ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

АЗАЦИТИДИН
ДЛЯ ІН’ЄКЦІЙ

(AZACITIDINE FOR
INJECTION)

Склад:

діюча
речовина: азацитидин;

1
флакон
містить азацитидину 100 мг;

допоміжні
речовини: маніт
(Е 421).

Лікарська
форма. Порошок
для розчину
для ін'єкцій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: від
білого до
майже білого
кольору ліофілізована
маса або
порошок.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні
агенти.
Аналоги піримідину.

Код АТХ L01B C07.

Фармакологічні
властивості

Фармакодинаміка

Механізм
дії

Азацитидин є
аналогом піримідинового
нуклеозиду
цитидину.
Вважається,
що азацитидин
чинить свою
протипухлинну
дію,
зумовлюючи гіпометилювання
ДНК і пряму цитотоксичність
на аномальні гемопоетичні
клітини в
кістковому
мозку.
Концентрація
азацитидину,
необхідна
для
максимального
пригнічення метилювання
ДНК in vitro, не
викликає
значного
пригнічення
синтезу ДНК. Гіпометилювання
може
відновити
нормальну
функцію
генів, які є
критичними
для
диференціації
та проліферації.
Цитотоксичні
ефекти азацитидину
викликають
загибель
клітин, які
швидко
діляться,
включаючи
ракові
клітини, які
більше не
реагують на
нормальні
механізми
контролю
росту. Непроліферуючі
клітини
відносно
нечутливі до азацитидину.

Фармакокінетика

Фармакокінетику
азацитидину
вивчали у 6
пацієнтів з мієлодиспластичним
синдромом
(МДС) після
одноразової
підшкірної
дози 75 мг/м2
та
одноразової
внутрішньовенної
дози 75 мг/м2.

Абсорбція

Азацитидин швидко
всмоктується
після
підшкірного
введення;
максимальна
концентрація
(Cmax) азацитидину
в плазмі
крові 750 ± 403 нг/мл
досягається
через 0,5
години.

Розподіл

Біодоступність азацитидину
для підшкірного
введення по
відношенню
до азацитидину
для внутрішньовенного
введення становить
приблизно 89 %,
виходячи з
площі під
кривою (AUC).
Середній обʼєм
розподілу
після
внутрішньовенного
введення
становить 76 ± 26
л. Середній уявний
підшкірний
кліренс
становить 167 ± 49
л/год, а
середній
період напіввиведення
після
підшкірного
введення
становить 41 ± 8
хвилин. При
підшкірному
введенні азацитидину
у 21 пацієнта з
онкологічним
захворюванням
AUC і Cmax
були
приблизно
пропорційними
дозі в
діапазоні
доз від 25 до 100
мг/м2.
Багаторазове
введення у
рекомендованому
режимі
дозування не
призводить
до кумуляції лікарського
засобу при
внутрішньовенному
або
підшкірному
введенні.

Виведення

Дослідження
інкубації азацитидину
in vitro
у фракціях
печінки
людини
показало, що азацитидин
не метаболізується
ферментами
цитохрому Р450
(CYP). Азацитидин
зазнає
спонтанного
гідролізу та
дезамінування,
опосередкованого
цитидиндезаміназою.

Опубліковані
дослідження
вказують на
те, що
основним
шляхом
виведення азацитидину
та його
метаболітів
є екскреція
із сечею. Після
внутрішньовенного
введення
радіоактивного
азацитидину
5
онкологічним
пацієнтам
кумулятивна
екскреція із
сечею
становила 85 %
радіоактивної
дози.
Виведення з
калом
становило < 1 %
введеної
радіоактивності
протягом
3 днів.
Середнє
виведення
радіоактивності
з сечею після
підшкірного 14C-азацитидину
із сечею
після
підшкірного
введення
становило 50 %.
Середній
період напіввиведення
загальної
радіоактивності
(азацитидину
та його
метаболітів)
був подібним
після
внутрішньовенного
та
підшкірного введення,
приблизно 4
години.

Особливі
популяції

Вплив
печінкової
недостатності,
статі, віку
або раси
пацієнта на
фармакокінетику
внутрішньовенного
та
підшкірного
введення азацитидину
офіційно не
досліджували.

Ниркова
недостатність

У дорослих
пацієнтів з
онкологічним
захворюванням
фармакокінетику
азацитидину
у 6 пацієнтів
з нормальною
функцією
нирок (CLcr > 80
мл/хв) та 6
пацієнтів з
тяжкою
нирковою
недостатністю
(CLcr < 30 мл/хв)
порівнювали
після
щоденного
підшкірного
введення азацитидину
(з 1-го по 5-й
день) у дозі 75
мг/м2/добу.
Тяжка
ниркова
недостатність
збільшувала
експозицію азацитидину
приблизно на
70 % після
одноразового
та на 41 % після
багаторазового
підшкірного
введення. Це
збільшення
експозиції
не корелювало
зі збільшенням
небажаних
явищ.
Експозиція
була подібною
до
експозиції у
пацієнтів з
нормальною функцією
нирок, які
отримували  азацитидин
у дозі 100 мг/м2.

Клінічні
характеристики

Показання

Азацитидин для
ін’єкцій
показаний
для
лікування дорослих
пацієнтів із
такими
підтипами
франко-американсько-британського
(ФАБ) мієлодиспластичного
синдрому:
рефрактерна
анемія (РА)
або рефрактерна
анемія з
кільчастими сидеробластами
(якщо
супроводжується
нейтропенією
або тромбоцитопенією
або потребує
переливання
крові),
рефрактерна
анемія з
надлишком бластів
(РАНБ),
рефрактерна
анемія з
надлишком бластів у
стадії
трансформації
(РАНБ-Т) та
хронічний мієломоноцитарний
лейкоз (ХМЛ).

Протипоказання

Підвищена
чутливість
до діючої
речовини або
до будь-якої
з допоміжних
речовин
лікарського
засобу.

Поширені
злоякісні
пухлини
печінки.

