кризотинібу 280 мг/м<= sup>2 (12 пацієнтів), 165 мг/м² (1 пацієнт) або 100 мг/м² (1 пацієнт) двічі на добу. Кінцеві точки оці= нки ефективності в дослідженні 0912 включали ЧОВ, ЧВП і ТВ за оцінкою незалежної експертизи. Медіанна тривалість спостереження за пацієнтами становила 17,6 місяця.

Демографічні характеристики учасників дослідження: 64&= nbsp;% – жіночої статі, медіана віку – 6,5 року, 71 % – представники євр= опеоїдної раси. Загальний стан на вихідному рівні за шкалою ігрової активності Ланскі (пацієнти віком ≤ 16 років) або шкалою загального стану Карновського (пацієнти віком > 16 років) становив 100 (71 % пацієнтів), 90 (14 % пацієнтів) або 80 (14 % пацієнтів). Розподіл пацієнтів за віком був таким: 4 пацієнти віком ві= д 2 до < 6 років, 8 пацієнтів – від 6 до < 12 ро= ків та 2 пацієнтів – від 12 до < 18 років. Пацієнти віко= м до 2 років не брали участі у цьому дослідженні.

Дані оцінки ефективності неза= лежною експертизою наведено в таблиці 6.

Таблиця 6. Результати оцінки ефективності лікування ALK-позитивн= ої ЗМП у дослідженні 0912

Параметр ефективності^а	N =3D 14^б<= /o:p>
ЧОВ (% (95 % ДІ))^в Повна відповідь, n (%)<= /p> Часткова відповідь, n (= %)	86 (= 60; 96) 5 (36) 7 (50)
ЧВП^г Медіана (діапазон), місяці	1,0 (0,8; 4,6)
ТВ^{г, д} Медіана (діапазон), місяці	14,8 (2,8; 48,9)
Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; ТВ — тривалість відповіді; N/n — кількість пацієнтів; ЧОВ — частота об’єктивної відповіді; ЧВП —= час до відповіді пухлини. ^а За = оцінкою незалежної експертної комісії. ^б На = дату завершення збору даних 19 січня 2018 р. в 95 % ДІ за методом сумарної оцінки Уілсон= а. г Розраховано за допомогою описової статистики. д У жодного з 12 пацієнтів, які досягли об’єктивної відповіді пухлини, не спостерігалося подальшого прогресування захворювання, а їхні показники ТВ були цензуровані на час останньої оцінки пухлини.

Параметр ефективності^а

N =3D 14^б<= /o:p>

ЧОВ (% (95 % ДІ))^в

Повна відповідь, n (%)<= /p>

Часткова відповідь, n (= %)

86 (= 60; 96)

5 (36)

7 (50)

ЧВП^г

Медіана (діапазон), місяці

1,0 (0,8; 4,6)

ТВ^{г, д}

Медіана (діапазон), місяці

14,8 (2,8; 48,9)

^а За = оцінкою незалежної експертної комісії.

^б На = дату завершення збору даних 19 січня 2018 р.

в 95 % ДІ за методом сумарної оцінки Уілсон= а.

г Розраховано за допомогою описової статистики.

д У жодного з 12 пацієнтів, які досягли об’єктивної відповіді пухлини, не спостерігалося подальшого прогресування захворювання, а їхні показники ТВ були цензуровані на час останньої оцінки пухлини.

Діти з ALKR= 09;позитивним або ROS1‑позитивним НДКРЛ<= o:p>

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відхилило вимогу нада= вати результати досліджень Ксалкорі в усіх субпопуляціях педіатричних пацієнтів з НДКРЛ (див. інформацію про застосування дітям в розділі «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Фармакокінетика

Абсорбція

Після <= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;background:white'>перорального прийому разової дози кризотинібу натще медіана часу досягнення максимальн= ої концентрації в плазмі крові становить від 4 до 6 год. При застосуванні препарату 2 раз= и на добу рівноважний стан наставав на 15 день прийому кризотинібу та зберігався стабільним. Абсолютна біодоступність кризотинібу при одноразовому пероральному прийомі в до= зі 250 мг складає 43 %.

У здорових добровольців при одноразовому пероральному прийомі кризотинібу в дозі 250 м= г збагачена жирами їжа знижувала значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час= » AUC_inf та пікову концентрацію C_max = кризотинібу приблизно на 14%. Кризотиніб можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Геометр= ичний середній об'єм розподілу (Vss) кризотинібу після внутрішньовенного введення дози 50 мг становив 1772 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату= в тканинах з плазми крові.

Зв'язув= ання кризотинібу з білками плазми крові людини in vitro становить 91% незалежно від концентрації препарату. Дослідження in vitro свідчат= ь, що кризотиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp).

Біот= рансформація

Дослідж= ення in vitro показали, що кризотиніб зазнає метабо= лічних перетворень переважно під впливом CYP3A4/5. Первинні шл= яхи метаболічних перетворень у людини – це окислення піперидинового кільця з утворенням лактаму кризотинібу та О= -деалкілювання з подальшою кон'югацією О-деалк= ільованих метаболітів у фазі 2.

Дослідж= ення in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що кризотиніб є інгібітором CYP2B6 та CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») зі змінною у часі активністю. Дослідження= in vitro показали малоймовірність того, що обумовлене впливом кризотинібу пригнічення метаболізму субстратів CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2= D6 стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.

In vitro дослідження показали, що кризотиніб є сла= бким інгібітором UGT1A1 і UGT2B7 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»). Проте в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що клінічні лікарські взаємодії маловірогідні в результаті інгібування кризотинібом метаболі= зму лікарських засобів, які є субстратами для UGT1A4, UGT1A6 або UGT1A9.=

Дослідження in vitro на гепатоцитах люди= ни показали малу ймовірність того, що обумовлене впливом кризотинібу індукуван= ня метаболізму речовин-субстратів CYP1A2 стане причиною клінічних взаємодій лікарських засобів.

Виведення

Після прийо= му разової дози кризотинібу середній термінальний період напіввиведення станов= ив 42 години.

Після застосування разової дози 250 мг радіоактивно мічен= ого кризотинібу здоровим добровольцям 63% та 22% отриманої дози виводилось із випорожненнями та сечею відповідно. Незмінений кризотиніб відображав 53% та 2,3% отриманої дози у випорожненнях та сечі відповідно.

Одно= часне застосування кризотинібу з субстратами транспортерів

Кризоти= ніб in vitro є інгібітором Р-глікопротеїну (P-gp). Таким чином, кризотиніб потенційно здатен підвищувати концентрації субстратів P-g= p у плазмі к= рові, які застосовують одночасно з кризотинібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Іn vitro кризотиніб є інгібітором транспортних білків OCT1 і OCT2. У зв'язку з цим кризотиніб потенційно може підвищувати концентрацію в плазмі крові препаратів, що є субстратами білків OCT1 і OCT2 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій»).

У дослідж= еннях in vitro кризотиніб в терапевтичних концентраціях не проявляв властивості інгібіторів людських транспортних поліпептидів органічних аніонів у печінці (OATP)1В1 або ОАТР1В3, а також переносників органічних аніонів у нирках (OAT)1 або ОАТ3. Таким чином, малоймовірно, що обумовлене впливом кризотинібу пригнічення поглинання субстратів цих транспортерів у печінці або нирках стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.

Вплив на інші транспортні білки

Кризотиніб у клінічно значущих концентрац= іях не є інгібітором транспортних білків жовчних солей in vitro.

Фармакокі= нетика в особливих груп пацієнтів

Порушення функції печінки

Кризотиніб = зазнає значних метаболічних перетворень у печінці. У відкрите нерандомізоване клінічне дослідження (дослідження 1012) були залучені пацієнти з легким (рівень АСТ > верхня межа норми (ВМН) та загальний білірубін ≤ВМН або будь-який з показників, АСТ чи загальний білірубін >ВМН але ˂1,5 × ВМН), помірним (будь-який з показни= ків, АСТ чи загальний білірубін >1,5 × ВМН та ≤3 × ВМН) і тяжким порушенн= ям функції печінки (будь-який з показників, АСТ чи загальний білірубін >3 × ВМН) та пацієнти з нормальною функцією печінки (АСТ та загальний білірубін ≤ ВМН), які відповідали критеріям легкого та помірного порушення функції печінки відповідно до класифікації Національного інституту раку США.

Після застосування 250 мг кризотинібу два рази на добу у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (N=3D10) спостерігалися значення системної експо= зиції кризотинібу у рівноважному стані, подібні таким у пацієнтів з нормальною фу= нкцією печінки (N=3D8), з середньогеометричними значеннями площі під кривою «концентрація в плазмі – час» як денної експозиції у рівноважному стані (AU= C_daily) і C_maxна рівні 91,1% та 91,2% відповідно. Корекція початкової дози для пацієнтів з легким порушенням функції печінки не потріб= на.

Після застосування 200 мг кризотинібу два рази на добу у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (N=3D8) спостерігалося підвищення системної експози= ції кризотинібу у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки (N=3D8)= при однаковому рівні дози, при цьому середньогеометричні значення AUC_dai=
ly і C_max становили 150% та 144% відповідно. Проте системна експозиція кризотинібу у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки при застосуванні 200 мг двічі на добу була порівнянною з експозицією у пацієнті= в з нормальною функцією печінки при застосуванні 250 мг двічі на добу; середньогеометричні значення AUC_daily і C_max складали 11= 4% і 109% відповідно.

Парамет= ри системної експозиції AUC_daily і C_max кризотинібу= у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (N=3D6), яким застосовувал= и 250 мг кризотинібу один раз на день, складали близько 64,7% і 72,6% відповідно відносно значень експозиції у пацієнтів з нормальною функцією печінки при застосуванні 250 мг кризотинібу два рази на день.

Рекомен= дується коригувати дозу кризотинібу при застосуванні пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок=

У непорів= няльні дослідження 1001 і 1005 були включені пацієнти з легким (60≤ CL<= sub>cr <90 мл/хв) і помірним (30≤ CL_cr<60 мл/хв) порушенням функції нирок. Проводилася оцінка впливу на функцію нирок, що визначалася за початковим показником CL_cr при спостережуваних мінімальних значеннях концентрації у рівноважному стані (C_{trough, ss})= . У дослідж= енні 1001 скориговане середнє геометричне концентрації плазми C_{trough, ss <=
/sub>у
пацієнтів з легкими (N=3D35) та помірними (N=3D8) порушеннями нирок було ві=
дповідно
на 5,1% і 11% вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.} У дослідж= енні 1005 скориговане середнє геометричне концентрації плазми C_{trough, ss
у пацієнтів з легкими (N =3D 191) та помірними (N=3D65) порушеннями нирок б=
уло
відповідно на 9,1% і 15% вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок=
.} Крім того, за результатами фармакокінетичного аналізу з використанням даних з досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановлено, що CL_cr не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику кризотинібу. З огляду = на невеликі підвищення експозиції кризотинібу (5–15%) не рекомендується початкова корек= ція дози для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок.

Після одноразового застосування кризотині= бу в дозі 250 мг у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв), стан яких не вимагає проведення перитонеального діалізу або гемодіалізу, AUC_inf і C_maxкризотинібу підвищу= валися відповідно на 79 % і 34 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією ниро= к. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, стан яких не вимагає проведе= ння перитонеального діалізу або гемодіалізу, слід скоригувати дозу кризотинібу (див. розділи «Спосіб застосування = та дози» і «Особливості застосування»).

Популяція дитячого віку серед онкохворих

При реж= имі дозування 280 мг/м² двічі на добу (що приблизно у 2 ра= зи перевищує рекомендовану дозу для дорослих) спостерігалася аналогічна концентрація кризотинібу перед прийомом наступної дози (C_trough)= у рівноважному стані незалежно від квартилів маси тіла. Середнє значення Ctrough у рівноважному стані в дітей при дозі 280 мг/м² двічі на до= бу дорівнювало 482 нг/мл, тоді як середнє значення C_trough у рівноважному стані в дорослих пацієнтів з онкологічними захворюваннями при = дозі 250 мг двічі на добу в межах різних клінічних досліджень коливалося в діапазоні 263–316 нг/мл.

Вік

За резуль= татами фармакокінетичного аналізу з використанням даних досліджень 1001, 1005 і 10= 07 було встановлено, що вік не чинить клінічно значущого впливу на фармакокіне= тику кризотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»= ).

Маса тіла і стать

За резуль= татами фармакокінетичного аналізу з використанням даних досліджень 1001, 1005= і 1007 було встановлено, що маса тіла та стать не чинять клінічно значущого впливу на= фармакокі= нетику кризотинібу.

Етнічна приналежність
За резу= льтатами фармакокінетичного аналізу з використанням даних досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановлено, що передбачувана рівноважна AUC_SS (95% ДI) у пацієнтів монголоїдної раси (N=3D523) на 23–37 % вища, ніж у представників інших етнічних груп (N=3D691).

У дослідж= еннях за участю пацієнтів з ALK-позитивним поширеним НДКРЛ (N =3D 1669) спостерігали= ся такі побічні реакції з абсолютною різницею ≥10% у пацієнтів монголоїдної р= аси (N =3D 753), ніж у представників інших етнічних груп (N =3D 916): підвищені= рівні трансаміназ, зниження апетиту, нейтропенія та лейкопенія. Жодних побічних реакцій на лікарський препарат не спостерігалося з абсолютною різницею ≥15%.

Літній вік

Недостатн= ьо даних для цієї підгрупи пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та доз= и» і «Фармакодинаміка»). За результатами фармакокінетичного аналізу з використанням даних досліджень 1001, 1005 і 1007 було встановлено, що вік не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику кризотинібу.

Елек= трофізіологія серця

Потенційну здатність кризотинібу подовжувати інтервал QT оцінювали у пацієнтів з ALK‑позитивним або ROS1-позитивним = НДКРЛ, які прийм= али кризотиніб у дозі 250 мг 2 рази на добу. Для оцінки впливу кризотинібу на тривалість інтервалу QT проводили реєстрацію ЕКГ у трьох повторах після прийому разової дози та після досягне= ння рівноважного стану. <= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;background:white'>За допомогою автоматизованого машинного аналізу ЕКГ було виявлено, що у 34 пацієнтів з 1= 619 (2,1%) зі щонайменше одним ЕКГ-дослідженням після вихідного інтервал QTcF д= орівнював або перевищував 500 мс, а у 79 пацієнтів з 1585 (5,0%) зі щонайменше одним дослідженням ЕКГ після початкового спостерігали подовження QTcF від вихідно= го рівня на 60 мс або більше (див. розділ «Особливості застосування»).

