MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0 Content-Location: file:///C:/6C1190A6/UA205600103_ABCF.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

НІЛОТИНІБ-ВІСТА

(NILOTINIB-VISTA)

 

 

Склад:

діюча речовина: нілотиніб;

1 капсула містить 56,85 мг нілотинібу гідрохлориду дигідрату, що еквівалентно 50 мг нілотинібу, або 17= 0,54 мг нілотинібу гідрохлориду дигідрату, що еквівалентно 150 мг нілотинібу, або 227,38 мг нілотинібу гідрохлориду дигідрату, що еквівалентно 200 мг нілотин= ібу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Оболонка капсули:

дозування 50 мг та 150 мг – гіпромелоза (Е 464), в= ода очищена, каррагінан (E 407), калію хлорид (E 508), еритрозин (Е&n= bsp;127), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діо= ксид (Е 171);

дозування 200 мг – гіпромелоза (Е 464), в= ода очищена, каррагінан (E 407), калію хлорид (E 508), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Чорна фарба для друку: шелак (Е 904), пропіленгліколь (Е 1520), калію гідроксид (E 525), заліза оксид чорний (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:=

капсули по 50 мг: тверді капсули з гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) з червоною непрозорою кришкою та світло-жовтим непрозорим корпусом розміром 4 з чорним горизонтальним написом «50 mg» на корпусі, що містять порош= ок від білого до жовтуватого кольору;

капсули по 150 мг: червоні непрозорі тверді капсули з гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) розміром 1 з чорним горизонтальним написом «150 mg» на корпус= і, що містять порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули по 200 мг: світло-жовті непрозорі тверді капсули з гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) розміром 0 з чорним горизонтальним написом «200 mg» на корпус= і, що містять порошок від білого до жовтуватого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL. Код АТX L01E A03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Механізм дії

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що= діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах. Нілотиніб міцно зв’язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліфер= ацію та індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ). На моделі ХМЛ у мишей після пероральн= ого введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовж= ення тривалості життя.

Фармакодинамічні ефекти

Нілотиніб впливає трохи або= не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) та ефринрецепторних кіназ, які нілотиніб інгібує при концентраціях, що досягаються після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікуван= ня ХМЛ (див. таблицю нижче).

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC50= нМ)

Bcr-Abl<= /o:p>

PDGFR

KIT

20=

69=

210

Фармакокінетика.

Абсорбція=

Після перорального застосування нілотинібу максимальна концентрація (Сmax) досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %.= При застосуванні разом з їжею Сmax і площа під кривою залежності кон= центрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні н= атще збільшуються на 112 % та 82 % відповідно. При застосуванні нілотинібу через 30 хвилин або через 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 = % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли, відповідно, тотальну гастректомію = або часткову резекцію шлунка.

Розподіл

Співв= ідношення нілотинібу в крові/плазмі крові становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %.

Біотрансформація=

О= сновними шляхами метаболізму є окиснення та гідроксилювання. Основний циркулюючий у сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден із метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, мож= ливо частково – CYP2C8.

Виведення=

П= ісля разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактив= ним ізотопом, більше 90 % дози виводилося протягом 7 днів, переважно з кал= ом (94 % дози). Вихідний нілотиніб становив 69 % дози.

У= явний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики багатократної = дози при щоденному застосуванні, становив приблизно 17 годин. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелінійність

Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на до= бу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. AUC нілотинібу в рівноважному стані п= ри дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище, ніж= при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишкова і максимальна концентрації нілотинібу впродовж 12 місяців були приблизно на 15,7 % і= на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не спостерігалося. Рівноважний стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між першою дозою та рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванні 1 раз= на добу та 3,8-кратним при застосуванні нілотинібу 2 рази на добу. Дослідження біодоступності/біоеквівале= нтності

Доведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули б= ув висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократ= ній дозі двох закритих капсул по 200 мг.

Педіатричні пацієнти

Після введення нілотинібу педіатричним пацієнта= м у дозі 230 мг/м2 двічі на добу, округленої до найближчої дози 50 мг (до максимальної разової дози 400 мг), рівноважна експозиція та кліренс нілотинібу виявилися подібними (протягом 2-раз) дорослим пацієнтам, які отримували 400 мг двічі на добу. Фармакокінетична експозиція нілотинібу піс= ля одноразової або багаторазової дози виявилася порівнянною для дітей віком від 2 років до < 10 років і від ≥ 10 років до < = ;18 років.

 

Клінічні характеристики.

Показання.=

Лікування уперше діагностов= аної хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих та педіатричних пацієнтів з філадельфійською хромосомою. Лікування хроніч= ної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом. Лікуванн= я педіатричних пацієнтів з ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою в хронічній фазі = та резистентністю або непереносимістю попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

 

Протипоказання.=

Підви= щена чутливість до нілотинібу та до інших компонентів лікарського засобу.

