MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D896AE.F8D93510" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІН= 057;ТРУКЦІЯ=

дл= 103; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ІЛАРІС

(ILARIS®= )

 

Ск= 083;ад:

діюча речовина: canakinumab;

1 флакон містить 150 мг канакінумаk= 3;у;

допоміж = 85;і речовини:= маніт, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориk= 6;у моногідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.=

=  

Лі= 082;арська форма. Ро= 079;чин для ін’єкці = 81;.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивості: розчин від безбарвногl= 6; до слабо коричнюватl= 6;-жовтого кольору.

 =

Фа= 088;макотерапе&= #1074;тична група. А&#= 1085;тинеопласт= ичні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Імуносупреl= 9;анти. Інгібітори = 10;нтерлейкін&#= 1091;. Ко&#= 1076; АТХ L04A C08.

 =

Фармаколог&= #1110;чні властивостo= 0;.

Фа= 088;макодинамі&= #1082;а.

М = 77;ханізм дії

К = 72;накінумаб є моноклоналn= 0;ним антитілом п = 86;вністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіl= 5;у-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаk= 3; специфічно зв’язуєтьсn= 3; з високою спорідненіl= 9;тю з людським IL-1 бета і нейтралізуn= 8; біологічну активність людського IL-1 бета, блокуючи його взаємодію з рецепторамl= 0; IL-1, тим самим запобігаючl= 0; активації IL-1 бета-індуко = 74;аного гена і продукуванl= 5;я запальних медіаторів.

Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;чні ефекти

Пері&= #1086;дичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), періодичниl= 1; синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора нек = 88;озу пухлин (TRAP-синдром), синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF)<= /o:p>

У клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із періоди = 95;ними синдромами, пов’язаним&= #1080; з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), періодичниl= 4; синдромом, пов’язаним = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), синдромом гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / де&= #1092;іцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейною середземноl= 4;орською лихоманкою (FMF= ), у яких відбуваєтьl= 9;я неконтрольl= 6;ваний викид IL-1 бета, спостерігаn= 8;ться швидка реакція на терапію канакінумаk= 3;ом, тобто лабораторнo= 0; показники, такі як високий рівень С-реа= 082;тивного білка (СРБ) і сироватковl= 6;го амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофіліk= 4; та тромбоци = 90;ів і лейкоцито = 79;, швидко нормалізувk= 2;лися.

 

Хвор&= #1086;ба Стілла (включаю = 95;и хворобу Стілла дорослого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA))=

Х = 74;ороба Стілла дорослого віку та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит є тяжким аутозапальl= 5;им вродженим захворюванl= 5;ям, спричинениl= 4; прозапальнl= 0;ми цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета.

Основні ознаки системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту включають лихоманку, висип, гепатосплеl= 5;омегалію, лімфаденопk= 2;тію, полісерозиm= 0; і артрит.

Л = 10;кування канакінумаk= 3;ом спричиняло швидке і стійке зменшення я = 82; суглобових, так і системних п = 88;оявів системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту зі значним скороченняl= 4; кількості запалених суглобів, послабленнn= 3;м лихоманки і зниженням гостроти реактивногl= 6; опору у біль= 096;ості пацієнтів.=

Пода&= #1075;ричний артрит

Причиною нападу подагричноk= 5;о артриту є кр= 080;стали уратів (моногідрат = 80; мононатрієk= 4;их уратів) у суглобах і навколишніm= 3; тканинах, як= 110; активізуютn= 0; резидентні макрофаги д = 83;я утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасомl= 0;. Активація макрофагів = 10; супутній підвищений викид
IL-1 бета призводять до гострої хворобливоo= 1; запальної реакції. Інш= 110; активатори природної імунної системи, так= 110; як ендогенн = 10; агоністи толл-подібн = 80;х рецепторів, можуть роби = 90;и внесок у транскрипцo= 0;йну активацію гена IL-1 бета, ініціюючи напад подагричноk= 5;о артриту. Після лікування канакінумаk= 3;ом маркери запалення С-реактивни = 81; білок (СРБ) і с= ироватковиl= 1;
амілоїд А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад, біль, набряк, почервонінl= 5;я) в ураженому суглобі швидко зникають.

К = 83;інічна ефективнісm= 0;ь і безпека=

П = 77;ріодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром)

Ефективніс&= #1090;ь та безпека препарату Іларіс були продемонстl= 8;овані у пацієнтів = 079; різним ступенем тяжкості захворюванl= 5;я і різними фенотипами (= 091; тому числі тяжких форм сімейного холодового аутозапальl= 5;ого синдрому / сімейної холодової кропив’янкl= 0;, синдрому Макла – Уельса і мультисистk= 7;много запального захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку / хронічного дитячого неврологічl= 5;ого шкірно-арти = 82;улярного синдрому). Ті&#= 1083;ьки пацієнти із підтверджеl= 5;ою мутацією NLRP3 були включе = 85;і в ключове дослідженнn= 3;.

У фазі дослідженнn= 3; I/II препарат Іларіс мав ш= 074;идкий початок дії: симптоми зникали або = 079;начно слабшали протягом одного дня. Лабораторнo= 0; показники, такі як рівень СРБ і САА, рівень нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4;, швидко нормалізувk= 2;лися протягом декількох днів після введенн = 03; Іларісу= .

К = 83;ючове 48-тижневе багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; складалося = 79; трьох части = 85;: 8-тижневого в&#= 1110;дкритого періоду (частина I), 24-тижневого р&= #1072;ндомізован= ;ого, подвійно сліпого, плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду
(частина III). Метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективніс&= #1090;ь, безпеку і переносиміl= 9;ть Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;.

-         Част&= #1080;на I: повна клінічна відповідь і відповідь біомаркеріk= 4; на Іларіс (визначаєть = 89;я як глобальн = 72; оцінка лікаря щодо аутозапальl= 5;ого захворюванl= 5;я і захворюванl= 5;я шкіри
≤ мінімуму т= 072; значення СР = 41; або САА < 10 мг/л) спостерігаl= 3;ися у 97 % пацієнтів і з’являлис = 03; через 7 днів від початку лікування. Значне поліпшення було відзна = 95;ено у клінічній оцінці лікаря щодо активності аутозапалеl= 5;ня: глобальна о = 94;інка активності аутозапальl= 5;ого захворюванl= 5;я, оцінка захворюванl= 5;я шкіри (кропив’янк = 72;, шкірний висип), біль у суглобах, міалгія, гол= 086;вний біль/ мігрень, кон’юнктивo= 0;т, втома/незду = 78;ання, оцінка інши = 93; пов’язаних симптомів, оцінка симптомів пацієнтом.=

-         Част&= #1080;на II: у період відміни основного дослідженнn= 3; первинна кінцева точка була визначена я = 82; частка пацієнтів з рецидивом захворюванl= 5;я/ повторним загост= 088;енням: 0 % пацієнтів і = 79; рецидивом при застосуванl= 5;і Іларісу в порівнянні = 79; 81 % пацієнтів, рандомізовk= 2;них у групу плацебо.

-         Част&= #1080;на III: пацієнти, які отримували плацебо в частині II, у яких відбувся ре = 94;идив і зберігаласn= 3; клінічна і серологічнk= 2; відповідь після вступ = 91; у відкриту частину подовження дослідженнn= 3; Іларісу.

 

Таблиця 1. Ефективнісm= 0;ь у фазі III ключового п = 83;ацебо-контр&= #1086;льованого дослідженнn= 3; у період виведення (ч= 072;стина II)

 

Показник

К&#= 1072;накінумаб

N =3D 15<= o:p>

n (%)

П&#= 1083;ацебо

N =3D 16<= o:p>

n (%)

p-р&= #1110;вень

Перв= ;инна кінцева точка (загостр&#= 1077;ння)

К&#= 1110;лькість пацієнтів із рецидивом захворюван= 085;я в частині II

&nbs= p;

0 (0 %)

&nbs= p;

13 (81 %)=

&nbs= p;

< = ;0,001

Марк= ;ери запалення*

С-&= #1088;еактивний білок, мг/л

С&#= 1080;роватковий амілоїд А, мг/л

&nbs= p;

1,10 (0,4= 0)

2,27 (-0,= 20)

&nbs= p;

19,93 (10= ,50)

71,09 (14= ,35)

&nbs= p;

< = ;0,001

0,002

*С&= #1077;редня зміна від початку частини II

 =

П = 88;оведено два відкрит = 10; неконтрольl= 6;вані довготриваl= 3;і дослідженнn= 3; фази III. В одному з них вивчали безпеку, переносиміl= 9;ть та ефективн = 10;сть канакінумаk= 3;у у пацієнтів = 079; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м. Загальна тривалість лікування становить від 6 місяців до 2 років. Інше було відкритим дослідженнn= 3;м канакінумаk= 3;у для оцінки ефективносm= 0;і і безпеки дл= 103; пацієнтів-я = 87;онців із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, тривалістю
24 тижні із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити частку пацієнтів б = 77;з рецидиву на 24-му тижні, у тому числі тих пацієнт = 10;в, яким дозу було збільшено.=

З = 72; об’єднаним аналізом ефективносm= 0;і цих двох досліджень 65,6= % пацієнтів, які раніше н= 077; лікувалися = 82;анакінумаб&#= 1086;м, досягли повної відповіді п = 88;и дозі 150 мг або 2 мг/кг, тоді як 85,2 % пацієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Серед пацієнтів, які застосовувk= 2;ли 600 мг або 8 мг/кk= 5; (або навіть вище), 43,8 % досягли повної відповіді. Кількість пацієнтів у віці від 2 до 4 років, які досягли пов = 85;ої відповіді (57,1 %), була меншою порівняно і = 79; старшими дітьми та дорослими пацієнтами. = 057;еред пацієнтів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримуваl= 3;и відповідь без рецидив = 91;.

Д = 86;свід застосуванl= 5;я окремим пацієнтам, я= 082;і досягли повної відповіді після збіль = 96;ення дози до 600 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висок = 72; доза може бути корисною дл = 03; пацієнтів, які не досягли повної відповіді або які не підтримуютn= 0; повну відповідь при рекомендовk= 2;них дозах (150 мг абl= 6; 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 15 кг до ≤ 40 кг). Збільшена доза частіш = 77; вводилася пацієнтам віком від 2 до 4 років і паці= 108;нтам із симптомами NOMID/CINCA у порівнянні = 79; FCAS або MWS.

Б = 91;ло проведено 6-річне реєстрове спостережеl= 5;ня з метою отримання даних про довгострокl= 6;ву безпеку та ефективнісm= 0;ь лікування канакінумаk= 3;ом педіатричнl= 0;х та дорослих пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, у звичайній клінічній п = 88;актиці. Дослідженнn= 3; включало 243 пацієнти із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (у тому числі 85 пацієнтів віком до 18 років). Актив&#= 1085;ість хвороби оцінювали я = 82; її відсутні = 89;ть або як легку/помір = 85;у більш ніж у 90 % пацієнтів у всі періоди часу після початковогl= 6; періоду дослідженнn= 3;, а середні се= 088;ологічні маркери запалення (СРБ та САА) були нормальнимl= 0;
(< 10 мг/літр) у всі моменти часу після базового пе = 88;іоду. Хоча приблизно 22 % пацієнтів, які отримув = 72;ли канакінумаk= 3;, потребувалl= 0; коригуваннn= 3; дози, лише невеликий відсоток пацієнтів
(1,2 %) припинив застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у через відсутністn= 0; терапевтичl= 5;ого ефекту.

П = 77;діатрична популяція<= /span>

У дослідженнn= 3;х періодичниm= 3; синдромів, п= 086;в’язаних з кріопіриноl= 4;, брали участ = 00; загалом
80 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком від 2 до = 17 років (приблизно половині з них признач = 72;ли дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричнl= 0;х пацієнтів н = 77; було жодних = 082;лінічно значущих відмінностk= 7;й в ефективно = 89;ті, безпеці та профілі переносимоl= 9;ті Іларісу у порівнянні із загально = 02; популяцією. = 041;ільшість педіатричнl= 0;х пацієнтів досягли поліпшення клінічних симптомів т = 72; об’єктивниm= 3; маркерів запалення (наприклад С= 040;А і СРБ).

Е = 92;ективність, безпеку та переносиміl= 9;ть препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижневому дослідженнo= 0; за участю пацієнтів дитячого (≤ 4 років) віку з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;. Оцінювали с = 10;мнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до
2 років), застосовуюm= 5;и початкові дози, розрах= 086;вані на основі маси тіла, – 2–8 мг/кг.
В дослідженнo= 0; також оцінювали в = 87;лив канакінумаk= 3;у на утворенн = 03; антитіл до стандартниm= 3; дитячих вакцин. Ніяких відм = 10;нностей в безпеці аб= 086; ефективносm= 0;і не спостері = 75;алося у пацієнтів віком до 2 років у порівнянні = 79; пацієнтами віком від 2 років. Всі пацієнти, як= 110; отримували неживі стан = 76;артні дитячі вакцини (N =3D 7), мали захисн = 10; рівні антит = 10;л.

Пері&= #1086;дичний синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-&= #1089;индром), синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна се = 88;едземномор&#= 1089;ька лихоманка (FMF)=

Е = 92;ективність та безпека канакінумаk= 3;у для лікування періодичноk= 5;о синдрому, пов’язаногl= 6; з рецепторо = 84; фактора некрозу пух = 83;ин (TRAP-синдром), синдрому гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдрому) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейної середземноl= 4;орської лихоманки (FMF), були продемонстl= 8;овані у фазі ІІІ одного ключового дослідженнn= 3;, що складало = 89;я з чотирьох частин (N2301) і включало тр = 80; окремі когорти хвороб.

-      = Частина I: Учасники кожної груп = 80; пацієнтів віком від 2 років включ = 77;ні в 12-тижневий скринінговl= 0;й період, протягом якого їх оцінювали н = 72; наявність загостреннn= 3; хвороби.

-      = Частина II: Пацієнти із загостреннn= 3;м хвороби бул = 80; рандомізовk= 2;ні для 16-тижневого подвійно сліпого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду лік = 91;вання, протягом якого вони отримували 150 мг канакіну = 84;абу (2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 40 кг) підшкірн= 086; або плацебо кожні 4 тижні. Пацієнтам віком від 28 днів, але < 2 років було дозволено брати участ = 00; у відкритій частині II час&= #1090;ини дослідженнn= 3; безпосеред&#= 1085;ьо як нерандомізl= 6;ваним пацієнтам (вони були ви&#= 1082;лючені з первинног = 86; аналізу ефективносm= 0;і).

-      = Частина III: Пацієнти, які пройшли 16-тижневий курс лікува = 85;ня і були класифіковk= 2;ні як респондери (= 090;і, що відповіл = 80; на лікування), були повторно ра = 85;домізовані для 24-тижневого подвійно сл = 10;пого періоду відміни, протягом якого вони отримували 150 мг канакіну = 84;абу (2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40= кг) підшкірно або плацебо кожні 8 тижнів.

-      = Частина IV: Усі пацієнти ІІ = 30; частини, які отримували = 82;анакінумаб, мали право брати участ = 00; у продовжен = 85;і 72-тижневого відкритого періоду лікування.=

 

В = 89;ього було зараховано 185 пацієнтів віком від 28 днів, а загалом 181 пацієнта у віці від 2 рок&= #1110;в рандомізовk= 2;но у частині II дослідженнn= 3;.

П = 77;рвинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і рандомізовk= 2;ного періоду лікування (частина II) бул= ;а частка респондентo= 0;в у кожній групі, яка на 15 день відзначила зменшення індексу заг = 86;стрення хвороби та н= 077; відчула нового заго = 89;трення протягом решти 16-тижневого періоду лікування (визначена я= 082; повна відповідь). З&#= 1084;еншення індексу загостреннn= 3; хвороби виз = 85;ачалося як таке, що має загальн = 91; оцінку ліка = 88;я (PGA) за шкалою активності захворюванl= 5;я < 2 («мінімаль = 85;е захворюванl= 5;я або немає») та рівень СР= 041; в межах норм= 080; (≤ 10 мг/л) або зниження ≥ 70 % від вихідного рівня. Нове загостреннn= 3; визначалосn= 3; як показник PGA ≥ 2 («легке, середнє або тяжке захворюванl= 5;я») та рівень СР= 041; ≥ 30 мг/л. Вторинні кінцеві точ = 82;и, які базуються н = 72; результатаm= 3; 16 тижня (кінец= ь ІІ частини), включали частку пацієнтів, я= 082;і досягли показника PGA < 2, частку пацієнтів і = 79; серологічнl= 6;ю ремісією (ви= 079;начено як СРБ ≤ 10 мг/л) та частку пацієнтів з = 085;ормалізова&= #1085;им рівнем SAA (визначена я= 082; SAA ≤ 10 мг/л).

З = 72; первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і канакінумаk= 3; був кращим з= 072; плацебо для = 074;сіх трьох груп хвороб. Канакінумаk= 3; також проде = 84;онстрував кращу ефективнісm= 0;ь порівняно з плацебо у вторинних кінцевих точках PGA < 2 та СРБ ≤ 10 мг/л у всіх трьох групах. Більша частка пацієнтів нормалізувk= 2;ла САА (≤ 10 мг/л) на 16-му тижні при лікуванні канакінумаk= 3;ом порівняно з плацебо у всіх трьох групах зі статистичнl= 6; значущою різницею, що спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; TRAP-синдромом.<= /o:p>

 

Таблиця 2. Ефективнісm= 0;ь у фазі III ключового р = 72;ндомізован&#= 1086;го плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; у період лікування (частина II)

Показник

К&#= 1072;накінумаб,<= /o:p>

n/N (%)

П&#= 1083;ацебо,

n/N (%)

p-р&= #1110;вень

Перв= ;инна кінцева точка (загостренн&#= 1103;)

К&#= 1110;лькість пацієнтів, у яких на 15-ий день було виявлено індекс загостренн= 103; хвороби та я&= #1082;і не відчули нового загостренн= 103; протягом решти 16-тижневого періоду лікування

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

19/31 (61= ,29)

13/37 (35= ,14)

10/22 (45= ,45)

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

< = ;0,0001*

0,0020*

0,0050*

Втор= ;инна кінцева точка (захво&= #1088;ювання та маркери запалення)

Г&#= 1083;обальна оцінка лікаря < 2

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

20/31 (64= ,52)

17/37 (45= ,95)

10/22 (45= ,45)

&nbs= p;

3/32 (9,3= 8)

2/35 (5,7= 1)

1/24 (4,1= 7)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0006**<= o:p>

0,0028**<= o:p>

С-&= #1088;еактивний білок ≤ 10 мг/л

FMF =

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

21/31 (67= ,74)

15,37 (40= ,54)

8/22 (36,= 36)

&nbs= p;

2/32 (6,2= 5)

2/35 (5,7= 1)

2/24 (8,3= 3)

&nbs= p;

<0,000= 1**

0,0010**<= o:p>

0,0149**<= o:p>

С&#= 1080;роватковий амілоїд A ≤ 10 м= 075;/л

FMF<= /o:p>

HID-l= 9;индром/MKD

TRAP- = 89;индром

&nbs= p;

8/31 (25,= 81)

5/37 (13,= 51)

6/22 (27,= 27)

&nbs= p;

0,32 (0,0= 0)

1/35 (2,8= 6)

0,24 (0,0= 0)

&nbs= p;

0,0286

0,0778

0,0235*

n – кількість респондент= 110;в; N – кількість оцінюваних пацієнтів.

*В&= #1082;азує на статистичн= 091; значимість (1-сторонню) на рівні 0,025 на основі точного тесту Фішера.

**В= казує на статистичн= 091; значимість (1= -сторонню) на рівні 0,025 на основі моделі логістично= 111; регресії з групою лікування та базовою лінією PGA, СРБ або САА відп&= #1086;відно як пояснюваль= 085;і змінні для кожної групи.

 <= /p>

Титр&= #1091;вання дози

У частині II дослідженнn= 3; пацієнти, як= 110; отримували канакінумаk= 3; і які мали стійку акти = 74;ність захворюванl= 5;я, отримували додаткову дозу 150 мг (або 2 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) протягом першого місяця. Ця додаткова доза може бути надана = 074;же через 7 днів після першо = 11; дози лікування. Усі пацієнт = 80; з титруванняl= 4; залишалися = 91; групі збільшеної дози 300 мг
(або 4 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

П = 10;д час дослідницьl= 2;ого аналізу первинної кінцевої точки було помічено, що у пацієнтів = 079; неадекватнl= 6;ю реакцією після першо = 11; дози підвищення дози протягом першого місяця до 300 мг (або 4 мг/кг) кожні 4 тижні додатково покращувалl= 6; контроль загостреннn= 3;, зниження ак = 90;ивності захворюванl= 5;я та нормалізацo= 0;ю рівнів СРБ т= 072; САА.

П = 77;діатричні пацієнти<= /i>

Д = 74;оє нерандомізl= 6;ваних пацієнтів з HID-синдром/MKD віком > 28 дніk= 4; – < 2 років були включені у дослідженнn= 3; та отримува = 83;и канакінумаk= 3;. Один пацієн = 90; мав купірув = 72;ння індексу загостреннn= 3; до 15 дня після= отримання однієї разової доз = 80; канакінумаk= 3;у 2 мг/кг, але припинив лікування після цієї першої дози через серйозні побічні явища (панци= 090;опенія та печінков = 72; недостатніl= 9;ть). Перед включ = 77;нням в дослідженнn= 3; цей пацієнт повідомив про імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру в анамнезі та активний медичний стан з порушеннямl= 0; функції печінки. Другий пацієнт отримав початкову дозу канакінумаk= 3;у 2 мг/кг та дода= ткову дозу 2 мг/кг на 3-му тижні, а на 5-му тижні отримав титрування до дози 4 мг/кг, що засто= совувалась кожні 4 тижні до кінця ІІ частини дослідженнn= 3;. Купіруваннn= 3; загостреннn= 3; хвороби бул = 86; досягнуто д = 86; 5 тижня, і паці= єнт не відчував нових загострень до кінця ІІ частини дослідженнn= 3; (16 тиждень).

 

Хвор&= #1086;ба Стілла (хвороба Стілла дорослого в = 10;ку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA))

Сист&= #1077;мний ювенільний = 10;діопатични&#= 1081; артрит

Е = 92;ективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичнl= 6;го ювенільногl= 6; артриту оцінювали у двох базови = 93; дослідженнn= 3;х (G2305 і G2301). Включен= 110; у досліджен = 85;я пацієнти були віком від 2 до 20 рокіk= 4; (середній ві= 082; 8,5 року і середня тривалість хвороби
3,5 року на початок дослідженнn= 3;) і мали актив= 085;е захворюванl= 5;я, що визначалосn= 3; за наявніст = 02;
2 і більше суглобів з активним артритом, ли= 093;оманкою і підвищени = 84; СРБ.