Піддослідження ЕКГ з використанням сліпого неавтоматизованого оцінювання ЕКГ проводилося у 52 пацієнтів з ALK-позитивн= им НДКРЛ, які отримували кризотиніб 250 мг 2 рази на день. У 11 (21%) пацієнтів відмічалося збільшення в порівнянні з початковим значенн= ям QTcF ≥30 – <60 мс і у 1 (2%) пацієнта спостерігалося збільшення в порівнянні з початковим значенням QTcF ≥60 мс. У жодного пацієнта не було зафіксовано максимальне значення QTcF ≥480 мс. Аналіз центра= льної тенденції показав, що усі верхні межі 90% ДІ для межі середнього значення (= за методом найменших квадратів) зміни QTcF в порівнянні з початковим рівнем в = усі проміжні точки в 1-й день 2-го циклу були <20 мс. Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз вказував на можливість залежного від концентрації подовження QTc. Крім того, було виявлено зменшення частоти серцевих скорочень (ЧСС), пов'язане із збільшенням концентрації кризотинібу в плазмі крові (див. розділ «Особливос= ті застосування»), з максимальним середнім зменшенням 17,8 удару за хвилину че= рез 8 годин в 1-й день 2-го циклу.

Клінічні характеристики

Показання.<= /span>

Препарат Ксалкорі як монотерапія показаний для:

- терап= ії першої лінії у дорослих з поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), позити= вним до кінази анапластичної лімфоми (ALK);

- лікув= ання дорослих з поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK), які раніше отримували лікування;

- лікув= ання дорослих з ROS1-позитивним поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ)= ;

- лікув= ання дітей (від ≥ 6 до= < 18 років) з рецидивною або рефрактерною системною анапластичною великоклітинною лімфомою (АВКЛ), позитивною до кінази анапластичної лімфоми (ALK);

- лікув= ання дітей (від ≥ 6 до= < 18 років) з рецидивною або рефрактерною неоперабельною запальною міофібробластичною пухлиною (ЗМП), позитивною до кінази анапластичної лімфоми (ALK).

Протипоказання

Підвищена чутливість до кризотинібу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакокінетичні взаємодії =

Лікарські препарати, що можуть підвищити концентрацію кризотинібу у плазмі крові=

Очікується,= що одночасне застосування кризотинібу та потужних інгібіторів CYP3A4 підвищує концентрац= ію кризотинібу в плазмі крові. Комбінований одноразовий пероральний прийом кризотинібу в дозі 150 мг і кетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази в добу, потуж= ного інгібітору CYP3A, призводить до збільшення системної експозиції кризотинібу. При цьому значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час»= від нуля до нескінченності (AUC_inf) і максимальна концентрація в пла= змі крові (C_max) зростають приблизно в 3,2 і 1,4 рази відповідно в порівнянні з прийомом кризотинібу як монотерапії.

Одночасне застосування повторюваних доз кризотинібу (250 мг один раз на добу) з повторюваними дозами ітраконазолу (200 мг один раз на добу), потужного інгі= бітору CYP3A, підвищувало рівноважне значення AUC_tau приблизно у 1,6 раза та значення C_max у 1,3 раза у порівнянні з прийомом кризотинібу як монотерапії.
Не слід застосовувати одночасно з потужними інгібіторами CYP3A, які включають, серед іншого, атазанавір, ритонавір, кобіцистат, ітра= коназол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин та еритроміцин). Проте за умови переваги користі для пацієнта над ризик= ом одночасне застосування слід супроводжувати ретельним моніторингом побічних реакцій на кризотиніб (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичне моделювання, що базується на фізіолог= ії, передбачає підвищення на 17% значення рівноважного АUC кризотинібу після одночасного застосування з помірними інгібіторами CYP3A дилтіаземом або верапамілом. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуван= ні кризотинібу з помірними інгібіторами CYP3A.

Не слід вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, які так= ож можуть підвищувати концентрацію кризотинібу в плазмі крові (див. роз= діли «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що можуть знизити концентрацію кризотинібу у плазмі крові

Застосування повторних доз кризотинібу (250 мг два рази на день) одноча= сно з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу), потужним індуктором CYP3A4, призвод= ило до зниження значень рівноважної концентрації AUC_tauі C_m=
ax кризотинібу на 84 % і 79 % відповідно в порівнянні з прийомом останнього як монотерапії. Слід уникати одночасного застосування з потужними індукто= рами CYP3A, включаючи, серед іншого, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою (див. розділ «Особливості застосува= ння»).
Вплив помірних індукторів, таких як ефавіренц або рифа= бутин та ін., чітко не встановлений, тому їх комбінації з кризотинібом слід також уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне= застосування кризотинібу з препара= тами, що підвищують pH шлункового соку

Розчинність кризотинібу у воді залежить від pH. Так, при низьких значен= нях pH його розчинність зростає. Одноразовий прийом 250 мг кризотинібу після застосування 40 мг езомепразолу один раз на день прот= ягом 5 днів призводить до зниження загальної AUCinf кризотинібу приблизно на 10 % і не зміню= є C_maxкризотинібу в плазмі = крові; збільшення експозиції препарату клінічно незначне. Таким чином, корекція початкової дози кризотинібу при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що викликають підвищення pH шлункового соку (інгібітори протонної помпи, блокатори H2-гістамінових рецепторів або антациди), не потрібна.

Лікарські засоби, концентрації яких в плазмі крові можуть змінюватися при їх комбінуванні з кризотинібом=

Після прийому кризотинібу в дозі 250 мг 2 рази на день пацієнтами зі злоякісними новоутвореннями протягом 28 днів AUC_inf мідазоламу (= при його пероральному прийомі) була в 3,7 раза вищою, ніж на тлі монотерапії мідазоламом. Це свідчить про те, що кризотиніб є помірним інгібітором CYP3A. Слід уникати одночасного застосування кризотинібу з субстратами ізоферм= енту CYP3A, які характеризуються вузьким терапевтичним діапазоном, такими як алфентаніл, цисаприд, циклоспорин, алкалоїди ріжків, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус, але не обмежується ними (див. розділ «Особливості застосування»).

За необхідності застосування такої комбінації потрібно= проводити ретельний медичний нагляд.

In vitro <= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-language:RU'>досліджен= ня показали, що кризотиніб є інгібітором CYP2B6. Тому кризотиніб може збільшувати концентрації у плазмі крові препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP2B6 (таких як бупропіон, ефавіренц).

In vitro <= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-language:RU'>досліджен= ня на гепатоцитах людини показали, що кризотиніб може індукувати ферменти, регульовані X-рецептором прегнану (PXR) і конститутивним рецептором андрост= ану (CAR) (таких як CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Проте інд= укції in vivo при застосуванні кризотині= бу з мідазоламом, субстратом CYP3A, не спостерігалося. Слід дотримуватися обережності при застосуванні кризотинібу в комбінації з препаратами, які переважно метаболізуються такими ферментами. Слід пам'= ятати, що ефективність пероральних контрацептивів може знизитися під час застосування препарату.

In vitro дослідже= ння показали, що кризотиніб є слабким інгібітором уридин дифосфат глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 і UGT2B7. Тому кризотиніб може збільшувати концентрації у плазмі крові препаратів, які метаболізуються за допомогою UG= T1A1 (таких як ралтегра= вір, іринотекан) або UGT2B7 (таких як морфін, налоксон) при їх одночасному застосуванні.

Результати дослідження in vitro свідчать, = що кризотиніб пригнічує P-gp в кишечнику. Тому застосування кризотинібу з лікарськими засобами, які є субстратами P-gp (наприклад, дигоксин, дабігатран, колхіцин, правастатин), може збільшу= вати їх терапевтичний ефект і побічні реакції. Рекомендується ретельний медичний нагляд при застосуванні кризотинібу з цими лікарськими препаратами.

In vitro кризотин= іб є інгібітором транспортних білків OCT1 і OCT2. У зв'язку з цим кризотиніб потенційно може підвищу= вати концентрацію в плазмі крові препаратів, що є субстратами білків OCT1 і OCT2= (таких як метформін, прокаїнамід).

Фармакоди= намічні взаємодії

В клінічних дослідженнях кризотинібу спостерігали подовження інтервалу QT. Таким чином, слід з обережністю приймати рішення п= ро одночасне застосування кризотинібу з лікарськими засобами, про які відомо, = що вони подовжують інтервал QT, або з лікарськими засобами, здатними викликати шлуночкову тахікардію типу «пірует» (препарати класу IA (хінідин, дизопірам= ід) або класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики та ін.). У разі застосування комбінації= таких лікарських засобів потрібно проводити контроль інтервалу QT (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark33'>).

У ході кліні= чних досліджень повідомлялось про випадки розвитку брадикардії. У зв'язку з можл= ивим ризиком розвитку симптомів брадикардії слід з обережністю призначати кризотиніб одночасно з іншими лікарськими засобами, що знижують ЧСС (наприклад, недигідропіридинові блока= тори кальцієвих каналів, такі як верапаміл і дилтіазем, бета-адреноблокатори, клонідин, гуанфацин, дигоксин, мефлохін, інгібітори холінестерази, пілокарпін= ) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>).

Особливості застосування

Оцінка статусу ALK= і ROS1

При визначенні статусу ALK або ROS1 у паці= єнта важливо використовувати добре валідований та надійний метод для уникнення псевдонегативних або псевдопозитивних результатів.

Гепатотоксичність

У клінічних дослідженнях повідомлялось про випадки гепато= токсичності (включаючи випадки з летальним наслідком у дорослих пацієнтів), обумовле= ні застосуванням препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Показники функціональних проб печінки, включаючи рівні АЛТ, АСТ та загального біліруб= іну, слід контролювати щотижня протягом перших 2 місяців лікування, а надалі – о= дин раз на місяць та за клінічними показаннями. У разі підвищення рівнів 2, 3 та 4 ступеня контроль необхідно проводити частіше, див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо пацієнтів, у яких підвищуються рівні трансаміназ= .

Інтерстиціальне захворювання легень/ пневмоніт

У паціє= нтів під час лікування кризотинібом можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя або летальні випадки інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ) або пневмоніту. Слід контро= лювати стан пацієнтів із симптомами, що свідчать про розвиток ІЗЛ/пневмоніту.= Якщо виникає підозра на розвиток ІЗЛ/пневмоніту, лікування кризотинібом слід припинити. Слід враховувати можливість розвитку ІЗЛ/пневмоніту, пов’язаного з прийомом препарату, при диференціальній діагностиці симптомів= у пацієнтів із захворюваннями, які нагадують ІЗЛ: пневмоніт, радіаційний пневмоніт, алергічний пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), альвеоліт, інфільтрація леген= ь, пневмонія, набряк легень, хронічна обструктивна хвороба легень, плевральний випіт, аспіраційна пневмонія, бронхіт, облітеруючий бронхіоліт і бронхоекта= зи. Після виключення інших можливих причин виникнення ІЗЛ/пневмоніту слід остаточно припинити застосування кризотинібу пацієнтам з ІЗЛ/пневмонітом, пов’язаним з лікуванням (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»)= .

Подовження інтервалу QT

Спостерігалось подовження інтервалу QTc в клінічних дослідженнях у пацієнтів, що отримували лікування кризотинібом (див. розділи «Побічні реак= ції» і «Фармакокінетика»), яке може призвести до підвищення ризику виникнення шлуночкових аритмій (наприклад, типу «пірует») або раптової смерті. = Перед поч= атком лікування у хворих із уже існуючою брадикардією, з подовженням QTc в анамне= зі або схильністю до цього, які приймають антиаритмічні препарати або інші лікарсь= кі засоби, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT, і у хворих із наявн= им відповідним серцевим захворюванням та/або порушенням балансу електролітів с= лід оцінювати користь і потенційні ризики застосування кризотинібу. Таким хворим кризотиніб слід призначати з обережністю і періодично перевіряти показники електрокардіографії (ЕКГ), рівні електролітів і функцію нирок. При призн= аченні кризотинібу слід отримати результати ЕКГ і рівнів електролітів (наприклад кальцію, магнію, калію) безпосередньо перед прийомом першої дози. Рекомендується періодичний контроль за допомогою дослідження ЕКГ і рівнів електролітів, особливо на початку лікування, у разі блювання, діареї, зневоднення або порушення функції нирок. У разі потреби рівень електролітів слід коригувати. Якщо підвищення QTc перевищує або дорівнює 60 мс в порівнянні з початковим рівнем, але QTc <500 мс, слід відмінити кризотиніб і проконсультуватися з кардіологом. Якщо підвищення QTc перевищує або дорівнює= 500 мс, необхідно негайно проконсультуватися з кардіологом. Що стосується пацієнтів, у яких розвивається подовження інтервалу QTc, див. розділи «Спос= іб застосування та дози», «Побічні реакції» і «Фармакокінетика».

Брадикардія

Повідомля= лося про виникнення брадикардії з будь-якої причини у клінічних дослідженнях у 13 % дорослих = пацієнтів з ALK‑позитивним або ROS1‑позитивним НДКРЛ та в 17 % дітей з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП, які отримували кризотиніб. У пацієнтів, які отримують лікування кризотинібом, може виникати симптоматична брадикардія (непритомність, запаморочення, гіпотонія). Повний вплив кризотинібу на ЧСС може не проявлятися протягом декількох тижнів після початку терапії. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку симптоматичної брадикардії слід за можливості уникати одночасного застосування кризотинібу та інших лікарських засобів, що знижують ЧСС (наприклад бета-адреноблокаторів, недигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, таких як верапаміл і ди= лтіазем, клонідин, дигоксин). Слід регулярно контролювати ЧСС і артеріальний тиск. У р= азі розвитку асимптоматичної брадикардії корекція дози препарату не потрібна. Щодо ліку= вання пацієнтів, у яких розвивається симптоматична брадикардія, див. розді= ли «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції».