 

Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лік= арський засіб можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колоній-стимулюючий фактор гранулоцитів (G-CFS). При клінічній необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Нілотиніб переважно метаболізується в печінці; очікується, що CYP3A4 виступає основним фактором окисного метаболізму. Нілотині= б є субстратом для ефлюксного насоса багатьох засобів, Р-глікопротеїну (Pgp). О= тже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати лікарські засоби, що інгібують CYР3A4 і/або Pgp.=

Лікарські засоби, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4 спр= ичинювало слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному застосуванні обох= лікарських засобів AUC іматинібу збільшувалася на 18‑39 %, а AUC нілотинібу= – на 18–40 %. Біодост= упність нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою = дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Лікарські засоби, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу в сироватці крові Рифампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % С та скорочує на 80 % AUC нілотинібу. Рифам= піцин та нілотиніб не повинні застосовувати одночасно. Одночасне = застосування індукторів CYP3A4 (наприклад, фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотинібу. У разі коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти. Нілотинібу власт= ива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно знизилася (зниження на 27 % Сmax і на 34 % AUC0-&= #8734;). У разі потреби лікарський засіб можна застосовувати одночасно з езомепразол= ом або іншими інгібіторами протонної помпи. У процесі проведення досліджень у здорових добровольців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг нілотинібу одноразово приймали через 10 г= один після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли є необхідним одночасне застосування Н2-блокатора, останній можна приймати при= близно за 10 годин до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

У процесі подібних дослідже= нь при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/ магнію гідроксид/с= иметикон) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних зм= ін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли є необхідним одночасне застос= ування антацидів, останні можна приймати приблизно за 2 години до застосування нілотинібу або через 2 години після цього.

Лікарські засоби, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro з найбільш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki =3D 0,13 мікром). У процесі дослідження взаємодії лікарських засобів з одноразовим введенням за участю здорових добровольців застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-я= ких змін фармакокінетики або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те,= що клінічно значима лікарська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів). У пацієнтів з ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на добу протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в 2,6 раза та у 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітор= ом CYP3A4. Як результат, експозиція інших лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, певні інгібітори ГМГ-СоА-редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом лікарських засобів, що є субстратами CYP3A4 і які мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус), може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.

Комбінація нілотинібу із статинами, які в основному елімінуються завдяки CYP3A4, може збільшити потенціал статин-індукованої міопатії, включаючи рабдоміоліз.

Антиаритмічні лікарські засоби та інші лікарські засо= би, що можуть пролонгувати інтервал QT

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних засобів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон та моксифлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»). Вза= ємодія з їжею

У разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність нілотинібу підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час слід уникати вживання грейпфрутового соку та інших продуктів з відомою здатністю інгібув= ати CYP3A4.

Педіатричні пацієнти=

Дослі= дження взаємодії проводилися лише у дорослих.

=  

Особливості зас= тосування.

Мієлосупресія

Лікування із застосуванням нілотинібу часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією та анемією = (3 та 4 ступінь згідно із загальними критеріями токсичності Національного інституту раку). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадк= ів мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування нілотинібу або зниженням дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= o:p>

Подовження інтервалу QT

Отримані дані свідчать про = те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал = QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У процесі дослідження фази = ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ у хронічній фазі зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек.= У жодного з пацієнтів не зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує = 480 мсек. Явища двонаправленої шлуночкової тахікардії не спостерігалось.

У процесі дослідження фази = ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг= 2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважно= му стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 = ;мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (<1 % пацієнтів). У клінічних дослідженнях епі= зоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У процесі дослідження за уч= астю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих, с= ереднє за часом значення зміни QTcF, за винятком плацебо, становило 7 мсек. (ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищува= ла 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).<= /span>

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб застосовують неправильно – разом з = їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4, та/або з лікарськими засобами з відомою здатністю пролонгувати QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»). Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додат= ково підсилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.

Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризик= ом виникнення подовження QT, а саме:

- пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації QT;

- пацієнтам із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи недавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;

- тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовжен= ня QT.

Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити баз= ову ЕКГ до початку застосування лікарського засобу і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія або гіпомагніємія потребують корекції до призначе= ння нілотинібу і періодичного контролю протягом лікування.

Раптова смерть

У процесі клінічних дослідж= ень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1 %) раптової см= ерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності або непереносимості іматинібу, які застосовували лікарський засіб і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розви= тку серцевих захворювань. Часто спостерігалися супутні захворювання, в тому чис= лі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікуванн= я. Порушення реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками. Не було повідомлень про випадки раптової смерті у процесі дослідження фази ІІІ= при вперше діагностованій ХМЛ у хронічній фазі. Затримка рідини та набряки

Тяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальний випіт, спостерігались нечасто (від 0,1 до 1 %) у дослідженні III фази пацієнт= ів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати непередбачене швидке збільшення маси тіл= а. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необх= ідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію (див.= розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з усунення негематологічної токсичності).