Досл&= #1110;дження G2305

G2305 ̵= 1; рандомізовk= 2;не, подвійно сліпе, плаце= 073;о-контрольо= ване 4-тижневе дослідженнn= 3;.
У ньому вивчали короткострl= 6;кову ефективнісm= 0;ь препарату Іларіс у 84 пацієнтів, рандомізовk= 2;них для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс або плацебо. Основною метою було встановленl= 5;я частки паці = 08;нтів, яка на 15-й день досягла мінімальноk= 5;о поліпшення на 30 % відповідно до критерії = 74; педіатричнl= 6;ї Американсьl= 2;ої колегії ревматологo= 0;в (АКР). Ці критерії були адаптовані для можливості включення пацієнтів без лихоман = 82;и. Лікування препаратом Іларіс полі = 87;шило усі показники АКР в порівнянні = 79; плацебо на 15-й та 29-й день (таблиця 3).

Таблиця 3. Педіатричнo= 0; показники АКР і статус захворюванl= 5;я на 15-й та 29-й день

 

Показник

15-й день

29-й день

І&#= 1083;аріс

N=3D43

П&#= 1083;ацебо N=3D41

І&#= 1083;аріс

N=3D43

П&#= 1083;ацебо N=3D41

AКР30

84 %

10 %

81 %

10 %

AКР50

67 %

5 %

79 %

5 %

AКР70

61 %

2 %

67 %

2 %

AКР90

42 %

0 %

47 %

2 %

AКР100

33 %

0 %

33 %

2 %

Неактивне k= 9;ахворюванн= 103;

33 %

0 %

30 %

0 %

Різниця в лікуванні для всіх показників АКР була значною (p ≤ 0,0001)=

Р = 77;зультати адаптованиm= 3; педіатричнl= 0;х показників АКР, які включали системні та артритичні компоненти, узгоджувалl= 0;ся із загальни = 84;и результатаl= 4;и показників АКР. На 15-й денn= 0; середня зміна від вихідного рівня у кіль= 082;ості суглобів з активним артритом і обмежений діапазон руху становили відповідно −67 % і −73 % для Іла= рісу (N =3D 43) порівняно з медіаною зміни 0 % і 0 % у гр&= #1091;пі плацебо (N =3D 41). Середня зміна у шкал= 110; болю у пацієнта (0–100 мм візуальної аналогової шкали) на 15-й день була 50,0 мl= 4; для Іларісу (N = =3D 43) порівняно з +4,5 мм для плацебо (N =3D 25). Середня зміна показ = 85;ика болю у пацієнтів була узгодженою на 29-й день.

Досл&= #1110;дження G2301

G2301 ̵= 1; рандомізовk= 2;не, подвійно сліпе, плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; профілактиl= 2;и загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідженнn= 3; складалося = 79; двох частин = 079; двома незалежнимl= 0; первинними кінцевими т = 86;чками (успішне зниження стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пk= 2;цієнтів було включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, який вводили кожні 4 тижні протягом періоду до 32 тижнів. Паці= 108;нти у частині II (подвійно сліпа) отрим= 091;вали Іларіс 4 мг/кг або плацебо кожні 4 тижні до спостережеl= 5;ня
37 загострень.<= o:p>

Зме= ;ншення дози кортикостеl= 8;оїдів

З= 110; 128 пацієнтів, які приймал = 80; кортикостеl= 8;оїди та брали участь в першій частині дослідженнn= 3;,
92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостеl= 8;оїдів. П’ятдесят сім (62 %) з них змогли знач= 085;о знизити дозу корти = 82;остероїдів, а 42 (46 %) – припинили застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів.

Час до першого заг = 86;стрення

У пацієнтіk= 4;, які приймал = 80; препарk= 2;т Іларіс в другій частині дослідженнn= 3;, спостерігаl= 3;ось зниження ризику загостреннn= 3; захворюванl= 5;я на 64 % порівняно з групою плацебо (співвіднош = 77;ння ризиків 0,36; 95 % ДІ: 0,17–0,75; p =3D 0,0032). У ші= 089;тдесяти трьох зі 100 паціє = 85;тів, які брали участь в другій частині дослідженнn= 3; в групі плацебо або = 082;анакінумаб&= #1091;, не спостерігаl= 3;ось загоl= 9;трення захворюванl= 5;я протягом періоду спостережеl= 5;ня (максимальн = 86; до 80 тижнів).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:JA;mso-bidi-language: TH'>

Результ&= #1072;ти досліджень G2305 та G2301, пов’язані з = 10; здоров’ям і якістю жит= 090;я

Н= 072; фоні лікування препарk= 2;том Іларіс спостеріга&= #1083;ось клінічно значуще покращення фізичної функції і якості житт = 03; пацієнтів. Під час дослідженнn= 3; G2305 за даними анкети оцінки стан = 91; здоров’я дітей за методом най = 84;енших квадратів покращення становило 0,69 в групі препарату Іларіс порівняно з групою плацебо, що в 3= ,6 раза переви = 97;ує мінімальну клінічно значущу відмінністn= 0; 0,19 (р =3D 0,0002). Середнє покращення = 74; порівнянні = 79; вихідним рівнем наприкінці другої част = 80;ни дослідженнn= 3; G2301 становило 0,88 = (79 %). Статистичн&= #1086; значуще покращення за показникамl= 0; анкети оцінки стан = 91; здоров’я дітей PF50 спост= ;ерігалося в групі препарk= 2;ту Іларіс в порівнянні = 79; групою плацебо у дослідженнo= 0; G2305 (фізичний стан р =3D 0,0012; психосоціаl= 3;ьне благополучm= 5;я р =3D 0,0017).

Об’єдн = 72;ний аналіз ефек = 90;ивності<= /p>

Дані перших 12 тижнів лікування препаратом Іларіс, отримані пі = 76; час досліджень G230= 5, G2301, а також роз= 096;иреного дослідженнn= 3;, були об’єднані для оцінки ефективносm= 0;і. Ці дані свідчать пр = 86; однакові покращення = 74; порівнянні = 79; вихідним рівнем адаптованиm= 3; педіатричнl= 0;х показників АКР та їхніх компонентіk= 4; вже до 12-го тижня порівняно з тими, що спостерігаl= 3;ися в плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; (G2305). На 12-й тиждень ада = 87;товані педіатричнo= 0; показники АКР30, 50, 70, 90 і 100 стан= ;овили 70 %, 69 %, 61 %, 49 % і 30 % відповідно, тоді як 28 % пацієнтів мали неакти = 74;не захворюванl= 5;я (N =3D 178).

Хоча результати = 08; обмеженими, дані клініч = 85;их досліджень свідчать пр = 86; те, що пацієнти, як= 110; не реагують на лікуванн = 03; тоцилізумаk= 3;ом або анакінрою, можуть реагувати н = 72; лікування канакінумаk= 3;ом.

Досл&= #1110;дження G2306

Д = 86;слідження G2306 було відкритим дослідженнn= 3;м для оцінки підтримки відповіді н = 72; лікування при зменшенні дози канакінумаk= 3;у (2 мг/кг кожні 4 тижні) або подовженні інтервалу (4 м&= #1075;/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом, як= 110; отримували канакінумаk= 3; 4 мг/кг кожні 4 тижні. Сімдесят п’ять пацієнтів у віці від 2 до 22 = 88;оків, які зберігали неактивний статус захв = 86;рювання протягом принаймні 6 місяців пос = 87;іль (клінічна ремісія) на монотерапіo= 1; канакінумаk= 3;ом, включаючи пацієнтів, які змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я з припиненняl= 4; супутнього застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів та/або метотрексаm= 0;у принаймні 4 тижні, були рандомізовk= 2;ні для отримання канакінумаk= 3;у 2 мг/кг кожні 4 тижні (N =3D 38) або канакінумаk= 3;у 4 мг/кг кожні 8 тижнів (N =3D 37). Чер= ;ез 24 тижні 71 % (27/38) пацієнтів, які отримували знижену доз = 91; (2 мг/кг кожні 4 тижні), і 84 % (31/37) пацієнтів, я= 082;им подовжили інтервал дозування (4 мг/кг кожні 8 тижнів), змогли зберегти неактивний = 89;татус захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Із п&#= 1072;цієнтів, які перебували = 91; клінічній ремісії та продовжуваl= 3;и подальше зниження до = 79;и (1 мг/кг кожні 4 тижні) або подовження інтервалу дозування (4 мг/кг кожні
12 тижнів), 93 % (26/28) та= 91 % (30/33) пацієнтів відповідно змогли зберегти неактивний статус захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Пацієнтам, які зберігали неактивний стан захвор = 02;вання протягом 6 додаткових місяців при = 094;ій мінімальніl= 1; дозі прийом = 91;, було дозвол = 77;но припинити застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у. Загалом 33 % (25/75) пацієнтів, рандомізовk= 2;них для зменшен = 85;я дози або подовження інтервалу дозування, змогли припинити лікування канакінумаk= 3;ом та зберегти неактивний стан захворюванl= 5;я протягом 6 місяців. Швидкість побічних явищ в обох групах лікування була схожа н= 072; таку у пацієнтів, які отримували канакінумаk= 3; 4 мг/кг кожні 4 тижні.

Хвор&= #1086;ба Стілла дорослого віку (AOSD)

Ефек&= #1090;ивність застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у у дозі 4 мг/кг (максимум до 300 мг), що застосовуєm= 0;ься кожні 4 тижні пацієнтам з AOS= D, у рандомізовk= 2;ному, подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю 36 пацієнтів (від 22 до 70 рокі= 074;) була схожою = 079; такою, що спостерігаl= 3;ась у пацієнтів із SJIA. У дослідженнo= 0; GDE01T більша частка пацієнтів (12/18, 66,= 7 %) у групі заст= 086;сування канакінумаk= 3;у, ніж у групі плацебо (7/17, 41,2 %), продемонстl= 8;увала покращення порівняно з = 074;ихідним показником = 72;ктивності захворюванl= 5;я 28 швидкості о&= #1089;ідання еритроцитіk= 4; (DAS28-ESR) > 1,2 на 12 тижні, який не дося= 075; статистичнl= 6;ї значущості (співвіднош = 77;ння шансів 2,86, різниця в лі= 082;уванні [%] 25,49 [95 % ДІ: 9,43, 55,80]). До 4 тижня 7 із 18 пацієнтів (38,9 %), які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;, вже досягли ремісії DAS28-ESR пр&= #1086;ти 2 з 17 пацієнтів (11,8 %), які отримували плацебо.=

Ці дані узгоджуютьl= 9;я з результатаl= 4;и об’єднаногl= 6; аналізу ефе = 82;тивності 418 пацієнтів із SJIA, який показав, що ефективнісm= 0;ь канакінумаk= 3;у у підгрупі пацієнтів і = 79; SJIA у віці від 16 до < 20 років (n =3D 34) відповідалk= 2; ефективносm= 0;і, що спостері = 75;ається у пацієнтів = 074;іком до 16 років
(n =3D 384).

Пода&= #1075;ричний артрит

Е = 92;ективність Іларісу для лікування гострих нап = 72;дів подагричноk= 5;о артриту бул = 72; продемонстl= 8;ована у двох багатоцентl= 8;ових, рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих, активно контрольовk= 2;них дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; частим проявом подагричноk= 5;о артриту (3 або більше нападів про = 90;ягом попередніх 12 місяців) при неможливосm= 0;і застосуванl= 5;я НПЗП або колхіцину (у зв’язку з протипоказk= 2;ннями, непереносиl= 4;істю або недостатньl= 6;ю ефективнісm= 0;ю). Дослідженнn= 3; тривали 12 тижнів з подальшим 12-тижневим по&= #1076;війно сліпим розширенняl= 4;. Загалом 225 пац= ієнтам застосовувk= 2;ли Іларіс підшкірно у = 076;озі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньоl= 4;’язово триамцинолl= 6;ну ацетонід (ТА) у дозі 40 мг на момент початку дослідженнn= 3; і після повторення нападу. Середня кількість н = 72;падів подагричноk= 5;о артриту протягом по = 87;ередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % пацієнтів мали супутн = 10; захворюванl= 5;я, в тому числі &#= 1072;ртеріальну гіпертензіn= 2; (60 %), цукровий діабет (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хронічні за = 93;ворювання нирок стаді = 11; ≥ 3 (25 %). Приблизно одна третин = 72; пацієнтів, включених у дослідженнn= 3; (76 [33,8 %] в групу Іл = 72;рісу і 84 [36,7 %] в групу триамцинолl= 6;ну), не могли зас= 090;осовувати НПЗП і колхіцин (непереноси = 84;ість, протипоказk= 2;ння або відсутністn= 0; реакції). Супутня терапія для зниження уратів (ULT) застосовувk= 2;лася 42 % пацієнтів при включенні у дослідженнn= 3;.

С = 82;ладовими первинними кінцевими точками бул = 80;: (I) інтенсивніl= 9;ть болю при подагричноl= 4;у артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS) через 72 години післ = 03; введення дози і (II) час першого нового нападу подагричноk= 5;о артриту.

У загальній популяції дослідженнn= 3; інтенсивніl= 9;ть болю була статистичнl= 6; значно нижч = 86;ю при застосуванl= 5;і Іларісу 150 мг порівняно з триамцинолl= 6;ну ацетонідом через 72 годин&= #1080;. Іларіс тако = 78; знижує ризи = 82; подальших н = 72;падів (див. таблицю 4= ).

Р = 77;зультати ефективносm= 0;і у підгрупі пацієнтів, які не можут= 100; застосовувk= 2;ти НПЗП і колхіцин, і тих, хто приймали ULT, не отримали результату від ULT або мали протипоказk= 2;ння до ULT
(N =3D 101), узгоджувалl= 0;ся із дослідженнn= 3;м в загальній популяції з = 10; статистичнl= 6; значущими в = 10;дмінностям&#= 1080; в порівнянн = 10; з триамцинолl= 6;ну ацетонідом щодо інтенсивноl= 9;ті болю через
72 години (−10,2 мм, р =3D 0,0208 ) і зниження ризику подальших нападів (співвіднош = 77;ння ризиків 0,39, р =3D 0,0047 на 24-му тижні).=

Р = 77;зультати ефективносm= 0;і для скороченої = 87;ідгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосовувk= 2;ли ULT (N =3D 62), представлеl= 5;о в таблиці 4. Лікування Іларісом сприяло зменшенню б = 86;лю і зниження ризику подальших нападів у па= 094;ієнтів, яким застосовуюm= 0;ь ULT і які не можm= 1;ть застосовувk= 2;ти НПЗП і колхіцин, хоча різниц = 03; у лікуванні порівняно з триамцинолl= 6;ну ацетонідом була менш вираженою, ніж у загаль= 085;ій популяції дослідженнn= 3;.

Т = 72;блиця 4. Ефективнісm= 0;ь у загальній популяції дослідженнn= 3; та підгрупі пацієнтів, яким застос = 86;вують ULT і які не можуть застосовувk= 2;ти НПЗП або колхіцин<= /p>

Кінцева точка ефективнос= 090;і

Загальна популяція дослідженн= 103;

N =3D 454

Пацієнти, які не можуть застосовув= 072;ти НПЗП та колхіцин, яким застосовую= 090;ь ULT

N =3D 62

Лікування нападів подагрично= 075;о артриту (інт&= #1077;нсивність болю (VAS) через 72 години)

О&#= 1094;інка середньої р&#= 1110;зниці методом найменших квадратів для триамци&#= 1085;олону ацетоніду

С&#= 1030;

p-р&= #1110;вень, 1-сторонній

−10= ,7

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

(−1= 5,4, −6,0)

p < 0,= 0001*

−3,= 8

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

(−1= 6,7, 9,1)

p =3D 0,2= 798

Ризик зниження наступних нападів подагрично= 075;о артриту, що оцінюється за часом до першого загостренн= 103; (24 тижні)

С&#= 1087;іввідношен= ня ризику для триамцинол= 086;ну ацетоніду

СI<= o:p>

p-р&= #1110;вень, 1-сторонній

0,44=

&nbs= p;

(0,32, 0,= 60)

p < 0,= 0001*

0,71=

&nbs= p;

(0,29, 1,= 77)

р = =3D 0,2337

*П&= #1086;значає значущий p-рівень ≤0,025.

 =

Р = 77;зультати дослідженнn= 3; безпеки показали збільшення кількості випадків несприятлиk= 4;их подій після застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у в порівнянн = 10; з триамцино = 83;ону ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виника = 83;и будь-які негативні події, і 20 % проти 10 % пацієнтів, у яких виникали випадки інфекцій, протягом 24 тижнів.

Паці&= #1108;нти літнього віку

В цілому, ефективнісm= 0;ь, безпека та профіль пер = 77;носимості Іларісу у літніх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянниl= 4;и з такими у пацієнтів віком до 65 років.

Паці&= #1108;нти на терапії для зниженн = 03; уратів (ULT)

У клінічних дослідженнn= 3;х Іларіс безпечно за = 89;тосовували разом із ULT. У загальній популяції дослідженнn= 3; пацієнти на терапії ULT мал= и менш виражене зменшення болю і зниження ризику подальших нападів подагричноk= 5;о артриту порівняно з пацієнтами, які не прохо= 076;или ULT.

Імун&= #1086;генність

Ж = 86;дних анафілактиm= 5;них реакцій не спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували Іларіс.

А = 85;титіла проти препарату Іларіс спостерігаl= 3;ися приблизно у 1,5= %, 3 % і 2 % пацієнтів, які отримув = 72;ли Іларіс для лікування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4;, системного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту (SJIA) і подагричноk= 5;о артриту відповідно.

А = 85;титіл проти канакінумаk= 3;у не спостері = 75;алося у пацієнтів = 079; TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF, які отримували дози 150 мг та 300 мг протягом 16 тижнів лікування.=

Педі&= #1072;трична популяція<= /span>

З = 72;явник завершив чотири педіатричнl= 0;х плани досліджень щодо канакінумаk= 3;у (для CAP-синдром= ;у, SJIA, FMF – HID-синдрому/MKD т= 072; TRAP-синдрому відповідно). Цю інформацію про препара = 90; було оновле = 85;о, щоб включат = 80; результати досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; канакінумаk= 3;у педіатричнo= 0;й популяції.=

Є = 74;ропейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язанl= 5;я представляm= 0;и результати досліджень Іларісу в усіх підкла = 89;ах досліджень педіатричнl= 6;ї популяції при подагричноl= 4;у артриті.

Фармакокін&= #1077;тика.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAPS)

Всмоктуван&= #1085;я

П = 10;кова сироватковk= 2; концентрацo= 0;я канакінумаk= 3;у (Cmax) спостерігаl= 3;ася приблизно через 7 днів після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення 150 мг= дорослим пацієнтам з CAP= S. Середній період напі = 74;виведення становив 26 днів. Середн= 110; значення Cmax та AUCinf після введення одноразовоo= 1; підшкірної = 76;ози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становил= 080;
15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступнo= 0;сть при підшкірномm= 1; введенні канакінумаk= 3;у за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AUC і= ; Cmax) збільшувалl= 0;ся пропорційнl= 6; дозі в діапа= 079;оні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді вну = 90;рішньовенн&#= 1086;ї інфузії, або від 150 до 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозоваl= 5;і значення стаціонарнl= 6;ї експозиції (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) <= span class=3D2>після підшкірногl= 6; введення 150 мг (або 2 мг/кг) кожні <= br> 8 тижнів були дещ = 86; вищі у пацієнтів з масою тіла 40–70 кг (6,6 µg/м= л, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) порівня = 85;о з такими у пацієнтів з масою тіла < 40 кг (4,0 µg/мл, 19,9 µg/мл, 566 µg*d/мл) = 10;
> 70 кг (4,6 µg/мл, 17,8 µg/мл, 545 µg*d/мл). О = 95;ікуваний коефіцієнт накопиченнn= 3; становив
1,3 раза після 6 місяців підшкірногl= 6; введення 150 мг канакінумаk= 3;у кожні 8 тижнів.

Розподіл

Канакінума&= #1073; зв’язуєтьсn= 3; з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (Vss) канакінумаk= 3;у варіює залежно від маси тіла. За розрахункаl= 4;и, він становить 6,2 літра у паці= 108;нтів із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, маса тіла яких 70 кг.

Виведення<= /i>

В = 80;димий кліренс (CL/F) канакінумаk= 3;у збільшуєтьl= 9;я з масою тіла. Він за оцінками становить
0,17 л/день у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, маса тіла яких 70 кг, та 0,11&nb= sp;л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом, маса тіла яких 33 кг.

Н = 77; було жодних ознак прискореноk= 5;о кліренсу аб = 86; залежних ві = 76; часу змін фа= 088;макокінети&= #1095;них властивостk= 7;й канакінумаk= 3;у після повторного введення. Після корек = 94;ії маси тіла жодних фармакокінk= 7;тичних відмінностk= 7;й залежно від статі або віку пацієн = 90;а не спостерігаl= 3;ося.

TRAP-синдром, HID-синдром/MKD і FMF<= /o:p>

Біодоступн&= #1110;сть у хворих на TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FMF не визначаласn= 3; самостійно. Очевидний кліренс (CL/F) у популяції з TRAP-синдромом, HID-синдромом /MKD та FMF при масі тіла 55 кг (0,14 л/де= нь) був порівнянниl= 1; з таким у популяції з CAP= -синдромом при масі тіл= 072; 70 кг (0,17 л/день). Очевидний об’єм розподілу (V/F) становив 4,96 л при масі тіл= 072;
55 кг.

Після повторного підшкірногl= 6; введення 150 мг кожні 4 тижні мінімальна концентрацo= 0;я канакінумаk= 3;у на 16 тижні (Cmin) була оцінен = 72; як 15,4±6,6 мкг/мл. Орієнтовна стабільна AUCtau= становила 636,7 &plus= mn; 260,2 мкг*д/мл.

Хвороба Стілла (системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA) та хвороба Стілла доро = 89;лого віку (AOSD))

Б&= #1110;одоступніс= ;ть у пацієнтів = 079; системним ю = 74;енільним ідіопатичнl= 0;м артритом окремо не визначаласn= 0;. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на 1 кг) <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>порівнювал&= #1080; у групах пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом та періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (0,004 л/добу/кг). Видимий об’єм розподілу н = 72; кілограм ма = 89;и тіла (V/F на кг) становив 0,14 л/кг.

П&= #1110;сля введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумаk= 3;у був у 1,6 раза вищим у пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом. Ст= 072;більний стан досягався через 110 днів. Загальні пр = 86;гнозовані середні значення (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss т = 72; AUC,ss4w становили 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл та 696,1 ± 326,5 мкг*добу/мл відповідно.