Серцева недостатність

Під час клінічних досліджень і постмаркетингового застосування кризотинібу в доросл= их пацієнтів повідомлялося про виникнення тяжких, загрозливих для життя або летальних побічних реакцій, пов'язаних із серцевою недостатністю (див. розд= іл «Побічні реакції»).

Під час застосування кризотинібу слід контролювати стан пацієнтів з наявними серцев= ими порушеннями або без них на наявність симптомів серцевої недостатності (зади= шка, набряки, швидке збільшення маси тіла, викликане затримкою рідини). Якщо спостерігаються такі симптоми, залежно від обставин слід розглядати призупинення прийому препарату, зниження дози = або припинення прийому.

Нейтропенія і лейкопенія

У клінічних дослідженнях кризотинібу в дорослих пацієнтів з НДКРЛ, позитивним до ALK або ROS1, дуже часто (12%) повідомлялося про нейтропенію 3 або 4 ступеня. У клінічних дослідженнях кризотинібу в дітей з A= LK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП нейтропенія 3 або 4 ступеня спостерігалася дуже часто (68 %). Про лейкопенію 3 або 4 ступеня повідомлялося часто (3 %) у пацієнтів з ALK‑позитивним або ROS1&= #8209;позитивним НДКРЛ і дуже часто (24 %) у дітей з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK&= #8209;позитивною ЗМП (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях кризотинібу менш ніж у 0,5 % дорослих пацієнтів з ALK‑позит= ивним або ROS1‑позитивним НДКРЛ спостерігалася фебрильна нейтропенія. У дітей з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП про фебрильну нейтропенію повідомляли в одного пацієнта (2,4 %). За наявнос= ті клінічних показань слід проводити загальний клінічний аналіз крові, включаю= чи розгорнуту лейкоцитарну формулу; у разі виникнення відхилень 3 або 4 ступен= ів або розвитку гарячки чи інфекції повторні аналізи необхідно проводити часті= ше (див. роз= діл «Спосіб застосування та дози»).

Перфорація шлунково-кишкового тракту

У клінічних дослідженнях кризотинібу повідомлялось про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту. Під час постмаркетингового застосування кризотинібу були повідомлення про летальні випадки перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Побічні реакції»= ).<= /span>

Кризотиніб слід призначати з обережністю пацієнтам з ризиком перфорації шлунково-кишкового тракту (наприклад, дивертикуліт в анамнезі, метастази в шлунково-кишковому тракті, одночасне застосування лікарських засобів з відо= мим ризиком перфорації шлунково-кишкового тракту).

Прийом кризотинібу слід припинити пацієнтам, у яких виникла перфорація шлунково-кишкового тракту.= Слід проінформувати пацієнтів про перші ознаки перфорації шлунково-кишкового тра= кту і про необхідність у разі їх виникнення негайно звертатися до лікаря.

Вплив на нирки

У клінічн= их дослідженнях кризотинібу спостерігалися випадки підвищення креатиніну в кро= ві і зниження кліренсу креатиніну у пацієнтів, які отримували лікування кризотинібом. Під час клінічних досліджень і постмаркетингового застосування кризотинібу повідомлялося про ниркову недостатність і гостру ниркову недостатність. У дорослих пацієнтів також спостерігалися випадки з летальними наслідками, випадки, що вимагають гемодіалізу, і випадки гіперкаліємії 4 ступеня. Рекомендується проводити моніторинг ниркової функції у пацієнтів на початковому етапі і під час терапії кризотинібом, звертаючи особливу увагу = на пацієнтів з чинниками ризику або нирковою недостатністю в анамнезі (див. ро= зділ «Побічні реакції»).

Порушення функції нирок

Для пацієнті= в з тяжким порушенням функції нирок, стан яких не вимагає проведення перитонеального діалізу або гемодіалізу, слід скоригувати дозу кризотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Вплив на зір

У клінічних дослідженнях кризотинібу у дорослих пацієнтів з НДКРЛ, позитивним до ALK або ROS1 (N=3D1722), повідомлялося про виникнення дефекту= поля зору 4 ступеня з втратою зору у 4 (0,2%) пацієнтів. Повідомлялося про атрофію зорового нерва і захворювання зорового нерва як вірогідні причини втрати зору.

У клінічних дослідженнях кризотинібу за участю педіатричної популяції з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП порушення зору виникли у 25 із 41 (61 %) паці= єнта дитячого віку (див. розділ «Побічні реакції»).

Дітям з АВКЛ або ЗМП пер= ед початком лікування кризотинібом необхідно пройти початкове офтальмологічне обстеження. Рекомендовано повторне офтальмологічне обстеження, включно з обстеженням сітківки, протягом 1 місяця після початку застосування кри= зотинібу, кожні 3 місяці після цього та в разі появи будь-яких нових симптомів із боку зору. Медичні працівники повинні інформувати пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, про симптоми токсичного впливу на очі та потенційний ри= зик утрати зору. У разі порушень зору 2 ступеня слід спостерігати за симптомами та повідомляти офтальмологу, розглядаючи можливість зменшення до= зи. Застосування кризотинібу слід призупинити до обстеження з приводу будь-якого порушення з боку очей 3 або 4 ступеня, а в разі тяжкої втрати зору 3 а= бо 4 ступеня терапію кризотинібом слід остаточно припинити, якщо не буде виявлено іншої причини (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 12).

Лікування кризотинібом слід припинити пацієнтам всіх вікових груп з упе= рше виявленою тяжкою втратою зору (з гостротою зору з корекцією менше 6/60 в од= ному або обох очах) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід провести офтальмологічне обстеження, яке включає визначення гостроти зору з корекціє= ю, фотографії сітківки ока, дослідження поля зору, оптичну когерентну томограф= ію (ОКТ) та інші обстеження, які потрібні для оцінки вперше діагностованої втр= ати зору та інших пов’язаних із зором симптомів, якщо це клінічно виправдано (д= ив. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Наразі немає достатньої інформ= ації для характеристики ризиків у разі повторного застосування кризотинібу паціє= нтам, у яких розвиваються пов’язані із зором симптоми або втрата зору. У разі при= йняття рішення про поновлення застосування кризотинібу слід враховувати потенційну користь та ризики для пацієнта.<= o:p>

При збереженні або посиленні порушень зору рекомендується офтальмологіч= не обстеження (див. розділ «Побічні реакції»).

Фото= чутливість

Повідом= лялося про реакції фоточутливості у пацієнтів, які приймали Ксалкорі (див. розділ = «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувати уникати тривалого перебуванн= я на сонці під час прийому Ксалкорі, а під час перебування на відкритому повітрі вживати заходів захисту (наприклад, використовувати захисний одяг та/або сонцезахисний крем).

Взаємодія= з іншими лікарськими засобами

Слід уник= ати одночасного застосування кризотинібу з сильними інгібіторами CYP3A4 або з сильними та помірними індукторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уник= ати одночасного застосування кризотинібу з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування кризоти= нібу та інших лікарських засобів, що знижують ЧСС, лікарських засобів, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT та/або антиаритмічних препаратів (див. вище «Подовже= ння інтервалу QT», «Брадикардія» і розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Взає= модія з їжею

Слід не= вживати грейпфрути та грейпфрутовий сік під час лікування кризотинібом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання без гістологічних ознак аденокарциноми

Існує обмежена інформація відносно пацієнтів з ALK-позитивним і ROS1-позитивним НДКРЛ без гістологічних ознак аденокарциноми, включаючи плоскоклітинний рак (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гіпонатрієва дієта

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу= по 200 мг або 250 мг, тобто практично не містить натрію.<= /span>

Діти

Шлунково-кишкова токсичність

Кризотиніб може викликати тяжку шлунково-кишкову токсичність у дітей= з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП. У дітей з ALK‑= ;позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП блювання та діарея виникали у 95 % та 85 % відповідно.

Рекомендовано застосування протиблювотних засобів до т= а під час лікування кризотинібом для запобіг= ання нудоті та блюванню. Для лікування шлунково-кишкової токсичності рекомендова= но стандартні протиблювотні та протидіаре= йні засоби. Якщо в пацієнтів дитячого віку розвивається нудота 3 ступеня, яка триває 3 дні, або діарея чи блювання 3 або 4 ступеня, незважаючи на максимальну медикаментозну терапію, рекомендо= вано припинити застосування кризотинібу до повного зникнення цих порушень, а потім відновити в зменшеній дозі наступного рівня. За клінічними показаннями рекомендовано підтримувальне лікування, як-от гідратація, додав= ання електролітів і парентеральне харчування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>в період вагітності та годування груддю<= /i>

Жінки репродуктивного віку

Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку уникати настання вагітності протягом лікування препаратом Ксалкорі.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Пацієнтам, які приймають цей препарат, необхідно використовувати належні засоби контрацепції протягом курсу лікування та щонайменше протягом 90 днів після завершення лікування (див. розд= іл «Вз= аємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Ксалкорі може спричиняти шкідлив= ий вплив на плід у разі застосування цього препарату жінкам під час вагітності= . У дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність.
Відсутні дані щодо застосування кризотинібу вагітним жінкам. Застосува= ння цього препарату в період вагітності слід починати тільки тоді, коли клінічн= ий стан матері вимагає лікування цим препаратом. Якщо кризотиніб застосовують під= час вагітності або у разі настання вагітності у пацієнтки (або партнерки пацієн= та) протягом лікування цим препаратом, необхідно інформувати пацієнта або паціє= нтку про потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється кризотиніб або його метаболіти з грудним молоком у людини. У зв’язку з можливим виникненням небажаних реа= кцій у немовлят під впливом препарату в період годування груддю матері слід рекомендувати припинити годування груддю під час лікування Ксалкорі.=

Фертильність

Відповідн= о до результатів доклінічних досліджень передбачається, що Ксалкорі може впливат= и на фертильність чоловіків і жінок. Чоловікам і жінкам слід проконсультуватися = щодо збереження фертильності до початку лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ксалкорі має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтам слід бути обережними під = час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами через ризик виникнення симптоматичної брадикардії (непритомності, запаморочення, гіпотонії), розладів зору або стомлюваності на тлі прийому препарату Ксалко= рі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосуван= ня» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Ксалкорі має ініціюватись та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Спосіб застосування

Капсули слід ковтати цілими, бажано запиваючи водою, незалежн= о від прийому їжі. Їх не слід роздавлювати, розчиняти або відкривати. Не слід вжи= вати грейпфрути або грейпфрутовий сік, які можуть підвищувати концентрацію кризотинібу в плазмі крові; слід уникати прийому препаратів звіробою, оскільки він може зменшувати концентрацію кризотинібу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо прийом препарату був пропущений, цю дозу слід прийняти, коли пацієнт або особа, яка доглядає за ним, згадає про це, за винятком випадків, коли до прий= ому наступної дози залишається менше ніж 6 годин. У такому разі пацієнт не повинен приймати пропущену дозу. Пацієнтам не потрібно застосовувати 2 дози одночасно, щоб компенсувати пропущену дозу.

Діти з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑= ;позитивною ЗМП=

Рекомендовано використання протиблювотних засобів до та під час лікування кризотинібом для запобігання нудоті та блюванню в дітей з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK&= #8209;позитивною ЗМП. Для лікування шлунково-кишкової токсичності рекомендовано стандартні протиблювотні та протидіарейні засоби. За клінічними показаннями рекомендов= ано підтримувальне лікування, як-от внутрішньовенна або пероральна гідратація, додавання електролітів і парентеральне харчування (див. розділ «Особливості застосування»).

Тестування гена ALK та ROS1<= o:p>

Для відбору пацієнтів, яким буде призначено лікув= ання препаратом Ксалкорі, необхідно проводити виявлення генів ALK або ROS1 з вик= ористанням точного та валідованого методу (див. розділ «Фармакодинаміка» для отримання інформації про тести, що використовувались у дослідженнях).

Статус ALK-позитивного НДКРЛ, ROS1‑позитивного Н= ДКРЛ, ALK‑позитивної АВКЛ або ALK‑позитивної ЗМП слід встановити= до початку терапії кризотинібом. Аналіз повинні проводити лабораторії, які дов= ели свою кваліфікацію у проведенні досліджень за релевантною застосованою метод= икою (див. розділ «Особливості застосування»).

Дози

Дорослі пацієнти з ALK‑позитивним або ROS1‑позитивним поширеним НДКРЛ

Рекомендова= на схема дозування кризотинібу – 250 мг 2 рази на добу (500 мг на добу) безперерв= но.

Діти з ALK позитивною АВКЛ або ALK позитивною ЗМП

Рекомендова= на схема дозування кризотинібу для дітей з АВКЛ або ЗМП становить 280 мг/м2 перорально двічі на добу до прогресування захворювання або ознак неприйнятн= ої токсичності. Рекомендовану початкову схему дозування кризотинібу для дітей = на основі площі поверхні тіла (ППТ) наведено в таблиці 7. Якщо необхідно, можна досягти бажаної дози, комбінуючи капсули кризотинібу різного дозування. Пер= ед призначенням кризотинібу дітям слід перевірити їхню здатність ковтати капсу= ли цілими. Діти повинні застосовувати кризотиніб під наглядом дорослих.

У таблиці 7= подано схеми дозування кризотинібу для дітей, які здатні ковтати капсули цілими.

Таблиця 7. Діти: поч= аткова доза кризотинібу

Площа поверхні тіла (ППТ)^*

Доза (двічі на добу)

Загальна добова доза

0,60–0,80 м²=

200 мг

(1 капсула 200 мг)

400 мг

0,81–1,16 м²=

250 мг

(1 капсула 250 мг)

500 мг

1,17–1,51 м²=

400 мг

(2 капсули по 200 мг)

800 мг

1,52–1,69 м²=

450 мг

(1 капсула 200 мг + 1 капсула 250 мг)

900 мг

≥ 1,70 м2

500 мг

(2 капсули по 250 мг)

1000 мг

* Рекомендована схема дозування для пацієнтів із ППТ менше 0,60 м^=
2 не встановлена.

<= /o:p>

Корекція дози<= o:p>

З огляду на індивідуальні показники безпеки та переносимості може виникнути необхідніст= ь у призупине= нні застосуван= ня та/або у зниженні дози препарату.