Серцево-судинні явища

Серцево-судинні явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу фази III у пацієнтів= з вперше діагностованою ХМЛ та спостерігались у постмаркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферич= них артерій (1,4 % і 1,1 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази= на добу відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 % і 6,1 % при застосуван= ні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно) та ішемічні судинні явища (1,= 1 % і 2,2 % при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на добу відповідно). Якщо виникають гострі ознаки або симптоми серцево-судинних захворювань, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів має бути оцінено, і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід спостерігати та контролювати під час терапії нілотинібом відповідно із стандартами лікування. Відповідну терапію слід призначати для усунення серцево-судинних факторів ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації з усунення негематологічної токсичності).

Реактивація гепатиту B

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, я= к ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази. У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит із фульмінантним перебігом, що призводило до трансплантації печінки або летального наслідку. Перед початком лікування нілотинібом пацієнтів необхідно обстежити на наявн= ість HBV-інфекції. Перед початком лікування пацієнтів із позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів із хворобою в актив= ній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити= на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування за допомогою нілотинібу, слід ретельно перевіряти щодо наявності симптомів активної інфе= кції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг паціє= нтів із хронічною Ph+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді<= o:p>

Критерії для припинення лікування

Можна зважити можливість припинення лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2. У пацієн= тів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу провести кількісне визначення BCR-ABL, оцінку глибини молекулярної відповіді та анал= із можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування нілотині= бу.

Моніторинг пацієнтів, які припинили лікування<= /i>

Частий моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL у пацієн= тів, які є кандидатами для припинення лікування, має здійснюватися із використан= ням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівня молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно оцінювати рівень транскриптів BCR= -ABL до та після припинення лікування (див. розділи = «Фармакодинаміка»= та «Спосіб застосування та дози»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію першої або другої лінії, або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервал= ом щонайменше 4 тижні, які вказують на втрату MR4 (MR4=3DBCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у хворих на ХМЛ, які отримували нілотиніб як терапію другої лінії, є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Під час ф= ази без лікування можливий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсутні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком форм= ених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, які не можуть досягти MMR після трь= ох місяців повторного лікування, слід провести тестування на мутацію домену кі= нази BCR-ABL.

Лабораторні тести та монітори= нг

Ліпідний профіль крові

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня холестерину 3‑4 ступеня, однак у групі пацієнтів, що отримували = 300 мг нілотинібу двічі на добу, підвищення рівня холестерину 3–4 ступеня не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії нілотинібом та проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та щонайменше щоріч= но при тривалому лікуванні. П= ри виникненні необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами)= перед початком лікування слід ознайомитись із особливостями взаємодії даних лікарських засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові

У дослідженні фази ІІІ у пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на добу, та у групі пацієнтів (7,2 = %), що отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу, встановлено підвищення рівня глюкози 3–4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до почат= ку терапії нілотинібом, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності лікування слід використовувати стандартні схеми лікування.

Взаємодія з лікарськими засобами

Слід уникати призначення нілотинібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і лікарськими засобами, що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонав= ір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з= цих лікарських засобів, рекомендується по можливості перервати терапію нілотині= бом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»). Якщо тимчасове переривання застосування нілотинібу неможливе, показане рете= льне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT (див= . розділи «Фармакокінетика», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування нілотинібу з лікарськими засобами, що є потужними індукторами CYP3A4 (напри= клад, із фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують = лікарський засіб, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здат= ністю індукувати CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»).

Вплив їжі

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Лікарський засіб не можна приймати разом з їжею. Лікарський зас= іб слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні протягом однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і і= нших харчових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який час. Пацієнти, які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.<= /o:p>

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печ= інки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової дози нілотині= бу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 % і 19=  % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані Сmax нілотинібу показала підвищення на 29&nbs= p;%, 18 % і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали пацієнті= в із рівнем аланінамінотрансферази і/або аспартатамінотрансферази, що більше ніж= у 2,5 раза (або більше ніж у 5 разів, за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми, і/або рівнем загального білірубіну, що більше ніж в 1,5 = раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти із порушеннями функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сироваткова ліпаза

Спостерігалося підвищення р= івня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із панкреатитом в анамнезі. У випадках, коли підвищення рів= ня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосуван= ня лікарського засобу і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту= .

Тотальна гастректомія<= /o:p>

Біодоступність нілотинібу м= оже бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розгля= нути питання про частіше спостереження стану таких пацієнтів. Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лі= зису пухлини (TLS) рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневодн= ення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку лікування нілотинібом= (див. розділ «П= обічні реакції»). Педіатричні пацієнти

Лабораторні відхилення від легкого до помірного транзиторного підвищення рівня амінотрансфераз і загального білірубіну спостерігалися у дітей з вищою частотою, ніж у доросл= их, що вказує на вищий ризик гепатотоксичності в педіатричній популяції (див. розділ «Особливості застосування»). Функцію печінки (рівень білірубіну та печінкових трансаміназ) слід контролювати щомісяця або за клінічними показаннями. Підвищення рівня білірубіну та печінкових трансаміназ слід контролювати шляхом тимчасової відміни нілотинібу, зменшення дози та/або припинення застосування нілотинібу (див. розділ «Спосіб застосування та доз= и»). У дослідженні педіатричної популяції ХМЛ задокументовано затримку росту у пацієнтів, які отримували нілотиніб (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується ретельний моніторинг росту педіатричних пацієнтів під час лікування нілотинібом.