З&= #1072; віковими групами AUCss4w становив 692, 615, 707 та 742 мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2–3, 4–5, 6–11 та 12–19 років відповідно. При стратифікаm= 4;ії за масою тіл= 072; відмічаласn= 0; нижня
(30–40 %) медіана експозиції Cmin,ss (11,4 порівняно з 19 мкг/мл) та AUCss (594 порівняно з 880 мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масо = 02; тіла (≤ 40 кг) порівняно з пацієнтами = 79; високою масою тіла (> 40 кг).

Н&= #1072; підставі аналізу фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; популяції фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у молодих дорослих пацієнтів з SJIA у віці від 16 до= ; 20 років була схожа на так= 091; у пацієнтів віком до 16 років. Прогнозоваl= 5;а експозиція канакінумаk= 3;у в стабільномm= 1; стані при рівні дози 4 мг/кг (максимум 300 мг= ;) у пацієнтів віком від 20 років була порівнянна = 79; такою у пацієнтів з SJIA віком до 20 років.

П = 72;цієнти із подагричниl= 4; артритом<= /u>

Б = 10;одоступніс&#= 1090;ь у пацієнтів із подагрич = 85;им артритом не була визначена. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F н = 72; 1 кг) порівнювалl= 0; у групах пацієнтів з подагричниl= 4; артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиція = 91; типового пацієнта із подагричниl= 4; артритом (93 кг) після однор = 72;зової підшкірної дози 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл і AUCinf: 495 мкг* д/мл) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS з масою тіла 70 кг (15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл). Це узгоджуєтьl= 9;я зі спостережуk= 4;аним збільшенняl= 4; CL/F залежно від маси тіла.

Очікуваний коефіцієнт кумуляції б = 91;в у 1,1 раза вищим після підшкірногl= 6; введення канакінумаk= 3;у у дозі 150 мг кожні 12 тижнів.

Д = 10;ти

П = 10;ка концентрацo= 0;ї канакінумаk= 3;у було досягн = 91;то через 2−7 днів після одноразовоk= 5;о підшкірногl= 6; введення канакінумаk= 3;у у дозі 150 мг абl= 6; 2 мг/кг у педіатричнl= 0;х хворих віко = 84; від 4 років. Період напіврозпаk= 6;у коливався в діапазоні від 22,9 до 25,7 дня, подібно до т= 072;кого у дорослих. На основі аналізу фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у дітей віко= 084; від 2 до 4 років була аналогічноn= 2; такій у хворих віко = 84; від 4 років.

Було визначено, щ= 086; при підшкірномm= 1; введенні ступінь абсорбції знижується = 79; віком та прискорюєтn= 0;ся у молодих пацієнтів. Відповідно, Tmax був коротши = 84; (3,6 дня) у молодих пацієнтів з = 089;истемним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (2–3 роки) порі&= #1074;няно з більш старшими пацієнтами = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (12–19 = років; Tmax: 6 днів). Жодного негативногl= 6; впливу на біодоступнo= 0;сть (AUCss) не виявлено.=

Додатковий фармакокінk= 7;тичний аналіз пока = 79;ав, що фармакокінk= 7;тика канакінумаk= 3;у у 6 пацієнтів віком до 2 років з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, була подібною до фармакокінk= 7;тики у дітей віко= 084; 2–4 роки. Популяційнk= 7; моделюваннn= 3; фармакокінk= 7;тики свідчить, що прогнозоваl= 5;і рівні експозиції після прийо = 84;у дози 2 мг/кг були порівнянниl= 4;и у пацієнтів дитячого віку з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, однак на 40 % меl= 5;шими у пацієнтів = 079; дуже низько = 02; масою тіла, н&#= 1072;приклад 10 кг, порівняно з дорослими пацієнтами
(доза 150 мг/кг). Це узгоджуєтьl= 9;я з більш високими рівнями експозиції = 91; групах пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, що мають вищ= 091; масу тіла.

Фармакокін&= #1077;тика є однаковою = 091; дітей з пері= 086;дичними синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF та систем= ;ним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

П = 72;цієнти літнього віку

Ж = 86;дних змін фармакокінk= 7;тичних параметрів на основі кліренсу аб = 86; об’єму розподілу н = 77; було виявле = 85;о у літніх пацієнтів і дорослих пацієнтів віком до 65 років.

До= 082;лінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не показали специфічноo= 1; небезпеки для людини н= 072; основі дани = 93; досліджень перехресноo= 1; реактивносm= 0;і, застосуванl= 5;я повторних доз, імунотоксиm= 5;ності, репродуктиk= 4;ної та ювенільної токсичностo= 0;, виконаних і = 79; канакінумаk= 3;ом або мишачим = 80; антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета.

Оскільки канакінумаk= 3; зв’язуєтьсn= 3; із тваринни = 84; (С. jacchus) і людським IL-1 бета з подібною спорідненіl= 9;тю, безпека канакінумаk= 3;у вивчалася н = 72; тваринах. Жодних побічних ефектів канакінумаk= 3;у не було відзначено після введення тваринам препарату два рази на тиждень протягом 26 тижнів або при дослідженнo= 0; токсичностo= 0; ембріофетаl= 3;ьного розвитку у вагітних тв = 72;рин. Концентрацo= 0;ї в плазмі, які добре перен = 86;сяться у тварин, перевищуютn= 0; щонайменше = 91;
42 рази (Cmax) і 78 разів (CAVG) концентрацo= 0;ї в плазмі у педіатричнl= 0;х пацієнтів з CAPS (маса тіла 10 кг= ;), яким застос = 86;вували клінічні дози канакінумаk= 3;у до 8 мг/кг підшкірно кожні 8 тижнів. Крім того, антиті= 083;а до канакіну = 84;абу не були виявлені у цих дослідженнn= 3;х. Жодної неспецифічl= 5;ої тканинної перехресноo= 1; реактивносm= 0;і не було продемонстl= 8;овано після нанесення канакінумаk= 3;у на здорові тканини людини.

Формальні дослідженнn= 3; канцерогенl= 5;ості канакінумаk= 3;у не проводилисn= 3;.

У досліджен= ні ембріофетаl= 3;ьного розвитку у тварин кана = 82;інумаб не показав токси = 95;ного впливу на організм матері, ембріотоксl= 0;чної або тератогеннl= 6;ї дії при введенні протягом органогенеk= 9;у.

Жодних побічних ефектів з мишачими антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета не було відзначено = 91; цілому ряді репродуктиk= 4;них досліджень та досліджень на ювенільних мишах. Антим= 080;шачі IL-1 бета не виявляли побічного впливу на плід або на ріст новонароджk= 7;ного при введенн = 10; матері на пізніх термінах вагітності, під час пологів і годування груддю. Висо= 082;і дози, які застосовувk= 2;ли у цих дослідженнn= 3;х, були максимальнl= 6; ефективнимl= 0; з точки зору пригніченнn= 3; активності IL-1 бета.

Імунотокси&= #1082;ологічні дослідженнn= 3; на мишах з мишачими антимишачиl= 4;и антитілами IL-1 бета показали, що нейтралізаm= 4;ія IL-1 бета не має жодного впливу на імунологічl= 5;і показники і = 085;е спричиняє порушення імунної функції у ми= 096;ей.

 =

Кл= 110;нічні характерисm= 0;ики.

Показання.

Синдром = 80; періодичноo= 1; лихоманки<= /span>

Іл= 072;ріс призначаєтn= 0;ся для лікування н = 72;ступних синдромів п = 77;ріодичної аутозапальl= 5;ої лихоманки у дорослих, підлітків і дітей віком від 2 років.

Пе= 088;іодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;

Лі= 082;ування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4;, у дорослих, підлітків і = 076;ітей віком від 2 років з масо= 102; тіла 7,5 кг або k= 4;ище, в тому числі:

•   синд&= #1088;ом Макла − Уель= 089;а;

•   муль&= #1090;исистемне запальне захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку/ хронічний дитячий нев = 88;ологічний шкірно-арти = 82;улярний синдром;=

•   тяжк&= #1110; форми сімейного холодового аутозапальl= 5;ого синдрому/ сімейної холодової к = 88;опив’янки із симптомами, що не характерні = 76;ля кропив’янкl= 0;, пов’язаної = 79; холодом.=

 =

 =

Періодични&= #1081; синдром, пов’язаний з рецептором фактора некрозу пух = 83;ин (TRAP-синдром).

Синдром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID-синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD).

Сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF).=

Слід застосовувk= 2;ти у поєднанні = 079; колхіцином = 91; разі потреб = 80;.

Іларіс також показаний для лікування таких захворюванn= 0;:

Хвороба Стілла

Іларіс показаний для лікування активної хв = 86;роби Стілла, включаючи хворобу Стілла доро = 89;лого віку (AOSD) та системний ювенільний = 10;діопатични&#= 1081; артрит (SJIA) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігаl= 3;ася неадекватнk= 2; відповідь н = 72; попередню терапію нестероїднl= 0;ми протизапалn= 0;ними препаратамl= 0; (НПЗП) і системними кортикостеl= 8;оїдами. Іларіс можн = 72; застосовувk= 2;ти як монотерапіn= 2; або в комбінації = 79; метотрексаm= 0;ом.

Подагрични&= #1081; артрит

Симптомати&= #1095;не лікування дорослих пацієнтів з частими нападами подагричноk= 5;о артриту (не менше 3 нападів протягом попередніх 12 місяців) у випадках, коли нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні препарати (НПЗП) і колхіцин пр = 86;типоказані, не перенося = 90;ься або не забезпечуюm= 0;ь адекватногl= 6; ефекту і кол= 080; призначеннn= 3; повторних к = 91;рсів лікування кортикостеl= 8;оїдами не є прийнят= 085;им.

 <= /span>

Протипоказ&= #1072;ння.

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин. Акт= 080;вні, тяжкі інфекції.=

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій<= /b>.

В = 79;аємодії кана&= #1082;інумабу з іншими лікарськимl= 0; засобами не були оцінен = 10; в офіційних дослідженнn= 3;х.

З = 73;ільшення кількості випадків серйозних інфекцій було пов’язано і = 79; введенням і = 85;шого блокатора IL-1 в комбінації = 79; інгібітораl= 4;и фактора нек = 88;озу пухлин (ФНП). Застосуванl= 5;я кана&= #1082;інумабу з інгібітораl= 4;и ФНП не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.=

А = 82;тивність печінкових ферментів CYP450 може бути пригнічена цитокінами, які стимулюють хронічне запалення, такими як інтерлейкіl= 5;-1 бета (IL-1 бета). Таким чином, активність CYP4= 50 може бути змінена при проведенні потужної ін = 75;ібуючої терапії цитокінами, наприклад, п= 088;и введенні канакінумаk= 3;у. Це має клінічне зн = 72;чення для субстратів CYP4= 50 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом, коли дозу ко= 088;егують індивідуалn= 0;но. На початку застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у з цим типом лікарськогl= 6; засобу потрібно провести терапевтичl= 5;ий моніторинг ефекту або концентрацo= 0;ї активної речовини і у разі необхідносm= 0;і відкоригувk= 2;ти дозу.

В = 10;дсутні дані щодо ді= 111; живих вакци = 85; або вторинн = 86;ї передачі інфекції з живими вакц = 80;нами у пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь кана&= #1082;інумаб. Таким чином, живі вакцин = 80; не слід вводити одн = 86;часно з Іларісом, за винятком випадків, коли переваги явно перевищуютn= 0; ризики. Якщо вакцинацію живими вакцинами призначаютn= 0; після початку лікування кана&= #1082;інумабом, рекомендуєm= 0;ься зробити перерву не менше 3 місяц&#= 1110;в після останньої ін’єкції канакіl= 5;умабу і перед наступною ін’єкцією.=

Р = 77;зультати дослідженнn= 3;, проведеногl= 6; за участю здорових дорослих добровольцo= 0;в, показали, що одна доза 300 мг препарату Іларіс не впливає на і= 085;дукцію і збереженн = 03; відповіді антитіл піс = 83;я вакцинації проти грипу або менінго = 82;оковою вакциною на основі глікозильоk= 4;аного білка.

Р = 77;зультати 56-тижневого відкритого дослідженнn= 3; пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, віком до 4 років показали, що у всіх пацієнтів, які отримал = 80; неживі вакцини, які є стандарто = 84; дитячої вакцинації, були вироблені захисні рів = 85;і антитіл.

 =

Ос= 086;бливості застосуванl= 5;я.

Відстежува&= #1085;ість

Для покращення відстежуваl= 5;ості біологічниm= 3; лікарських засобів слі = 76; чітко фіксу = 74;ати назву та номер серії введеного засобу.

Інфекції

Заст&= #1086;сування канакінумаk= 3;у було пов’яз = 72;не зі збільшенняl= 4; кількості випадків се = 88;йозних інфекцій. Тому пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом що = 76;о симптомів інфекцій пі = 76; час і після лікування канакінумаk= 3;ом. Лікарі повинні про = 03;вляти обережністn= 0; при застосуванl= 5;і канакінумаk= 3;у пацієнтам з інфекціями, повторними інфекціями = 74; анамнезі аб = 86; наявністю с = 90;анів, які можуть призвести д = 86; інфекцій.=

Лікування періодичниm= 3; синдромів, пов’язаних = 79; кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), TRAP-синдрому, HID-с&= #1080;ндрому/MKD, FMF та хвороби Стілла (SJIA та AOSD)<= /o:p>

Канакін = 91;маб не слід застосовувk= 2;ти під час активної інфекції, що вимагає медичного в = 90;ручання.

Лікування подагричноk= 5;о артриту

Кана&= #1082;інумаб не слід застосовувk= 2;ти під час акти= 074;ної інфекції.=

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я препарату Іларіс з інг= 110;біторами фактора некрозу пухлини (ФНП) не рекомендуєm= 0;ься, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Поод= ;инокі випадки незвичайниm= 3; або опортун = 10;стичних інфекцій (включаю= 095;и аспергільоk= 9;, атипові мікобактерo= 0;альні інфекції, оперізуючиl= 1; лишай) бу= 083;о зареєстровk= 2;но під час лікування канакін = 91;мабом. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Од= 085;ак причинний зв’язок = канакінумаk= 3;у з цими подіями не може бути виключений.

Скри&= #1085;інг туберкульоk= 9;у

Близ&= #1100;ко 12 % пацієнтів із періоди = 95;ними синдромами, пов’n= 3;заними з кріопіриноl= 4;, при проведенні туберкулінl= 6;вої шкірної про = 73;и (PDD) у клінічниm= 3; дослідженнn= 3;х мали позитивний результат, тоді як їм застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3; без клінічних о = 79;нак прихованої або активно = 11; туберкульоk= 9;ної інфекції.=

Неві&= #1076;омо, чи підвищує застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; інтерлейкіl= 5;у-1 (IL-1), таких як канакінумаk= 3;, ризик реактиваціo= 1; туберкульоk= 9;у. До початку терапії всі = 93; пацієнтів слід переві = 88;ити на наявніст = 00; активного і латентного туберкульоk= 9;у. Лікарю необхідно детально ознайомитиl= 9;я з історією хвороби. У вс&#= 1110;х пацієнтів (можуть застосовувk= 2;тися місцеві рекомендацo= 0;ї) потрібно провести ві = 76;повідні скринінговo= 0; тести (наприклад, туберкулінl= 6;ва шкірна проб = 72;, аналіз на вивільненнn= 3; інтерферонm= 1; гамма або рентген грудної клітки). Слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом па= 094;ієнтів стосовно розвитку симптомів туберкульоk= 9;у під час і після лікування канакінумаk= 3;ом. Пацієнт повинен знати, що у разі виникнення = 89;имптомів, які вказуют = 00; на туберкульоk= 9; (наприклад постійний кашель, втрата маси, субфебрильl= 5;а температурk= 2;), з’являютьсn= 3; під час терапії канакінумаk= 3;ом, йому необхідно з = 74;ернутися до лікаря. Якщо проба Манту позит = 80;вна, особливо у пацієнтів з високим ризиком, слі= 076; розглянути альтернатиk= 4;ні способи скр = 80;нінгу туберкульоk= 9;ної інфекції.=

Нейтропені&= #1103; та лейкопенія=

Нейт&= #1088;опенія (абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; [АКН] < 1,5 × 109/л) та лейкопенія спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні лікарських засобів, які інгібують IL-1, k= 4; тому числі канакінумаk= 3;у. Лікування канакінумаk= 3;ом не слід розпочинатl= 0; у пацієнтів = 079; нейтропеніn= 8;ю або лейкопенієn= 2;. Рекомендуєm= 0;ься оцінювати рівень біли = 93; кров’яних клітин, в том&#= 1091; числі число нейтрофіліk= 4;, до початку л= 110;кування і через 1 та 2 місяці післ = 03; початку. При терапії хронічних пацієнтів або повторн = 10;й терапії пацієнтів також рекомендуєm= 0;ься періодично оцінювати рівень біли = 93; кров’яних клітин під час лікування. Якщо пацієн = 90; входить у нейтропеніm= 5;ний або лейкопе = 85;ічний стан, слід пильно стежити за рівнем біли = 93; кров’яних клітин та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення лікування.=

Злоякісні новоутвореl= 5;ня

Злоя&= #1082;існості новоутвореl= 5;ня були зареєс = 90;ровані у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3;. Ризик розвитку злоякісних пухлин при з= 072;стосуванні антиінтерлk= 7;йкінів IL-1 невідомий.<= /o:p>

Реакції гіперчутлиk= 4;ості

Були зареєстровk= 2;ні випадки, що вказують на реакції гіперчутлиk= 4;ості при застосуванl= 5;і канакінумаk= 3;у. Більшість і = 79; цих випадкі = 74; мали легкий ступінь тяжкості. Пі= 076; час клінічн = 86;ї розробки Іларісу у більш ніж 2600 пацієнтів анафілактоo= 1;дні або анафілактиm= 5;ні реакції не відзначалиl= 9;я. Однак ризик тяжких реакцій гіперчутлиk= 4;ості, що не рідкість дл = 03; білкових ін’єкцій, не може бути виключений.

&#= 1060;ункція печінки

Функція печінки=

Коро&= #1090;котривалі та безсимптомl= 5;і випадки підвищення рівня сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; або білірубіну були зареєс = 90;ровані у клінічних випробуванl= 5;ях.

 

 

Вакцинація<= o:p>

Дані щодо ризику вторинної передачі інфекції з живими (ослабленим = 80;) вакцинами пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь канакінумаk= 3;, відсутні. Та= 082;им чином, живі вакцини не слід вводит = 80; одночасно з канакінумаk= 3;ом, крім випадків, ко= 083;и переваги значно переважуютn= 0; ризики.

До початку терапії канакінумаk= 3;ом дорослим пацієнтам і дітям рекомендовk= 2;но у разі необх= 110;дності отримати ус = 10; щеплення, в тому числі п= 085;евмококову вакцину та інактивоваl= 5;у грипозну вакцину (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Мутація в гені NLRP3 у пацієнтів з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;

Клін&= #1110;чний досвід щодо пацієнтів з періодични&= #1084;и синдромами, пов’язаним&= #1080; з кріопіриноl= 4;, без підтверджеl= 5;ої мутації в гені NLRP3 обмежk= 7;ний.

= Синдром активації макрофагів = 91; пацієнтів з хворобо = 02; Стілла

Синд&= #1088;ом активації макрофагів R= 11; це відомий стан, що загрожує життю, який може розвив = 72;тися у пацієнтів = 079; ревматичниl= 4;и захворюванl= 5;ями, зокрема у пацієнтів і = 79; хворобою Стілла. У разі розвит = 82;у синдрому активації макрофагів або підозри на нього оцінку та лікування слід розпоч = 72;ти якомога скоріше. Лікарям слі = 76; уважно ставитися д = 86; симптомів інфекції аб = 86; погіршення перебігу хвороби Стілла, відомих як п= 091;сковий механізм дл = 03; синдрому активації м = 72;крофагів. Дані клінічних досліджень вказують на те, що канакінумаk= 3;, ймовірно, не збільшує ризику розвитку синдрому активації макрофагів = 91; пацієнтів з хворобою Стілла, одна= 082; не дають змоги зробити остаточні висновки.=

Реак&= #1094;ії на лікарський засіб з еозинофіліn= 8;ю та системними симптомами (DRE= SS)

Рідк&= #1086; у пацієнтів, які отримували Іларіс, пере= 074;ажно із системни = 84; ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом (SJIA), повідомлялl= 6;ся про реакції на лікарськ = 80;й засіб з еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и симптомами (DRE= SS). Пацієнтам з DRE= SS може бути не= 086;бхідна госпіталізk= 2;ція, оскільки це = 81; стан може призвести д = 86; летального результату. Якщо присутні ознаки та симптоми DRESS і неможливо встановити альтернатиk= 4;ну етіологію, Іларіс не слід призначати повторно; необхідно розглянути інше лікування.=

 

За= 089;тосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки повинні використовm= 1;вати ефективні засоби контрацепцo= 0;ї під час лікування ка= 085;акінумабом і протягом 3 місяців після введення останньої дози.

Вагітність<= o:p>

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Іларіс вагі = 90;ним жінкам обмежені. Досліди на тваринах не вказують на прямий або опосередкоk= 4;аний несприятлиk= 4;ий вплив препарату н = 72; репродуктиk= 4;ну функцію. Ризик для плода/матер = 10; невідомий. Таким чином, вагітні або жінки, які бажають завагітнітl= 0;, повинні застосовувk= 2;ти препарат лише після р= 077;тельної оцінки користі та можливого ризику.

Дослідженн&= #1103; на тваринах показують, щ= 086; канакінумаk= 3; проходить через плаценту і виявляєтьсn= 3; в організмі плода. Немає даних щодо людини, але оскільки канакінумаk= 3; є імуноглоб = 91;ліном класу G (IgG1), очікується трансплацеl= 5;тарне проходженнn= 3;. Клінічне значення цього невідоме. Однак не рекомендуєm= 0;ься введення живих вакци = 85; новонароджk= 7;ним, які зазнали = 074;пливу канакінумаk= 3;у
in utero, протягом 16 тижнів післ = 03; останньої дози канакі = 85;умабу, що застосовувk= 2;лась матері пере = 76; пологами. Жінки, які отримували канакінумаk= 3; під час вагітності, повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані про необхіднісm= 0;ь інформуватl= 0; лікаря новонароджk= 7;ної дитини пере = 76; тим, як робити щеплення но = 74;онароджено&#= 1084;у.

Годування груддю

Невідомо, чи канакінумаk= 3; екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини. Питання про застосуванl= 5;я препарату Іларіс жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у том= 091; випадку, якщ= 086; очікувана користь для жінки більш = 72;, ніж будь-яки= 081; ризик для дитини.