Доро= слі пацієнти з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ

У 1722 до= рослих пацієнтів, які отримували кризотиніб, з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ в клінічних дослідженнях найбільш поширеними побічними реакціями (≥3%), пов'язаними з призупиненням прийому препарату, були нейтропені= я, підвищення рівня трансаміназ, блювання і нудота. Найбільш поширеними побічними реакціями (≥3%), пов'язаними зі зниженням дози препарату, були збільшення рівнів трансаміназ і нейтропенія. У разі необхідності зниження дози пацієнтам, яким застосовують 250 мг кризотинібу 2 рази на день, дозу кризотинібу слід зменшити як описано нижче.

-&nb= sp;        Перше зниження дози: Ксалкорі 200 мг перорально 2 ра= зи на день

-&nb= sp;        Друге зниження дози: Ксалкорі 250 мг перорально 1 ра= з на день.

-&nb= sp;        Остаточно відмінити лікування у разі непереносимості дози= 250 мг Ксалкорі один раз на день=

Рекомендаці= ї щодо зниження дози у разі виникнення гематологічної та негематологічної токсично= сті наведено у таблицях 8 та 9. Для пацієнтів, яким застосовують дози менше 250= мг два рази на добу, слід також керуватися інструкціями щодо зниження дози, наведеними у таблицях 8 та 9 відповідно.

&n= bsp;

Таблиця 8.= Дорослі пацієнти: зміни дозування Ксалкорі – гематологічна токсичні= сть^а^,б

Ступінь за CTCAE^в

Дозування препарату Ксалкорі

3 ступінь

Призупинити лікування до полегшення стану до ≤2&n= bsp;ступеня, після чого відновити попередній режим прийому

4 ступінь

Призупинити лікування до полегшення стану до ≤2&n= bsp;ступеня, потім відновити лікування на рівні наступної більш низької дози^г,д

^а За винятком лімфопенії (якщо вона не супроводжується клінічними явищами, наприклад опортуністичними інфекціями).

^б Щодо пацієнт= ів, у яких розвивається нейтропенія та лейкопенія, див. також розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції».

^в Загальні кр= итерії термінології для класифікації побічних реакцій (CTCAE) Національного інстит= уту раку США.

^г У разі рецидивів призупинити лікування до полегшен= ня стану до ≤2 ступеня, після чого відновити лікування у дозі 250&n= bsp;мг 1 раз на день. У разі подальших рецидивів 4 ступеня препарат Ксалкорі слід остаточно відмінити.

^д Для пацієн= тів, які лікуються із застосуванням дози 250 мг один раз на день або яким зменши= ли дозу до 250 мг один раз на день, слід припинити застосування на час оцінки стану.

Т= аблиця 9. Дор= ослі пацієнти: зміни дозування Ксалкорі – негематологічна токсичність

Ступінь за CTCAE^a

Дозування препарату Ксалкорі

Підвищення рівня аланін амінотрансферази (АЛТ) або аспа= ртат амінотрансферази (АСТ) до 3 або 4 ступеня, що супроводжується рівнем зага= льного білірубіну ≤1 ступеня

Призупинити лікування до полегшення стану до ≤1&n= bsp;ступеня або вихідного рівня, потім відновити у дозуванні 250 мг 1 раз на ден= ь і збільшити до 200 мг 2 рази на день у разі клінічної переносимості^{<=
span
style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext'>б,в}

Підвищення рівня АЛТ або АСТ до 2, 3 або 4 ступеня з одночасним підвищенням рівня загального білірубіну до 2, 3 або 4 ступеня = (за відсутності холестазу або гемолізу)

Остаточно відмінити лікування

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)/пневмоніт будь= -якого ступеня

Призупинити лікування, якщо є підозра на ІЗЛ/пневмоніт, і остаточно відмінити, якщо діагностований ІЗЛ/пневмоніт, пов'язаний з лікуваннямг

Подовження інтервалу QTc до 3 ступеня

Призупинити лікування до полегшення стану до ≤1 ступеня, перевірити та у разі необхідності відкоригувати рі= вень електролітів, потім відновити лікування на рівні наступної більш низької = дози^б,в

Подовження інтервалу Q= Tc до 4 ступеня

Остаточно відмінити лі= кування

Брадикардія 2, 3 ступеня^г,д

Симптоматична брадикардія, може бути тяжкою і клінічно значущою, що вимагає медичного втручання

Призупинити лікування до полегшення стану до ≤1 ступеня або збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) до 60 уд./хв або більше

Оцінити супутню терапію препаратами, які можуть= призвести до розвитку брадикардії, а також гіпотензивними препаратами.

Якщо було визначено препарат супутньої терапії,= що впливає на ЧСС, та відмінено або його доза скоректована, то після полегшення стану до ≤1 ступеня або збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше потрібно відновити лікування = препаратом Ксалкорі за попереднім графіком дозування

Якщо препарат супутньої терапії, що впливає на = ЧСС, не був виявлений або не був відмінений або доза не була скоригована, то п= ісля полегшення стану до ≤1 ступен= я або збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше слід відновити лікування препаратом Ксалкорі з застосуванням нижчої дози^в

Брадикардія 4 ступеня^г,д,е

Загрозливі для життя наслідки, потрібне негайне медичне втручання

Слід остаточно відмінити застосування препарату, якщо не було виявлено іншого супутнього лікарського засобу, який спричиняє проблему.

Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, виявили і відмінили а= бо відкоригували його дозу, потрібно розпочати застосування знову з 250 мг о= дин раз на день^в після поліпшення стану до ≤1 ступеня або збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше; проводити частий моніторинг

Порушення зору 4 ступеня (втрата зору)

Припинити лікування під час оцінки тяжкої втрати зору

^а Загальні критерії термінології для класифікації побічн= их реакцій (Національного інституту раку США)

^б У разі подальших рецидивів ≥3 ступеня Ксалк= орі слід остаточно відмінити, див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції».

^вДля пацієнтів, які лікуються із застосуванням дози 250 мг один раз на день або яким зменшили дозу до 250 мг один раз на день, слід припинити застосування на час оцінки стану.

^г Див. розділи = «Особливості застосування» і «Побічні реакції».<= /span>

^д ЧСС менше 60 уд= ./хв.

^е Остаточна відміна лікування через можливий рецидив.

Діти з ALK‑позитивно= ю АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП

Якщо пацієнти, які отримують рекомендовану початкову д= озу, потребують її зниження, дозу препарату Ксалкорі слід знизити, як показано в таблиці 10.

Таблиця 10. Діти: рекомендовані зн= иження дози препарату Ксалкорі

Площа поверхні тіла (ППТ)

Перше зниження дози

Друге зниження дози

Доза

Загальна добова доза

Доза

Загальна добова доза

0,60–0,80 м²=

250 мг

один раз на добу

250 мг

Остаточно припинити застосування препарату<= o:p>

0,81–1,16 м²=

200 мг

два рази на добу

400 мг

250 мг

один раз на добу^*

250 мг

1,17–1,51 м²=

250 мг

два рази на добу

500 мг

200 мг

два рази на добу^*

400 мг

≥ 1,52 м2

400 мг

два рази на добу

800 мг

250 мг

два рази на добу^*

500 мг

* Слід остаточно припинити застосування препарату пацієнтам, які не можуть переносити кризотиніб після 2 знижень дози.

Рекомен= довані зміни дози в разі гематологічних і негематологічних побічних реакцій для ді= тей з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП наведено в таблицях = ;11 і 12 відповідно.<= /p>
Таблиця 11. Діти: зміни дози препарату Ксалкорі в разі гематологічних побічних реакцій

Ступінь за критер= іями CTCAE^а

Схема дозування препарату Ксалкорі

Абсолютна кількіс= ть нейтрофілів (АКН)

Зменшення кількості нейтрофілів 4 ступеня

Перший випадок:

тимчасово припинити лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутися до застосування в зменшеній дозі наступного рівня.

Другий випадок:

Остаточно припинити застосування преп= арату у разі рецидиву, ускладненого фебрильною нейтропенією або інфекцією.

У разі неускладненої нейтропенії 4 ступеня або назавжди припинити застосування, або призупинити лікув= ання до повернення стану до ≤ 2 ступеня, після чого повернутися до застосування в зниженій дозі наступного рівня^б.=

Кількість тромбоц= итів

Зменшення кількос= ті тромбоцитів 3 ступеня (з одночасною кровотечею)

Тимчасово припини= ти лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після ч= ого повернутися до застосування в тій самій дозі.

Зменшення кількос= ті тромбоцитів 4 ступеня

Тимчасово припини= ти лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутися до застосування в зменшеній дозі наступного рівня. Остаточно припинити застосування препарату у разі рецидиву.

Анемія

Ступінь 3

Тимчасово припинити лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутися до застосування в тій самій дозі.

Ступінь 4

Тимчасово припинити лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутися до застосування в зменшеній дозі наступного рівня. Остаточно припинити застосування препара= ту у разі рецидиву.

^а<= span style=3D'font-size:11.0pt'>Ступінь відповідно до Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного онкологічного інституту (NCI CTC= AE) версії 4.0.

^б<= span style=3D'font-size:11.0pt'>Слід остаточно припинити терапію в пацієнтів, = які не можуть переносити препарат Ксалкорі після 2 знижень дози, якщо = інше не вказано в таблиці 10.

=

Рекомендуєть= ся контролювати показники загального аналізу крові, включно з лейкоцитарною формулою, щотижня протягом першого місяця терапії, а потім принаймні щоміся= ця, з більш частим контролем, якщо виникають порушення 3 або 4 ступеня, гарячка або інфекція.=

Таблиця 12. Діти: зміни дози препа= рату Ксалкорі в разі негематологічних побічних реакцій

Ступінь за критеріями CTCAE^а

Схема дозування препарату Ксалкорі

Підвищення рівня АЛТ або АСТ 3 або 4 ступеня з підвищенням рівня загального білірубіну ≤ 1 ступеня <= /span>

Тимчасово припинити лікування до повернення стану до ступеня ≤ 1, п= ісля чого повернутися до застосування в зменшеній дозі наступного рівня.^<=
o:p>

Підвищення= рівня АЛТ або АСТ 2, 3 або 4 ступеня з одночасним підвищенням рівня загального білірубіну 2, 3 або 4 ступеня (за відсутності холестазу чи гемолізу)

Остаточно припинити застосування препарату.

Інтерстиці= альна хвороба легень або пневмоніт будь-якого ступеня, пов’язаний із застосуван= ням препарату

Остаточно припинити застосування препарату.

Подовження інтервалу QTc 3 ступеня

Тимчасово припинити лікування до повернення до вихідного рівня або досягнення значе= ння QTc менше 481 мс, після чого повернутися до застосування в зниженій = дозі наступного рівня.

Подовження інтервалу QTc 4 ступеня

Остаточно припинити застосування препарату.

Брадикардія 2 та 3 ступеня^б

Симптоматика може бути тяжкою та клінічно значущою, показане медичне втручання

Тимчасово припинити лікування до відновлення частоти серцевих скорочень у стані спо= кою відповідно до віку пацієнта (на основі 2,5-го процентиля за віковими норм= ами):

від 1 до < 2 років – 91&= nbsp;уд./хв або вище;

від 2 до 3 років – 82 уд./х= в або вище;

від 4 до 5 років – 72 уд./х= в або вище;

від 6 до 8 років – 64 уд./х= в або вище;

більше 8 років – 60 уд./хв = або вище.

Брадикардія 4 ступеня^б,в=

Загрозливі для життя наслідки, потрібне невідкладне лікуван= ня

Слід остат= очно припинити застосування Ксалкорі, якщо не визначено жодних супутніх препаратів, які могли обумовити цю побічну реакцію.

Якщо виявл= ено та припинено застосування супутнього пр= епарату або його дозу скориговано, слід поновити терапію на другому рівні зниження дози згідно з таблицею 10^в після відновлення до ≤ 1 ступеня або до критеріїв частоти серцевих скорочень, наведених для лікування симптомної чи тяжкої, клінічно значущої брадикард= ії, із частим моніторингом.

Нудота 3 ступеня

Недостатнє= пероральне харчування понад 3 дні, потрібне медичне втручання

Ступінь&nb= sp;3 (незважаючи на максимальну медикаментозну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім поновити терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.

Блювання 3= або 4 ступеня

Більш ніж 6 епізодів за 24 години протягом 3 днів або довше, потрібне медичне втручання, як-от годування через зонд або госпіталізація; загрозливі для життя наслідки, потрібне невідкладне лікування

Ступінь&nb= sp;3 або 4 (незважаючи на максимальну медикаментозну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім поновити терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.

Діарея 3 а= бо 4 ступеня

Збільшення кількості випорожнень до 7 разів на добу або частіше порівняно з вихідним рівнем, нетримання калу, показання до госпіталізації; загрозливі для життя наслідки, потрібне невідкладне лікування

Ступінь&nb= sp;3 або 4 (незважаючи на максимальну медикаментозну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім поновити терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.

Порушення = з боку очей 1 ступеня (легкі симптоми), 2 ступеня (помірні симптоми, що впливають на здатність виконувати повсякденні дії відповідно до віку)

Ступінь&nb= sp;1 або 2: слідкувати за симптомами та повідомляти офтальмолога в разі будь-яких симптомів. Розглянути можливість зниження дози в разі порушень зору 2 ступеня.

Порушення = з боку очей 3 та 4 ступеня (втрата зору, помітне зниження зору)

Ступінь&nb= sp;3 або 4: тимчасово припинити лікування до обстеження з приводу тяжкої втрати зо= ру. Остаточно припинити лікування, якщо під час обстеження не виявлено інших причин.

^аСтуп= інь відповідно до Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного онкологічного інституту (NCI CTCAE) версії 4.0.

^бЧаст= ота серцевих скорочень у стані спокою нижче за 2,5-й процентиль відповідно до вікових норм.

^вОстаточно припинити застос= ування препарату у разі рецидиву.