Лактоза

Оскільки капсули містять лактозу, лікарський засіб не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лак= тази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю= .

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування лікарського засобу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичнос= ті. Не слід застосовувати лікарський засіб під час вагітності, за винятком випа= дків нагальної необхідності. Якщо лікарський засіб застосовують під час вагітнос= ті, пацієнтку потрібно проінформувати про можливий ризик для плода.<= /span>

Якщо жінка, яка отримує нілотиніб, планує вагітність, можливість припинення лікування може розгляда= тися на підставі критеріїв прийнятності для припинення лікування, описаних у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування». Дані = щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потребу відновлення лікування нілотинібом<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'> під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку<= /span>. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засоби під час застосування нілотинібу <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>та протягом двох тижнів після закінчення терапії.

Період годування груддю. Невідомо, чи виділяється нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження = на тваринах показують, що нілотиніб екскретується в молоко. Оскільки ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений, жінкам не слід годувати гр= уддю під час застосування нілотинібу і протягом 2 тижнів після прийому останньої дози. Фертильність. У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб не впливає= або чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак пацієнтам, які відчувають запаморочення, стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатні= сть безпечно керувати автотранспортом або іншими механізмами, рекомендується утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Терап= ію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнті= в з ХМЛ.

Дозування

Терапію необхідно продовжув= ати, доки пацієнт буде отримувати користь або до розвитку неприйнятної токсичнос= ті.

Якщо пацієнт пропустив прий= ом дози, не слід приймати додаткову дозу, а прийняти наступну дозу відповідно = до призначення.

Дозування для дорослих пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійською хромосомою Рекомендована доза становить:

-&nb= sp;        300 мг двічі на добу для пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -language: UK'>у хронічній фазі;

-         400 мг двічі на добу для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та прискоре= ній фазі з резистентністю або непереносимістю попередніх терапій.

Дозування для педіатричних пацієнтів із ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою

Доз= ування для дітей підбирається індивідуально та залежить від площі поверхні тіла (м= г/м2). Рекомендована доза нілотинібу становить 230 мг/м2 двічі на добу, округлена до найближчої дози 50 мг (до максимальної разової дози 400 мг) (д= ив. таблицю нижче). Тверді капсули нілотинібу різної концентрації можна комбіну= вати для досягнення бажаної дози. Немає досвіду лікування дітей віком до 2 років. Немає даних щодо вперше діагностованих (діти віком до 10 років) і обмежені = дані щодо резистентності або непереносимості іматинібу у дітей віком до 6 років.=

Пед= іатрична схема дозування нілотинібу 230 мг/м2 двічі на добу

Площа поверхні тіла (ППТ)

Доза в мг (двічі на добу)

до 0,32 м2<= /o:p>

50 мг

0,33–0,54 м2

100 мг

0,55–076 м2=

150 мг

0,77–0,97 м2

200 мг

0,98–1,19 м2

250 мг

1,20–1,41 м2

300 мг

1,42–1,63 м2

350 мг

≥ 1,64 м2

400 мг

 

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які отримували нілотиніб як терапію першої лін= ії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5)

Слід зважити можливість при= пинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у дозі 300 мг д= вічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділи «Фармакологічні властивост= і» та «Особливості застосування»). Пацієнти, які припинили лікування нілотиніб= ом, мають проходити диференційний моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протя= гом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівня транскриптів BCR-A= BL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівня молекулярної відповіді за міжнародною шк= алою (IS) з чутливістю щонайменше MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази = без лікування втратили MR 4 (MR 4 =3D BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS),= але не втратили MMR (MMR =3D BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають про= ходити моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівня BCR= -ABL до діапазону від MR 4 до MR 4.5. Пацієнти, у яких рівень BCR-ABL варіюється= між MMR та MR 4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеження, можуть повернутися до початкового графіку моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів пі= сля того, як стало відомо про втрату ремісії. Застосування нілотинібу слід відновити в дозі 300 мг двічі на добу або у зменшеній дозі 400 мг один= раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отримував лікарський засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали лікування нілотинібом, маю= ть проходити моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення MMR, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічною фазою ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR 4.5) на тлі терапії нілотинібом після попередньої терапії іматинібом

Слід зва= жити можливість припинення лікування у пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування нілотинібом у д= озі 300 мг протягом щонайменше 3 років, у разі глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування нілотинібу має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»). Пацієнти, які припинили лікува= ння нілотинібом, мають проходити диференційний моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL та загальний аналіз крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року, надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівня транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівня молекулярної відпо= віді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти з підтвердженою втратою MR 4 (MR4 =3D= BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) під час = фази без лікування (два послідовних вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або втратою основної молекулярної відповіді (MMR =3D BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) мають відновити лікування протягом 4 тижнів з момен= ту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування нілотинібом у дозі 300 мг або 400 мг двічі на добу. Пацієнти,= які відновили лікування нілотинібом, мають проходити моніторинг рівня транскрип= тів BCR-ABL щомісяця до повернення основної молекулярної відповіді або рівня MR4, надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція або модифікація дози

Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування нілотинібу та/або зменшення дози лікарського засобу при проявах гематологічної токсичності (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка не пов’язана із самою лейкемією.