Взаємодія
з іншими
лікарськими засобами
та інші види
взаємодій

Формальних
клінічних
досліджень
лікарської
взаємодії з азацитидином
не
проводилося.

Дослідження
in vitro

Ферменти
цитохрому Р450
(CYP).
Дослідження in vitro
із
застосуванням
концентрацій
азацитидину
до 100 мкМ
(в/в Cmax = 10,6 мкМ) у мікросомах
печінки
людини
показало, що азацитидин
не спричиняє
пригнічення ізоформ CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 або CYP2E1
при клінічно
досяжних
концентраціях.

Дослідження
in vitro
з
культивованими
гепатоцитами
людини вказують
на те, що азацитидин
у
концентраціях
від 1,0 до 100 мкМ
не індукує CYP 1A2, 2C19
або 3A4/5.

Транспортні
системи.
Дослідження in vitro з
клітинами LLC-PK1,
що
продукують                         P-глікопротеїн
(P-gp),
показало, що азацитидин
не є
субстратом
або
інгібітором
P-gp. Азацитидин
не пригнічує
білок
резистентності
до раку
молочної
залози (BCRP),
переносники
органічних
аніонів (OAT) OAT1 і OAT3,
поліпептиди,
що
транспортують
органічні
аніони (OATP) OATP1B1 і OATP1B3,
або
переносники
органічних
катіонів (OCT) OCT2 у клінічно
значущих
концентраціях.

Особливості
застосування

Ризики
у разі заміни
іншими
лікарськими
формами азацитидину

Через
відмінності
у фармакокінетичних
параметрах
рекомендована
доза та схема
застосування
азацитидину
у формі розчину
для ін’єкцій
можуть
відрізнятися
від таких для
пероральної
форми азацитидину.

Застосування
лікарського
засобу у
вигляді розчину
для ін’єкцій у
дозах, які
призначено
для
перорального
застосування
азацитидину,
може
призвести до
летальних
побічних реакцій.
Навпаки,
лікування
пацієнтів,
які приймають
азацитидин
перорально,
дозами,
рекомендованими
для ін’єкцій,
може бути
неефективним.

Не
замінювати
цей
лікарський
засіб
пероральними
формами азацитидину
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Анемія, нейтропенія
та тромбоцитопенія

Азацитидин
викликає
анемію, нейтропенію
і тромбоцитопенію,
у дорослих
пацієнтів з МДС,особливо
протягом
перших двох
циклів.
За
необхідності
слід
проводити
повний аналіз
крові для
моніторингу
відповіді на
лікування і
токсичності
препарату,
але як мінімум
– перед
кожним
циклом
лікування. У
дорослих
пацієнтів після
першого
циклу
застосування
азацитидину
в
рекомендованій
дозі для
наступних
циклів дозу
препарату
слід
зменшити або
відстрочити
введення з
огляду на низький
рівень
кількості
клітин
(надир) та на
гематологічну
відповідь.

Гепатотоксичність
у пацієнтів з
тяжкою печінковою
недостатністю

Оскільки
азацитидин
є потенційно гепатотоксичним
для
пацієнтів із
тяжкою
печінковою
недостатністю,
потрібно
проявляти
обережність
щодо
пацієнтів, у
яких наявні
захворювання
печінки. Безпека
та
ефективність
застосування
азацитидину
у пацієнтів
із
печінковою
недостатністю
не вивчалися.
Повідомляли,
що під час
лікування у
пацієнтів з
високим
пухлинним
навантаженням
через
метастатичне
захворювання
розвивалася
прогресивна
печінкова
кома з
летальним
наслідком,
особливо у
пацієнтів із
базальним
рівнем
альбуміну сироватки
< 30 г/л. Азацитидин
протипоказаний
пацієнтам із
поширеними злоякісними
пухлинами
печінки. Перед
початком
лікування та
під час кожного
циклу
необхідно
контролювати
лабораторні
показники
функції
печінки. Безпека
та
ефективність
застосування
азацитидину
у пацієнтів з
МДС та
печінковою
недостатністю
не вивчалися,
оскільки ці
пацієнти були
виключені з
клінічних
досліджень.

Ниркова
недостатність

У
пацієнтів,
яких
лікували
внутрішньовенним
азацитидином
у комбінації
з іншими
засобами
хіміотерапії
для
лікування
станів, не
пов’язаних з
МДС, повідомляли
про ниркові
порушення
від
підвищеного
рівня
креатиніну
сироватки до
ниркової
недостатності
і летального
наслідку. У 5
пацієнтів із
хронічним мієлогенним
лейкозом
(ХМЛ), яких
лікували азацитидином
і етопозидом,
розвинувся
нирковий канальцевий
ацидоз, що
визначався
як зниження
бікарбонату
сироватки
крові до
< 20 ммоль/л у
зв’язку з
лужною
реакцією
сечі та гіпокаліємією
(калій
сироватки
крові
< 3 ммоль/л).
Якщо виникає
непояснене
зниження
рівня
бікарбонату
сироватки
крові
(< 20 ммоль/л) або
підвищення
креатиніну
сироватки
крові або
азоту
сечовини
крові, слід
зменшити
дозу або
відстрочити
застосування.
Потрібно
контролювати
рівень
креатиніну
та електролітів
у сироватці
крові до
початку терапії
та під час
кожного
циклу. При
незрозумілому
зниженні
рівня
бікарбонату
в сироватці
крові < 20 ммоль/л
або
підвищення
рівня
сечовини або
креатиніну в
сироватці
крові слід
зменшити
дозу або припинити
застосування
лікарського
засобу.

Пацієнти
з нирковою
недостатністю
можуть мати
підвищений
ризик
розвитку
ниркової
токсичності.
Крім того, азацитидин
та його
метаболіти
виводяться
переважно нирками.
Тому слід
ретельно
спостерігати
за такими
пацієнтами
щодо
токсичності.
Пацієнти з
МДС та
нирковою
недостатністю
були
виключені з
клінічних
досліджень.