^гСлід остаточно припинити терапію пацієнтів, які не можуть переносити кризотиніб після 2 знижень дози, якщо інше не вказано в таблиці 10.=

Порушення функ= ції печінки

Кризотиніб значною мірою метаболізується у печінці. Слід з обережністю застосовувати кризотиніб для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки (див. табл. 3 та 9 та розділи «Фарма= кокінетика», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Коригування= дози для дорослих пацієнтів із ALK‑позитивним або ROS1‑позитивним пошире= ним НДКРЛ

Відповідно = до класифікації Національного інституту раку США, змінювати початкову дозу пацієнтам з легким порушенням функції печінки (рівень АСТ > верхня межа норми (ВМН) та загальний білірубін ≤ВМН або будь-який з показників, А= СТ чи загальний білірубін >ВМН але ˂1,5 × ВМН) не потр= ібно. Рекомендованою початковою дозою для пацієнтів з порушенням функції печінки = помірного ступеня (будь-який з показників, АСТ чи загальний білірубін >1,5 ×= ВМН та ≤3 × ВМН) є 200 мг = двічі на день. Для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (будь-який з показників, АСТ чи загальний білірубін >3 × ВМН) початко= ва доза кризотинібу має становити 250 мг один раз на день (див. розділ «Фармакокінетика»). Модифікація дози кризотинібу відповідно до класифікації= Чайлда – П’ю для пацієнтів з порушенням функції печінки не досліджувалася.<= /span>

Коригування дози в дітей з ALK‑позитивною АВК= Л або ALK‑позитивною ЗМП

Коригування дози для педіатричної популяції базується = на клінічному дослідженні, проведеному за участю дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). Не рекомендується коригувати початкову дозу= кризотинібу пацієнтам із порушенням функції печінки легкого ступеня (або рівень АСТ вище ВМН і рівень загального білірубіну ≤ ВМН, або будь-який рівень А= СТ і рівень загального білірубіну > ВМН, але ≤ 1,5 &time= s; ВМН). Рекомендована початкова доза кризотинібу для пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня (будь-який рівень АСТ і рівень загального біліруб= іну > 1,5 × ВМН і ≤ 3 × ВМН)= є першим зниженням дози на основі ППТ, як показано в таблиці 10. Рекомендована початкова доза кризотинібу для пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (будь-який рівень АСТ і рівень загального білірубіну > 3 × ВМН) є другим зниженням дози на основі П= ПТ, як показано в таблиці 10.

Порушення функ= ції нирок

Коригування дози для дорослих пацієнтів із ALK‑позитивним а= бо ROS1‑позитивним поширеним НДКРЛ

Пацієнти з = легким (кліренс креатиніну [CL_=
cr] 60–90 = мл/хв) та помірним (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) порушенням функції нирок = не потребують зниження початкової дози препарату, оскільки не спостерігалось клінічно значущих змін концентрації кризотинібу у рівноважному стані у таких груп пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CL_cr<30 мл/хв) концентра= ція кризотинібу в плазмі крові може зростати. Дозу кризотинібу слід скоригувати= до 250 мг перорально 1 раз на добу для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, стан яких не вимагає проведення перитонеального діалізу або гемодіалізу. Після прийому препарату як мінімум протягом 4 тижнів дозу можна підвищити з урахуванням індивідуальної переносимості та безпеки до 200 = ;мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика).

Кори= гування дози для дітей з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП

Коригув= ання дози для педіатричної популяції базується на інформації щодо дорослих паціє= нтів (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із порушенням функції нирок легк= ого (60 ≤ кліренс креатиніну [CL_cr] <&n= bsp;90 мл/хв) або помірного ступеня (30 ≤ CL_cr <&= nbsp;60 мл/хв), розрахованим за допомогою рівняння Шварца, коригування початкової дози не потрібне. Рекомендована початкова доза кризотинібу для пацієнтів із порушен= ням функції нирок тяжкого ступеня (CL_cr < 30 мл/хв= ), які не потребують діалізу, є другим зниженням дози на основі ППТ, як показано в таблиці 10. Дозу можна збільшити до першого зниження дози на основі ППТ, як показано в таблиці 10, а також індивідуальної безпечності та переносимості щонайменше після 4 тижнів лікування.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку не потрібно коригувати початкову дозу (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).

Діти

Безпека і ефективність застосування кризотинібу дітям = з ALK‑позитивним або ROS1‑позитивним НДКРЛ не встановлені. Дані відсутні.

Безпека і ефективність застосування кризотинібу були встановлені для педіатричної популяції пацієнтів з рецидивною або рефрактерною системною ALK‑позитивною АВКЛ віком від 3 до < 1= 8 років або з неоперабельною, рецидивною або рефрактерною ALK‑позитивною= ЗМП віком від 2 до < 18 років. Немає даних про безпечність та ефективність лікування кризотинібом дітей віком до 3 років з ALK‑= ;позитивною АВКЛ або дітей віком до 2 років з ALK‑позитивною ЗМП. Перед призначенням кризотинібу дітям слід перевірити = їхню здатність ковтати капсули цілими. Дітям (віком від ≥ 6 до < 18 років), які здатні ковтати капсули кризотинібу цілими, мо= жна призначати лікування кризотинібом.

Передозування

Лікування передозування препаратом Ксалкорі повинно вк= лючати загальні підтримувальні заходи. Відомого антидоту до Ксалкорі не існує.

Побічні реакції

Короткий огляд профілю безпеки застосування дорослим пацієнтам із ALK‑позитивним або ROS1‑позитивним поширеним НДКРЛ=

Описані н= ижче дані відображають реакції на застосування препарату Ксалкорі у 1669 пацієнт= ів з пош= иреним ALK-позитивним НДКРЛ, що брали участь в 2-х рандомізованих дослідженнях 3 фази (дослідження 1007 і 1014) і в 2-х непорівняльних дослідженнях (дослідж= ення 1001 і 1005), та у 53 пацієнтів з ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ, які брали участь в непорівняльному дослідженні 1001; загалом у 1722 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Ці пацієнти отримували безперервний курс лікування кризотинібом у дозі 250 мг перорально 2 рази на день. У дослідж= енні 1014 медіана тривалості терапії становила 47 тижнів для пацієнтів в групі кризотинібу (N =3D 171); для пацієнтів, які перейшли з групи хіміотерапії на лікування кризотинібом (N =3D 109) медіана тривалості лікування становила 23 тижні. У дослідженні 1007 медіана тривалості досліджуваного лікування стано= вила 48 тижнів для пацієнтів в групі кризотинібу (N =3D 172). Для пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ в дослідженнях 1001 (N =3D 154) і 1005 (N =3D 1063) ме= діана тривалості лікування становила 57 і 45 тижнів відповідно. Для паціє= нтів з ROS1-позитивним НДКРЛ в дослідженні 1001 (N =3D 53) медіана тривалості ліку= вання становила 101 тиждень.

Найбільш тяжкими побічними реакціями у 1722 пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ були гепатотоксичність, ІЗЛ/пневмоніт, нейтропенія і подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосуванн= я»). Найбі= льш частими побічними реакціями (≥25%) у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ були порушення зору, нудота, діарея, блювання, набряки, з= апор, підвищення трансаміназ, стомлюваність, зниження апетиту, запаморочення і нейропатія.

Найбільш частими побічними реакціями (≥3%, частота виникнення реакції з будь-я= кої причини), що вимагали призупинення застосування препарату, були нейтропенія (11%), збільшення рівня трансаміназ (7%), блювання (5%) і нудота (4%= ). Найбільш частими побічними реакціями (≥3%, частота виникнення з будь-якої причини), що вимагали зниження дози препарату, були збільшення рівня трансаміназ (4%) і нейтропенія (3%). Побічні реакції з будь-якої причини, пов'я= зані з остаточним припиненням лікування, виникали у 302 (18%) пацієнтів, з яких найбільш частими (≥1%) були інтерстиціальне захворювання легень (1%) і підвищення рівня трансаміназ (1%).

Огляд побічних реакцій у табличному вигляді

У таблиці= 13 наведені побічні реакції у 1722 пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним пошир= еним НДКРЛ, які отримували лікування кризотинібом в 2-х рандомізованих досліджен= нях 3 фази (1007 і 1014) і 2-х непорівняльних клінічних дослідженнях (1001 та 1= 005) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Побічні реакції, зазначені в таблиці 13, класифіковано за класами систем органів і частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 = ;– <&nbs= p;1/10); нечасто (≥1/1000 – < 1/100); рідко (≥10 000 <= /span>– <&nbs= p;1/1 000); дуже рідко (< 1/ 10 000), невідомо (неможливо розрахувати частоту = за наявними даними). У межах кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення ступеня їх тяжкості.

Таблиця 13. Побічні реакції, зареєстровані в клінічних дослідженнях кризотинібу (N=3D1722)

Клас системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

З боку системи крові та лімфатичної системи

Нейтропенія^a (22%)

Анемія^b (15%)

Лейкопенія^c (15%)

&nbs= p;

&nbs= p;

Метаболізм та аліментарні порушення

Знижений апетит (30%)

Гіпофосфатемія (6%)=

&nbs= p;

З боку нервової системи

Нейропатія^d (25%)

Дисгевзія (21%)

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку органів зору

Порушення зору^e (63%)

&nbs= p;

&nbs= p;

З боку серця

Запаморочення^f (26%)

Брадикардія^g(13%)

&nbs= p;

Серцева недостатність^h (1%)

Подовження QT на ЕКГ (4%)

Синкопе (3%)

&nbs= p;

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

&nbs= p;

Інтерстиціальне захворювання легень (3%)

&nbs= p;

З боку шлунково-кишкового тракту

Блювання (51%)=

Діарея (54%)

Нудота (57%)

Запор (43%)

Біль у животі^j (21%)

Диспепсія (8%)

Езофагіт^k (2%)

&nbs= p;

Перфорація ШКТ^l (<1%)

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня трансаміназ^m (32%)

Підвищення рівня лужної фосфатази в крові (7%)

Печінкова недостатність (<1%)

З боку шкіри та підшкірної тканини

Висип (13%)

&nbs= p;

Фоточутливість (<1%)

З боку нирок та сечовидільної системи

&nbs= p;

Ниркова кістаⁿ (3%)

Підвищення рівня креатиніну в крові^o (8%)

Гостра ниркова недостатність (<1%)

Ниркова недостатність (<1%)

Загальні порушення<= o:p>

Набряк^p (47%)

Втома (30%)

&nbs= p;

&nbs= p;

Дослідження

Зниження рівня тестостерону в крові^q(2%)

Підвищенн= я рівня креатинфосфокінази в крові (<1%)^*

Назви явищ, що стосуються одного медичного поняття= або захворювання, були згруповані, і відображені у вигляді однієї побічної реак= ції на лікарський засіб в таблиці 13. Нижче в дужках вказано явища, фактично зареєстровані в дослідженні до дати припинення збору даних, які були віднес= ені до відповідної побічної реакції на лікарський засіб.

^*<= span style=3D'font-size:11.0pt'>Креатинфосфокіназа не була стандартним лаборатор= ним тестом у клінічних дослідженнях кризотинібу.

^a Нейтропенія (фебрильна нейтропенія, нейтропенія, зниження числа нейтрофілів).

^bАнемія (анемія, зн= иження рівня гемоглобіну, гіпохромна анемія).

^c = Лейкопенія (лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів).

^d = Нейропатія (відчуття печіння, дизестезія, парестезія шкіри, порушення х= оди, гіперестезія, гіпостезія, гіпотонія, моторна дисфункція, атрофія м'язів, м'язова слабкість, невралгія, неврит, периферична нейропатія, нейротоксичні= сть, парестезія, периферична моторна нейропатія, периферична сенсомоторна нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, параліч малогомілкового нерва, полінейропатія, сенсорні порушення, відчуття печіння шкіри).

^e = Порушення зору (диплопія, зорові райдужні кільця, світлобоязнь, фотопсі= я, нечіткий зір, знижена гострота зору, зорова яскравість, порушення зору, зор= ова персеверація, помутніння склистого тіла).=

^f = Запаморочення (порушення рівноваги, запаморочення, постуральне запаморочення, переднепритомний стан).<= /o:p>

^g = Брадикардія (брадикардія, зниження ЧСС, синусова брадикардія).

^h = Серцева недостатність (серцева недостатність, застійна серцева недостатність, знижена фракція викиду, лівошлуночкова недостатність, набряк легень). У ході клін= ічних досліджень (n =3D 1722) у 19 (1,1%) пацієнтів, які отримували лікування кризотинібом, була зареєстрована серцева недостатність будь-якого ступеня, = у 8 (0,5%) пацієнтів – серцева недостатність 3 або 4 ступеня і у 3 (0,2%) паціє= нтів – летальний випадок.

ⁱ = Інтерстиціальне захворювання легень (гострий респіраторний дистрес-синд= ром, альвеоліт, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт).

^j = Біль в животі (дискомфорт в животі, біль в животі, біль в нижній частині живота, біль у верхній частині живота, чутливість в ділянці живота).=

^k = Езофагіт (езофагіт, виразка стравоходу).

^l = Перфорація ШКТ (перфорація шлунково-кишкового тракту, перфорація кишечн= ику, перфорація товстої кишки).

^m = Підвищення рівня трансаміназ (підвищення рівня аланін амінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, патологіч= ний рівень печінкових ферментів, відхилення в показниках печінкових проб, підви= щення рівня трансаміназ).

ⁿ = Ниркова кіста (нирковий абсцес, ниркова кіста, кровотеча з ниркових кіс= т, інфекція ниркових кіст).=

^o = Підвищення рівня креатиніну (підвищення рівня креатиніну у крові, зниже= ний нирковий кліренс креатиніну). =

^p= Набряк (набряк обличчя, генералізований набряк, локалізоване опухання, локалізований набряк, набряки, периферичний набряк, періорбітальний набряк).

^q = Зниження рівня тестостерону в крові (зниження рівня тестостерону в кров= і, гіпогонадизм, вторинний гіпогонадизм).