Корек= ція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії

Уперше діагностована ХМЛ у хронічній фазі при = дозі 300 мг двічі на добу.

ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу.

АКН1 < 1*109/л

і/або кількість тромбоцитів < 50*109/л

Припинити застосування нілотинібу і контролювати формулу кр= ові.

Відновити застосування = лікарського засобу протягом 2 тиж= нів у попередній дозі за умови, що АКН > 1*109/л і/або тромбоцити > 50*109/л.

Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібним зниження = дози до 400 мг 1 раз на добу.

ХМЛ у прискореній фазі з наявністю резистентності або непереносимості іматині= бу при дозі 400 мг двічі на добу.

АКН1 < 0,5*109/л=

і/або кількість тромбоцитів < 10*109/л

Припинити застосування нілотинібу та контролювати формулу крові. В= ідновити застосування лікарського засобу протягом 2 тижнів у попередній дозі за умов= и, що АКН > 1*109/л і/або кількість тромбоцитів > = ;20*109/л.

Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібним зниження = дози до 400 мг один раз на добу.

Педіатричні пацієнти з нещодавно діагностованим ХМЛ у хронічній фазі у дозі 230 мг/м<= sup>2 двічі на добу та резистентним до іматинібу або непереносимим ХМЛ у хроніч= ній фазі у дозі 230 мг/м2 двічі на добу

АКН* < 1,0 x 109/л та/або кількість тромбоцитів < 5= 0 x 109/л

Лікування нілотинібом необхідно перервати та контролювати аналіз крові.<= /span>

1<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-ansi-language:UK'>АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.

 

Якщо розвивається клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, прийом лікарського засобу слід припинити, а за пацієнтами потрібно спостерігати. Якщо попередня доза становила 300 мг двічі на добу у дорослих пацієнтів із вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі або 400 мг двічі на добу у дорослих пацієнтів із резистентним до іматинібу чи непереносимим ХМЛ у хронічній або прискореній фазі, або 230 мг/м2 двічі на добу у дітей, дозування можна відновити з дози 400 мг один раз на = добу для дорослих пацієнтів і з 230 мг/м один раз на добу для дітей після зникне= ння токсичності. Якщо попередня доза становила 400 мг 1 раз на добу для до= рослих пацієнтів або 230 мг/м один раз на добу для дітей, лікування слід припинити= . За клінічної доцільності повторне підвищення дози до початкової дози 300 мг дв= ічі на добу у дорослих пацієнтів із вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі = або до 400 мг двічі на добу у дорослих пацієнтів із резистентним до іматинібу а= бо непереносимим ХМЛ у хронічній або прискореній фазі або до 230 мг/м2 двічі на добу у педіатричних пацієнтів.

Підвищений рівень сироватк= ової ліпази

При підвищенні рівня ліпази в сироватці крові 3‑4 ступеня дозу для дорослих пацієнтів слід зменшити до 400 мг один раз на добу або припинити прийом. У педіатричних пацієнтів лікування необхідно припинити, доки явище = не повернеться до ступеня ≤ 1. Після цього, якщо попередня доза ста= новила 230 мг/м2 двічі на добу, лікування можна відновити з дози 2= 30 мг/м2 один раз на добу. Якщо попередня доза становила 230 м= г/м2 один раз на добу, лікування слід припинити. Рівень ліпази в сироватці крові слід перевіряти щомісяця або за клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ

При підвищенні рівня білірубіну та печінкових трансаміназ 3‑4 ступеня у дорослих пацієнтів дозу слід зменшити до 400 мг один раз на добу або припин= ити прийом. При підвищенні білірубіну ≥ 2 ступеня або печінкових трансаміназ ≥ 3 ступеня у педіатричних пацієнтів лікування слід перервати, поки рівень не повернуться до рівня ≤ 1. Після цього, якщо попередня доза становила 230 мг/м2 двічі на добу, лікування можна відновити з дози 230 мг/м2 один раз на добу. Якщо попередня доза становила 230 мг/м2 один раз на добу, а відновлення до ступеня ≤ 1 займає більше 28 днів, лікування слід припинити. Рівень білірубіну та печінкових трансаміназ слід перевіряти щомісяця або за клінічними показаннями.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Вік приблизно 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводились за участю пацієнті= в з уперше виявленим ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клінічних досліджень фази II, які проводились за участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній ф= азі та фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, становив 65 років або більше. Істотних відмінностей ефективності і безпеки застосування ліка= рського засобу у пацієнтів віком ≥ = ;65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося.