Фертильніс&= #1090;ь

Дослідженн&= #1103; потенційноk= 5;о впливу Іларісу на фертильнісm= 0;ь людини не були проведені.=

Канакінума&= #1073; не впливав н= 072; параметри фертильносm= 0;і у самців тварин (C. jacchus). Мишачі антимишачі IL-1 бета антитіла не мали небажаного впливу на фертильнісm= 0;ь у самців чи самок мишей.

 

Зд= 072;тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

g= 0;ларіс має незначний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працюва = 90;и з іншими механізмамl= 0;. Лікування препаратом Іларіс може призвести д = 86; запаморочеl= 5;ня/вертиго або астенії (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, як= 110; відчувають такі симптоми пі = 76; час лікування препаратом Іларіс, повинні зачекати, доки вони не пройдуть, перш ніж керувати автомобілеl= 4; або працюва = 90;и з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром= ), періодичниl= 1; синдром, пов’язаний = 79; рецептором фактора некрозу пухлин (TRAP-синдром), си= 085;дром гіперімуноk= 5;лобулінемі= 111; D (HID- синдром) / дефіцит мевалонаткo= 0;нази (MKD), сімейна середземноl= 4;орська лихоманка (FMF) та хвороба Стілла

Лікування слід розпочинатl= 0; за призначе = 85;ням та під наглядом лікаря, який має досвід
у діагностицo= 0; та лікуванн = 10; відповідниm= 3; станів.

Після належної підготовки щодо технік = 80; ін’єкційноk= 5;о введення пацієнти аб = 86; їхні опікун = 80; можуть самостійно вводити Іларіс, якщо лікар визначить, щ= 086; це доцільно = 110; необхідно з медичної точки зору.

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози препарату І = 83;аріс для доросли = 93;, підлітків т = 72; дітей віком від 2 років з періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м (CAP-синдром).<= /p>

До= 088;ослі та діти віко= 084; від 4 років:

·      150 мг для пацієнтів і = 79; масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг;<= /p>

·      4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥7,5 кг та <15 кг.

Ді= 090;и віком від 2 до 4 років:

·        4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥ 7,5 кг.

Ці дози вводять кожні вісім тижнів у вигляді разової доз = 80; шляхом підшкірної ін’єкції.=

Якщо задовільноk= 5;о клінічного ефекту (зник= 085;ення висипу та ін= 096;их загальних симптомів) при початковій = 76;озі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе вве = 76;ення другої дози препарату Іларіс 150 мг аб= ;о 2 мг/кг. При досягненні клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 300 мг або 4 мг/кг кожні 8 тижнів. Якщо задовільниl= 1; клінічний е = 92;ект не був досягнутий через 7 днів після цього збільшення дози, можлив= 077; введення третьої доз = 80; препарату Іларіс 300 мг або 4 мг/кг. При= ; досягненні повного клінічного = 77;фекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 600 мг або 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуалn= 0;ної клінічної оцінки.

Якщо задовільниl= 1; клінічний ефект при по= 095;атковій дозі 4 мг/кг не був досягнутий через 7 днів після початку лік = 91;вання, можливе введення другої дози препарату Іларіс 4 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 8 мг/кг кожні 8 тижнів на основі індивідуалn= 0;ної клінічної оцінки.

Клінічний досвід застосуванl= 5;я доз з інтервалом менш ніж 4 тижні та зас= 090;осування доз вище 600 мг або 8 мг/кг обмежений.=

 

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синk= 6;ром у дорослих та дітей вік= ;ом ≥ 4 років та з масою тіла X= 05; 15 кг
 

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>CAP-синk= 6;ром у дітей від 2 до < 4 років або дітей віком X= 05; 4 років та з масою тіла ≥ 7,5 кг і < 15 кг<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


TRAP-сl= 0;ндром, HID-синдром/MKD, FMF у дорослих, підлітків т = 72; дітей віком від 2 років

Рекомендов&= #1072;ні початкові дози канакінумаk= 3;у для пацієнтів з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF:

·      150 мг для пацієнтів і = 79; масою тіла > 40 кг;

·      2 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≥7,5 кг та ≤ 40 кг.<= /p>

Застосовує&= #1090;ься кожні чотир = 80; тижні шляхо = 84; підшкірної ін’єкції.=

Якщо задовільноk= 5;о клінічного ефекту (зник= 085;ення висипу та інших загальних симптомів) при початковій дозі 150 мг або 2 мг/кг не було досягнуто через 7 днів після початку лікування, можливе введення другої дози канакінумаk= 3;у 150 мг або 2 мг/кг. При досягненні повного клінічного ефекту від лікування необхідно підтримуваm= 0;и посилений режим дозування 300 мг (або 4 мг/кг для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 40 кг) кожні 4 тижні.

Продовженн&= #1103; лікування канакінумаk= 3;ом для пацієнтів без клінічного покращення повинен переглянутl= 0; лікуючий лікар.

 

        =      3D"Надпись:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>        =             &nb= sp;       3D"Надпись:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK'>

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Хвороба Стілла (SJIA та AOSD)

Рекомендов&= #1072;на доза препар = 72;ту Іларіс для пацієнтів і = 79; хворобою Стілла (хвороба Стілла доро = 89;лого віку (AOSD) та системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит), маса тіла яких
≥ 7,5 кг, становить 4 мг/кг (максимум 300 мг= ;) кожні чотир = 80; тижні шляхо = 84; підшкірної ін’єкції. Рі= 096;ення про подальш = 77; лікування препаратом = 30;ларіс пацієнтів б = 77;з клінічних покращень приймає лікар.

Подагрични&= #1081; артрит

Лікування слід проводити під наглядо = 84; лікарів із досвідом у діагностицo= 0; та лікуванн = 10; подагричноk= 5;о артриту і застосуванl= 5;і біопрепараm= 0;ів. Лікарський засіб Іларі = 89; має вводити мед = 87;рацівник.

Слід розпочати лікування гіперурикеl= 4;ії за допомого = 02; відповідноo= 1; терапії, що знижує або оптимізує концентрацo= 0;ю уратів (ULT). Кан = 72;кінумаб слід застосовувk= 2;ти як терапію н= 072; вимогу для лікування нападів подагричноk= 5;о артриту.

Необхідний контроль гіперурикеl= 4;ії з відповідн = 86;ю терапією зниження рівня ураті = 74;. Іларіс потр = 10;бно застосовувk= 2;ти як терапію при потребі для лікування подагричниm= 3; артритів.=

Рекомендов&= #1072;на доза препарату Іларіс для д= 086;рослих пацієнтів з подагричниl= 4; артритом становить 150 мг підшкірн = 86; у вигляді разової доз = 80; під час нападу. Для досягнення максимальнl= 6;го ефекту Іларіс слід застосовувk= 2;ти якомога шви = 76;ше після початку нападу подагричноk= 5;о артриту.

Пацієнтам, у яких був відсутній ефект на поч= 072;тковій стадії лікування, н= 077; слід повтор = 85;о застосовувk= 2;ти Іларіс. Для пацієнтів, у яких спостерігаk= 4;ся ефект і для яких необхі = 76;не повторне лікування, інтервал мі = 78; введенням доз повинен бути не менш= 077; ніж 12 тижнів.

Особливі популяції =

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.=

Немає значних відмінностk= 7;й у профілі бе= 079;пеки, що спостері = 75;ається у пацієнтів віком понад
65 років.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Дані щодо застосуванl= 5;я препарату Іларіс паці = 08;нтам із порушенням функції печінки від = 89;утні.

Ниркова недостатніl= 9;ть

Для пацієнтів з нирковою недостатніl= 9;тю корекція дози не потрібна. Однак кліні = 95;ний досвід застосуванl= 5;я препарату таким пацієнтам обмежений.=

Спосіб застосуванl= 5;я

Для підшкірногl= 6; введення.=

Місця для ін’єкцій: верхня частина стегна, живі= 090;, плече або сідниці. Рек= 086;мендується вибирати інше місце ін’єкції щоразу, коли препарат вводиться, щ= 086;б уникнути больових відчуттів. С= 083;ід уникати ділянки, де є ушкоджена шкіра, синці або висипи. Введення в рубцеві тканини слі = 76; уникати, оскільки це може знизит = 80; вплив канак = 10;нумабу.

Кожен флакон приз = 85;ачений для однораз = 86;вого використанl= 5;я для індивідуалn= 0;ного застосуванl= 5;я однієї дози. &#= 1055;ісля належного навчання правильній техніці ін’єкцій пацієнти аб = 86; їхні опікун = 80; можуть вводити кан = 72;кінумаб, якщо лікар визначить, щ= 086; це доцільно, та за умови подальшого медичного спостережеl= 5;ня.

&#= 1030;нструкції щодо застосуванl= 5;я

Іларіс, розч= ;ин для ін’єкці = 81; 150 мг/мл, постачаєтьl= 9;я у флаконі одноразовоk= 5;о використанl= 5;я для індивід = 91;ального застосуванl= 5;я.

Перед ін’єкцією нагріти флакон до кімнатної температурl= 0;. Розчин має бути вільни = 84; від видимих частинок, прозорим аб = 86; опалесцентl= 5;им. Розчин пови = 85;ен бути безбарвним, але може мат= 080; незначний коричнево-ж = 86;втий відтінок. Використовm= 1;ючи голку 18 G або 21 G ×= 2 дюйми (50 мм) (аб = 86; подібну, яка наявна на ринку), обере&#= 1078;но наповнити шприц об’єм = 86;м 1 мл необхідн&#= 1086;ю кількістю розчину залежно від дози, що застосовуєm= 0;ься.

Після наповнення шприца необхідною = 82;ількістю розчину закрити ковпачок, від’єднати голку для наповнення від шприца, приєднати голку 27 G × 0,5 дюйма (13 мм) (аб = 86; подібну, яка наявна на ринку) та негай= 085;о ввести розчин підшкірно.=

Утиліз&#= 1072;ція

Невикорист&= #1072;ний препарат аб = 86; відходи слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Пацієнти або їхні опікуни повинні бут = 80; проінструкm= 0;овані щодо утилізації флаконів, шприців та голок відповідно до місцевих = 074;имог.

 

Ді= 090;и.

Пе= 088;іодичні синдроми, по= 074;’язані з кріопіриноl= 4; (CAP-синдром), TRAP-синдром, HID-синдром/MKD та FM= F

Не встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Іларіс пацієнтам в = 10;ком до 2 років із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, із TRAP-с = 80;ндромом, HID-синд= ;ромом/MKD та FMF. Наявні нk= 2; сьогодні дані описан = 86; в розділах «Фармакокіl= 5;етика», «Фармакодиl= 5;аміка», «Побічні ре = 72;кції», але ніяких рекомендацo= 0;й щодо дозува = 85;ня не може бути зроблено.=

Си= 089;темний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит (SJIA)

Не встановленo= 0; безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Іларіс пацієнтам віком до 2 років із системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.

По= 076;агричний артрит

Досвіду застосуванl= 5;я препарату Іларіс дітя = 84; за показанням подагричниl= 1; артрит нема = 08;.

 

Пе= 088;едозування<= /span>.

Інформація щодо передозуваl= 5;ня обмежена. Пі= 076; час ранніх досліджень пацієнти та здорові доб = 88;овольці отримували дози до 10 мг/кг внутрішньоk= 4;енно або підшкірно без жодних ознак гостр = 86;ї токсичної дії препарату.=

У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и стан пацієнтів і, якщо необхідно, негайно розпочати відповідну симптоматиm= 5;ну терапію.

 

Побічні реакції.

До сліпих відкритих клінічних досліджень було залучено близько 2300 пацієнтів, у тому числі близько 250 дітей (віком від 2 до 17 рокіk= 4;) з діагнозом періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;, системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит, пода= 075;ричний артрит або інші опосередкоk= 4;ані ІL-1 бета захворюванl= 5;я, а також здорових добровольцo= 0;в. Найбільш частими побічними реакціями були інфекції (наприклад інфекції ве = 88;хніх дихальних шляхів). Більшість реакцій бул = 80; легкої або помірної тяжкості. Довгострокl= 6;ве лікування н = 77; мало впливу на тип або частоту побічних реакцій.

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли Іларіс, спос= 090;ерігалися випадки реакцій гіперчутлиk= 4;ості.

При лікуванні препаратом Іларіс відмічалисn= 0; опортуністl= 0;чні інфекції.=

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопіриноl= 4;

До клінічних досліджень було залучено 211 до= рослих пацієнтів т = 72; пацієнтів дитячого ві = 82;у
(з діагнозами: сімейний холодовий аутозапальl= 5;ий синдром/ сімейна холодова кропив’янкk= 2;, синдром Макла − Уельса та мультисистk= 7;мне запальне захворюванl= 5;я неонатальнl= 6;го віку/ хронічний дитячий неврологічl= 5;ий шкірно-арти = 82;улярний синдром). Безпека Іларісу порівнювалk= 2;ся з плацебо у базовому дослідженнo= 0; фази ІІІ, що складалося = 79; 8-тижневого відкритого періоду (частина 1), 24-ти= 078;невого рандомізовk= 2;ного подвійно сліпого та п= 083;ацебо-контр= ольованого періоду виключення (частина 2) та 16-тижневого відкритого періоду із застосуванl= 5;ям Іларісу (частина 3). Усі пацієнти застосовувk= 2;ли 150 мг препарату І = 83;аріс підшкірно або 2 мг/кг маси тіла у разі маси тіла ≥ 15 кг та Ͱ= 4; 40 кг.

Системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит

До клінічних досліджень Іларісу бул = 86; залучено 201 пацієнта віком від 2 до = 20 років із діа= 075;нозом системний ювенільний ідіопатичнl= 0;й артрит. Безпеку препарату Іларіс порівнювалl= 0; із плацебо у двох пілотних дослідженнn= 3;х ІІІ фази.

Подагрични&= #1081; артрит

До рандомізовk= 2;них, подвійно сліпих, акти= 074;но контрольовk= 2;них клінічних досліджень = 90;ривалістю до 24 тижнів було залучено більше 700 пацієнтів з подагричниl= 4; артритом, яким застос = 86;вували дози від 10 мг до 300 мг. Більшk= 7; 250 пацієнтів пройшли лікування при рекомендовk= 2;ній дозі
150 мг у II і III фазі досліджень.

Побічні реакції перераховаl= 5;о відповідно до класів систем органів MedDRA і частоти. У межах кожного класу систе = 84; органів побічні реа = 82;ції класифікуюm= 0;ься за категоріямl= 0; частоти, найбільш ча = 89;то зустрічаютn= 0;ся перші. Категорії частоти визначаютьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до &l= t; 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (ча= 089;тота не може бути оцінена за наявними да = 85;ими). У кожній групі за частотою побічні реа = 82;ції представлеl= 5;о в порядку зниження се = 88;йозності.

Таблиця 5. Побічні реакції

Класи систем органів

CAP-синдроl= 4;, TRAP-синдром, HID-синдром/MKD, FMF, с&#= 1080;стемний ювенільний &#= 1110;діопатични= й артрит, пода&= #1075;ричний артрит

Інфекці&#= 1111; та інвазії

Дуже часто

Інфекці&#= 1111; дихальних шляхів (включаючи пневмонію, бронхіти, грип, вірусні інфекції, си&= #1085;усити, риніти, фарингіти, тонзиліти, назофаринг= 110;ти, інфекції верхніх дихальних шляхів)

Інфекці&#= 1111; вуха

Целюліт

Гастрое&#= 1085;терит

Інфекці&#= 1111; сечових шляхів

Часто

Вульвов&#= 1072;гінальний кандидоз

Порушен&#= 1085;я з боку нервової системи

Часто

Запамор&#= 1086;чення/верти= ;го

Порушен&#= 1085;я з боку травної системи

Дуже часто

Біль у животі (верхня частина)1=

Нечасто

Гастрое&#= 1079;офагеальна рефлюксна хвороба2<= /span>

Порушен&#= 1085;я з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Реакції у місці ін’єкції

Порушен&#= 1085;я з боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Артралг&#= 1110;я1

Часто

Скелетн&#= 1086;-м’язовий біль1

Біль у спині2

Загальн&#= 1110; порушення

Часто

Втома/ас&= #1090;енія2

Дослідж&#= 1077;ння

Дуже часто

Зниження рівня ниркового кліренсу креатиніну1,3

Протеїнурі= ;я1,4

Лейкопе&#= 1085;ія1,5

Часто

Нейтроп&#= 1077;нія

Нечасто

Зменшен&#= 1085;я кількості тромбоциті= 074;

1При системному ювенільном= 091; ідіопатичн= 086;му артриті.

2При подагрично= 084;у артриті.

3Відпові&#= 1076;но до оціненого кліренсу креатиніну більшість випадків були транзиторн= 080;ми.

4Більшіс&#= 1090;ь випадків були представле= 085;і або транзиторн= 080;ми слідами, або реакцією на рівні 1+ на білок у сечі за методом тестових см&#= 1091;жок.

5Дивітьс&#= 1103; іншу інформацію нижче.

 

У підмножині молодих дорослих пацієнтів з = 089;истемним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом у віці від 16 до 20 років (n =3D 31) профіль безпеки кан = 72;кінумабу відповідав тому, що спостерігаl= 3;ося у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом віком до 16 років. На основі опубліковаl= 5;их звітів очікується, що профіль безпеки у пацієнтів з хворобою Стілла дорослого віку буде подібний до такого у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Дані довгострокl= 6;вих досліджень та лаборато = 88;ні відхилення = 91; пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;

У ході клінічних випробуванn= 0; Іларісу у па= 094;ієнтів із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;, середні значення ге = 84;оглобіну підвищувалl= 0;ся, а рівні для біли&= #1093; кров’яних клітин, нейтрофіліk= 4; і тромбоцитіk= 4; зменшувалиl= 9;я.

Підвищення рівня трансамінаk= 9; спостерігаl= 3;ося рідко.

Безсимптом&= #1085;і та помірні підвищення рівня сироватковl= 6;го білірубіну без супутнь = 86;го підвищення трансамінаk= 9; були відзначені = 91; пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопірин = 86;м, які застосовувk= 2;ли канакінумаk= 3;.

У довгострокl= 6;вих відкритих дослідженнn= 3;х зі збільшенняl= 4; дози випадк = 80; інфекцій (га= 089;троентерит, інфекції дихальних шляхів, інфе= 082;ції верхніх дихальних шляхів), блювання і запаморочеl= 5;ня були більш частими у гр= 091;пі застосуванl= 5;я 600 мг або 8 мг/кг, ніж в інших дозових гру = 87;ах.

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD) та FMF

Не= 081;трофіли=

Хоча зниження ≥ 2-го ступеня нейтрофіліk= 4; відбулося у 6,5= % пацієнтів (часто), а зниження 1-го &= #1089;тупеня відбулося у 9,5= % пацієнтів, зниження, як правило, минущі і асоційованk= 2; з нейтропеніn= 8;ю інфекція не = 073;ула визначена я = 82; побічна реакція.

Тр= 086;мбоцити=

Хоча зниження кількості тромбоцитіk= 4; (≥ 2-го ступеня) відбулося у 0,6= % пацієнтів, кровотеча н = 77; була визначена я = 82; побічна реакцію. Легке і швидкоплинl= 5;е зменшення т = 88;омбоцитів 1-го ступеня відбулося у 15,= 9 % пацієнтів без будь-яки= 093; асоційованl= 0;х з кровотече = 02; побічних реакцій.

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом<= /u>

Ге= 084;атологія

В рамках заг= ;альної програми лікування системного = 02;венільного ідіопатичнl= 6;го артриту мин = 91;щі зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН були відзначені = 91; 33 пацієнтів (16= ,5 %). Минущі зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; (АЧН) до рівня менше 1 × 109/л спостерігаl= 3;ись
у 12 пацієнті= 074; (6,0 %). Минущі зниження кількості т = 88;омбоцитів (< НМН) відмічалисn= 0;
у 19 пацієнті= 074; (9,5 %).

АЛ= 058;/АСТ

В рамках загальної програми лікування с = 80;стемного ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту високі рівн = 10; АЛТ та/або АСТ (більше ніж у 3 рази в&#= 1080;ще верхньої межі норми (ВМН)) спостерігаl= 3;ись у 19 пацієнті= 074; (9,5 %).

Лабораторн&= #1110; відхилення = 91; пацієнтів і = 79; подагричниl= 4; артритом<= /u>

Ге= 084;атологія

Зниження рівня білих кров’яних клітин ≤ 0,8 × НМН (нижня межа норми) були зареєстровk= 2;ні у 6,7 % пацієнтіk= 4;, які застосо = 74;ували канакінумаk= 3;, у порівнянн = 10; з 1,4 % пацієнтіk= 4;, яких лікували триамцинолl= 6;ну ацетонідом. Зниження абсолютногl= 6; числа нейтр = 86;філів (АЧН) до рівня менше
1 × 109/л були відзначені = 91; 2 % пацієнтів у порівняльнl= 0;х випробуванl= 5;ях. Також спостерігаl= 3;ися поодинокі випадки виявлення рівня АЧН < 0,5 × = 109/л.

Помірне (< НМН та > 75 × 109/л= ) і транзиторнk= 7; зниження кількості тромбоцитіk= 4; спостерігаl= 3;ося із більш високою час = 90;отою (12,7 %) після застосуванl= 5;я канакінумаk= 3;у у активно контрольовk= 2;них клінічних д = 86;слідженнях у порівнянн = 10; із препаратом порівняння (7,7= %) у пацієнтів
із подагричниl= 4; артритом.=

Се= 095;ова кислота

Підвищення рівня сечової кислоти (0,7 мг/дл через 12 тижнів і 0,5 мг/дл через 24 тижні) спостерігаl= 3;ося після лікування канакінумаk= 3;ом в порівняль = 85;их випробуванl= 5;ях у пацієнтів
з подагричниl= 4; артритом. В іншому дослідженнo= 0; у пацієнтів, які проходили ULT, збільшення рівня сечової кислоти не спостерігаl= 3;ося. Збільшення рівня сечової кислоти не спостерігаl= 3;ося у клінічних випробуванl= 5;ях у групі пацієнтів без подагричноk= 5;о артриту.

АЛ= 058;/АСТ

Середні та медіанні збільшення аланінтранl= 9;амінази (АЛТ) до 3,0 од/л і 2= ,0 од/л відповідно = 10; аспартаттр&= #1072;нсамінази (АСТ) до 2,7 од/л і 2= ,0 од/л відпові= 076;но в порівнянн = 10; з вихідним рівнем до кінця дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ися в групах канакінумаk= 3;у та триамцинолl= 6;ну ацетоніду, однак часто = 90;а клінічно значущих змін (≥ 3 × ВМН) була більшо = 02; у пацієнтів, які отримували триамцинолl= 6;ну ацетонід (2,5 % для АСТ та АЛТ) порівня= 085;о із групою лікування канакінумаk= 3;ом (1,6 % для АЛТ і 0,8 % для АСТ).