<= /p>
Підсумок профілю безп= ечності для пацієнтів дитячого віку

Популяція для аналізу безпечності складалася зі 110 дітей (віком від 1 до < 18 = років) з усіма типами пухлин, серед яких 41 пацієнт із рецидивною або рефрактерною системною ALK‑позитивною АВКЛ або неоперабельною, рециди= вною або рефрактерною ALK‑позитивною ЗМП. Ці пацієнти отримували кризотині= б у 2 непорівняльних дослідженнях: дослідженні 0912 (n =3D = 36) і дослідженні 1013 (n =3D 5). У дослідженні 0912 пацієнти отримували кризотиніб у початковій дозі 100 мг/м², 130 мг/м², 165 мг/м², 215 мг/м^{2,
280 мг/м² або 365 мг/м² двічі на добу. У
дослідженні 1013 кризотиніб застосовували в початковій дозі 250 мг
двічі на добу. Загальна популяція складалася з 25 дітей з ALKR=
09;позитивною
АВКЛ віком від 3 до < 18 років та 16 дітей з ALK‑по=
зитивною
ЗМП віком від 2 до < 18 років. Досвід застосування кризотинібу=
педіатричним
пацієнтам різних підгруп (вік, стать і раса) обмежений і не дає змоги зроби=
ти
остаточні висновки. Профілі безпечності були узгодженими в підгрупах за вік=
ом,
статтю та расою, хоча були невеликі відмінності в частоті побічних реакцій у
кожній підгрупі. Найчастішими побічними реакціями (≥ 80 %),=
про
які повідомлялося в усіх підгрупах (вік, стать і раса), були підвищення
активності трансаміназ, блювання, нейтропенія, нудота, діарея та лейкопенія.
Найчастішою серйозною побічною реакцією (90 %) була нейтропенія.}

Медіана тривалості лікув= ання дітей з усіма типами пухлин становила 2,8 місяця. Лікування було остат= очно припинене через побічну реакцію в 11 (10 %) пацієнтів. Переривання терапії та зниження дози зареєстрували в 47 (43 = %) та 15 (14 %) пацієнтів відповідно. Найчастішими побічними реакціями (> 60 %) бу= ли підвищення активності трансаміназ, блювання, нейтропенія, нудота, ді= арея та лейкопенія. Найчастішою побічною реакцією 3 та 4 ступеня (≥ 40 %) була нейтропенія.

Медіана тривалoстi лікув= ання дітей з ALK‑позитивною АВКЛ становила 5,1 місяця. Лікування було остаточно припинене через побічну реакцію в 1 (4 %) пацієнта. Одинадцять із 25 (44 %) пацієнті= в із ALK‑позитивною АВКЛ остаточно припинили лікування кризотинібом через подальшу трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Переривання терапії та зниження дози зареєстрували в 17 (68 %) та 4 (16 %) пацієнтів відповідно. Найчастішими побічними реакці= ями (≥ 80 %) були діарея, блювання, підвищення активності транс= аміназ, нейтропенія, лейкопенія та нудота. Найчастішими тяжкими побічними реакціями 3 та 4 ступеня (≥ 40 %) були нейтропенія, лейкопе= нія та лімфопенія.

Медіана тривалoстi лікув= ання дітей з ALK‑позитивною ЗМП становила 21,8 місяця. Лікування було остаточно припинене через побічну реакцію в 4 (25 %) пацієнт= ів. Переривання терапії та зниження дози зареєстрували в 12 (75 = %) та 4 (25 %) пацієнтів відповідно. Найчастішими побічними реакціями (≥ 80 %) були нейтропенія, нудота та блювання. Найчастішою побічною реакцією 3 та 4 ступеня (≥ 40 %) = була нейтропенія.

Профіль безпечності криз= отинібу в дітей з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП загалом узгоджувався з раніше встановленим профілем у дорослих із ALK‑позитив= ним або ROS1‑позитивним прогресуючим НДКРЛ із деякими варіаціями частоти. Побічні реакції 3 або 4 ступеня у вигляді нейтропенії, лейкопенії та діареї спостерігалися з вищою частотою (різниця ≥ 10 %) у д= ітей з ALK‑позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП, ніж у дорослих пацієнтів з ALK‑позитивним або ROS1‑позитивним НДКРЛ. У цих двох популяціях відрізняються вік, супутні захворювання та основні захворювання,= що може пояснити різницю в частоті.

Побічні реакції у педіат= ричних пацієнтів з усіма типами пухлин, перелічені в таблиці 14, класифіковано за системно-органними класами та такими загальноприйнятими категоріями частоти виникнення: дуже часто (Ͱ= 5; 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено в порядку зниження ступеня їхньої серйозності.

Таблиця 14. Побічні реакції, зареєстровані у педіатричній популяції (N =3D 110)

Усі ти= пи пухлин

(N =3D 110)

Системно-органний клас

Дуже ч= асто

Часто<= o:p>

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія^{а
(71 %)}

Лейкопенія^{б
(63 %)}

Анемія^в (52 %)

Тромбоцитопенія^=
г (21 %)

Розлади харчування та порушення обміну речовин

Гіпофосфатемія (30&n= bsp;%)

Зниження апетиту (39 %)

Порушення з боку нервової системи

Нейропатія^{д
(26 %)}

Дисгевзія (10 %= )

Порушення з боку органів зору

Порушення зору^е= (44 %)

Порушення з боку серця

Брадикардія^{є
(14 %)}

Запаморочення (16&nb= sp;%)

Подовження інтервалу= QT на електрокардіограмі (4 %)

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Блювання (77 %)

Діарея (69 %)

Нудота (71 %)

Запор (31 %)

Диспепсія (10 %)

Біль у животі^ж (43 %)

Езофагіт (4 %)<= o:p>

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Підвищення активності трансаміназ^з (87 %)

Підвищення рівня лужної фосфатази в крові (19 %)

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковин= и

Висип (3 %)

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Підвищення рівня креатиніну в крові (45 %)

Загальні розлади та реакції в місці введення

Набряк^і (20 %)

Підвищена втомлюваність (46 %)=

Дата закінчення збору даних: 03 вересня 2019 р.

Терміни на позначення реакцій, які представляю= ть ту саму медичну концепцію чи стан, були згруповані разом і зареєстровані = як одна побічна реакція на лікарський засіб у таблиці 14. Терміни, факт= ично зареєстровані в дослідженні до дати закінчення збору даних і включені у відповідну побічну реакцію на препарат, вказані в дужках, як зазначено ни= жче.

^аНейтропенія (фебрильна нейтропенія, нейтропені= я, зменшення кількості нейтрофілів).

^бЛейкопенія (лейкопенія, зменшення кількості лейкоцитів).

^{в <=
/span>}Анемія (анемія, макроцитарна анемія, мегалобластна анемія, гемоглобін, зниження рівня гемоглобіну, гіперхромна анемія, гіпохромна анемія, гіпопластична анемія, мікроцитарна анемія, нормохромна нормоцитарна анемія).<= /p>
^{г <=
/span>}Тромбоцитопенія (зме= ншення кількості тромбоцитів, тромбоцитопенія).

^{д <=
/span>}Нейропатія (відчуття печіння, порушення ходи, м’язова слабкість, парестезія, периферична мотор= на нейропатія, периферична сенсорна нейропатія).

^{е <=
/span>}Порушення зору (світлобоязнь, фотопсія, нечіткість зору, зниження гостроти зору, порушен= ня зору, плаваючі помутніння склоподібного тіла).

^{є <=
/span>}Брадикардія (брадика= рдія, синусова брадикардія).

^{ж <=
/span>}Біль у животі (диско= мфорт у животі, біль у животі, біль у нижній чи верхній частині живота, болісні= сть живота).

^{з <=
/span>}Підвищення активності трансаміназ (підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня гамма‑глутамілтрансфераз= и).

і Набряк (набряк обличчя, локалізований набряк, периферичний набряк, = періорбітальний набряк).

= ;

Хоча не всі побічні реакції, виявлені в дорослій популяції, спостерігалися під ч= ас клінічних досліджень у педіатричній популяції, ті самі побічні реакції, що виникали в дорослих пацієнтів, слід ураховувати для педіатричних пацієнтів.= Ті самі особливості застосування, що вказані для дорослих пацієнтів, також слід ураховувати для педіатричних паціє= нтів.

Опис окремих побічних реакцій

Гепатотоксичні= сть

Слід спостерігати за ста= ном пацієнтів щодо розвитку гепатотоксичності та проводити лікування відповідно до рекомендацій, викладених у розділах «Спосіб застосування та до= зи» і «Особливості застосування».

Дорослі пацієнти з НДКРЛ

В дослідженнях кризотинібу за участю 1722 дорослих пацієн= тів із НДКРЛ= були випадки гепатотоксичності, обумовленої застосуванням препарату, з летальним наслідком у 0,1%. У менш ніж = 1% пацієнтів, які отримували кризотиніб, спостерігали одночасне підвищення АЛТ та/або АСТ до значень ≥ 3 × ВМН та білірубіну до рівнів ≥ 2 × ВМН. Рівні лужної фосфатази при цьо= му значно не підвищувались (= 804;2 × ВМН).

Підвищення АЛТ або АСТ до 3 або 4 ступеня спостерігали= сь у 187 (11%) і 95 (6%) дорослих пацієнтів відповідно. У сімнадцяти (1%) пацієнтів виникала потреба в остаточному припиненні лікування, пов'язаному з підвищенням рівня трансаміназ, хоча ці реакції, як правило, коригувались зм= іною дози, як визначено в таблиці 9 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).= У рандомізованому дослідженні 3 фази 1014 спостерігалося підвищення АЛТ або А= СТ до 3 або 4 ступеня у 15% і 8% пацієнтів, які отримували кризотиніб, проти 2= % і 1% пацієнтів, які отримували хіміотерапію. У рандомізованому дослідженні 3 = фази 1007 спостерігалося збільшення підвищень АЛТ або АСТ до ступеня 3 або 4 у 1= 8% і 9% пацієнтів, які отримували кризотиніб, і у 5% і <1% пацієнтів, які отримували хіміотерапію.

Підвищення рівнів трансаміназ зазвичай спостерігалося протягом перших 2 місяців лікування. В дослідженнях кризотинібу у дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ, медіана часу до почат= ку підвищення рівня трансаміназ 1 або 2 ступеня становила 23 дні. Медіана часу до початку підвищення рівня трансаміназ 3 або 4 ступеня становила 43 дні.

Підвищення рівнів трансаміназ 3 і 4 ступеня, як правил= о, було оборотним після призупинення лікування. В дослідженнях кризотинібу за участ= ю дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ (N=3D1722) знижували д= озу у зв’язку з підвищенням рівня трансаміназ 76 (4%) хворим. У сімнадцяти (1%) пацієнтів виникала потреба в остаточному припиненні лікування.

Діти

У клінічних досліджен= нях за участю 110 дітей із різними типами пухлин, які отримували кризотиніб, у 70 % і 75 % пацієнтів спостерігалося підвищення рівня АСТ і АЛТ відповідно; підвищення 3 і 4 ступеня відбулося у 7 % і 6 % п= ацієнтів відповідно.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Підтримувальна терапія повинна містити протиблювотні лікарські засоби. Інформацію про додаткову підтримувальну терапію для педіа= тричних пацієнтів див. у розділі «Особливості застосування».

Дорослі пацієнти з НДКРЛ

Нудота (57%), діарея (54%), блювання (51%), запор (43%= ) з будь-якої причини були найбільш поширеними зареєстрованими побічними реакці= ями з боку шлунково-кишкового тракту у дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним НДКРЛ. Більшість побічних явищ були слабкого або помірного ступеня тяжкості. Медіана часу до появи нудоти і блювання становила 3 дні, при цьому частота цих явищ знижувалась після 3-х тижнів лікув= ання. Медіана часу до появи діареї та запору становила 13 та 17 днів, відповідно. Підтримуюча терапія діареї та запору пови= нна включати використання стандартних протидіарейних і проносних лікарських зас= обів відповідно.

У клінічних дослідженнях за учас= тю дорослих пацієнтів із НДКРЛ, які отримували терапію кризотинібом, повідомлялось про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту. Під час постмаркетингового застосування кризотин= ібу повідомлялось про летальні випадки перфорації шлунково-кишкового тракту (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Діти=

У кліні= чних дослідженнях блювання (77 %), діарея (69 %), нудота (71 %), = біль у животі (43 %) і запор (31 %) були шлунково-кишковими реакціями,= про які повідомлялося найчастіше у 110 педіатричних пацієнтів із різноманітними типами пухлин, які отримували терапію кризотинібом. У пацієнтів з ALK&= #8209;позитивною АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП, які отримували кризотиніб, блювання (95 %), діарея (85 %), нудота (83 %), біль у животі (54 = ;%) та запор (34 %) були шлунково‑кишковими реакціями з будь-яким причинно-наслідковим зв’язком, про які повідомлялося найчастіше (див. розділ «Особливості застосування»<= /span>). Кризотиніб може спричинити тяжку шлунково-кишкову токсичність у педіатрични= х пацієнтів з АВКЛ або ЗМП (див. розділ = «Особливості застосування»).

Подовження інтервалу QT

Подовже= ння інтервалу QT може призвести до аритмії та є фактором ризику раптового летал= ьного наслідку. Подовження інтервалу QT може клінічно проявлятися брадикардією, запамороченням і непритомніс= тю. Порушення електролітного балансу, зневоднення та брадикардія можуть ще біль= ше підвищити ризик подовження інтервалу QTc, тому в пацієнтів із проявами шлунково-кишкової токсичності рекомендований періодичний моніторинг ЕКГ та рівня електролітів (див. розділ «Особливості застосування»).

Доро= слі пацієнти з НДКРЛ

У дослідж= енні за участю дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НД= КРЛ QTcF (інтервал QT, скоригований за методом Фредеріка) ≥500 мс був зафіксований у 34 (2,1%) з 1619 пацієнтів зі щонайменше одним дослідженням = ЕКГ після початкового, при цьому максимальне збільшення QTcF ≥60&nbs= p;мс в порівнянні з початковим рівнем спостерігалося у 79 (5,0%) з 1585 пацієнті= в з початковим та щонайменше одним додатковим дослідженням ЕКГ. Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі 3 або 4 ступеня з будь-якої причини було зареєстровано у 27 (1,6%) з 1722 пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосуван= ня та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»).