Пацієнти з порушеннями функ= ції нирок

Кліні= чних досліджень за участю пацієнтів із порушеннями функції нирок не проводилося.= Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сиров= атці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.

Оскіл= ьки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів із порушеннями функції нирок.=

Пацієнти з порушеннями функ= ції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважаєть= ся, що необхідність корекції дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Захворювання серця

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із серйозними захворюваннями серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Були повідомлення щодо підвищення рівня холестерину у сироватці крові при лікува= нні нілотинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Ліпідний профіль слід визначити до поча= тку терапії нілотинібом, оцінюючи через 3 та 6 місяців після початку терапії та принаймні 1 раз на рік під час тривалої терапії.

Під ч= ас терапії нілотинібом було зареєстровано підвищення рівня глюкози в крові (ди= в. розділ «Особлив= ості застосування»). Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії нілотинібом та контролювати його протягом курсу лікування.

Спосіб застосування

Лікарський засіб слід застосовувати двічі на добу з інтервал= ом приблизно 12 годин; лікарський засіб не слід приймати під час їди. Капсули ковтати цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до прийому лікарського засобу і щонайменше протягом однієї години після п= рийому лікарського засобу.=

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особли= вості застосування»).

 

Діти.

Встановлено безпеку та ефективність застосуванн= я нілотинібу у дітей віком від 2 до 18 років із ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою у хронічній фазі. Немає досвіду застосування педіатричних п= ацієнтів віком до 2 років або педіатричних пацієнтів із позитивною філадельфійською хромосомою ХМЛ у фазі прискорення або бластного кризу.

Немає даних щодо вперше встановлених (гострих ф= аз) діагнозів у дітей віком до 10 років і обмежені дані щодо резистентних або т= аких, що не переносять іматиніб, дітей віком до 6 років. <= /p>

Лікарський засіб застосовую= ть дітям згідно розділу «Спосіб застосування та дози».

=  

Передозування.<= o:p>

Симптоми. Отримано окремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточне= ну кількість капсул нілотинібу приймали у поєднанні з алкоголем та іншими лікарськими засобами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Про результати випадків повідомлено як = про одужання.

Лікування. У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримуюче лікування.

 

Побічні реакції= .

Профіль безпеки визначено на підставі об’єднаних даних 3422 пацієнтів, які отримували нілотиніб у рамках= 13 клінічних досліджень за зареєстрованими показаннями: дорослі та педіатр= ичні пацієнти з філадельфійською хромосомою з уперше діагностованою хронічною фа= зою хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) (5 клінічних досліджень за участю 2414 пацієнтів), дорослі та педіатри= чні пацієнти з філадельфійською хромосомою з ХМЛ в хронічній та прискореній фазі з резистентністю до попередньої терапії або її непереносимістю, включаючи тер= апію іматинібом (6 клінічних досліджень за участю 939 пацієнтів). Найчастіш= ими небажаними реакціями (частота розвитку ≥ 15 %) згідно з об’єднаними даними з безпеки були: висип (26,4 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт) (24,8 %), головний біль (21,9 %), гіпербілірубінемія (включаючи підвищення рівня білірубіну в крові) (18,6 %), артралгія (15,8 %), стомлюваність (15,4 %), нудота (16,8 %), свербіж (16,7 %) та тромбоцитопен= ія (16,4 %).

Перелік побічних реакцій (див. таблицю нижче)=

Побічні реакції, виявлені у клінічних дослідженнях та в період післяреєстраційного застосування (див. нижче таблицю «Побічні реакції на лікарський засіб»), наведено за класами систем органів відповідно до класифікації Медичного словника з нормативно-правової діяльності (MedDRA) т= а за частотою. Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); неча= сто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10= 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних).

Побічні реакції на лікарський засіб

Інфекції та інвазії

Дуже часто

інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі фарингіт, назофарингі= т, риніт)

Часто

фолікуліт, бронхіт, кандидоз (у тому числі кандидоз порожнини рота), пневмонія, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів<= /p>

Нечасто

інфекція вірусу герпесу, анальний абсцес, кандидоз (кандидозна інфекц= ія), фурункул, сепсис, підшкірні абсцеси, грибкове ураження шкіри стопи

Рідко

реактивація гепатиту В

Доброяк= існі, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто

папіломи шкіри

Рідко

папіломи ротової порожнини, парапротеїнемія

Порушення з боку крові та лімфати= чної системи

Дуже часто

анемія, тромбоцитопенія

Часто

лейкопенія, лейкоцитоз, нейтропенія, тромбоцитемія<= /p>

Нечасто

еозинофілія, фебрильна нейтропенія, лімфопенія, панцитопенія

Порушен= ня з боку імунної системи

Нечасто

гіперчутливість

З боку ендокринної системи

Дуже часто

затримка росту

Часто

гіпотиреоз

Нечасто

гіпертиреоз

Рідко

вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит

З боку обміну речовин, метаболізм= у

Часто

електролітний дисбаланс (у тому числі гіпомагнезіємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіперфосфатемія), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, зниження апетиту, подагра, гіперурикемія, гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору в кров= і)