Тр= 080;гліцериди

В активно контрольовk= 2;них клінічних випробуванl= 5;ях за участю пацієнтів з подагричниl= 4; артритом середнє збільшення рівня тригл = 10;церидів становило 33,5 мг/дл в групі лікування канакінумаk= 3;ом у порівнянн = 10; з помірним зниженням −3,1 мг/дл у групі застосуванl= 5;я триамцинолl= 6;ну ацетоніду. Частота випадків пі = 76;вищення рівня тригліцериk= 6;ів > 5 × ВМН стано= 074;ила 2,4 % для канакінумаk= 3;у і 0,7 % для триамцинолl= 6;ну ацетоніду. Клінічне значення цього спост = 77;реження невідоме.=

Довгострок&= #1086;ві дані наглядовогl= 6; дослідженнn= 3;

У ході тривалого дослідженнn= 3; (середній показник впливу кана = 82;інумабу – 3,8 року) пацієнтам з системним ю = 74;енільним ідіопатичнl= 0;м артритом (85 педіатричнl= 0;х пацієнтів у віці ≥ 2 до ≤ 17 років та 158 дор= ;ослих пацієнтів у віці ≥ 18 років) було призна = 95;ено канакінумаk= 3; у звичайній = 082;лінічній практиці. Профіль безпеки кан = 72;кінумабу, який спостерігаk= 4;ся після трива = 83;ого лікування у цих умовах, відповідав тому, що спостерігаk= 4;ся в інтервенціl= 1;них дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; системним ювенільним ідіопатичнl= 0;м артритом.=

Педіат= 088;ична популяція<= /span>

У досліджен= ня було включено 80 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком 2–17 років із періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4;. Загалом не було жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я та профілю толерантноl= 9;ті до Іларісу у педіатричнl= 0;х пацієнтів у порівнянні із загально = 02; популяцією пацієнтів і = 79; періодичниl= 4;и синдромами, пов’язанимl= 0; з кріопіриноl= 4; (що складала= 089;я з дорослих т= 072; педіатричнl= 0;х пацієнтів, N =3D 211), у тому числі щодо загальної частоти і тяжкості інфекційниm= 3; епізодів. Інфекції верхніх дихальних шляхів були найбільш частими інф = 77;кційними захворюванl= 5;ями.

Крім того, 6 педіатричнl= 0;х пацієнтів віком до 2 років були оцінені в невеликому відкритому клінічному дослідженнo= 0;. Профіль без = 87;еки препарату Іларіс схожий на такий у паці= 108;нтів віком
від 2 років.

Протягом 16-тижневого дослідженнn= 3; 102 пацієнти з TRAP-синдромом, HID-синдромом/MKD та FMF (віком 2–17 років) отримували канакінумаk= 3;. Загалом не було клінічно значущих відмінностk= 7;й у профілі безпеки та переносимоl= 9;ті канакінумаk= 3;у у педіатричнl= 0;х пацієнтів порівняно і = 79; загальною популяцією.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Ум= 086;ви зберігання.

Зберігати при температурo= 0; 2–8 °C в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від = 089;вітла.
Не заморожуваm= 0;и. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Несумісніс&= #1090;ь.

Через відсу= тність досліджень на сумісність цей лікарсь = 82;ий засіб не слі= 076; змішувати з іншими ліка = 88;ськими засобами.=

 

Уп= 072;ковка.

По 1 мл у флаконі; по 1 флакону у коробці.

 

Ка= 090;егорія відпуску. За рецептом= .

 =

Ви= 088;обник.

Новартіс Фарма ГмбХ.

 

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Р= 091;нштрассе 25 та Обер Турнштрассk= 7; 8 – 10, Нюрнберг, Баварія, 90429, Німеччина.=