У непорівняльному субдослідженні ЕКГ за участю дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка») з використанням сліпого неавтоматизованого методу зчитування ЕКГ у 11 (21%) пацієнтів спостерігалися збільшення QTcF від ≥30 до <60 мс в порівнянні= з початковим значенням і у 1 (2%) пацієнта зареєстровано збільшення QTcF = ;≥60 мс в порівнянні з початковим значенням. У жодного пацієнта не зафіксовано максимальне значен= ня QTcF ≥480 мс. Аналіз центральної тенденції показав, що найбільша середня зміна QTcF від початкового рівня становила 12,3 мс (95% ДІ 5,1= –19,5 = ;мс, середнє значення розраховано за методом найменших середніх квадратів [LS], отримане шляхом дисперсійного аналізу [ANOVA]) і була досягнута через 6 годин після = застосування дози в 1 день 2 циклу. Усі верхні межі 90% ДІ для межі середнього LS зміни = QTcF в порівнянні з початковим рівнем в усі тимчасові точки у 1 день 2 циклу бул= и <20 мс.

Діти=

У кліні= чних дослідженнях кризотинібу за участю 110 педіатричних пацієнтів із різни= ми типами пухлин спостерігалося подовження інтервалу QT на електрокардіограмі в 4 % пацієнтів.

Брадикардія

Слід ре= тельно оцінювати можливість одночасного застосування лікарських засобів, асоційова= них з брадикардією. Рекомендації щодо лікування пацієнтів, у яких розвивається симптоматична брадикардія, наведені у розділах «Спосіб застосування та дози= », «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаєм= одій».

Доро= слі пацієнти з НДКРЛ

У дослі= дженнях кризотинібу у пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКР= Л повідомлял= ося про виникнення брадикардії з будь-якої причини у 219 (13%) з 1722 пацієнтів, які отримували кризотиніб. Більшість побічних явищ були середн= ьої тяжкості. В цілому у 259 (16%) з 1666 хворих зі щонайменше однією оцінкою <= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-language:RU'>основних показників життєдіяльності після початкової оцінки частота пульсу становила <50 уд./хв.

Діти=

У кліні= чних дослідженнях кризотинібу за участю 110 педіатричних пацієнтів із різни= ми типами пухлин брадикардія з будь-яким причинно-наслідковим зв’язком була зареєстрована у 14 % пацієнтів, включно з брадикардією 3 ступеня у 1 % пацієнтів.

Інтерстиціальне захворювання легень/пневмоніт

Необхід= но спостерігати за станом пацієнтів із легеневими симптомами, що вказують на І= ЗЛ/ пневмоніт. Необхідно виключити інші потенційні причини ІЗЛ/ пневмоніту (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Дорослі пацієнти з НДКРЛ

У паціє= нтів під час лікування кризотинібом можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя або = летальні випадки інтерстиціального захворювання легень або пневмоніту. У дослідженнях кризотинібу за участю дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивн= им НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялося про виникнення ІЗЛ з будь-якої причини будь-= якого ступеня у 50 (3%) пацієнтів, які отримували кризотиніб, в тому числі у= 18 (1%) пацієнтів це захворювання було 3 або 4 ступеня і у 8 (<1%) пацієнтів мало летальний наслідок. На підставі оцінки незалежного наглядового комітету (I= RC) п= ацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ (N=3D1669) у 20 (1,2%) виник ІЗЛ/пневмоніт, в тому ч= ислі у 10 (<1%) пацієнтів – з летальним наслідком. Ці випадки спостерігалися зазвичай протягом 3 місяців після початку лікування.

Діти=

У кліні= чних дослідженнях кризотинібу за участю педіатричних пацієнтів із різними типами пухлин у 1 пацієнта (1 %) повідомлялося про ІЗЛ/ пневмоніт, який був пневмонітом 1 ступеня.
Вплив на зір

Офтальмологічне обстеження рекомендується, якщо порушення зору зберігається або його ступінь тяжкості збільшується. Педіатричним пацієнтам= необхідно проходити початкове та подальше офтальмологічне обстеження (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Доро= слі пацієнти з НДКРЛ

У клінічн= их дослідженнях кризотинібу за участю дорослих пацієнтів з поширеним НДКРЛ, позитивним до ALK або ROS1 (N=3D1722), повідомлялися про дефект поля зору 4 ступеня з втр= атою зору у 4 (0,2%) пацієнтів. Атрофія зорового нерва і захворювання зорового нер= ва зазначалися як вірогідні причини втрати зору (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади зору будь-якого ступеня з будь-якої причини, частіше порушення зору, фотопсію, нечіткість зору, помутніння склистого тіла, спостерігалися у 1084 (6= 3%) з 1722 дорослих пацієнтів, які отримували кризотиніб. З 1084 пацієнтів з ро= зладами зору у 95% такі порушення були середнього ступеня тяжкості. У 7 (= 0,4%) пацієнті= в лікування було тимчасово призупинено, і 2 (0,1%) пацієнтам знизили дозу у зв’язку з розладами зору. Лікування кризотинібом не було повністю відмінено жодному з пацієнтів у зв'язку з розладами зору у 1722 пацієнтів, які отриму= вали кризотиніб.

За резуль= татами використання Анкети для оцінки зорових симптомів в дослідженнях інгібіторів кінази анапластичної лімфоми (VSAQ-ALK) дорослі пацієнти, які отримували лікування кризотинібом в дослідженні 1007 і дослідженні 1014, повідомляли про підвище= ння рівня зорових розладів у порівнянні з пацієнтами, що отримували хіміотерапі= ю. Роз= лади зору зазвичай починаються протягом першого тижня прийому препарату. = У більшос= ті пацієнтів в групі кризотинібу в рандомізованих дослідженнях 3 фази 1007 і 1= 014 (> 50%) повідомлялося про порушення зору, які виникали з частотою 4–7 дн= ів кожного тижня, тривали до 1 хвилини та мали слабкий вплив або зовсім не впл= ивали (від 0 до 3 балів з 10 максимально можливих) на повсякденну діяльність, як зазначалося в анкетах VSAQ-ALK.

Офтальмол= огічне піддослідження з використанням специфічних офтальмологічних оцінок у визнач= ені моменти часу було проведено за участю 54 дорослих пацієнтів з НДКРЛ, які отримували кризоти= ніб 250 мг 2 рази на день. У 38 (70,4%) з 54 пацієнтів спостерігалися побічні р= еакції з боку органів зору з усіх причин у зв'язку з лікуванням; з них 30 пацієнтів пройшли офтальмологічне обстеження. З 30 пацієнтів офтальмологічні порушення будь-якого типу були зареєстровані у 14 (36,8%) пацієнтів і у 16 (42,1%) пацієнтів не спостерігалося офтальмологічних порушень. Найчастіш= е відхилення виявляли при біомікроскопії з використанням щілинної лампи (21,1%), обстеже= нні очного дна (15,8%) і визначенні гостроти зору (13,2%). Попередньо наявні порушення з боку органів зору і супутні захворювання, які могли викликати офтальмологічні розлади, були відмічені у багатьох пацієнтів, що = не дало змоги встановити причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням кризотинібу= . Від= хилень щодо кількості клітин у водянистій волозі та при дослідженні водянистої вол= оги в передній камері ока не виявлено. Також не було виявлено асоційован= их із застосу= ванням кризотинібу порушень зору, пов’язаних зі змінами у коригованій гостроті зор= у, склистому т= ілі, сітківц= і або зоровому нерві.

Доросли= м пацієнта= м з новим епізодом втрати зору 4 ступеня лікування кризотинібом слід припинити і провести офтальмологічне обстеження.

Діти=

У кліні= чних дослідженнях кризотинібу за участю 110 педіатричних пацієнтів із різни= ми типами пухлин порушення зору зареєстрували в 48 (44 %) пацієнтів. Найпоширенішими зоровими симптомами були нечіткість зору (20 %) і порушення зору (11 %).

У кліні= чних дослідженнях кризотинібу за участю 41 пацієнта з ALK‑позитивною = АВКЛ або ALK‑позитивною ЗМП порушення зору зареєстрували у 25 (61&nbs= p;%) пацієнтів. Із цих 25 педіатричних пацієнтів з порушеннями зору в одного пацієнта із ЗМП спостерігалося міопічне порушення з боку зорового нерва 3&n= bsp;ступеня, яке на початку мало 1 ступінь. Найпоширенішими зоровими симптомами були нечіткість зору (24 %), порушення зору (20 %), фотопсія (17 = %) і плаваючі помутніння склистого тіла (15 %). Усі були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Вплив на нервову систему

Дорослі пац= ієнти з НДКРЛ

Нейропатія = (як зазначено у таблиці 13) з будь-якої причини спостерігалася у 435 (25= %) з 1722 = дорослих пацієнтів з ALK‑позитивним або ROS1‑позитивним поширеним НДКРЛ<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;background:white'>, які отрим= ували лікування кризотинібом. Крім того, в цих дослідженнях також дуже часто повідомлялося про дисгевзію, переважно 1 ступеня тяжкості.

Діти

У клінічних дослідженнях кризотинібу за учас= тю 110 педіатричних пацієнтів= із різними типами пухлин нейропатія та дисгевзія були зареєстровані у 26 % та 9 % пацієнтів відповідно.

Кіста нир= ок

Слід ро= зглянути необхідність періодичного контролю, включаючи інструментальне обстеження і аналіз сеч= і, стану пацієнтів, у яких розвинулися ниркові кісти.

Доро= слі пацієнти з НДКРЛ

Комплек= сні кісти нирок з будь-якої причини спостерігалася у 52 (3%) з 1722 дорослих пацієнтів з ALK‑позитивним або ROS1‑позитивним поширеним НДКРЛ,= які отримували кризотиніб. У деяких пацієнтів спостерігалася місцева інвазія кіст за межі нирки.

Діти

У кліні= чних дослідженнях кризотинібу за участю 110 педіатричних пацієнтів із різни= ми типами пухлин не повідомлялося про кісту нирки.

Нейтропенія і лейкопенія

За наявності клінічних показань = слід проводити загальний клінічний аналіз крові (включаючи розгорнуту лейкоцитар= ну формулу). У разі виникнення відхилень 3 або 4 ступенів або розвитку гарячки= чи інфекції повторні аналізи необхідно проводити частіше. Інформацію щодо пацієнті= в з патологічними гематологічними параметрами лабораторних аналізів див. у розд= ілі «Спосіб застосування та дози».

Дорослі пацієнти з НДКРЛ=

У дослідженнях кризотині= бу у дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялося про виникнення нейтропенії 3 або 4 ступеня у 212 (12%) пацієн= тів, які отримували кризотиніб. Медіана часу до виникнення нейтропенії будь-якого ступе= ня становила 89 днів. Нейтропенія була пов'язана зі зменшенням дози або остаточним припиненням лікування у 3% та <1% пацієнтів відповідно. У менше н= іж 0,5% пацієнтів в клінічних дослідженнях кризотинібу спостерігалася фебрильна нейтропенія.

У дослідженнях кризотині= бу за участю дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НДКРЛ (N=3D1722) повідомлялося про виникнення лейкопенії 3 або 4 ступеня у 48 (3%) пацієнтів, які отримували кризотиніб. Медіана часу до виникнення лейкопенії будь-якого ступен= я становила 85 днів.

Лейкопенія була пов'язан= а зі зменшенням дози у <0,5% пацієнтів, і жоден пацієнт не припинив остаточно лікування кризотинібом у зв'язку із розвитком лейкопенії.

У дослідженнях кризотині= бу за участю дорослих пацієнтів з ALK-позитивним або ROS1-позитивним поширеним НД= КРЛ спостерігалися зниження рівнів лейкоцитів та нейтрофілів до 3 або 4 ступеня= з частотою виникнення 4% та 13% відповідно.

Діти

У клінічних дослідженнях кризотинібу за участю 110 педіатричних пацієнтів із різними типами пух= лин нейтропенія була зареєстрована у 71 % пацієнтів, включно з нейтропеніє= ю 3 та 4 ступеня в 58 пацієнтів (53 %). Фебрильна нейтропен= ія була в 4 пацієнтів (3,6 %). Лейкопенія була зареєстрована в 63&nb= sp;% пацієнтів, включно з лейкопенією 3 або 4 ступеня, яка спостерігалась у 18 пацієнтів (16 %).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції піс= ля реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засоб= у. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберіга= ння. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 15–30 °С у недоступн= ому для дітей місці.

Упаковка. =

по 10 капсул у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці;

по 10 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія від= пуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження вироб= ника та його адреса місця провадження діяльності.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswal= dallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

Площа поверхні тіла (ППТ)^*	Доза (двічі на добу)	Загальна добова доза
0,60–0,80 м²=	200 мг (1 капсула 200 мг)	400 мг
0,81–1,16 м²=	250 мг (1 капсула 250 мг)	500 мг
1,17–1,51 м²=	400 мг (2 капсули по 200 мг)	800 мг
1,52–1,69 м²=	450 мг (1 капсула 200 мг + 1 капсула 250 мг)	900 мг
≥ 1,70 м2	500 мг (2 капсули по 250 мг)	1000 мг
* Рекомендована схема дозування для пацієнтів із ППТ менше 0,60 м^= 2 не встановлена.