Нечасто

зневоднення, підвищення апетиту, дисліпідемія, гіпоглікемія

Рідко

розлад апетиту, синдром лізису пухлини

Порушення з боку психіки

Часто

депресія, безсоння, тривожність

Нечасто

амнезія, сплутаність свідомості, дезорієнтація

Рідко

дисфорія

З боку нервової системи

Дуже часто

головний біль

Часто

запаморочення, гіпоастезія, парестезія, мігрень

Нечасто

порушення мозкового кровообігу, внутрішньочерепний крововилив, ішеміч= ний інсульт, транзиторна ішемічна атака, церебральний інфаркт, втрата свідомо= сті (в тому числі синкопе), тремор, порушення уваги, гіперестезія, дизестезія, летаргія, периферична нейропатія, синдром неспокійних ніг, параліч обличч= я

Рідко

стеноз базилярної артерії, набряк мозку, неврит зорового нерва

З боку органів зору

Часто

кон’юнктивіт, сухість очей (у тому числі ксерофтальмія), подразнення очей, гіперемія (склери, кон'юнктиви, ока), затуманення зору

Нечасто

порушення зору, кон’юнктивальний крововилив, зниження гостроти зору, набряк повік, блефарит, фотопсія, алергічний кон’юнктивіт, диплопія, крововиливи в око, біль в очах, свербіж очей, набряк очей, захворювання поверхневих тканин ока, періорбітальний набряк, фотофобія

Рідко

хоріоретинопатія, набряк сосочка

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто

вертиго, біль у вухах, шум у вухах

Нечасто

порушення слуху (гіпоакузія)

З боку серця

Часто

стенокардія, аритмія (у тому числі атріовентрикулярна блокада, тремті= ння серця, шлуночкові екстрасистоли, тахікардія, фібриляція передсердь, брадикардія), відчуття серцебиття, подовжений QT-інтервал на ЕКГ, ішемічна хвороба серця

Нечасто

інфаркт міокарда, серцевий шум, перикардіальний випіт, серцева недост= атність, діастолічна дисфункція, блокада лівої ніжки пучка Гіса, перикардит <= /o:p>

Рідко

ціаноз, зменшення фракції викиду

Частота невідома

порушення функції шлуночків

З боку судинної системи

Часто

артеріальна гіпертензія, гіперемія, оклюзійна хвороба периферичних артерій

Нечасто

гіпертонічний криз, переміжна кульгавість, стеноз периферичних артері= й, гематома, артеріосклероз, артеріальна гіпотензія, тромбоз

Рідко

геморагічний шок

З боку респіраторної системи, орг= анів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

кашель

Часто

задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, біль у ротоглотці

Нечасто

набряк легень, плевральний випіт, інтерстиціальна хвороба легенів, плевральний біль, плеврит, першіння в горлі, дисфонія, легенева гіпертенз= ія, свист під час дихання

Рідко

біль у фаринголарингеальній ділянці

З боку шлунково-кишкового тракту<= o:p>

Дуже часто

нудота, біль у верхній частині живота, запор, діарея, блювання <= /o:p>

Часто

панкреатит, дискомфорт у животі, здуття живота, метеоризм, біль у жив= оті, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, стоматит <= /o:p>

Нечасто

шлунково-кишкова кровотеча, мелена, виразка слизової оболонки порожни= ни рота, біль у стравоході, сухість у роті, чутливість зубів (гіперестезія зубів), дисгевзія, ентероколіт, виразка шлунка, гінгівіт, грижа стравоход= ного отвору діафрагми, ректальна кровотеча

Рідко

виразки ШКТ з перфорацією, гематемезис, виразка стравоходу, езофагіт виразковий, заочеревинна кровотеча, часткова непрохідність кишечнику=

З боку печінки і жовчовивідних шл= яхів

Дуже часто

гіпербілірубінемія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові)=

Часто

порушення функції печінки

Нечасто

гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця, холестаз, гепатомега= лія

З боку шкіри та підшкірної клітко= вини

Дуже часто

висип, свербіж, алопеція

Часто

нічні потовиділення, екзема, кропив'янка, гіпергідроз, синці, акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий), сухість шкір= и, еритема

Нечасто

ексфоліативний висип, лікарський дерматит, болісні відчуття шкіри, екхімоз, набряк обличчя, пухирі, шкірні кісти, вузлувата еритема, гіперкератоз, петехії, світлочутливість, псоріаз, зміна кольору шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкіри, виразки шкі= ри

Рідко:

мультиформна еритема, долонно-підошовна еритродизестезія, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Дуже часто