Синдром
лізису
пухлини

Азацитидин може
спричинити
летальний
або тяжкий
синдром
лізису
пухлини, у
тому числі у
пацієнтів з
МДС. Синдром
лізису
пухлини може
виникнути,
незважаючи
на супутнє
застосування
алопуринолу.
Необхідно
оцінити
початковий
ризик та проводити
моніторинг і
лікування за
необхідності.

Ембріофетальна
токсичність

З огляду
на механізм
дії та дані,
отримані у
дослідженнях
на тваринах, азацитидин
може завдати
шкоди плоду
при введенні
вагітній
жінці. Азацитидин,
який вводили
вагітним
щурам
одноразово внутрішньоочеревинно
у дозі, що
становила
приблизно 8 %
від рекомендованої
добової дози
для людини,
викликав
загибель та
аномалії
плода.
Вагітних жінок
потрібно
повідомити
про
потенційний
ризик для
плода. Жінкам
із
репродуктивним
потенціалом,
які
лікуються азацитидином,
слід
використовувати
ефективну
контрацепцію
під час лікування
та протягом 6
місяців
після його закінчення.
Чоловіки, які
лікуються азацитидином,
і їхні
статеві
партнерки
репродуктивного
віку повинні
використовувати
ефективну
контрацепцію
під час
лікування та
протягом 3
місяців
після його
закінчення.

Застосування
у період вагітності
або
годування
груддю

Вагітність

Резюме
ризиків

Виходячи
з механізму
дії та
результатів
досліджень
на тваринах, азацитидин
може
становити
загрозу для
плода при
застосуванні
вагітним
жінкам. Дані
щодо застосування
азацитидину
вагітним
жінкам
відсутні. Азацитидин
проявляв тератогенну
дію та
спричиняв
ембріональну
летальність
у тварин у
дозах, нижчих
за
рекомендовану
добову дозу
для людини
(див. розділ
«Особливості
застосування»).
Слід
проінформувати
вагітних
жінок про
потенційний
ризик для
плода. Фонова
частота
основних
вроджених
вад розвитку
та викиднів для
зазначеної
популяції
невідома.

Усі
вагітності
мають
фоновий
ризик вроджених
вад розвитку,
загибелі або
інших несприятливих
наслідків. У
загальній
популяції
оціночний
фоновий
ризик серйозних
вроджених
вад розвитку
та викиднів
при клінічно діагностованій
вагітності
становить
2–4 % та 15–20 %
відповідно.

Дослідження

Ранні
дослідження ембріотоксичності
на мишах
виявили 44 %
частоту
внутрішньоутробної
загибелі
ембріонів
(підвищена
резорбція)
після
одноразової
внутрішньоочеревинної
ін’єкції
6 мг/м2
(приблизно 8 %
від
рекомендованої
добової дози
для людини в
перерахунку
на мг/м2) азацитидину
на 10-й день гестації.
Аномалії
розвитку
головного
мозку були виявлені
у мишей,
які
отримували азацитидин
на 15-й день
вагітності
або до цього
у дозах від 3
до 12 мг/м2
(приблизно 4–16 %
від
рекомендованої
добової дози
для людини в
перерахунку
на мг/м2).

При
внутрішньовенному
введенні
щурам на 4–8-й
день
вагітності (постімплантаційний
період) у
дозі 6 мг/м2 (приблизно
8 % від
рекомендованої
добової дози
для людини в
перерахунку
на мг/м2) азацитидин
чинив явну ембріотоксичну
дію, хоча
лікування у передімплантаційний
період (на 1–3-й
день
вагітності)
не мало
негативного
впливу на
ембріони. Азацитидин
спричиняв
множинні
аномалії
розвитку плода
у щурів після
одноразового
введення внутрішньовенної
дози від 3 до 12
мг/м2
(приблизно 8 %
від
рекомендованої
добової дози
для людини в
перерахунку
на мг/м2) на 9-й, 10-й,
11-й або 12-й день гестації.
У цьому
дослідженні азацитидин
спричиняв
загибель
плода при
введенні в дозах
від 3 до 12 мг/м2
на 9-й та 10-й дні гестації;
середня
кількість
живих тварин
у посліді знижувалася
до 9 % від
контролю при
введенні
найвищої
дози на 9-й
день гестації.
Аномалії
розвитку
плода
включали:
аномалії ЦНС
(екзенцефалія
/ енцефалоцеле),
аномалії
кінцівок (мікромелія,
клишоногість,
синдактилія, олігодактилія)
та інші (мікрогнатія,
гастрошизис,
набряки та
аномалії ребер).

Годування
груддю

Інформація
щодо наявності
азацитидину
в грудному
молоці,
впливу азацитидину
на немовлят,
яких годують
груддю, або
впливу азацитидину
на
вироблення
молока
відсутня.
Оскільки багато
лікарських
засобів
виділяються
в грудне
молоко, а
також через
потенційну канцерогенність
азацитидину,
виявлену в
дослідженнях
на тваринах,
і можливість
серйозних
побічних
реакцій у немовлят,
які
перебувають
на грудному
вигодовуванні,
не
рекомендується
годувати
груддю під
час
лікування азацитидином
і протягом одного
тижня після
прийому
останньої
дози
препарату.

Жінки
та чоловіки репродуктивного
віку

На
основі
механізму
дії та
результатів
досліджень
на тваринах азацитидин
може
спричинити
шкоду для
плода при
застосуванні
вагітній
жінці.

Тестування
на
вагітність

Перед
початком
застосування
азацитидину
слід
перевірити
жінок
репродуктивного
віку на
наявність
вагітності.

Контрацепція

Жінки

Жінки
репродуктивного
віку повинні
використовувати
ефективні
засоби
контрацепції
під час
лікування азацитидином
та протягом 6
місяців
після застосування
останньої
дози.