------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAARsAAAIlCAYAAADltVxhAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAADUFSURBVHja 7Z0t0OM2E4AzY01GY09mDhYeLHxh4QcLDxYWFhYWtqiwsPBgYWFhYeELDx4sPFiYz+uLchtlJcuJ nfjn2ZmdN69/ZWn1aCVL690vv/yyQ1EUnVrJBBRFgQ2KosBm9vry8nLc7XboNvSVygxsnvdgrREi 2xApayozsAE2CLBBgQ0CbFBgA2wQYANsgA0CbFBgA2yADQpsgA0CbIANsDlW++ZYu8tz6ubQGrLr jNm1emjqbruvZXt1rGRb7Z9a0RpJY+XPc06GpEmfO/Wz+H3d5l8DbIDNtmEjoJHjY9i4dntcAQVA VQsg2S7QcS10AoSe0qq7thJ7d9O5+vnkOr7aTQIEyadm76bLA2ADbJbs2WivptlXXyqoP5yPC57B rZX9XpE0+sqNAogpwekFahMCGdgAm8V3o0IllC5TAE58nHgEGkZBdBclvm7wpHYtKFx1OfXeula4 TzgmXK8DX3t8uI/u6sXA7OsmyXP6qroC173PIefXe39xHUln06bz8/9td7QwD4ANsFk1bEKlddJ1 aiuIHKcrQwo24byqrYiVeAynit5dy7mLrljYHypmDgTaAxHYVLL95FnprlDsdcm+GEYXXSp/mOQ5 ZPvBf/kdjtH3K8kDYANsNgGbrjLK2MgNsJFuTrWvz9fu7uPtStonUkG1B9PBRnks+lrxdXP36euO 3fMcemA4eImxlzQkD4ANsFk1bKS1deIlnCp46ZhNqKR1W9mkUtZSKdX/pbAJ3SG5r/aycrDJ7UuB NHf/W55DzmuUlxKOkfPleUK+ARtgA2yMLkb8Nsoa57A8hjC+IRUsvkZfRdNp07DREDqP4ajj4n3W 2ya5tq701lujW5/Dt/e8+F8dI9cJ6QE2wGYzsAndk3jwNd6mK03fPBs9ICqgChW2aSvXeV6MGljN vXbW3Y+guqKGffE19D5rvEYPOqcGkW99jnjsJT1AfP1MwAbYrNqzQZYrwAbYABsE2KDABgE2KLAB NgiwATbABgE2KLABNsAGBTbABgE2wAbYIMAGBTa365s3b/h423b0E5UZ2KAoigKblXYf35MPKLBB HzJWRT6gwAYFNiiwQYENigIbFNigwAYFNigKbIANigIbFNigwAYFNigKbFBggwIbFNigKLABNigK bFBggwKbRVSuV0IsoCd9pVIDm0lbcgQhiBawATYIsEGBDQJsUGADbBBgA2yADQJsUGCDABsqNrAB NgiwATbABgE2KLCZN2ycP1xNLjt497D7143c3z30nl3FdvWx2Vfd72rfHGv3fOgDG2CzetiESifi 68PR7arjoalX7UXIc+7a55T8rwSwtQc2KLB5dCWsBDYzqHxbE2ADbDYFG+le+Kpt6Zvm/H/oXoWu hnQ74q5XOCd0i7TH0Mi2ypvHa7hZ191V7uiqz7+dXO/kcelryrWa9lrne6hzwn3Oz5HZp58b2KDA ZgLRFTfuUvmqOkNBd6+qtoIKIDQswnXC+ItU4gAIfZwAqWqB5Ou6A5PuxljXTXlb8fbUOV3anSva h2eDApsHejbagxAJg8h6ewkU4n1hjERfJz4ndd1wrvaw4u3amwrnN/Lbyf/NVTqtfcAGBTYPEv12 KPyWyi2/nWxvISEejBMPJvJYBEraS0mBSN+jFDaxV1QCN/ktXkvqetY+YIMCm4lExkl010n+D8DQ r4Q1bOR37dxVBddwCh6RNTYTPCi575eK33oaLXwqgdhIsBGvJzxb6T5ggwKbiYFjzbOxuindYKx3 ZtclPid0l6wBYtlX60Fdff3EYG9QgUTpALGA7+L+mX0MEKPAZkaiB4111yt4PQiwATbAZjTYNPvr 2b5OxlqADbABNsAGATYosKGWIcAG2AAbBNigwAYBNiiwWRZsSsM8PCIcxBShH5ayuBTYABs8mwfK 2KEfAiDnEkYC2AAbYLNygOHZoMBmZNjoGbEyS7dp6u5/+e33lRkaQhYkSmWUBYmpWbmlx8UhHB4R +kF7Q/HSC+szt7obGJ+byz/n7LAawAbYbNaziRdHXlTAaKFjHOYhtd6o9Lgh+8YI/SBwCOup9Lqp 1BoqHSojda6Vf2E92MW1WpiNOZER2ACbRcImtNbxAGvfquqSsA0WUPQCzkeGfrDuJZ6LQCIXSyeV zrASPZV/U3bJgA2wWaxnU9f+6u1RCWxKvBIdka/rcrhq0DXGCv2QiplcChvr3Fz+ARtgA2wSra94 HDK2UO/LQjgM6R6l7vnI0A9hjCWcI5AJsXhKulHWuVb+hbEZYANsgE3PAHFRCIeBg7tBLrycwmuM Gfoh1e2xPlOTGyCO76vzT7qBemB8ilfpwAbYLM6zQdJe15wF2AAbYANsgA0KbJC8WJ+WATYosEE2 LcAG2AAbBNigwAYBNiiwATYIsAE2wGaOEs9KjufEjHHtKWPxABtgA2yWAhuZwas/+7uxLzYAG2AD bJ4gMpNXFmM+86NxwAYFNiNX6lwMm/Dp3DhezDn0hPfnfX1xYgQeO+cvvpaZktT3qUTMODWZZRKp WDxTxaUBNsAG2GQqdmrhpBXzJcS20RVVAKA/t3t9zudKHoAkgbFy4ydOYsVkJuD1rV6/AGImFo9e sAlsUGDzYNj0xaaJV0aL6AHY1Dnak8qBpqQLlYJNaSye+HvkdKNQYPMA6YtNk4v5omHTFyfmomKp ryhY6ZGoeDkYOQFWFKtmSITAOC7PHN5SARtgs7kB4rgblYr5It5BqKSyPXSpUufot0u5z7SE43Nw DDC6FzZ94AM2KLB5gJdjDRAHQMRdlrg7Yp2jr53rvvS98o7j1MSxZkpj9qTSDmxQYDNT7+fR9/VV dRW8y0lXaOFzcoANsAE2M4ON9Up8DRMAgQ2wATaRlHaHEGADbIANAmxQYIMAGxTYABsE2AAbYIMA GxTYABsE2ACbGcDmk/UhNXST+olKDWzQrRjUbvem1b9a/bNVT56gwOa2ivQ/8qE4r963+o/Ah/xA gc2wyvP9qcv2lvwozrOfWv3Y6tfkB0omlFWan0+VBtAMz7vvWv0XrxAlE/ory2+tvgKau/LwmxNw viM/gA36S3Lc4ZVxh1Hy8uuTd/gT+QFs0C8Vw5/eqPzFG5VR8/XNadD4PfkKbMiQzxXi71b/oEJM BvI/TiDHYwQ2m60IX526Te/Jj8nzmrEwYLNZ4397GlP4mfx4WJ7/cBo4fiE/gM1WjP7lZPQ/kB8P z/tvT3n/jvwANms39vBa9nsM4qmw/wjsgc1aDNonWlWZFfwtxjCLbqyM4fxmbKdrC2wWZcwf9GDk afmBeDTfYAizKaOLRZyn/6Xc/uPNILBZ0rjAMSw5YGBy9uX1+8nL+VuFj/iRvAE2SzDeP3TME9Y5 LaLMXqNYNa/kC7BZgmv+X2y4TCibdZn9lAiORZcX2MzacH9IGC5LEeZZXt9lIvH9QR4Bmzkb7z8J w/2PcYBZltfXpwbiDyPkq5TZV+QTsJmr4Wpj/XCaJs+r7ueUx+vKYh4zjgRszsb98+k16g8MCM+i PO7+gsKHDx/4mgOw2XYr9/LyguE9ADZ8OgbYYHgYHmWOAhsMD9hQ5sAGwwM2lDmwwfAwPMqcMgc2 GB6wocyBDYaHUuYosMHwgA1lDmwwPGAzTJrmcNxV/jzXqXafr79z9Xmbr3btcfK/Ox68o8yBzW1S 7ZvkJLtmXwGbjXg2Ape4vMU2Anwoc2Bzd2G71qAOtb8yOF8f2t/u+EjB8OYHm6kbHMp8o90oy+CA DbAJjU+1q84NE2UObCaBje6/i1ut+/lud+rPt//L70P7G8NbJmxSXelaynvnWtjsgA2wmQ420qL5 qm3Rmqb77aR1a4GiWzrnD6N4RBgeng1KN6oDSvBkAmx2rfHpNxgYHrChzIHNzQYXXGgBivx28vpT eTZ17Ud7JYrhzQs2si00JMAG2DykdQsGZ8FGjE+OkbkY0tXC8JZV5iXzbHaVO7rqy5ybe8uZMt8w bGKD0walu0uW8ekB4nsHEDG853k2zxLKfKOeDYYHbChzYIPhoZQ5CmwwPMqcMgc2GB6wocyBDYaH 4VHmlDmwwfCADWUObDA8YEOZA5vHG96nlX2K9RMGRZmjM4TNxEb9Tat/U8Cbh9tXAAHYTG1k8o3v 3ylgtJV/Wv0feQFspjKwv1t9RwGjrfxEwwNspjKuN63+J38pYLSVt63+S14AmymM6x3jNWhkEx9k HI+8ADZjG9bvMmZD4aLKJmQM71fyAtiMbVgfGRBEI5v4WuyCvAA2Y/fPedWJphqhr8kLYDOWQf3Q 6p8ULGrYxq90r4HNPQbk5U1Dq+9b/e70yvsHChY1bEUmer6SF8DmHiN6jaaQy/+/tfqtwIhCRpWt SMP0VnW535EvwGaIAb1PrVtp9YVCRiNb+ev0Klxs5A/yBdgMMaAfDdDIpL5vKWD01H367TRAHNvJ T+QRsBlqTLERfUfhoif7+PbU+ByxE2BzrzF5Wiv0RuDQzQY2g40pDBL/RqGiA4DDCwRgM9iQ3jO/ Bh0IHGYUA5ubjOgbWim00Fa+O8HmL/ID2KDrq+CvKwsHuiV9BTbokmAzu2Dlnz59WlXw9SUEdacF Qydv2db2VQVgMw/YUDoYG3ZB+QMbBNggwAYBNgiwwagwNuyC8gc2CLBBgA2CsWEXlD+wQWYOG18f 2ntX5uv42mFnwAbYYGwj2kXTHI713n9Ji6uPzb6iUIDNbUYlBrWrfHZima927XF1+9sdD95hAcAG ATa3G5UAJzakat/gMm8cNo2vk7CpxW7aBkiuX7V6qP3ZbqwG69A03TXi7pje1mnljq76/NvtTg1d a5/y+9D+tu5rNZrhnvE9cjadS3vqvt6193X+nF5J45B7bgo2qVZLMp6WbLuwkcrVJDybULmDpyv7 dEWr2v+lMsrYT7Wrzr99VXUVV367dnst8HDu8jhp5Nq/4X/nD0X31deQtFfiiSfuG9JpAsdIe+q+ tQA02i6/h94T2CjY6IxP0d87o/t1Mhrv/XnAUQpDt0RXrZ5q2eIW4XzvtiCr3e6iNfkyqNnuq3aD WjnrmeIWNhhLnPbmZHB9LfjiYNPm56G2PRttD9b/VoUNIvCI89S6XrAXnX+5++pz9LVz9y2FTd/z xjAaek9gc4JNcB8vXOWoQHx93ULJuXFll2taLVFHf+cuW6bKXRSobPt8jLswLl3Arr1+bBylrVyJ kZUa/Rit2tNh45szoGMbkUqk7SH2ApxUPMPbEDsSeHRlKWWSgY38Lx6OHivM3de6l5yXu28sqbTn 7mvVoyH3BDYZzybXcvX9r40g7BPvR/q9vm4ujMULbPb1hfdR+y+wCdt0n1qAF7eMpa1cCjb6FXBI i/VqWBvjGK3aM2ETd6FiG9GVKTxrqhy0RxyOL4VNOC8eN7HuG18jpDd3X+u5rbTn7uvEboINne41 5J7AJgObFP1LYaO9DNkn3orVMglspE8sx0sLp/+33Nfg1aQMpa+V6/NsrLTn7ndvq/YM2JS8nbSA q4EaIBtD2AJ03A2VY6XRCf/rAWLrOuG+Vrqvu9d2t9pqhKwGJPW8euD4lntuCjapt1ECIG1YujJZ 9E/9r7s6cUsk+yygBdiErlcY69EVPjYQXZhDWjnfbm/EYxJojQCbsVq1Z8ImNc6kbcIS3YXU3sI9 efAomWPaVz3PxnwdqQZKu5bIO5P++lqp1sxqieSeF+lQ9wv9XwGPNRCrK0EA2tBWLtXK6nQElfT0 DRA3tR+lVXsWbKRLm0qrbmhSFbbZX+/XXY05w2Zuad/0DOKh9E8NpI0pfRVkycLaqG3L5mEzhP6P gI10o9Y6sxnYABvWRhWINXA2akGcunprnuUMbIANsEGADQJsEIztWXZhradLebhhsD6en/QMiV8q zCFNwAYBNhnQWN1aPf9JA0hPI7hnlvUo+azeZq6t/IENsjrYBOBo2GivRs/jkkH9cFxqXdGjRM/p AjbABtgsuBslEk/gjI9LxcqJ52PF98rNhzLz01gg24FP1vFV3nyZkQqlAWw2KksdK9gKbEJ5hPlY cfiSXGCu0kW5ejlNvfcm8KwFst0iy6q6CBMRJmH2hdIANhsEzVLHCrYEm65MTvOxhsKmb1HukPlc 8QLZ0pXk8T5gs1FZ4ljB1mCjF/AOKYeSRbklEEgtkM3BpjS0BLAZwXDmFCLxFiOfy1gBsDleRNxL xRjKwSa3KLcEAqkFslb4CH1cKrQEsBnbeB4YIjG3SLJvcG7OYwVbgY0Oz6ArZ6qRKRk709BPLcqN FwqnQJAL+6D3xdfoi40EbCaEzbNCJN7aonb3nsFYwdphgwCbm2VuIRJvhc2zxwqADQJsemRuIRJv hc2zxwqADQJsemRuIRJL0jnHsQJggwCbjCw5vCPGBmwo/4XBZqnhHTE2YEP5M6kPATYIsEGATb9Y Qe2nEr+vVxlXGtggwKZA9HozvWBxdNAkuvGUP7BBNgKbGAhTLWT1AjXGBoENAmwCbKx5SveuKwvL PvR19Jcxu2kLPWvSStKQW+fX5X3ruYX/w9o+OadbliMfNzSWOsxxbdzqYXNvTFfGBuYPGz1ZMpZ7 1pXJ9oO3V2CnPgdtrUkrSUNfvBq5T+2qi4mcAiv9QcTwJVXra63A5hGV5M6YrowNzBs2faE071lX puGvvQbtoZSGlBiaBuu68eRWDVhrwuqYIUuAzZ2GeAsQtjo2MFfY9M23unVdmZzXKC8lHFN3nzR2 54o8BDa5NPSt8wveipwb/sbpmDIAG7DRmfGAmK5zHhvYImx0NyLlGd66rszL103ra9iE7oseJymF TS4NffFqxL7DAmLdjYrDhga7GPvrrMDGgMCUMV3nPjawJdjoxiXVWNy6rizO33Qj0L/GriQN1gBv HPBt6ADx2IHhgI0Bg6liui5hbGBrng2yrPJfBWweEdN1CWMDwAYBNhPL1DFdlzI2AGwQYDOxTBnT dSljA8AGATYIxoZdUP7ABgE2CLBBgA0CbDAqjA27oPyBDQJsEGCDABsE2AAbZHGwCXOPvPfnKQx6 PVDpd+BrPUVBrT1LfWO+MY7vlg/sq+Q36a21e/G0Cmt6hF6e0H0PTa38jpfeTDlFAtiMLME4cwvY tAE+ejHkPeleG2w0SELFkrIJ86Vu+Q68tfYs9dlnvRZPT7YsOV7W7tUy6dRd3ldW/n9e1f3lvM9r 69T/p3V/usxz6QE2C5VHfoFybjJnz0YvfNUVcMh34FPlacEjHB+8KT3RM3W8iPWN+VQ6G7mGk+s0 FzPKUw1cKj3AZqEStyxjR0MDNvfDpjQ+zPm5Tt+BvwU2oQunPSLrm/S5b8ynriseTXzf3KedrfQA mwJJTdsPLcKtsVrjPnG8zL+p8wUV0iUFngs3MbQv7t1ulHRLKzhV332usJHWPHgnen3b0O/AX3WH xIuQFfunUJtxNyvEjomhYn2TPveN+ZTHZIUWsY6VdXqp9ACbG1otXbHvjdWabKHqujPOPhc0NmJr /9C++Jjpjo1/LO9rzrAJYI3Xt5V+B742YsuELs/VgPAJ/PHate4478x1dKm1e/q6cqxuLMS+dKNr DRDrtFvpYYD4BkPKxXUZI1arVVFTIjGJxZOQQs0V6JC++JjpLllcuibYzGXcbO3fpN+EZxPHdRkj VmsKVn3Gqw0q9rBKYWP1xcdMtzVWMMZbKmDTn5Y1f5N+M90oHdfl3lit98LGevVYCptUX3zMdFvX HeMV/ZxffY/pwSEbg01qgNjqAw+J1ZobaLUGcS0pmWcTf2uqry9+zwDxRSB1I6j6WBWRGcTAhlff yGKMDbsANsAGATYIsEGADQJsMCqMbZC+efPmaqEiugyVsgM2yOJaNnTbOjZsPtEarE4/Lda4d7v3 VPKVwgZFZwYbvDJgg6LABtigKLBBgQ2KAhtgg6LABgU2KLBBgQ2KAhtgg6LABgU2KApsgA2KAhsU 2KDABgU2KApsgA2KAhsU2KAosAE2KApsUGCDAhsU2KAosAE2mzDSVyL0oSd9pU4Am0lbRAQhBjOw ATYIsAE2wAYBNiiwATYIsAE2wAYBNsAG2CDAhnoBbIANAmyADbBBgA0KbOYNG+cPV5PLDt497P51 I/d3D71nV7FdfWz2Vfe72jfH2j0f+sAG2KweNqHSifj6cHS76nho6lV7EfKcu/Y5Jf8rAWztgQ2w ATaProSVwGYGlW9rAmyAzaZgI90LX7UtfdOc/w/dq9DVkG5H3PUK54RukfYYGtlWefN4DTfrurvK HV31+beT6508Ln1NuVbTXut8D3VOuM/5OTL79HMDG2ADbCYQXXHjLpWvqjMUdPeqaiuoAELDIlwn jL9IJQ6A0McJkKoWSL6uOzDpbox13ZS3FW9PndOl3bmifXg2wAbYPNCz0R6ESBhE1ttLoBDvC2Mk +jrxOanrhnO1hxVv195UOL+R307+b67Sae0DNsAG2DxI9Nuh8Fsqt/x2sr2FhHgwTjyYyGMRKGkv JQUifY9S2MReUQnc5Ld4LanrWfuADbABNhOJjJPorpP8H4ChXwlr2Mjv2rmrCq7hFDwia2wmeFBy 3y8Vv/U0WvhUArGRYCNeT3i20n3ABtgAm4mBY82zsbop3WCsd2bXJT4ndJesAWLZV+tBXX39xGBv UIFE6QCxgO/i/pl9DBADG2AzI9GDxrrrFbweBNgAG2AzGmya/fVsXydjLcAG2AAbYIMAG2ADbKhl CLABNsAGATbABtggwAYFNsuCTWmYh0eEg5gi9MNSFpcCG2CDZ/NAGTv0QwDkXMJIABtgA2xWDjA8 G2BDpowMGz0jVmbpNk3d/S+//b4yQ0PIgkSpjLIgMTUrt/S4OITDI0I/aG8oXnphfeZWdwPjc3P5 55wdVgPYAJvNejbx4siLChgtdIzDPKTWG5UeN2TfGKEfBA5hPZVeN5VaQ6VDZaTOtfIvrAe7uFYL szEnMgIbYLNI2ITWOh5g7VtVXRK2wQKKXsD5yNAP1r3EcxFI5GLppNIZVqKn8m/KLhmwATaL9Wzq 2l+9PSqBTYlXoiPydV0OVw26xlihH1Ixk0thY52byz9gA2yATaL1FY9DxhbqfVkIhyHdo9Q9Hxn6 IYyxhHMEMiEWT0k3yjrXyr8wNgNsgA2w6RkgLgrhMHBwN8iFl1N4jTFDP6S6PdZnanIDxPF9df5J N1APjE/xKh3YAJvFeTZI2uuaswAbYANsgA2wATbABsmL9WkZYANsgA2yaQE2wAbYIMAG2AAbBNig wAbYIMAG2ACbOUo8KzmeEzPGtaeMxQNsgA2wWQpsZAav/uzvxr7YAGyADbB5gshMXlmM+cyPxgEb YANsRq7UuRg24dO5cbyYc+gJ78/7+uLECDx2zl98LTMlqe9TiZhxajLLJFKxeKaKSwNsgA2wyVTs 1MJJK+ZLiG2jK6oAQH9u9/qcz5U8AEkCY+XGT5zEislMwOtbvX4BxEwsHr1gE9gAG2DzYNj0xaaJ V0aL6AHY1Dnak8qBpqQLlYJNaSye+HvkdKOADbB5gPTFpsnFfNGw6YsTc1Gx1FcUrPRIVLwcjJwA K4pVMyRCYByXZw5vqYANsNncAHHcjUrFfBHvIFRS2R66VKlz9Nul3GdawvE5OAYY3QubPvABG2AD bB7g5VgDxAEQcZcl7o5Y5+hr57ovfa+84zg1cayZ0pg9qbQDG2ADbGbq/Tz6vr6qroJ3OekKLXxO DrABNsBmZrCxXomvYQIgsAE2wCaS0u4QAmyADbBBgA2wATYIsEGBDbBBgA2wATYIsEGBDbBBgA2w mQFsPlkfUkM3qZ+oE8BmbYDzrX5NXhTn1wv5AGzQ2yrPn63+Rl4U5dXbVv9t9VvyA9igwyrPb63+ Jd4N+VGcZ9+egIOHA2zQwkrzQ6sfWn1DfgzOu3en8bW35AewQctaZyrLfbD+SB4CGzRdSV5OrTLd gPvz8udWX/EOgQ16XTnenlrjd+THaHn6e6t/M+4FbNAvlcKfWuEfyY/R8/YPGWgnL4AN+rlCyFun 38mLyUAu+fue/AA2uPq0vI/yHH8lP4DNVivBjwxiPiyv35ymE/xk7SOPgM2ajf8dr2cfnudhEP57 te1nuljAZs1G/w2vuJ+W92F6gcxnen9aWPmRvAE2azDu70Sj1pU1PM8tk/8ZK7kBP7BZvGGH1vMn NW7wI3nztPJ4c3o7FcOGMgE2izfujzoOCqu4nw6a10SMmr/JI2CzZON+axj1X7z9eFp5fHV6A/jB KJf/mGkMbJZs3N8nWtFX3kI9vWy+OXVx/1Pl8o68ATZLNej3Cdj8wwDxrLpWP5waAGZxA5vFGvLH yE0X+HxD3sy3m0U+AJslGm4Yr/kY3kSRLygKbKaAzQtdpfH15eVlbV9qeAU2KDpPiPMNKmAzG2N8 XVPLJy05kAE2wAZjxBgpX8oX2GCMwIbyBTYYI8ZI+VK+wAZjpHwpX2CDMQIbyhfYYIwYI+VL+QIb jBHYGNI0h+Ou8udpBrX7fO2dq8/bfLVrj5P/3fHgHeULbIANsLkjj1u4NPvqYlu1b87woXyBzWTG KIaWmmQXGyXGuF7YPKKsgc3GjdG1hnao/ZUh+vrQ/nbHRwqweT5spNyrXXW2CcoX2ExijJYhApv1 wSblxdYyrrNzLWx2wAbYPAc22kClb68HG93uNKjY/i+/D+1vjBHPhvIFNoMNUYzPV63xNU3324kh tkDRRun8YRSPCNgAG2BDN6oDSvBkAmx2rVHq16gY4zJhI9tCGQIbYPM02IR+vBij/HYyB0N5NnXt R5uXAWymK9+SeTa7yh1d9WXOjXizwAbYPAw2eg6GBRtpAeWYMYwT2Ezv2TxTgA3GeNXqaXDo7pLV AuoB4nvfYgAbYANsMEaMkfKlfIENxghsKF9ggzFijJQv5QtsMEbK91o+fPhA+QIbYLNB2Hxa2Xej PgEbYANs0GBTf7b6I3kBbIANOrVNyddN/23Vkx/AZrVu9ps3b4AN3g2wQdENweYd3g2weYbhfdXq T+TF5spdPu38PXkBbB5pdD+0+p682KR380peAJtHGt0/rX5LXmzWu3lHXgCbRxjbW+m7kxd4Nyiw mdrYfmr1d/IC74a8ADZTG9qHVr8hL/BuyAtgM6WRfd3qR/ICxbsBNlMb2K+t/kxeoHg3wGZqA/so 3g15geLdAJspDet/tGQo3g2weYRh/c6sYRTvBthMYURfq9/+tC7mLXmD4t0Am7GN6LfTCvL3Mijc 6t/kC5rxbl4UfP4kX4DNEAP6MQr38O+pK8UcG9Tybv45zcE6Mj0C2NxiQKk4Mz+TR+jJTr4/vaXU 9gFsgM0gI3pJgIbV3mgYx/uQsBFgA2wGGdMbw4h+JW9QZSNfJ4ADbIDNYGP6RNcJLfBw/gA2wOZe Q3oFNGihrUhAtf+AzR2wURUOXY8yL2Qa4HxzGiwGNjfCZlWfRhkir6+vq3yuZ38ehgaMBgzYbERm ABsKAZsCNhgGsEGADQJsEGCDABtgg00BGwTYIMAGATYIsMEwMAxgg8wdNk1zOO4qn30v76tde1zd /nbHg3eUFrBBgM1thhGA0+yri+3VvjnWDmMDNveJr1v72lVmQ4Z9bQw2XQJcbcIm3oYAm1tEGrR6 77P2hgCb7re0TlXbOh1q3223ulreGd0vOb49z3t/bt2kK6a7b3LcoWm6NHTnVu7oKrvlO9+7qtrr fj7GyTXbbt6XFrTdV12nRe4RnjVuWa1n0ukI9wgVR6e9kbSnnuXO1hvYIJuCTS2Va+e6yi2w6fa1 x8vvACFf122lchdQknPjyi7X1HAIx8pv59z5f7lnVX35X0S2fT7Gnc8RsOhxJNdeX6frfC11jm9B JWnp7inHnCASP1P8W0u8PT4ndY8tw6bxddLego3J/S7sLNGwpYCut1kNRjf22DYMwQat+1rjmH2N lSW5tKfu6117X+evGrixGq/FeTapitlXCbVRCSDCPvF+JJN93VwAwgts9vWF91H7L7AJ23QBCvDC fYMnpQvtDCV/uNqXgo0ebwhpscYhdCVJ3WOrsJGyaRKeTajcodGQfSXlEgO9bq4bPC82c/Ku5X8p k5L73tJYmcAx0p66b33ykPX2UE/GarwWBxvJLCeZEhVKKWx0wck+8VYsb0RgIwUgx4vB6P/D9XTB Ba8mvq8GXPgt0Og8Jdle6NlYac/dz7rHZmHT5s+htj2bPptJNWwpoFvXCw2D9gr6vNOhjVUpbPqe N4bRmI3X02GTehslBqFbcl2ZtAfRBxvd1ZEMC55I2GcZXYBN6HqFsR5d4eNC0K5unI5g3PoNWwCB b7c34jFJAY8AG+sem4eNb85lE8NGyk97hSUNWw7oqbKRBktP38jd95bGyqpXVtpz97UcgDEbr6fC Ju6fmn1f1e/tBkS9M7sP+lphW9zdCFTWx8o9L9Kh7hcyW8BjDcTqgglGZPW5rweRU/OJGjMdQSU9 fQPETe2v7hGnd0uwibtQMWx0ZYobpFTDlgN6X0MQj5tY9x3SWKUqfirtufs6sePgaZ/uNWbjNYtu VKno/qPO1FQGpKg9poSBtVsq89xlybApmTBqjYHpbkLwWuOGzWo0YvDLsTIOGP7XA8TWdayGsKSx SjUkqbTnnlcPHN9yz9XBptlfzyLWRH40bKRQ1zqzeQ2wSb090d30MRq2Ocmc077KtVEWpUfNtFNX b82zUJcOm5zHqbsZqQo7pGGbG2zmmnYWYiKrgw2yLpvCMDAMYIMAGwTYIMAGATbABpsCNgiwCRM5 4yUg4TVw6fZnSPzqfA5pAjYYJrAxRL/JiSe06RncYY1QavvTykxNMF2TTW0eNks3TGCTF71wUn6H 8r1YE5fY/gzRy2yAzYplaYYJbPISx8CJI0daSwj0dut6eomMli9xkuwlKmbZGGEfOvuS0CqVN+eX