міалгія, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках<= /p>

Часто

кістково-м’язовий біль у грудях, кістково-м’язовий біль, біль у шиї, м’язова слабкість, м’язові спазми, біль у кістках

Нечасто

м’язово-скелетна скованість, набряклість суглобів, артрит, біль у боц= і

З боку нирок та сечовивідних шлях= ів

Часто

полакіурія, дизурія

Нечасто

імперативне нетримання сечі, ніктурія, хроматурія, гематурія, ниркова недостатність, нетримання сечі

З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз

Часто

еректильна дисфункція, менорагія

Нечасто

біль у молочних залозах, гінекомастія, набряклість сосків<= /span>

Рідко

затвердіння в молочній залозі

Загальні порушення та реакції в м= ісці введення

Дуже часто

стомлюваність, пірексія

Часто

біль у грудях (включаючи некардіальний біль у грудях), біль, дискомфо= рт у грудях, нездужання, астенія та периферичний набряк, озноб, грипоподібне захворювання

Нечасто

набряк обличчя, гравітаційний набряк, відчуття зміни температури тіла= (у тому числі почуття гарячки, озноб), локалізований набряк

Рідко

раптова смерть

Лабораторні показники<= /span>

Дуже часто

підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня ліпази=

Часто

зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази в крові, підвище= ння рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази в крові, підвищення активності гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатинінфосфокінази в крові, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну; підвищення рівня загального холестерину=

Нечасто

підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечови= ни в крові, підвищення рівня некон'югованого білірубіну в крові, підвищення рі= вня паратиреоїдного гормону в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, зниження рівня глобулінів, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів (у = тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня тропоніну=

Рідко

зниження рівня глюкози в крові, зниження рівня інсуліну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня C-пептиду інсуліну=

Примітка. У педіатричних дослідженнях спостерігалися не всі побічні реакції на нілотині= б.

 

Опис окремих побічних реакцій

Раптова смерть<= /span>

У процесі клінічних досліджень нілотинібу були отримані повідомлення= про рідкісні випадки (від 0,1 до 1 %) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або ХМЛ в прискореній фазі за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця = або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань.

Реактивація гепатиту В<= /p>

Повідомляється про реактива= цію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітора BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК)= . У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит із фульмінантним перебігом, що призводить до необхідності трансплантації печін= ки або летального наслідку.

Педіатричні пацієнти

Безпека нілотинібу у педіатри= чних пацієнтів (віком від 2 до < 18 років) із ХМЛ із позитивною філадельфійською хромосомою в хронічній фазі (n =3D 58) вивчалася в одному основному дослідженні протягом 60 місяців. У педіатричних пацієнтів частота, тип і тяжкість побічних реакцій, що спостерігалися, загалом відповідали побічним реакціям, що спостерігалися у дорослих, за винятком гіпербілірубінемії/підвищення рівня білірубіну в крові (ступінь 3/4: 10,3 %) та підвищення рівня трансаміназ (ступінь AСT 3/4: 1,7 %, АЛТ 3= /4 ступеня: 12,1 %), про які повідомлялося з вищою частотою, ніж у доросл= их пацієнтів. Під час лікування слід контролювати рівень білірубіну та печінко= вих трансаміназ. Затримка росту в педіатричній популяції

У дослідженні, проведеному в педіатричній популяції хворих на ХМЛ, з медіаною експозиції 51,9 місяця у вперше діагностованих пацієнтів і 59,9 місяця у хворих із Ph+ ХМЛ-ХП, резистентними до іматинібу/дазатинібу або непереносимими іматинібом, уповільнення росту (перетинання принаймні двох основних процентних ліній від вихідного рівня) спостерігався у 8 пацієнтів: 5 (8,6 %) перетнули дві головні процентильні лінії від вихідного рівня, а троє (5,2 %) перетну= ли три основні процентильні лінії від вихідного рівня. У 3 пацієнтів (5,2 = ;%) були зареєстровані події, пов’язані із затримкою росту. Рекомендується ретельний моніторинг росту педіатричних пацієнтів, які приймають нілотиніб (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.=

 

Термін придатно= сті. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 7 капсул у блістері, по 4 блістери в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ФАРОС МТ Лімітед.

Фарос Фармацевтікал Орієнтд Сервісес Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Нf62х, Промислова зона Гал = Фар, Гал Фар, Бірзеббуга, BBG 3000, Мальта.

= Лесві Стріт Енд, Чесі Логгос Промислова Зона, Метаморфоссі, 144 52, Гре= ція.

 

------=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0 Content-Location: file:///C:/6C1190A6/UA205600103_ABCF.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0 Content-Location: file:///C:/6C1190A6/UA205600103_ABCF.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0 Content-Location: file:///C:/6C1190A6/UA205600103_ABCF.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0 Content-Location: file:///C:/6C1190A6/UA205600103_ABCF.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0 Content-Location: file:///C:/6C1190A6/UA205600103_ABCF.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

18

------=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0 Content-Location: file:///C:/6C1190A6/UA205600103_ABCF.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DAF345.A1CB01E0--