Чоловіки

Чоловікам
слід
порекомендувати
не планувати
зачаття
дитини під
час
лікування та
використовувати
ефективні
засоби
контрацепції
під час
лікування та
протягом
щонайменше 3
місяців
після нього.

Фертильність

За
даними
спостережень
на тваринах, азацитидин
може
впливати на
чоловічу або
жіночу фертильність.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами

Азацитидин має
незначний
або помірний
вплив на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або роботі з
іншими
механізмами.
Повідомляли
про випадки
втоми при
застосуванні
азацитидину.
Тому
рекомендується
бути
обережним
при керуванні
автотранспортом
або роботі з
іншими
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози

Лікарський
засіб не слід
замінювати
пероральним азацитидином.
Через
відмінності
в експозиції
рекомендації
щодо доз та
графіку
застосування
перорального
азацитидину
відрізняються
від
рекомендацій
для ін’єкційного
азацитидину.

Перший
цикл
лікування
для дорослих

Рекомендована
початкова
доза для
першого
циклу
лікування
для всіх
пацієнтів
незалежно
від
базальних
лабораторних
гематологічних
показників –
75 мг/м2 у
вигляді
підшкірної
ін’єкції або
внутрішньовенно,
щодня
упродовж 7
днів.

Пацієнтам
необхідна премедикація
протиблювальними
засобами для
попередження
нудоти і
блювання.

Перед
першою дозою потрібно
зробити
загальний
аналіз крові,
печінкові
біохімічні
проби та
визначити
рівень креатиніну
в сироватці
крові.

Наступні
цикли
лікування
для дорослих

Повторювати
цикли кожні 4
тижні. Дозу
можна
підвищити до
100 мг/м2, якщо
після 2
циклів
лікування
позитивного ефекту
не
відзначається,
а також за
відсутності
симптомів
токсичності,
за винятком нудоти
і блювання. Рекомендовано
проводити не
менше 4–6
циклів
лікування.
Терапію слід
продовжувати,
поки вона
приносить
користь
пацієнту, або
до
прогресування
захворювання.

Слід
спостерігати
за
пацієнтами
щодо гематологічної
відповіді / токсичності
і ниркової
токсичності.

Корекція
дози на
основі
гематологічних
лабораторних
показників

·
Для
дорослих
пацієнтів з
вихідним
рівнем лейкоцитів
(на початку
лікування) ≥3
х109/л
абсолютна
кількість нейтрофілів
(АКН) ≥1,5 х109/л і
тромбоцитів ≥75
х109/л потрібно
скоригувати
дозу
наступним
чином,
виходячи з
кількості у
надирі
(найнижча
кількість)
для кожного
конкретного
циклу:

Таблиця 1

Кількість
у надирі

% дози в
наступному
циклі

АКН ( × 109 /л)

Тромбоцити
(× 109 /л)

<0,5

<25

50 %

0,5–1,5

25–50

67 %

>1,5

>50

100 %

·
Для
дорослих
пацієнтів, у
яких
вихідний рівень
лейкоцитів <3 х109/л, АКН
<1,5 х109/л
або
тромбоцитів <75 х109/л,
базову дозу
коригують на
основі
показників
надиру та клітинності
біопсії
кісткового
мозку на
момент надиру,
як зазначено
нижче, за
винятком
випадків,
коли
спостерігається
чітке
покращення диференціювання
(відсоток
зрілих
гранулоцитів
вищий, а AКН
вищий, ніж на
початку цього
курсу) на
момент
наступного
циклу, і в цьому
випадку
продовжують
застосування
поточної
дози.

Таблиця
2

Зниження
кількості
лейкоцитів
або тромбоцитів
у % від
вихідного
рівня

Кістковий
мозок

Клітинність
біопсії під
час надиру

30–6

15–30

<15

50–75

>75

% Доза
в
наступному
циклі

100

50

33

75

50

33

Якщо
досягнутий
надир, як
визначено в
таблиці вище,
наступний
курс
необхідно
провести
через 28 днів
після
початку
попереднього
курсу за
умови, що
кількість
лейкоцитів і
тромбоцитів
більше ніж на
25 % перевищує
надир і
продовжує
зростати.
Якщо на 28-й
день не спостерігається
збільшення
більш ніж на 25 %
від надиру, потрібно
повторно
оцінювати
показники
кожні 7 днів.
Якщо
підвищення
на 25 % не
спостерігається
на 42-й день, слід
зменшити
заплановану
дозу на 50 %.

Корекція
дозування на
основі
функції нирок
та рівня
електролітів
у сироватці
крові

Якщо
виникає
непояснене
зниження
рівня
бікарбонату
сироватки
крові до менш
ніж 20 ммоль/л,
дозу слід
зменшити на 50 %
у наступному
циклі. Якщо
виникає
непояснене
підвищення
креатиніну
сироватки
крові або
азоту
сечовини
крові у 2 або
більше рази
вище
базальних
показників і
більше
найвищої
межі норми
(НМН), слід відтермінувати
початок
наступного
циклу, поки
показники не
повернуться
до нормальних
або
базальних, а
дозу слід
зменшити на 50 % у
наступному
циклі
лікування.

Пацієнти
літнього
віку

Відомо,
що азацитидин
та його
метаболіти
значною
мірою
виводяться
нирками, і
ризик
токсичних
реакцій на цей
препарат
може бути
вищим у
пацієнтів з порушенням
функції
нирок.
Оскільки
пацієнти
літнього
віку частіше
мають
знижену функцію
нирок, слід
ретельно
підбирати
дозу та
контролювати
функцію
нирок.

Приготування
суспензії азацитидину

Азацитидин є
цитотоксичним
препаратом.
Як з іншими
потенційно
токсичними
сполуками,
необхідна
обережність
при
маніпуляціях
з препаратом
та
приготуванні
суспензій.

Флакон,
що містить азацитидин,
призначений
для
одноразового
використання
і не містить
консервантів.
Невикористані
залишки
препарату з
флакона слід
належним
чином
утилізувати.
Не зберігати
невикористані
залишки
препарату
для подальшого
застосування.