pUJpbB42c43HsUTDBDbDRNtXyNM4cqQuU2t76rolcZL0QtB6fw2EVNiHbpFlVV2EiQh1pi+UxqZh 0xXwA+Nx5BZJ5lqCuRsmsLmvwQsVcqwy7YuTNGSJTRz2oXQlebwP2BznGY9jqYYJbIaLXk80Rte4 JE5SSZmmwj7kYFMaWmKTsJlrPI6lGSawuV10eaUi5qW258o0FyeppExTYR+s8BH6uFRoic3DZq7x OJZmmMBmmOixwni87J7pDHocLhUnKY7dlLKNXNgHvS++Rl8EwM3CZq7xOJZmmMAGmZPMDjZLjiWC YQAbZGGwWWosEQwD2CALgg0CbLApbArYYBjABgE2CLBBgA0CbGYJm6lXSft9vcovbwAbBNgMAYHx vfaxr2+96MCmVgSbMQMIbbnlWz1s2ryXhbuTwUY+yczb03XDZixAbL3lWzNswve+UrZy78r7sDBW X0d/qK6b2Nmzar8kDblICKEuhP9D9AM5p1u4LJ9/NmYejx09YLWwGTOA0NZbvrXCRq+QzzVM96y8 l+0Hby+ItL4vn1q1X5KGvvARcp/aVRdLXQRW+pPR4Vvz1vfsgc1x2gBCS2j5gM2NkJeyrctgc+vK e9091l6DtpXSFd5D02BdN17+o23JWtIzVQO7SNhMGUBoSS0fsLmvkcqB/NaV93Jes/dXUJHzpaEL 9jQENrk09EVCCN6KnBv+xul4VIjaRXejpgggtKSWD9jcD56+8h268l7bT1yOch09TlIKm1wa+sJH hO+ax92ouBHWYW3xbKJCmCqA0JJaPmAzDWxuXXkfe6DpbnJ/FIKSNFgDvHFI3KEDxFN+v36RsHlU AKG5t3zABlmSLHbM5hEBhObc8gEbBNggmzYMYIMAGwTYIMAGATbABpsCNhgGsEGADQJsEGCDABtg gwAbBNggwOahEib65aZn6+9DPXox5D3pBjYIsFkYjB71Bcq1GMYSYBPK0nt/nuSpwW1FB5AJmN75 LuxImIRZ60mcqkHSDZSenNkYx3fLB/aVebxM5rSiG1wtqTEmkOrlCd0XY9XK73hd1KMmkQKbHqMM K2KnjvUBbB4DGw2SULEEDmFGeSo6QACL3i6/U6vzK9kfNVJxtALdeJUcL7ZYiy26y/tKbKTPq7q/ nPc5+oD6X9lx8Ipz6VktbFLT9oMB3BqJLCZ+vIitUQWUS5e0KDr8w1UmDmxpvNuNkm5fN5O1TFvw bHQYBl0Bc9EBYhilKqkFj3B88Ka0LaeOF4mjG1j3Df+LbYgHJrah19ylbDeVnlV7Nqm4LvdGIksV iq/rzsD6MjhewGntH9rSjJlufdyY3tfWYFMaH0Y3MGKjt8AmdOG0R+TExk/fp9flaUU3yNmH2Fl8 X71wOZUXOj2bgE1JXJcxIpFZFTUlTloF8UAqn/UahrQ0Y6Z76OJSYHMdX1pHAMhFB9CfgA4V+Ko7 JPYiMY1OoTbjblaIHRNDRRqs2I5S0Q1S9ibPZAVfs46V+Nep9GzGs4njuowRiSwFq74M1n3a2MMq hY3V0oyZbqslHOMt1RZgEyAeQzoFcN2djweI44HYqwHhU9c4Xt3fHeddslGxohvo68qxujstcNLD EtYAsU67lZ7VDxCn4rrcG4nsXthYA2ulsEm1NGOm27ruGK/ot9SNeqboBi1I7MWsRWY9QGwRfkgk stxAqzWIa0nJPBud/pKW5p4B4otA6kZQ9bG6UsDmcbCxPumju2zAhglYq5YtvPoec4xriHz//ffY FLBB1g6bueQtNgVsEGADbIANAmyADbABNhgGsAE2D4LNp3ghGbpsffPmDbABNvODDYpOABsasPXp J2CDog/22sgHYIOiwAbYoCiwATYoigIbYIOiwAbYoCiwQYENigIbYIOiwAbYoCgKbIANigIbYIOi wAYFNigKbIANigIbYIOiKLABNij6RNh8JB82CJuXlxfijKDo/PR1dbAhpCmCzDuqH7BBEATYABsE ATbABkEQYIMgCLABNggCbIANgiDABtggCLBZNmya5nDcVT47MclXu+OhabCcQqklT3fuePCOzLgh X9aUf8AmAZxmX11sr/bNsXZ4TAgCbEbsRu1cbcIm3oYgCLCZFDa+PhyrXXX0XrpcVZeJ4ubqbljo bsm1Ut0vuWaqmxbcZ9lWyfVrfz7P+cPV8WYXsHJHV11ev9rXF2lsJI1RmuX5wnPJM8fPpc/R97Cu 17TplrzS6Q+S67bm8sE6z7y38Wyl1wtlnSsH6zmcnNt8zmP57feV+WwhX3ydT3PJcX1lMNVzA5uJ YaMLIRSk7BPDOrRGFkAkhSO/nXPJytZdt71XODYcF4wg9NMlPfr6To5rf+v+vGz3VXWGhU6Dvm69 v9ym4RmOqeTe7W+5fiXXr/PnpPb5uu7SlzPWvrTk8iEcV5rO0uuFfModn3sOaQy0/cRlHOdLaf7d UgZTPzeweZBnEwo2rvSyT1ok73zXIg2FTc5wct057ZGkDDQ+7uzxqOPjfeG5hpyTu38pbPr2hXvq ijAkLbl79aUtl/fx2F5fGZemOb6/2MItZTDmcwObJ8AmblnFo+mrbNKCOGlBohZGWkbtDcSwSQ1U 6+7drcakPaexoHArbHL5EHs2MezvuZ7urqaOTz1HXfurt0clsCnJP+1Vd5B1VdE1pnxuYDPB2ygB UKjkoRUJBiWFE493pMCkRYyndu7quGBU4X7x9WOjavbuIt33tFzx88u9+yrxVLAZkg+hgRjretpj tY7PPYc0CHJcLeNdbd6Fbum9sMnd81nPDWxGmmcTMjsM8upBO+2yBjdeny/nWgPGWvRAbzwQl+om xOfJvvo0IKgHJ62Bw3gguWSA2HqO0sFJ6/6p/C5Ji5XPVj7cc704nblysJ7jqgx68uXW/LvwcgoG iKd4bmDzgBnEY7iVekBXG5ATF3yEgkWQuQmweSJspPsTi5P+PbBBgA2w0e7rWO4lggAbYIMgCLAB NggCbIANgiDA5j4Za4LTWiSeaBZmHI957THDKxDyAtgsAjbBUMdamLYK2MikPz0HiLdpCLAZR/Bs 0iKTxGQ9GMHFEGBTCBMdXiGIFQ4i7jLkQjPEoQeci65VVZ3HpF+ph+vFr9iHzrztC42RS7/AY+d8 0av+1NyhZP4VhqfQ4RX6Iib2ha3QIS9SIT68y4SEGBBWRD/f1eLMcO9MuYtWVTpSpJ7ZHq7fl8+6 DEvsyLoHsBlpuYIVXiEVwkAvWiwJzRBCD4Q1URfXkgWWp2UQGgCu3d63Lib+30pLCFeQCo1hn9Nc hRrIjXWk0nquYANWuOfCK+j8TUGvNOSFFf4hLptGxaQZGlakS2vlrhbufj7GXazYtso9F0pDhxTR i2dL8rnEjnL3ADZ3wiYVXkEgURJHpS80Q9wyWAYQFvGFgEdhoWZfheoLN2AtpoxXS1vn6BYwB5qS LlSqEpSGVyhdqzNkYaOVpr5rWHmXCisix3mBzb6+8D5q7y6AmSr3vucO6+T0vpJ8jhcVp9bope4B bEaAjUXvUtjkQjNYoQcs2OiKnfMU+sINlISJKEn/hbEYoTd0elJgDM9lhdMoBUMqpMQ9sEmlqRQ2 JWFFAmxkkagcL3ag/w/XS5V76rn1yux4TV2fZ1MabCx3D2Az0qrvOLxCaTeqLzSDbr1SsNEtyZBl /aVhIlKhMVLn6LdLuVg64fiUpMJp3AKbPvANiQ9jpSn1/y1hRQJsQtcreIxWV9Aq99Rz67IIIPCF IS1KYWPdA9hMNECsK1YcDqJvgDgOzaAHiMVN1YOe1qv0vvGRlJeTChNhucyxW2ydU7oWrO+VtxVO ozSurhVLuSTcQ284DO/M7oO+RqprWhJWRN8vjNUJeKyBWKvcU6E0LgeREwPhqbxUsYb7Boi78onu cU9cG2BzA4ymfvU91SvkZ722n2M4jaFpWnK5z0WAzQwrbF+XZImwmVs4jaFpWnK5A5sFzyAe8/MW F4VxmtMwxcfwCI0x37ybstyBDQsxEWRzAmwQBAE2wAZBgA2wWYjo15th8DG8No3HnVLbn53uW8bI 9BqhKb/R7vf14t4ePSvMBrBZscTf/wnbrFnDQ2cTT26YA+YZWc+dmrQ2KmgyC08RYLMZSX1sT16v BvhcTJFPbH8WJMOs21shYEF0dNjIsgLe6gGbR0kqTEFYUBe/Ks+FbRhzOX+ocDvnrkIQ6Gtb09/1 9hTE8mET7BmrpgEaz9yBT1ZaV3Zoi74pCCGNcr2w0n7s55Dz673PfKDuOjxEnI5cCJIASus5Jc/C /yH/ui9wygxgOb4wdMeju8rAZgzgGAvfYu9AjEJ/tTEO2zD2cv4uBIKTcZr6Yl2P/mZ5DBtre8rz KAmboPNCKqYFROuZu29NV9VFHsVruOJ8jfPK6kKO+Ryy/eDt72pba6RyeWCd2/eccl7tqgvPTcpQ j8uVhtkANguHTd/CvlRXJbecP7ceJjaeoVAZCpu+sAlDxkriZ8592L4vX8/XlOeRlr/yyfU89zyH HhhOracryYPSc61rxevNdHmVhu4ANguCTSpMQa7CXBTAqVKPvZw/1S0aY8ymJGxCiUGnnjmXdyX5 qj2m3LPc+hxyXrP3V2CIw4iUwsY6t+85g0dTd10i13vvkkBawGbmsEmFKYjdeB2SwArbMPZy/lRI gVS0t9T2HGxyYRNKDDr1zFbexavQrXzVz64HiFOveW99Di9rmGpv5rUOIzIENvG5fc8pjUeAtO5G pe4NbFYAGyt0QhwDJe4WWWttLLf3nuX8cdqsUBi3zLPRg5qpsAnxAGXqGXLPrPdZMOmL2tc3z+bW 54jHXtIDxMPiJcchSHLRCe8ZIC4tG2AzM9jMMXQCgsxVgM2dsJlb6AQEATZM6kMQYANsEAQBNsAG QYANsEEQBNggCAJsgM365FHxY4bIs+K2IMAGmbBSPyJ+DAJsgM3G5VHxYxBgA2w2LiXxYzpjU7Fr UlPn9fR773ajxG3RX94caykIAmyAzZOkL35MWLB6sSBQFmKqQE6dh+Tc1QLCMeK2pBamIsAG2CxM SuLH5OAg50oEQ/FCpojbUrJ4EwE2wGbmUho/Jgcb8WisAeax4rZY4T94SwVsgM0CYVMSPyYFB/E4 rFCanYGOFLfFuu5cXtEDG2CDDJCSeTY6fot0dfTArQBF7793gPgiWLkRuJyuFLABNggCbIANgiDA BtggCLABNgiCABsEQYANsEEQYANsEAQBNsAGQYDN42DzyfoeNoqiT9VPq4MNiqIzdwjIBBRFH6H/ Bx0/J3xtuQFYAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/image002.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAQQAAAFSCAYAAAAU36HgAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAB09SURBVHja 7Z2v0yM30oBdNSqXaqZctTAwMPCFBxcezJ9w8GBgYIICDy4MDDwYuDBw4QcXBi486G/a6/a25ZZG Y4/tmfHTVV2vX3t+yFLrmZasbm1+/fXXDYqiqCiVgKIoQEBRFCB8/dKbzade9+j69e3tbU9HBwhD QNgjryHS1nR0gAAQEIAAEAACAhAAAkBAAAJAAAgIQAAIAAEBCAABICAAASAAhG/GHdr9Loa7XT9u ++t3HUAACABh7hLbXW/czd2AINfvtmFhtQIQAMKrAqF/em9CvB8Qtl3vHbQAASAAhLlLiLsDCHJD hq7rvYcmHoy/Deffrek7+mEZbxP2oTlf1tttm9P57TaeXSfI5z0gvv7f7JvMuQABIACEB4p21oNx F+YQ2v64pu/0jQwr2nh6LwR5Lxzek2GBfm6vK+/v4rfXeoyASDt+7lyAABAAwgMlinfQ1gEhChD6 oYV6CeIdtNEHwtk9zGSizlWk3kbuXIAAEADCIw26h0Aawee56wqEtu/YAoBWAGD+zwFBzuvM016P kfM3ct4RQAABIACEGcJhyEOQJ73OG8ixh6FEAQjWA0k7vlwnNpvDNQECQAAICwGCnQwU70Hh0PUd Wd+3k4raydO5gPyk4jfvRM8FCAABICDLgyhAAAgAAQEIAAEgIAABIAAEBCAABICAAASAABAQgAAQ AAICEAACQEAAAkC4PxC+sInJa+i7d+8AAkBAc54R9YACBBQgoAABBQgoQEABAgoQUICAAgQUIKAA AQUIKEBAAQIKEFCAgAIEFCCgAAEFCChAuGdH+MS6fvSon+j4AIGwP4ToR4AAEBCAABAAAgIQAAJA QAACQAAICEAACAABAQgAASAgAAEgAAQEIACEVQAhxN3FApnctu73ENkNeiNbwj/wnofOF9rDbtQi srV8G54PZoAAEGYBBO0YIrHd7cOm2e+6dtVPY/mem/57Sv03AsE2AgSAABC8jtIIEGbQQV5NAAJA mB0QxJWOTf/E7LrT/zqUULdaXOx0mKHn6BDAPnk7ea+J7vEWQN51N03Yh+br6yDXO3ou9ppyra6/ 1uke5hy9z+l7FD6z3xsgAISXBYLtXOnwITbNqePaoUTTdyLpxLZD63V0PkA6mnZie5xAo+mhEdv2 AA/rsnvXzXkt6fu5cw5lD6HqMzwEgICHkHgI9kksohOP9v2ajpt+pmN2e530nNx19VzrqaTvW69E z+/kdZD/u4tyep8BBIAAEIzYWX99LR1QXgd5v+/I4gkE8QSSJ7+Awz7tc7Cw96gFQupd1ABIXsvT P3c97zOAABBeGggybrfDBPlfO7X9Oc4CQV63IVx0QgsQ9Sy8uQL1ROS+3zpn/8TuAdEIaCYCgngP +t1qPwMIAOHlPYR0Mk/nADyX/DCBF4Prpqfn6NDAm1SUz1o7EWivn5kgVJWOXDupKHA6u3/hMyYV AQJAGCl2otEOM9R7QAACQHgxIHTby1WFQcb+AAEgAITXAgICEAACQEAAAkAACAhAAAgAAQEIAOF1 gVAbgvyIUOV7hCUvJWALIAAEPASn804ZlqwQm0uIM0AACABhBpDBQwAILwkEu/JOVgN2XXv4X17H beOGLUuQj3QYCfLJrf6rPS4NL35EWLL1KtJl2N6WaXbIk55bqr8Q/JBvgAAQZu0hpAFHZ50kCR5K Q5Bz8QG1x435bIqwZOnAGv9g4xxyMQ82jDt3rld/Gr9xdq0eOFMuxgIIAOFuQNCnXjopNxRNWBNS 7HV6GxT1yLBk717iAUhHLuViyJVTIzBz9XfP4QdAAAh39RDaNl78KlADhJqnu82MdHCvQzPqGlOF JedyQNYCwTu3VH8AASAsesggT24Z67bbuvDiMUOB3D0fGZasY349R0CguRxqhgzeuV796VwBQAAI q5hUrAovHjkhqHLmLVReY8qw5JyL76WYL00qpve19SdDHjuZeo+fMQECQOBnxwcIPzsCBICAAASA ABCQc/HSwgMEgAAQkNkLQAAIAAEBCAABICAAASAABAQgAASAUCfp6scpt6Z/1rbzAAEgAIRrO62s FLRbyL1YJmeAABAAQkZkxaAEOD1z4xSAABBeDgilHZDsNmxpvoFTWHSMp8+G8gxIB9+EeLHhqye5 /R9EhraNr83lcK+8BgABICzaQygFI3k5AzQ3gu1M0knt1m2X53QXW8WXxvNBcg0UFhGN2X26lMvB BkEBBIAAEBwgDOU28HZtTnd09s6xHkkJBjXDhZpt40u5HLyt6QECQAAI+/1gboNSzgALhKE8A2fG b7Ire+XR3aVzwPC2ox+Tqcnbmh4gAASAMOAxlHIGyFNWO5Ld+j13jv3VoJRiXY8vAczbjv4aIAzB CSAAhJcGgvUWvElF7cSpe5663t459tolV33o58Y0z0Gaq6A250Ou7AABIACEG7yIR993rdvRAwSA ABCuuO9at6MHCABhkUCodf0RgAAQXsRDQAACQAAICEAACAABAQgAASAgAAEgAAQEIACE5wHhi7eZ CPqS+oWO/+JAQGcN69jrX73+RH0AhFcw+J96/Q91Uayj749e3HvqAyCs2dC/6/Vv+Ut9DNbV+2Nd fU99AIS1Gvl/8A5G1dfPx+FDpD4Awhq9gy94B6Pr7b+9fqAuAMLaDPsPeeJRF6Pr7V2v/9frv6gP gLAWo347jodxfa+rvx+O3tUb9QEQ1uL2/kRd3FSHP/b6WTwG6gMgLNmQ/9nrJ7yDSepSJmX/pC4A wpKMVmbGf9En2REGP1I3k9XvR6lf8/93zM0AhDkb7C+6JLbX3wUI1Muk9fvdceggntc/jnMzf1M3 AGGuBvshWSv/mRnyyetYQfA/U8/fUzcAYY7G+nsmiOYTs+ST1G90oLtnWAYQlgaEX6ifm+v2+yNY vfr9jToCCEsAgiyq+Qd1MxkQPiRDBdWP1BFAmKPR/mGM9Hd+brxLHX93/AnyC3kNAMLcjfXjccLr n9TH3ev63fFXnb+PUPiBegEIczPSnwlgenidx2OeiffUB0BAl9+hP60sLdtq1p5gVDPRt7e3l0n+ ubakt2tK3IpRYVS0HW0HEDAq2o62AwgYFW1H2wEEjIq2o+0AAkZF29F2AAGjou1oO4CAUdF2tB1A uF6abZddF9BtG4xqAUDout1+08RTu7Xh67U3oT29F5u+PTv5P+x3MdB2AMGX0ANh18aTASkEYrvr X09vOADhfh6CbT8LfAUEbQcQbjYogLB8IDyiTQHCCwHBup7ytLEuatgcXdH+f3m9619jVPMEgnh9 zaY5eYQAASCMNigxotj0RtR1h9dBDKrv9Na4QtxN8hQCCLe3X24uqBWIb0LfZhuAABBuHzJIp1eP QIGw6YFgJ7EwKjwEgLByIOiTRTq9vA4yS208hLaNk81cAwSAABBmDgQ7S+0BQYxLjpGftWRYgVHN CwjynrYfQAAIVZL+jm07tx0anLQJ+9BsLiYVbx2fAoRp2s9bh2DbbAp4A4QXeco8UwACbQcQMCqA QNsBBIwKINB2AAGjAgi0HUDAqAACbQcQMCqAQNsBhLUZ1YcPH/Z//vknRjWhvnv3bk17MqxqWzmA MCDv37/ff/z4ESAs00ZkT8jP7Lf5GkD4wlMGrbCT/8q2b9TFyoHwIGN6z7bji2/DH9e01RpAeK4x yU7Dv1AXi29H2fbvR+oCINxqSB/ZYXgV7fjvXv+kLgDCLUYUj/MUTEitoy3/7vWN+gAIzB+g0p4/ 9/o7dQEQmD9A9SdI8fi+oz4AAvMHqLTpf3r9jboACFVPEOYPVt/Gb8e5BNoVIAway29HCMhClg+9 /kW9rLKdWagEEKoM5Udv9eDRgP5NHa2mnf/JQiWAUGMo7wrLiv9FHa2qrS8WKkn7UzcAITWUzw4M mIRaXzv/SxYqHR8CPx/nFd5TNwAhNZTfExj8Qb2ssp1/OLbv/0xbf0/dAITUUH4yBvIXs9Gra9/3 xzkhb1gIEADChcG8HY3jMwtYVg/8VJlDAAiu0ch48gfqYrXt+6OXS4O6AQjZ8SX18BKe4GeAABBQ VKHw7rg8XYDwN3UCENCJ9O3tbW1JU19NP7lAoGHXp9KmD3jaLjqN+h9//LGqtPC3JPhdVcMiz8nm jN0ABAQgYDcAAQEIAAEgIAABIAAEBCAABICAAASAABBoWIAAEADCjQ3bdbv9ponF38Jjs+mPa/vX Yb+LgRYACPvY9nazaVx7aQOAWSwQLBS6bXP2frPtaFyAULSbdhu/lTW0FzaELBAIucYUINDAAAEg AIQLIIiL2PQu4q6Nh/e9YUUMzlBDju/PizGeXEwZdtihihy367pDGQ7nNmEfGt/9PN27afrrfj0m yDX7Ic03N7b/rLksi9xDv2vq3nrfyZZD76EdwZa9k7LnvsuNLvTcgdDFNmtDrdRTP8yU60tbie3k 6rpUb/Y9r10Ow9m+/rWNvPt6Q+Mhm/CkVPbcfWPo7xvihR3dw0YeAgT9omeN2h8vrxUUse0bIoQz cMi5aaXJNW0H1mPldQjh9L/cs2m+/a8G9vWYcDpHOr+d1wj99W25Ttcy58QeJlKWwz3lmGMDpd8p fW0lfT89J3ePNQFB6rXLeAjaAbVt5DPbGXJ1ndZb213aVZSh7PFBI/+HuKu67zU24ULBKXvuvu3x YWHfl9f3spGneAi5ShnqKPapoZUin4kXIRSNbXfWYFGAsG3PnuJt/AYEfc8SWoxH76seiTXEEzji 7uKznJHayTMtizepZoGZu8eqgNDXwa71PYQhO8jZT67evOtp/dun6xCox9pELRCGvm8KjHvZyFOA IF8uyJdLqFsLBEtm+Uye+t5TXYAghJXj5Ylg//cqWr2D9L4WQvpajOjgccj7lR6CV/bS/bx7rAoI sTu53KkNiaFbQNbYT6necvUtdmF//Srd9xqb8IZJXtlL9/X62b1s5K6/Mkjh7RPRVqZ9Eg8Bwbr1 UnH6RNfPPOgoEHSYoXMPtlOmlLVjwrQc2hD2lxNtiNi/34nnIQ09ARC8e6wNCOlwIQWCNfi03XP2 U6q3ofpOx/HefcfYRK69cmUv3TfIg0YfOsd73ctGJl+H4E7kmEmcwyRaDK6rbK+l76WutbpG9li5 51k5zP2UpgIHb/LOGqNCx5tAupx4zK236NxyqEp5hiYVuzZe3CMt71KBULNuxRtWWZdYAZ7aj9c2 af3KsTK01P/tpKJ3Hc/eamwi1165spe+r51svOaeTxky1IqdDLHUzBEu5zpNKTqTe01lzl3mCoTc rLj1KqewnznJXMv+dCB028vVitYtejQQhNprXUE5RyCU4Gtd6insZ25AmGPZFxPL4LlKk1bEcViz 5tWUxDIgqwECAhAQgIAABAQgIAABAQgIQMiV3fwUfA+J23aVvywBBGR1QPDiTKa+vjfjDxAAAkCY IxD6p7dE+N0NCLJMfeY/UwKEZ1bKSt3TJQJB14Xk2iRdpWrlW3i7v0pUz5c8DPY6dsWiF/6eLsuv KUMprFltTv/Xn8DlnEOEoyyJT5boe+UACPforCt2T5cGBJs0pQTp2vB2GxCl15X3d/EypsGGQefO HVuGoTBuuU8bmrM4FwGKXUavMTJeHA5AuEeHXbF7ujQgRPEO2jogDIW3Z3NRGG+tNgx6qjKUwrU9 b8SLWZjaTh8ChDlmhvFkCe7pKwHhIrtRpj5qwtu9zpdGWebCoMcAoVSGobBmfep/TdgS3HLckvxk NkA4dJgHZoYpRSF6yUdsZ615Gj3bPX0VIKRwGPIQSuHtXqe2Hkha9zYMegwQSmUohTXrd9ScBnbI oMekqQXuEXfzVCA8MzPMBUQW5J4ChHOQq7eVC29PQ+61c1nY5r224ZDimjJ4k4Kp5zt2UvEecTcP AcIcM8N4BrcU9/QVgYA8Rh4ChDlmhrnmaWSB8Ez3FCAgiwbCHDPDXAOEObinAAFZNBCWnNVmzY0N EJCnAWGpWW0AAkAACDQsQAAI2AhAAAgAAQEIAAEgIAABIAAEBCDQ2AABAQjIUoFw2hE8ftvByq4R qQ2Oa+1aEbMSNRd41znHH5YSb5vJtp9PzzstyjPrdtI4hkeuVVkFEOzGmzmxRnCPJBP3KverAcF2 djV+abt0S7UxwXFe4FjNdvJDu01fu/384dgQzv8/Bu2lu5vnygMQbjSyoSCktcqSPQQbWWo7yZjg uFx757aTtytj7eraKbafl/9l307xZGR/SbuMPfeQypUHINxoYJbA98g6AxDuC4Ta/AKn730MjrsG CDpcucf28+IZpPe18Tq5urDlWQwQcuv1lZzX5pa72D3a2S25VFl2g1Gbh+CiYkaO/WLYTFJuuxvx 1GPFpQLBprRLt4IfExx34frL01jC1o9pybxcHSlIptp+Xr6TlwPDO1ZW+ubKsygPIZcE5NbcclmS t+3BQIbcqdSQvM/Hjv2mLHdqgFN5MUsGQrrtuvd5KTiudXITqHt/MYl4hHcaeHY4LobJtp8X+7MP Tm9S0ZbdK8+iJhVrk4BMkVvO60w5CfJkkCd5E4uVOmbsN2W5c0b+qkCYyzzPKwTqPcRDSJOATJFb LgeUIQOyjZrLyDQEBG/sN2W5vbHpFL8+AITby7L2QL2HDRlsEpBbc8vdCgTvZ51aIOTGflOW27vu FD+PLvlnxyk9JeQJQMhNKnpjrjG55UqTc97Enyc16xBs+WvGfrdMKp5lanayNk/VGVipiDwNCMi8 GxsgIACBxgYICEBAAAICEBCAgAAEBCAgAAEBCAhAQAACAhAQgIAABAQgIAABAQgIQEAAAgIQEICA AAQEICAAAQEICEBAAAICEBCAgAAEBCAgAAEBCAhAQAACAhAQgCB28yXdDBVdlH7JAYGGXXFjo+gg 3KkEFL3ZQ/odIKAoehpqAwQURQECiqIAAUVRgICiKEBAURQgoCgKEFAUBQgAAUUBAkBAUYAAEFAU IAAEFAUIAAFFAQJAQFGAABBQFCAABBQFCAABRQECQEBRgAAQUBQgAAQUBQgAAUUBAkBAUYAAEFAU IAAEFAUIAAFFAQJAQFGAABBQ9GWA8BkgzKMhPrGZK4rm9e3tbf9KQGC/dwQpyNjhDEBAEIAAEBAE IAAEBAEIAAFBAAJAQBCAABAQBAEID5Wu2+03TSz+BhybzX7XdVhlpbRSp5uw38VAZQCE5XkICoVu 25y932y7fRvwXhCA8HJDhk1oXSCk7yEIQAAI+9ju9s2m2ccow4vm0EDiEtshhw4t5Fq5oYZcMzck UVdb3mvk+m08nRfi7uJ4d7jThH1ozq/fbNuzMnZSxqTM8v30e8l3Tr+XPcfew7te15db6sqWX6U0 RCvVg3eee2/nu9VeT9u61A4AASCcGYgamXwWxFi69gQLMRx5HULIdojDdft76bF6nBqojrulPPb6 QY7rX9vxubwfm+bUoW0Z7HXb7fl7FnB6TCP37l/L9Ru5fls+J/dZbNtD+UodaagspXrQ42rLWXs9 rafS8QABIFx4CGp0aceUz+TJGIMYaDcaCCWjLg1d7JNdO2F6rfS4k+dgjk8/0+815pzS/WuBMPSZ 3tN20jFlKd1rqGwAASAUgZA+ocQzGOoQ8gQK8gRKnlAyJLBP1RQIuclNO5S51tCtBzJVx70WCKV6 