Ступінь за CTCAE^в	Дозування препарату Ксалкорі
3 ступінь	Призупинити лікування до полегшення стану до ≤2&n= bsp;ступеня, після чого відновити попередній режим прийому
4 ступінь	Призупинити лікування до полегшення стану до ≤2&n= bsp;ступеня, потім відновити лікування на рівні наступної більш низької дози^г,д

Ступінь за CTCAE^a	Дозування препарату Ксалкорі
Підвищення рівня аланін амінотрансферази (АЛТ) або аспа= ртат амінотрансферази (АСТ) до 3 або 4 ступеня, що супроводжується рівнем зага= льного білірубіну ≤1 ступеня	Призупинити лікування до полегшення стану до ≤1&n= bsp;ступеня або вихідного рівня, потім відновити у дозуванні 250 мг 1 раз на ден= ь і збільшити до 200 мг 2 рази на день у разі клінічної переносимості^{<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext'>б,в}
Підвищення рівня АЛТ або АСТ до 2, 3 або 4 ступеня з одночасним підвищенням рівня загального білірубіну до 2, 3 або 4 ступеня = (за відсутності холестазу або гемолізу)	Остаточно відмінити лікування
Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)/пневмоніт будь= -якого ступеня	Призупинити лікування, якщо є підозра на ІЗЛ/пневмоніт, і остаточно відмінити, якщо діагностований ІЗЛ/пневмоніт, пов'язаний з лікуваннямг
Подовження інтервалу QTc до 3 ступеня	Призупинити лікування до полегшення стану до ≤1 ступеня, перевірити та у разі необхідності відкоригувати рі= вень електролітів, потім відновити лікування на рівні наступної більш низької = дози^б,в
Подовження інтервалу Q= Tc до 4 ступеня	Остаточно відмінити лі= кування
Брадикардія 2, 3 ступеня^г,д Симптоматична брадикардія, може бути тяжкою і клінічно значущою, що вимагає медичного втручання	Призупинити лікування до полегшення стану до ≤1 ступеня або збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) до 60 уд./хв або більше Оцінити супутню терапію препаратами, які можуть= призвести до розвитку брадикардії, а також гіпотензивними препаратами. Якщо було визначено препарат супутньої терапії,= що впливає на ЧСС, та відмінено або його доза скоректована, то після полегшення стану до ≤1 ступеня або збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше потрібно відновити лікування = препаратом Ксалкорі за попереднім графіком дозування Якщо препарат супутньої терапії, що впливає на = ЧСС, не був виявлений або не був відмінений або доза не була скоригована, то п= ісля полегшення стану до ≤1 ступен= я або збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше слід відновити лікування препаратом Ксалкорі з застосуванням нижчої дози^в
Брадикардія 4 ступеня^г,д,е Загрозливі для життя наслідки, потрібне негайне медичне втручання	Слід остаточно відмінити застосування препарату, якщо не було виявлено іншого супутнього лікарського засобу, який спричиняє проблему. Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє проблему, виявили і відмінили а= бо відкоригували його дозу, потрібно розпочати застосування знову з 250 мг о= дин раз на день^в після поліпшення стану до ≤1 ступеня або збільшення ЧСС до 60 уд./хв або більше; проводити частий моніторинг
Порушення зору 4 ступеня (втрата зору)	Припинити лікування під час оцінки тяжкої втрати зору

Площа поверхні тіла (ППТ)	Перше зниження дози	Друге зниження дози
Доза	Загальна добова доза	Доза	Загальна добова доза
0,60–0,80 м²=	250 мг один раз на добу	250 мг	Остаточно припинити застосування препарату<= o:p>
0,81–1,16 м²=	200 мг два рази на добу	400 мг	250 мг один раз на добу^*	250 мг
1,17–1,51 м²=	250 мг два рази на добу	500 мг	200 мг два рази на добу^*	400 мг
≥ 1,52 м2	400 мг два рази на добу	800 мг	250 мг два рази на добу^*	500 мг
* Слід остаточно припинити застосування препарату пацієнтам, які не можуть переносити кризотиніб після 2 знижень дози.

Ступінь за критер= іями CTCAE^а	Схема дозування препарату Ксалкорі
Абсолютна кількіс= ть нейтрофілів (АКН)
Зменшення кількості нейтрофілів 4 ступеня	Перший випадок: тимчасово припинити лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутися до застосування в зменшеній дозі наступного рівня. Другий випадок: Остаточно припинити застосування преп= арату у разі рецидиву, ускладненого фебрильною нейтропенією або інфекцією. У разі неускладненої нейтропенії 4 ступеня або назавжди припинити застосування, або призупинити лікув= ання до повернення стану до ≤ 2 ступеня, після чого повернутися до застосування в зниженій дозі наступного рівня^б.=
Кількість тромбоц= итів
Зменшення кількос= ті тромбоцитів 3 ступеня (з одночасною кровотечею)	Тимчасово припини= ти лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після ч= ого повернутися до застосування в тій самій дозі.
Зменшення кількос= ті тромбоцитів 4 ступеня	Тимчасово припини= ти лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутися до застосування в зменшеній дозі наступного рівня. Остаточно припинити застосування препарату у разі рецидиву.
Анемія
Ступінь 3	Тимчасово припинити лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутися до застосування в тій самій дозі.
Ступінь 4	Тимчасово припинити лікування до повернення стану до 2 ступеня або нижчого, після чого повернутися до застосування в зменшеній дозі наступного рівня. Остаточно припинити застосування препара= ту у разі рецидиву.
^а<= span style=3D'font-size:11.0pt'>Ступінь відповідно до Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного онкологічного інституту (NCI CTC= AE) версії 4.0. ^б<= span style=3D'font-size:11.0pt'>Слід остаточно припинити терапію в пацієнтів, = які не можуть переносити препарат Ксалкорі після 2 знижень дози, якщо = інше не вказано в таблиці 10.

Ступінь за критеріями CTCAE^а	Схема дозування препарату Ксалкорі
Підвищення рівня АЛТ або АСТ 3 або 4 ступеня з підвищенням рівня загального білірубіну ≤ 1 ступеня <= /span>	Тимчасово припинити лікування до повернення стану до ступеня ≤ 1, п= ісля чого повернутися до застосування в зменшеній дозі наступного рівня.^<= o:p>
Підвищення= рівня АЛТ або АСТ 2, 3 або 4 ступеня з одночасним підвищенням рівня загального білірубіну 2, 3 або 4 ступеня (за відсутності холестазу чи гемолізу)	Остаточно припинити застосування препарату.
Інтерстиці= альна хвороба легень або пневмоніт будь-якого ступеня, пов’язаний із застосуван= ням препарату	Остаточно припинити застосування препарату.
Подовження інтервалу QTc 3 ступеня	Тимчасово припинити лікування до повернення до вихідного рівня або досягнення значе= ння QTc менше 481 мс, після чого повернутися до застосування в зниженій = дозі наступного рівня.
Подовження інтервалу QTc 4 ступеня	Остаточно припинити застосування препарату.
Брадикардія 2 та 3 ступеня^б Симптоматика може бути тяжкою та клінічно значущою, показане медичне втручання	Тимчасово припинити лікування до відновлення частоти серцевих скорочень у стані спо= кою відповідно до віку пацієнта (на основі 2,5-го процентиля за віковими норм= ами): від 1 до < 2 років – 91&= nbsp;уд./хв або вище; від 2 до 3 років – 82 уд./х= в або вище; від 4 до 5 років – 72 уд./х= в або вище; від 6 до 8 років – 64 уд./х= в або вище; більше 8 років – 60 уд./хв = або вище.
Брадикардія 4 ступеня^б,в= Загрозливі для життя наслідки, потрібне невідкладне лікуван= ня	Слід остат= очно припинити застосування Ксалкорі, якщо не визначено жодних супутніх препаратів, які могли обумовити цю побічну реакцію. Якщо виявл= ено та припинено застосування супутнього пр= епарату або його дозу скориговано, слід поновити терапію на другому рівні зниження дози згідно з таблицею 10^в після відновлення до ≤ 1 ступеня або до критеріїв частоти серцевих скорочень, наведених для лікування симптомної чи тяжкої, клінічно значущої брадикард= ії, із частим моніторингом.
Нудота 3 ступеня Недостатнє= пероральне харчування понад 3 дні, потрібне медичне втручання	Ступінь&nb= sp;3 (незважаючи на максимальну медикаментозну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім поновити терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.
Блювання 3= або 4 ступеня Більш ніж 6 епізодів за 24 години протягом 3 днів або довше, потрібне медичне втручання, як-от годування через зонд або госпіталізація; загрозливі для життя наслідки, потрібне невідкладне лікування	Ступінь&nb= sp;3 або 4 (незважаючи на максимальну медикаментозну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім поновити терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.
Діарея 3 а= бо 4 ступеня Збільшення кількості випорожнень до 7 разів на добу або частіше порівняно з вихідним рівнем, нетримання калу, показання до госпіталізації; загрозливі для життя наслідки, потрібне невідкладне лікування	Ступінь&nb= sp;3 або 4 (незважаючи на максимальну медикаментозну терапію): тимчасово припинити лікування до зникнення реакції, потім поновити терапію в зниженій дозі наступного рівня^г.
Порушення = з боку очей 1 ступеня (легкі симптоми), 2 ступеня (помірні симптоми, що впливають на здатність виконувати повсякденні дії відповідно до віку)	Ступінь&nb= sp;1 або 2: слідкувати за симптомами та повідомляти офтальмолога в разі будь-яких симптомів. Розглянути можливість зниження дози в разі порушень зору 2 ступеня.
Порушення = з боку очей 3 та 4 ступеня (втрата зору, помітне зниження зору)	Ступінь&nb= sp;3 або 4: тимчасово припинити лікування до обстеження з приводу тяжкої втрати зо= ру. Остаточно припинити лікування, якщо під час обстеження не виявлено інших причин.
^аСтуп= інь відповідно до Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного онкологічного інституту (NCI CTCAE) версії 4.0. ^бЧаст= ота серцевих скорочень у стані спокою нижче за 2,5-й процентиль відповідно до вікових норм. ^вОстаточно припинити застос= ування препарату у разі рецидиву. ^гСлід остаточно припинити терапію пацієнтів, які не можуть переносити кризотиніб після 2 знижень дози, якщо інше не вказано в таблиці 10.=

Клас системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто
З боку системи крові та лімфатичної системи	Нейтропенія^a (22%) Анемія^b (15%) Лейкопенія^c (15%)	&nbs= p;	&nbs= p;
Метаболізм та аліментарні порушення	Знижений апетит (30%)	Гіпофосфатемія (6%)=	&nbs= p;
З боку нервової системи	Нейропатія^d (25%) Дисгевзія (21%)	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку органів зору	Порушення зору^e (63%)	&nbs= p;	&nbs= p;
З боку серця	Запаморочення^f (26%) Брадикардія^g(13%) &nbs= p;	Серцева недостатність^h (1%) Подовження QT на ЕКГ (4%) Синкопе (3%)	&nbs= p;
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	&nbs= p;	Інтерстиціальне захворювання легень (3%)	&nbs= p;
З боку шлунково-кишкового тракту	Блювання (51%)= Діарея (54%) Нудота (57%) Запор (43%) Біль у животі^j (21%)	Диспепсія (8%) Езофагіт^k (2%) &nbs= p;	Перфорація ШКТ^l (<1%)
З боку гепатобіліарної системи	Підвищення рівня трансаміназ^m (32%)	Підвищення рівня лужної фосфатази в крові (7%)	Печінкова недостатність (<1%)
З боку шкіри та підшкірної тканини	Висип (13%)	&nbs= p;	Фоточутливість (<1%)
З боку нирок та сечовидільної системи	&nbs= p;	Ниркова кістаⁿ (3%) Підвищення рівня креатиніну в крові^o (8%)	Гостра ниркова недостатність (<1%) Ниркова недостатність (<1%)
Загальні порушення<= o:p>	Набряк^p (47%) Втома (30%)	&nbs= p;	&nbs= p;
Дослідження		Зниження рівня тестостерону в крові^q(2%)	Підвищенн= я рівня креатинфосфокінази в крові (<1%)^*

	Усі ти= пи пухлин (N =3D 110)
Системно-органний клас	Дуже ч= асто	Часто<= o:p>
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія^{а (71 %)} Лейкопенія^{б (63 %)} Анемія^в (52 %) Тромбоцитопенія^= г (21 %)
Розлади харчування та порушення обміну речовин	Гіпофосфатемія (30&n= bsp;%) Зниження апетиту (39 %)
Порушення з боку нервової системи	Нейропатія^{д (26 %)} Дисгевзія (10 %= )
Порушення з боку органів зору	Порушення зору^е= (44 %)
Порушення з боку серця	Брадикардія^{є (14 %)} Запаморочення (16&nb= sp;%)	Подовження інтервалу= QT на електрокардіограмі (4 %)
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Блювання (77 %) Діарея (69 %) Нудота (71 %) Запор (31 %) Диспепсія (10 %) Біль у животі^ж (43 %)	Езофагіт (4 %)<= o:p>
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Підвищення активності трансаміназ^з (87 %) Підвищення рівня лужної фосфатази в крові (19 %)
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковин= и		Висип (3 %)
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів	Підвищення рівня креатиніну в крові (45 %)
Загальні розлади та реакції в місці введення	Набряк^і (20 %) Підвищена втомлюваність (46 %)=
Дата закінчення збору даних: 03 вересня 2019 р. Терміни на позначення реакцій, які представляю= ть ту саму медичну концепцію чи стан, були згруповані разом і зареєстровані = як одна побічна реакція на лікарський засіб у таблиці 14. Терміни, факт= ично зареєстровані в дослідженні до дати закінчення збору даних і включені у відповідну побічну реакцію на препарат, вказані в дужках, як зазначено ни= жче. ^аНейтропенія (фебрильна нейтропенія, нейтропені= я, зменшення кількості нейтрофілів). ^бЛейкопенія (лейкопенія, зменшення кількості лейкоцитів). ^{в <= /span>}Анемія (анемія, макроцитарна анемія, мегалобластна анемія, гемоглобін, зниження рівня гемоглобіну, гіперхромна анемія, гіпохромна анемія, гіпопластична анемія, мікроцитарна анемія, нормохромна нормоцитарна анемія).<= /p> ^{г <= /span>}Тромбоцитопенія (зме= ншення кількості тромбоцитів, тромбоцитопенія). ^{д <= /span>}Нейропатія (відчуття печіння, порушення ходи, м’язова слабкість, парестезія, периферична мотор= на нейропатія, периферична сенсорна нейропатія). ^{е <= /span>}Порушення зору (світлобоязнь, фотопсія, нечіткість зору, зниження гостроти зору, порушен= ня зору, плаваючі помутніння склоподібного тіла). ^{є <= /span>}Брадикардія (брадика= рдія, синусова брадикардія). ^{ж <= /span>}Біль у животі (диско= мфорт у животі, біль у животі, біль у нижній чи верхній частині живота, болісні= сть живота). ^{з <= /span>}Підвищення активності трансаміназ (підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня гамма‑глутамілтрансфераз= и). і Набряк (набряк обличчя, локалізований набряк, периферичний набряк, = періорбітальний набряк).