Інструкції
для
підшкірного
застосування
препарату

Азацитидин потрібно
розводити в
асептичних
умовах за
допомогою 4
мл
стерильної
води для
ін’єкцій для
отримання
концентрації
25 мг/мл.
Розчинник
повільно
вводити у
флакон. Енергійно
струшувати
або обертати
флакон для отримання
однорідної
суспензії.
Суспензія
буде
каламутною.
Не
фільтрувати
суспензію
після
розведення,
відновлення,
тому що при
фільтрації
можна
видалити
діючу речовину.

Приготування
для
негайного
підшкірного застосування
препарату

Для доз,
що
потребують
більше ніж 1
флакон, розділити
дозу порівну
між шприцами
(наприклад,
доза 150 мг = 6 мл, 2
шприци по 3 мл
у кожному шприці)
та ввести у
дві окремі
ділянки.
Через залишки
у флаконі та
голці може
бути неможливо
витягти всю
суспензію з
флакона.
Препарат
можна
зберігати
при
кімнатній температурі
до 1 години,
але його
необхідно ввести
протягом 1
години після
відновлення.

Приготування
препарату
для
підшкірного введення
із затримкою
застосування

Відновлений
препарат
можна
зберігати у флаконі
або набрати у
шприц. Для
доз, що потребують
більше ніж 1
флакон,
розподіліть
дозу порівну
між шприцами
(наприклад,
доза 150 мг = 6 мл, 2
шприци по 3 мл
у кожному) та
введіть у дві
окремі
ділянки.
Через
утримання у
флаконі та
голці може
бути
неможливо витягти
всю
суспензію з
флакона.

Препарат
необхідно
негайно
охолодити. У
таблиці
нижче
наведено
терміни
зберігання
стабільності
суспензії
залежно від
температури
розчинника
для
відстроченого
підшкірного
введення.

Після
вилучення з
холодильника
суспензії
можна дати
можливість
врівноважитися
до кімнатної
температури
протягом 30
хвилин перед
введенням.

Підшкірне
застосування

Для
отримання
однорідної
суспензії
вміст шприца
слід знову
суспендувати
перед самим
застосуванням.
Щоб повторно
суспендувати,
слід
енергійно
обертати
шприц між долонями
до отримання
однорідної
каламутної
суспензії. Азацитидин
у вигляді
суспензії
вводити
підшкірно. Слід
міняти
ділянки для
кожної
ін’єкції (стегно,
живіт або надпліччя).
Нові
ін’єкції потрібно
робити на
відстані
принаймні не
менше 1 см від
попередньої
ділянки і
ніколи – на
ділянках, де
шкіра
подразнена, є
синці,
почервоніння
або
затвердіння.
Після
розчинення
суспензію не
фільтрувати.

Таблиця
3

Стабільність
суспензії: терміни
зберігання
залежно від
температури
розчинника
для забезпечення
стабільності
суспензії

Стабільність
суспензії / терміни
зберігання

Розчинник

Зберігання

Температура/тривалість

Кімнатна
температура
(25 °C)

Стерильна
вода для
ін'єкцій

Зберігати
при
кімнатній
температурі
25 °C до 1 години
або в холодильнику
при
температурі
від 2 до 8 °C до 8
годин

У
холодильнику
(від 2 до 8 °C)

Стерильна
вода для
ін’єкцій

Зберігати
в
холодильнику
при
температурі
від 2 до 8 °C до 22
годин

Інструкції
для
внутрішньовенного
введення

Після
відновлення розчин
повинен бути
прозорий та
безбарвний,
вільний від
видимих
механічних
включень.

Слід
візуально
оглянути
парентеральний
засіб перед
застосуванням
на
відсутність
часток і
знебарвлення,
коли розчин і
упаковка
дозволяють
це зробити.
Не
застосовувати
препарат,
якщо є ознаки
наявності
твердих часток
або зміни
кольору.

Дорослі
пацієнти з
МДС

Взяти
необхідну
кількість
флаконів
лікарського
засобу для
отримання
бажаної дози.
Розвести
вміст
кожного
флакона 10 мл
стерильної
води для
ін’єкцій.
Слід
енергійно струшувати
або обертати
флакон, поки
всі тверді
частки не
розчиняться.
Отриманий
розчин
містить 10
мг/мл азацитидину
і має бути
прозорим.

Набрати
у шприц
потрібну
кількість
розчину азацитидину
для
застосування
бажаної дози
і ввести в 50–100
мл пакет для інфузій з
0,9 % розчином
хлориду
натрію для
ін’єкцій або
з розчином Рінгера (лактатним).

Внутрішньовенне
введення

Розчин
азацитидину
вводять
внутрішньовенно,
всю дозу
вводять
упродовж 10–40
хвилин.
Необхідно
завершити введення
впродовж 1
години після
розведення
ампули азацитидину.

Стабільність
розчину. Азацитидин
для ін'єкцій,
відновлений
та
розведений
для
внутрішньовенного
введення,
можна зберігати
при
температурі
25 °C, але
введення
необхідно
завершити
протягом 1
години після
відновлення.

Діти

Безпека та
ефективність
застосування
азацитидину дітям з
МДС не
встановлені.

Передозування

Під час
досліджень
повідомляли
про один випадок
передозування
азацитидином.
У пацієнта
виникла
діарея,
нудота і
блювання
після
отримання
одноразової
внутрішньовенної
дози
приблизно 290
мг/м2, що
майже в 4 рази
вище за
рекомендовану
початкову
дозу.

У разі
передозування
за пацієнтом
слід спостерігати,
зробити
необхідні
аналізи крові
і за
необхідності
надати
підтримувальне
лікування.
Специфічного
антидоту при передозуванні
немає.

Побічні
реакції

-       Анемія,
нейтропенія
та тромбоцитопенія.

-       Гепатотоксичність
у пацієнтів з
тяжкою попередньою
печінковою
недостатністю.

-       Ниркова
токсичність.

-
Синдром
лізису
пухлини.

Ці
побічні
реакції
описані в
розділі «Особливості
застосування».

Досвід
клінічних
досліджень

Оскільки
клінічні
дослідження
проводяться
в дуже різних
умовах,
частоту
побічних реакцій,
що
спостерігаються
в клінічних дослідженнях
одного
препарату, не
можна безпосередньо
порівнювати
з частотою
побічних
реакцій у
клінічних
дослідженнях
іншого
препарату, і
вона може не
відображати
частоту, що
спостерігається
в
практичному
застосуванні.

Мієлодиспластичний синдром

Наведені
нижче дані
відображають
експозицію азацитидину
у 443 пацієнтів
з МДС з 4
клінічних
досліджень. Дослідження
1 було
контрольованим
дослідженням
з
підтримуючою
терапією
(підшкірне
введення),
дослідження 2
і 3 були
дослідженнями
з одним
пацієнтом
(одне з
підшкірним введенням
і одне з
внутрішньовенним
введенням), а
дослідження 4
було
міжнародним рандомізованим
дослідженням
(підшкірне
введення).

У
дослідженнях
1, 2 і 3 азацитидин
отримували 268
пацієнтів, у
тому числі 116
пацієнтів –
протягом
6 циклів
(приблизно 6
місяців) або більше
і 60 пацієнтів
– протягом
більше 12
циклів
(приблизно
один рік). Азацитидин
вивчався
переважно в
контрольованих
і неконтрольованих
дослідженнях
з підтримуючою
терапією (n = 150
та n = 118
відповідно).
У
дослідженнях
підшкірного застосування
(n = 220) брали
участь
пацієнти
віком від 23 до 92
років (у
середньому 66,4
року), 68 % –
чоловіки та 94 %
– жінки, які
мали МДС або
ГМЛ. У
дослідженні
внутрішньовенного
введення (n = 48) брали
участь
пацієнти
віком від 35 до 81
року (в
середньому 63,1
року), 65 % – жінки,
100 % – жінки.
Більшість
пацієнтів
отримували
середньодобові
дози від 50 до 100 мг/м2.

У
дослідженні 4
азацитидин
отримували 175
пацієнтів з
МДС високого
ризику
(переважно
підтипи РАНБ та РАНБ-Т), з
них 119
пацієнтів
отримували
терапію протягом
6 або більше
циклів, а 63 –
щонайменше протягом
12 циклів.
Середній вік
цієї
популяції
становив 68,1
року (в
діапазоні
від 42 до 83
років), 74 % –
чоловіки та 99 % –
жінки.
Більшість
пацієнтів
отримували
добову дозу азацитидину
75 мг/м2.

Найчастіші
побічні
реакції (при
підшкірному
або
внутрішньовенному
введенні) у
дорослих
пацієнтів з
МДС: нудота,
анемія, тромбоцитопенія,
блювання, пірексія,
лейкопенія,
діарея,
еритема в
місці ін’єкції,
запор, нейтропенія,
екхімоз.
Найчастішими
побічними
реакціями
при внутрішньовенному
введенні
також були петехії,
ригідність,
слабкість та гіпокаліємія.

Побічні
реакції, що
найчастіше (>2
%) призводили
до
необхідності
клінічного
втручання (підшкірне
або
внутрішньовенне
введення) у
дорослих
пацієнтів з
МДС:

Припинення:
лейкопенія, тромбоцитопенія,
нейтропенія.

Утримання
дози:
лейкопенія, нейтропенія,
тромбоцитопенія,
пірексія,
пневмонія, фебрильна
нейтропенія.

Знижена
доза:
лейкопенія, нейтропенія,
тромбоцитопенія.

У
таблиці 4
представлено
побічні
реакції, що
виникли
щонайменше у
5 % пацієнтів,
які отримували
азацитидин
(підшкірно) у
дослідженнях
1 і 2. Важливо
зазначити, що
тривалість
експозиції
була довшою у
групі, яка
отримувала азацитидин,
ніж у групі
спостереження:
пацієнти
отримували азацитидин
у середньому протягом
11,4 місяця, тоді
як середній
час у групі
спостереження
становив 6,1
місяця.

Таблиця
4

Найчастіші
побічні
реакції (≥ 5 %
пацієнтів,
які
отримували азацитидин
підшкірно;
дослідження
1 і 2)

Кількість
(%) пацієнтів

Системи
органів

Загальноприйнятий
терміна

Весь азацитидинb

(N = 220)

Спостереження
с

(N = 92)

Порушення
з боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Анемія

153
(70)

59
(64)

Загострення
анемії

12
(6)

5
(5)

Фебрильна нейтропенія

36
(16)

4
(4)

Лейкопенія

106
(48)

27
(29)

Нейтропенія

71
(32)

10
(11)

Тромбоцитопенія

144
(66)

42
(46)

Шлунково-кишкові
порушення

Абомінальний біль

26
(12)

1
(1)

Запор

74
(34)

6
(7)

Діарея

80
(36)

13
(14)

Кровотеча
з ясен

21
(10)

4
(4)

Рідкі
випорожнення

12
(6)

0

Кровотеча
ротової
порожнини

11
(5)

1
(1)

Нудота

155       (71)

16
(17)

Стоматит

17
(8)

0

Блювання

119
(54)

5
(5)

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення

Біль
у грудях

36
(16)

5
(5)

Синці
в місці
ін’єкції

31
(14)

0

Еритема
в місці
ін’єкції

77
(35)

0

Гранульома
в місці
ін’єкції

11
(5)

0

Біль
у місці
ін’єкції

50
(23)

0

Зміни
пігментації
в місці
ін’єкції

11
(5)

0

Свербіж
у місці
ін’єкції

15
(7)

0

Реакція
в місці
ін’єкції

30
(14)

0

Набряк
у місці
ін’єкції

11
(5)

0

Летаргія

17
(8)

2
(2)

Нездужання

24
(11)

1
(1)

Гіпертермія

114      (52)

28
(30)

Інфекції
та інвазії

Назофарингіт

32
(15)

3
(3)

Пневмонія

24       (11)

5
(5)

Інфекція
верхніх
дихальних
шляхів

28
(13)

4
(4)

Травми,
отруєння та
процедурні
ускладнення

Післяопераційна
кровотеча

13
(6)

1
(1)

Розлади
обміну
речовин і
харчування

Анорексія

45
(21)

6
(7)

Порушення
з боку
опорно-рухового
апарату та
сполучної
тканини

Артралгія

49       (22)

3
(3)

Біль
у грудній
клітці

11       (5)

0

Міалгія

35       (16)

2
(2)

Порушення
з боку
нервової
системи

Запаморочення

41
(19)

5      (5)

Головний
біль

48
(22)

10      (11)

Психічні
порушення

Тривога

29
(13)

3      (3)

Безсоння

24
(11)

4       (4)

Респіраторні,
торакальні
та медіастинальні
порушення

Задишка

64
(29)

11     (12)

Порушення
з боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Суха
шкіра

11
(5)

1
(1)

Ехімоз

67
(31)

14       (15)

Еритема

37      (17)

4
(4)

Висип

31
(14)

9
(10)

Шкірний
вузлик

11
(5)

1       (1)

Кропив’янка

13
(6)

1      (1)

Порушення
з боку судин

Гематома

19       (9)

0

Артеріальна
гіпотензія

15      (7)

2       (2)

Петехії

52       (24)

8
(9)

а Кілька
однакових
бажаних
термінів
для пацієнта
враховуються
лише один
раз у кожній
групі
лікування.

b Включає
побічні
реакції від
усіх
пацієнтів,
які зазнали
впливу азацитидину,
включаючи
пацієнтів
після
переходу із
спостереження.

с Включає
побічні
реакції
лише за
період спостереження;
виключає
будь-які
побічні реакції
після
переходу на азацитидин.

У
таблиці 5
представлено
побічні
реакції, що
виникали
щонайменше у
5 % пацієнтів,
які отримували
лікування азацитидином
у
дослідженні
4. Як і в
дослідженнях
1 і 2, описаних
вище,
тривалість
лікування азацитидином
була довшою
(в середньому
12,2 місяця)
порівняно з
найкращою
підтримуючою
терапією (в
середньому 7,5
місяця).

Таблиця 5

Найчастіші
побічні
реакції

(≥
5 % у пацієнтів,
які
отримували
лікування азацитидином.

Пацієнти
та відсоток
із
реакціями NCI CTC 3/4
ступеня;
Дослідження
4)

Будь-яка
оцінка

Оцінка
3/4

Класифікація
за
системами
органів

Загальноприйнятий
терміна

Азацитидин

(N = 175)

Тільки
підтримуюча
терапія

(N = 102)

Азацитидин

(N = 175)

Тільки
підтримуюча
терапія

(N = 102)

Порушення
з боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Анемія

90 (51)

45 (44)

24 (14)

9 (9)

Фебрильна нейтропенія)

24 (14

10 (10)

22 (13)

7 (7)

Лейкопенія

32 (18)

2 (2)

26 (15)

1 (1)

Нейтропенія

115 (66)

29 (28)

107 (61)

22 (22)

Тромбоцитопенія

122 (70)

35 (34)

102 (58)

29 (28)

Шлунково-кишкові
порушення

Біль у
животі

22 (13)

7 (7)

7 (4)

0

Запор

88 (50)

8 (8)

2 (1)

0

Диспепсія

10 (6)

2 (2)

0

0

Нудота

84 (48)

12 (12)

3 (2)

0

Блювання

47 (27)

7 (7)

0

0

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення

Втома

42 (24)

12 (12)

6 (3)

2 (2)

Синці
в місці
ін’єкції

9 (5)

0

0

0

Еритема
в місці
ін'єкції

75 (43)

0

0

0

Гематома
в місці
ін'єкції

11 (6)

0

0

0

Ущільнення
в місці
ін’єкції

9 (5)

0

0

0

Біль
у місці
ін'єкції

33 (19)

0

0

0

Висип
у місці
ін'єкції

10 (6)

0

0

0

Реакція
в місці
ін'єкції

51 (29)

0

1 (1)

0

Гіпертермія

53 (30)

18 (18)

8 (5)

1 (1)

Інфекції
та інвазії

Риніт

10 (6)

1 (1)

0

0

Інфекції
верхніх
дихальних
шляхів

16 (9)

4 (4)

3 (2)

0

Інфекції
сечовивідних
шляхів

15 (9)

3 (3)

3 (2)

0

Дослідження

Зниження
маси тіла

14 (8)

0

1 (1)

0

Розлади
обміну
речовин і
харчування

Гіпокаліємія

11 (6)

3 (3)

3 (2)

3 (3)

Порушення
з боку
нервової
системи

Летаргія

13 (7)

2 (2)

0

1 (1)

Психічні
порушення

Тривога

9 (5)

1 (1)

0

0

Безсоння

15 (9)

3 (3)

0

0

Порушення
з боку нирок
та
сечовидільної
системи

Гематурія

11 (6)

2 (2)

4 (2)

1 (1)

Респіраторні,
торакальні
та медіастинальні
порушення

Задишка

26 (15)

5 (5)

6 (3)

2 (2)

Задишка
при
фізичному
навантаженні

9 (5)

1 (1)

0

0

Фаринголарингеальний
біль

11 (6)

3 (3)

0

0

Порушення
з боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Еритема

13 (7)

3 (3)

0

0

Петехії

20 (11)

4 (4)

2 (1)

0

Свербіж

21 (12)

2 (2)

0

0

Висип

18 (10)

1 (1)

0

0

Порушення
з боку судин

Артеріальна
гіпертензія

15 (9)

4 (4)

2 (1)

2 (2)

а Кілька
повідомлень
про той
самий
загальноприйнятий
термін від
пацієнта
враховувалися
лише один
раз під час
кожного
лікування.

У
дослідженнях
1, 2 і 4 при
підшкірному
введенні азацитидину
побічні
реакції у
вигляді нейтропенії,
тромбоцитопенії,
анемії,
нудоти,
блювання,
діареї,
запору та еритеми
/ реакції у
місці ін’єкції
мали
тенденцію до
збільшення
частоти при
підвищенні
дози азацитидину.
Побічні
реакції, які
мали
тенденцію
бути більш
вираженими
протягом
перших 1–2
циклів
підшкірного
лікування,
порівняно з
наступними
циклами,
включали тромбоцитопенію,
нейтропенію,
анемію,
нудоту,
блювання,
реакцію у
місці ін’єкції
/ еритему / біль
/ синець,
запор, петехії,
запаморочення,
тривожність, гіпокаліємію
та безсоння.
Не
спостерігалося
жодних побічних
реакцій,
частота яких
зростала
протягом
лікування.

Загалом,
побічні
реакції були
подібними у дослідженнях
внутрішньовенного
та підшкірного
введення.
Побічні
реакції, які,
як виявилося,
були пов’язані
саме з
внутрішньовенним
шляхом введення,
включали
реакції у
місці інфузії
(наприклад,
еритему або
біль) та
реакції у місці
катетера
(наприклад,
інфекцію,
еритему або
крововилив).

У
клінічних
дослідженнях
азацитидину
для
підшкірного
або
внутрішньовенного
введення
повідомлялося
про такі
серйозні побічні
реакції, що
виникали з
частотою < 5 % (і
не описані в
таблицях 4
або 5):

Порушення
з боку крові
та
лімфатичної
системи:
агранулоцитоз,
недостатність
кісткового
мозку, панцитопенія,
спленомегалія.

Порушення
з боку серця:
фібриляція
передсердь,
серцева
недостатність,
застійна
серцева
недостатність,
кардіореспіраторна
недостатність,
зупинка,
застійна
кардіоміопатія.

Порушення
з боку
органів зору:
крововилив в
очі.

Шлунково-кишкові
порушення: дивертикуліт,
шлунково-кишкова
кровотеча,
мелена, периректальний
абсцес.

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення:
кровотеча у
місці
катетера,
загальний
фізичний
стан,
погіршення
самопочуття,
синдром
системної
запальної
реакції.

Гепатобіліарні
порушення:
холецистит.

Порушення
імунної
системи:
анафілактичний
шок, гіперчутливість.

Інфекції
та інвазії: абсцес
кінцівки,
бактеріальна
інфекція, целюліт,
бластомікоз,
ураження
місця ін’єкції,
інфекція, клебсієльозний
сепсис, нейтропенічний
сепсис,
стрептококовий
фарингіт, клебсієльозна
пневмонія,
сепсис,
септичний
шок, стафілококова
бактеріємія,
стафілококова
інфекція,
токсоплазмоз.

Порушення
метаболізму
та
харчування:
зневоднення.

Порушення
з боку
кістково-м'язової
системи та
сполучної
тканини:
посилення
болю в
кістках,
м’язова
слабкість,
біль у шиї.

Новоутворення
доброякісні,
злоякісні та неуточнені:
лейкоз
шкіри.

Порушення
з боку
нервової
системи: крововилив
у мозок,
судоми,
внутрішньочерепний
крововилив.

Порушення
з боку нирок
та
сечовидільної
системи:
біль у
попереку,
ниркова
недостатність.

Респіраторні,
торакальні
та медіастинальні
порушення:
кровохаркання,
інфільтрація
легенів, пневмоніт,
респіраторний
дистрес.

Порушення
з боку шкіри
та
підшкірної
клітковини:
гангренозна
піодермія,
сверблячі
висипання,
ущільнення
шкіри.

Хірургічні
та медичні
процедури: холецистектомія.

Порушення
з боку судин:
ортостатична
гіпотензія.

Постмаркетинговий
досвід

Під
час постмаркетингового
застосування
азацитидину
були
виявлені
наступні
побічні
реакції. Оскільки
про ці
реакції
повідомляла
добровільно
невизначена
кількість
пацієнтів, не
завжди
можливо
достовірно
оцінити їх частоту
або
встановити
причинно-наслідковий
зв’язок із
впливом
препарату:

-
інтерстиціальна
хвороба
легень;

-
синдром
лізису
пухлини;

-
некроз
місця ін’єкції;

-
синдром Світа
(гострий фебрильний
нейтрофільний
дерматоз);

-
некротизуючий фасциїт
(включаючи
летальні
випадки);

-
синдром
диференціювання;

-
перикардіальний
випіт;

-
перикардит.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні
реакції

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
важливе
значення. Це
дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь / ризик
при
застосуванні
цього
лікарського
засобу.
Медичним та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки
підозрюваних
побічних реакцій
та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
Автоматизовану
інформаційну
систему з фармаконагляду
за
посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності. 2 роки.

Умови
зберігання

Зберігати
в
оригінальній
упаковці при
температурі
не вище 25 °С.
Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.

Несумісність

Внутрішньовенний
розчин
несумісний
із 5 % розчинами
декстрози, Геласпану
або
розчинами, що
містять
бікарбонат.
Вони можуть
потенційно
підвищити
швидкість деградації
азацитидину,
тому слід
уникати їх
сумісного
застосування.
Цей
лікарський
засіб не
можна
змішувати з іншими
лікарськими
засобами, за
винятком вказаних
у розділі
«Особливості
застосування».

Упаковка. По
1 флакону у
картонній
коробці.

Категорія
відпуску. за
рецептом.

Виробник.
МСН
Лабораторіс
Прайвіт
Лімітед.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності

Формулейшнз Дівіжн,
Юніт-ІІ, Севей № 1277
та з 1319 по 1324, Нандігама
(Вілледж), Нандігама
(Мандал), Рангаредді
Дістрікт,
Телангана,
509228, Індія.