SD2EFMi3XE+ldDxAePFfGQQS2hH1KaSupBhOOv7OwcOKGHIbwsVxauB6v/T6qcF323BW7luefOn3 l3sPdbR7AWFMPSjEp7qe9fy84wHCC65DUEPQiUE7UWbdUnVZ7flyrjfJaMVODqaTVjmXOD1PPmuP k2fyuuva7IRfOvlYM6nofY/aSUXv/rn6rimLV89ePdxyvbScpXYACKxUnMx1tJOA9okUxPWdgdEh 8xWAsFIgiKufSpBJRoCAAIRlAMH+7DgXFxIBCAABQQACQEAQgAAQEAQBCAiCAIQHSW2s/ppi+uey 2m4OYieI7TLtR9oWQMBDeHoHmEvU3tPrQ1Zh2gVfC/nJFyAgkwkegi+yWlGC0ZaQDQsgVDaoLj+1 S3jlddw2bry9xupLRGJpyWvNcUN5AR4Vi5/mMlDxci+kLnIpD0JapyEk12qaQxnt+gy9nl2vMXa5 8lAOilLZpYNvQqxaM5JbKJatu8o8ENZmpkrDBxCuePrJev+zDpGEGaex+rUx/dcG+TwiFj+XyyCX L8BGNtbkQdA61aCss2tJFOYxxsN21NC/n4JsbD4GbYNcDgr/nO6i/krjea+cZ1AYEaZeshlbtwDh AUCwQTljGrQ2jj41AjHMa/IC3CMWP5fLQDpyTWKRoTwIaZ16ZZL6sB6RRnOWzhuqQy/aMg159s6x HkkJBjXDhZz91NrMlAFSAGGkh/D1SXU+w1sDhJoOm85Mh9BUXeMRsfi5XAa1QCjlQfDq1CuT7YC5 p+5QHdbkY6gp+1kncnJc2PJ44LLfyctbUWszudwNAOGBQwZ9UrUynuwrX13KW4FQuuezY/FzuQxq hwxDeRDs078EKQ3Prh0r1+ZjyOWgyJ1jfzUoJZbR43OSy1txDRCG4AQQ7jypmEvCeZaA9MqY/rMn XcWk4iNi8XMufpp7YWhSMc2DYOtUPBc7WeZNeA6N2b06zOVj8IZDaX1459QGog393OjlraidYPYS 3d46bAAIyGTyiJ8d7/ET3rN+Lp1j3gqAgCyqYw254EsDwtzyVgAEZBK59x4Dmmpu6h2uyEEBEBAE AQgAAUEAAkBAEIDwaCCwNflrio1FuOeGvXHbPiQ4CiAgyJVS2vdxUhgUgqMAAkBAZiLp5ri3BhZl 7yPLtB/06wdAqJSh7cXt1uS5rdhjKIRJj9j+3a5Quwi00nsXQoZFm2aTDZu1u0np9YfCdMeGIXv3 yMnYre1L4clj7ltrE3KdNALWs5t8W12uONRrpRGql6tlL9uSpcsP8hDGbE3uhUSnYb2dyaUwdvv3 wxOpCRdBOV+POY8y9EKGS4FIdut3G9hTE6Y7VFdD98hCYcTW9rrtWhqefM19hySNC8kdU9NWaZi6 1tsu+gFt3h6f9lyA8CQguKHLjgEPXcMa2ND273JcFCPbtmdP8TaGM9c1FzI8FMuga+ztZzVhurn4 AG/BknePMUAYqstceHLpvl65c+VXwB724+zvkwu4qmmrLFjNZGIulmTK+QuAcAcg5EJaa4FQs/27 Gpk8DeV4CSG2/3udwoYM58Jm7RMvXVc/1ClLk2y56MyatfvXbG1/ZuTHCMCx962xB/U4SrkRatoq F5XabS/zWKTh4gBh5kDIhbTm/r9m+3c1Mh1m6NyDN7nlhQznwmZtKK92mlgZ5l0LBO8epY55zdb2 Xnjy2PvW2IOdVMz97FzTVm4iG4nbyCS2sZ4fQHjypOJgzsMYXFfTXiOXxadm+3d7P33yicF5k3f2 KZlm+vHCZksuczEU10xoDU0qplveD+U3uGZrey9Gwftut+YgHFqHYOsi11ZeGHw6FzAUgj/FdwEI d5CxIa1LDRl+lLC1/WMFINzBgMeEtC41ZPiRQGBre4DwEguT7h16e6+QYQQgAAQEAQgAAUEAAkBA EIAAEBAEIAAEZBKpyQnxqPwBU5cbIAAE5A4d7xH5AxCAABAWII/KH4AABIBgpLTVul13ny4DlnUL +r+uYThsWSfLbOX4ym3Kc528Jn+AlqO0PbrNp6B5JqYo9z22VwcIAGEWkoudH9oKXs5rQ3P2BJdx fy6yrpQTwpOh/AGl7eBzuSGmLPfU26sDBIAwGyDUxM7ndofOZeAZsy29JzX5A0rl9HJDTFnuqbdX BwgAYTZA8GLnh3II6FPx6xM5DMbe1+5krcfW5A8o3cfLDTFluafeXh0gAIRZASGNnR/aCl6GEJpA xLreudj7sUCoyR+Q68C53BBTlnvq7dUBAkB4upS2Wi+5xbdMKpa2trdSsw4hzRthJ/vS3BC3Tire e3t1gAAQEAQgAAQEAQgAAUEAAkBAEIAAEBAEIAAEBAEIAAFBAAJAQBCA8BpA+OJtQIKi6Em/vAwQ UBSd+CFLJaAoqvr/vopi+u+mMysAAAAASUVORK5CYIJ= ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/image003.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAAOCAYAAAAFdM1fAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAAcSURBVBjT Y2BgYJjf2NjIAAL/ac+4D2aACBAGAGIuIyH7z8j0AAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/image004.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAAOCAYAAAAFdM1fAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAAcSURBVBjT Y2hsbGQAYQjBwDAfxvhPM8Z9BpilAMI8I6UTrqeCAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/image005.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAO4AAABDCAYAAACbbDkSAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAn9SURBVHja 7V0BjuMgDKwEihBRH30vvKfcE+5iEreOYwPJtntJdywhdbcpAZuxDWHI7devXzcUFJRrFSgBBQXA RUFB+XbgTvJ7Kn9RUFBOWX57wP0LgUDOKYRPABcCAXAhEAiAC4FAAFwIBMCFQCAALgQCAXAhEAD3 qIzj/e8tpO4Hy/cUv3zPmMZS1ziEyxqmpbcwlZRH8xr6Lnf0/RbzRt/0v6P1vVPC1K7xBWMDwD04 CHNc1xuGGWQpTKAdx5fc7xOAmyedhVssg5U+36bPBKB7TqV/kT6PeaVb6m/O87UtJ8h6t65h8D7q C/FlTvWwPpZ+XdmmlwMuDzxtfDno7vCmyvncHzqhz9K5kT5zjCvdMqg1kL26vQxH1yeBrJ3u/9CJ bBeA+2bg8kDhKMGSihcNm/9LLx/jGvAcKeT/aGDNqWN+OAhZ5xyBQ7kmDnEqaXMd1cuDQjoa+n6k 75fBS/ckcISY5utFG2S7uA6dSZRIOvUtLP3qGYgyAnq6laCuRVzSeQyh6Ne6N9uE6+txBOyESSes gxxDUy+k15odnn2c7cf1lExA2ijcFpuG8nkzxsLzOv6O+6kd0k3Y+ZV1XBK43sBjEMpOrw07z+Gk IXkgsaE1QFiZXCcPbL53pHnd9Dt5na5zNYCn73PKz6gz1TMmGmDrPnE7uA59X9k/ipZWWz1AaB14 ui3XLn9bUw+6dwxxBoxTp7RJAePSTw0ID+xjnnXFfWrppWUHeb3Wl3YyG1tXfmuNv5S2geQVdVwS uFbqJQek9kwcPWXaJwehZzw2lpy7eVFPX2cZhA1GkUM6kHGJuHrg6zpqc8hHhBranlkPTgvUeiFp TMm8X5wi4j3nLpvIkiYd0L1ltsPOgXXjrVG09FKzQ8sp67okyFq/LfpIeRUkOBPT2ctX6rgscHUq V0uTW6CUxuL/3VQKKz22HmhsYG+AyvvIenVbLTBZDsPzuq0oajkYK02V7cpL2tmKzBrk8lpv6uLp jNrkZRaWg9R6adlB913+bUVn6fRrvy1OYeorZU7sdNL0ORUQhq7799ZxWeDuSZM33ljNFfSAL2lJ 2AKK65SGrEUxPa/SnlYbTA9WPYjiMHanwDXP3AK41qGna2qPfJTiRVzLJi2pZRYtvbTsYGVfnq21 zWq/Lfcmncgpw9R+3ZdX1HFJ4MrJu+yIfGRhRdPinWlBIszemRadxmGd+uY8PrxbmYcOTy9L81D6 Wyqe2pKHbUolAURpzz2lDTC1A3gshk3XUrvWc7wn0FNpx3qRY1z+TsuCSw24/FirFQF1qliuz/mR jmsgc3uttYO9g86KQknN4T29tOxgRVArxe6JvhJYNF+n+2vnSb+hOuJ0b+v+R+qI6f6WCPw24Oo0 lZUsH0Xo1OiRqhVgpue8clg/+igLJQsY1x47r+ZkcoASmBkg0iBZRLXR8LTak8sFIF455QUJ3Y4c wwaUHHXm6UMoAPMilZfWerqVK62yWIst8rucYnXaUBO5mhxUn1t6adkh69VcvUA5/e+23LvYPFdW k5fvCuiEPiir0w754VxfUMc79il8S6r8bnksurxxBQ9yLmGHfJVn/3KVHcAVwCXviw0cP0dk2np2 KbvcKLN6cWD5CJJBGvJbl94h5xA9hTj7LqpU5vv2dAjAhUB+oAC4EAiAC4FAAFwIBPJe4OotdeWZ Xk6b54rz9rzRfE7pEsOXh91nWID6FEJ3ocjFtNK39cjC2jaqbU02DcPabmXzyAltae0jkEWSHfbq pafu0wFXgpcayIap0cLc62PqZrx8t3wCoZtZQnq/sLefXO7G8mxHeiG6Ijm1s9uSdzNZWz6t/ex7 9NJT96mA6+2rdTm3DYaKtXf4LIT7qxO65SBifrAeoDrqSEelbUT6sHaJndWWHvFFO7e9eumt+1TA 9ehn3sb1FrneU1Yr3QChu11H2Wq56JbskIa4ca7Uf9pTbDlXaSPaV2yB9ogtjxxgUH5XOXjBHPSK jEF2HYe4GZ979dJbt3QMew5UeAtwrf2ztUPgvONQLBpbL3BB6K7XUQY+7TKTIBzGByVQ6obA7ZEc +F40X61FlyO2PHqAgXfwggUYa91F72w6opfeuvnaPQcqvAW4HrPES5O96710WyqEDAZC9zFCN7VL gyjHtJq20IIiz3+tbGkFvEJOsCNPry29NLb3AIPWwQutNFme3/UVvfTWbWaIw/6jbl4CXC9Nfhrh Zl7fewYV11MMmBMI3QfqkAtSUt/jsAZECGFFlfOcsXSWlt57bFkj/PccYNBz8EIrTfbG81699Nbd 49y+DbjeKQ3eoVmex6qdQfWV40ZB6F6oZ0o39DvvZEgPeJ4T6VnbaNly7wEGrYMXvPpb50Ed0Utv 3d7Y3LuY9WXgeufuWmTt2vWWJ5uf68YuLwZCt19HmtJmXqSTdkiFDvnkKFtH8ayAZ5zZLBfGRuNR yh5b7j3AoHXwwrb+Njf2iF5669YRvXzuOFDh5cC1HjhbD+j1oNfpqLewRYsfvewKELrtOgjUekFK 6vuhk+W3lk1pkFo24jnu2mbhsC13H2DQOHjBCgq1RaMjeumte4OdjgMV3p4q/1S5GqEb8jkC4H5B rkTohgC4P16uRuiGALgQCATAhUAgAC4EAuACuFeXM78nmB6vWFth+ZGefOwGAXAB3JOAVm+qt3ZN nYF/DeBCPsQZzO/XHQ8eOcqgtd7SqHekvftVlQDuhWQPd7XF8/S4v4/7KO6sdapCYfYM+bmLxuC2 7uWp6uvle4RrdMteXiu9t4nvt+fc4LRsQ+WtiZpPrEkfNVaZ5sg++pmfBHhPnwDuRaWHu9rieda4 vz3cXbldTp4k0XqlZi9P1eJ4Uj+t9yP19NcF45SOh+Xt9uUsqTy6oCWKW9mzrNqlWTW1dwJb+gwh uiD/1Kj944Dby12t8TxrjI493N3taQn3l/FULbZUYb2I6Nvb3x4pkS7aQGHQSsaP9+pU2faaHjjT oLcyWkfmUBZT7pk/c47844Dbw11t8TxrAOvh7nob0m8VWtoenqoVbXiQW+0/wmt9gLIRcZNgaVnt MskElWgvCSzWeWUFsCc5ERTAfaF0cVcbPM8a97fGnZWDlFNGHZl7oniLp2qmydP/iCKo29jT363z 65/jaqaYZt9w33RfrGNc9PuRLcC/+q14AO5/lj381xbPs8b99bizGmCbua4Ck5SjPFWa/4ZlccyK epRpaI5xi9f6lVVl6wA++bbF1rzUO8trlYWE50u955fBfeaq9M8C7h7+a4XnWeX+OtxZC3BBRKNa 5NrLU5Uv+E4LeOVxrDLb6OnvK6QGSrnSX1sF1vrTdfbqE8CFQCAALgQCAXAhEAAXAoEAuBAIBMCF QABcABcCAXAhEAiAC4FAqsD9U3ttJgoKyn8tf0zgoqCgXKNACSgoFyz/AIuypKbV4ZIaAAAAAElF TkSuQmCC ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/image006.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAQkAAABDCAYAAACP3PDaAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAAszSURBVHja 7V0LbuM6DCwgIRBk5NB7wj3KO8I+UzEdmib1cZ02nxlAQJs4tEWRI+pHf/358+cLBQUFxStQAgoK CkgCBQXlJJKY8Xcu/1BQUD6+/PVI4h8AAABxAUgCAAAXIAkAAKoASQAAUAVIAgCAKkASAABUAZIA AKAKkAQAAFWcShLTdP33FVL3Jo1rit+uQExTkTVdwss2QktvYS4pT+Y19F3uqPtXzDt902dH5T0S YX6u6QTbeEqHUzov+s7UrnHzeaTPp32bV20hUNvFf9f5d09LEtrgc9zKCJebQ6e5MmdV5B1IIs86 C7ORkGPQ32QwZAzX2XiofmQw1ylvdEv1zfm6GleNcFnv1jVstKu8EE8j8MP6WOr1ym3aQxTkH+wH um27ro/362//59P96yEkwUauDU0q4fqmvcRxoruuOqG/ZUOTPnOMG90ygdQMS8r2IjctTxvkb+tE Pte7gNtM1y0VYgxrh1BrI0+O53tPRxJslLqyrhJE7xXjtoLcA8rPyIhvIVdeFSJl3iKLUK6Jc+gV L2l3Hcll5UrF0vcTfb84Ct2TGiPEpTHEM8jnYhmawUuEMNctLPXqMXrZs3u6lQRSMwrSeQyh6Ne6 N7cJy+shHTbQEO/hbo6hqRfSa60d7nW8tR/LKRGObKPwtbRpKH/vbCzcr+PvuJ6a/L5EO58powat cwbbuibnlj9JObUo/qlIwjNySwlbI5p2zMiVZgVpZ2RFsUxWKN870jh8/p28TsvcKHz+Pqd8700p jEtkzNs68XOwDH1fWT+KAqxnHellLN22wku6dwzx5pyOTNkmxfGXemrn84x8yjddcZ1aemm1g7xe 60s7xa6tK7+17C+lfad1howWZMfXM0/nRXYsR9rcS5BEKzTSSuCoQIbO0uA9Q2HFyLG215vr66zG Z+OgHlGS1bREEtrJtIzamH/teS/tHsfrZbQO5STWlJJ5vzj39Necu9pEljTrgO6tjVkSuTfmbeml 1g6tDkDLkg7d+m3RR8qbDokjTB2VfUdGC54feFG2d73XmciIi/RiteGRuYpTSUKHwzUltAjAYssv NQyQPZFWCCvVcwZ5HylXP6vluBY5eb1JKzpo9Q6WDvMSurciDk0oPWNgT2f0TF7EZJGx1kurHXTd 5f9W1CE7mNpvi/PMdaWIkAkuzX+n4vCh6/69Mo4ONe6d1Jfb5j1Dd5ZTOg9aMTHa8NcjiZGhxq6X UWM77VwltAt752WZ0mhqDaPHwboH0cahHUMbbLxM3cOIGpO3yETr0NM1PY9cPvQiCW8M3ENiVjTU 0kurHayo0mtr3Wa135Z7k07ksGt+fl2XM2T06s9bvdByvDaqDd0fsTBwGknIiR35kHKZzooSSq9D k1Xh1uvQhOR02Q4fcp5W1i7zBpd770HzBvS/bGR6Flov1k4unZVCx2tKOxLQZLNOlM7X0nNtx+R3 UknlObYh5LT8n5bJuBpJ8FJuq2fX4Xa5Pud1SKMNkJ/XmusZNSird01qzsXTS6sdrMjAGqb0RBXS ieOyd0ATNf2GZMT53tb9j8iI6epGFt7ystU+teuttrvtm4gP2wpwCklYkzFUAbn8pkOeNWQKy2YS nge4bJf7yiTa4vjbnihvxtBS2UQc7Iyy8bPorSejB9E9lJwc5Bl8nqzSz5Fj2BEA96a3IVgozuz1 wN7QwNOt7Dn0Jhw9EbfZoJNidehVg1zVCKrOLb202iHrVQU9eT1/xvsCSpvnyqrG8l1xcKEPilY1 +a9EfoIMbx+Q5QfUhtbGKkmSuo28SU/aRKV18pSRxE9gnZCb8tM9G/AYMPm/yt4audrzLng5kqBe BZuxPgcy9H92lN2xFDG+WSf2cge80iWfvjcdeD7oYdiz775MZX7mcSE/SAIAgKcFSAIAgCpAEgAA VAGSAACgircgiXdJUlKOR8ftdlprOc3agq7X3GltP1y2+y/Khq0fTFYyUu/aoSd5IGxULz2ygQ8g iXdIUsKnNvU5B+8cjNxtuTamSk5CeqGj6kSgv5GsZJwogrl93DqHM6KXHtnAm5MEG8IrJymRBst5 KLQz6N7UOiZ8z2h1NXeB/mSyknGSqBPVEb30ygZ+mSSQpKQto2zbXgyYjDpd4u6kH9WfzkJYB7bk tnU6D2ERhL6uJ1nJkaQ85XeVZEKmIaoDa9Su0yXunH1UL72yJQm1kgSNtG1LD55veLZlRVNlJ/Il 348AOG3/tCSBJCV1GcVIaBepdPjLtB4Hl7ohIvEOgvG9aH6h1mseSVZyNCmPl0zIck4rEazeuXhE L72y+dreJEE9bdvSQ803emxb+oWMIM8+6PVQkmgdkUaSkttzaYfNMW2OeNMBOJ6vsI4Jb5y8HOCy e9TeZCUao0l5WsmEPPlWXs/v6KVXthn5VpIE9bZtTQ81vYzY9j5KejGSQJKSugw5WSmJc7psnS+E sDkm7R03lj2WpfeeZCW1JDY9SXl6kgm1hhpeRDqql17ZPUS6ceKOtm3poeYbPbbtRUajOTd/nSSQ pKQuIxjvwqDfeZmwPSf3jKon2Wpr0nI0KU8rmZAnv5Un8oheemUPR8A9bdvQQ+s1B55tyfYoeSQM gn76lPo1RkSSkruMNIencpLqrp+0CVettHkbJzfevSEn1iZj+XAkWcloUp5WMqG9/Pa7WI7opVe2 jlTK306SoBH7aOmh5hueben22M1NONnZnpokkKTElkFGpicr5UagVSfLb60NQWQYVhISnpPYbpYK h5OVDCflaSQT0r11a0LxiF56Ze8Iq5EkaNg+Knqo+oZjWxZJB7FC+KhTqG+3LfvVkpQAwLPj7Uji lZKUAABI4gfxaklKAAAkAQDAWwAkAQBAFSAJAACqAEmcAF6P/+2j6t67OHq2RI8sFT6bnqgO1ns0 eYlRLpEDIIm3IQlasy9r53kaeI5r8x2gEtZ+gkcmYRnRUyrp6WPTuTlXhPe2et4limPiIIm3RFp2 6tGmJ5k4xnN4uSuRQM5Rc8hyuOyJloonSpIT+XWO7Y1BTBDW2+r1DtxHRkggiQ/CaO4Efb3cW2+9 1m29z2CuBZkvgJxn6thVp3NU1Opa691ltKFzOKx1zvdkMFY+A0tPm7oVMrztTpxS37AgLduYebuz zuOhDwpa9/1uvUASHxpJjOZOsPIOJNFD6220o7kWNGLZLBaa18stw1V5ImmPRxTWicYQout4Zi4I Jz8Dn4cY2U5cXggd43rAyUr8otvHGm6cUS+QxAdiNHeCdZqvnFhUJ/Z6cgx4oDB8JJLQOSp66+w9 B3/P0RS9xd1Ki0fPWJK2ZD/ZjY6YRiMJJgh5IlXnwLTap5Yn4zv1Akl8okIGcidYPQwbmzTC3hwD 2jhH5iQYVo6Knt9oMrN0Yk2Erk5Uybbd2xO35iSSOClpyTQPoFUite/WCyTxwXMSvbkTzKHG/Nk1 7XNeEEZyLRxZ3WCZo+dWuN4WWUmd5BLe752wtSLSSgVn/sZY3dCvDdBLvLoe96jw6yH1Akl8IEkc zZ1A8xVhWY+3ejrKWqTzXvTkWjjy/DpHxb1e26xI8tjybYkwVIca2vE2kdYyp1Cin/JCZ/u4dy65 Qs7Zr2AlRZZvnW9FL2fUCyTxgSQxmjuBJzEpNE4LUci0+DJzEaE318IRlPCYHMQwZJ2pSial4aFM j06kI64ZzDvyGUg9nRG690yQtu53Rr1AEtgn8auwEsp854SrzMT8zvUEQBLAAcQyvg/YTASAJIA9 bisCnx0uAyAJAAAeCJAEAABVgCQAAKgCJAEAQBUgCQAAqgBJAABQRY0k/vM2uaCgoHxU+c8kCRQU FBRdoAQUFJRq+R8CdvL2CYGEggAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/image007.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAsgAAAFOCAYAAACbqusuAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAAlwSFlzAAAO xAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAADXhSURBVHja 7d0rjCtH/vbxkbo1arU10oGBgYEHLgwMDFy4cGHgwvxR4MKFgYELAwMDD1wYGBj4wnldPi6fmprq i+223ZfPT/pK43G7L9VVTz9d16f/+7//ewIAAADwGYkAAAAAMMgAAAAAg4xzM8fT06c9rziLT/IO AAAMMtZrkF/FeRHSTN4BcG8+fvyogkKFBhhkMMgMMgDQa3oNBhkEl+ACAL2m12CQQXAJLgDQa3oN BhkEl+ACAL2m12CQQXAJLgDQa3oNBhkEl+ACAL2m12CQQXAJLgDQa3oNBhkEdx+79uW1eW5fq6p+ bev3+6+blzfzVNZ7Xnbtl9/vXl6ruvn8XbX/rm0ILgB6PZFef9bY9qTBTV3tNXh3U90Mut/uj0Ov wSBjkwa5aYP5rU7C+9LU74T5qWreGOTURLfh+6f6tQnGeC/Y1fPu9DeDDIBeT2BW9+b4pf1cKRE0 NtfhqSPoel3VbypC6DUYZGzKIKcmOK8ZjrUIu8w0vxGzY61GNNZBvEv7YZAB0OvpKjVuaZCDjr/0 6D69BoOMTQluXvMba4djzfHuuSr+LhriPqOd1lSnwp4b7Ha/XejqMWVTIsEFsBa9jl3eSgZ2Cp0N +2iqaq/nu1PrYarpaSUIvQaDjFULbmyyyw3wF0HenUQ33SaKbvxfl9HOjxOFu2neGuyxtdoEF8BW 9Trobl/t8TU6e+jrvP8cx5HktdXN0RCXxqHQazDIWJXgRmGrnvoH18Vai2h+S7/rM9ph+7ppT/2V Q+1E/dy86b/8Ztvn8BCo9/u+vi8zwQWwBr3+PMaju5b2Wp09dKlL9DutrQ7bt/t95cem12CQsUrB zQfZjd0u/zxktENT3C4I936b8Jtm/3dzEPLqJMgnoX2uJx3kR3ABLF2v67053j339wu+RmdLA/Oe kpkzcm2n12CQsWqDHGsIurpX5AY5bpd/jvvpavprgrjv2i8muqlPNc6xdiJ8d4uBJwQXwJL1Osxi sUv6D4fa2ql1Nkwjl/ZrTitB2nZXrBCh12CQsUqD3FfrGwxvdTDOdbFpL/42Fd1S/7PDgI4gsM9f tosiG2onwm/qZv+/QzNgdZxH+XNfuDA38xSzYRBcAEvU64NmJrW4XdNxXquzbdu8m/M4rzxJu1uc BmjTazDIWJtBjrUKKWktcjoaugp92QZGTHeNXs6nfTvUUhzNeBDuNyY8nwi/nWaqOIILYGl6XZqD Ph0HMpXOhtrhdGDeSTePv4v/zytC6DUYZKzSIG8pCC4Aek2vwSCD4AqCC4Be02swyCC4guACoNf0 GgwyCK4guADoNb0GgwyCKwguAHpNr8EgAwSX4AKg1/QaDDJQENy/8ml/MMhf8g4ABplBBoMMAAAY ZAYZDDIwowfDz9IBwMZ1UIufFj8wyMDbmhPpAACz0+Zv9/wmLcAgAwwyAIBBBoMMMMgAAAYZDDLA IAMA+rT5mz3/kxZgkAEGGQDwWZu/3vOHtACDDDDIAAAGGQwywCADABhkMMgAgwwAYJDBIAMMMgCA QQaDDDDIAIDztfmD1erAIAMMMgCAPoNBBggwAIA+g0EGCDAAgD6DQQYIMACAPoNBBggwAIA+g0EG CDAAgD6DQQYIMABgan3+I8yHLC3AIAMMMgCAQQaDDDDIAAAGGQwyMBsBlg7A7Mrlp/DyCmBWfKJP DDIA4HEG+VUIMa/Q4sogq80A1GaAQRZCMMgMMrEWgliD5gohaC6DTKyFINaguUIImssgE2shiDVo rhCC5jLIxFoIYg2aK4SguQwysRaCWIPmCiFoLoNMrIUg1qC5C4nd7uX1qWped8/V6q9hztf66HNb Qj6guQwygyzEAoJY09xzo2lf9gakfq2ed6fpAqs9L23zsHzMIC/rGracD2gug7x5g0yw3Ycl5ANi TXPPjWCQn56qN3n6qW5f62CSd+2mdF4Imssgz9ogq9F47DUwyMvNB8Sa5l6qt2nUzQuDLATNZZDn aJDVaAhBrHH/Vrs2vAQ+1a9t/eV4aWVF4KX5bKjjC2O+omNaoZFuE/9f+l36m/gMCMfpOkZOPKfS MXf7/ebn0HVNaZTOPbw8hM9Ntd/vbtd5/U3THK6hbna951LaLjzrdvtn3Zvt2t0k19R1fZfeh/zc uvLCrfJB6fhD101zGeTF1yCnoUZDCGLNIN8uornKdTbocRVMytG0hMqKYA5f9uYwRDAu9d6chN9E c50alLB9rOwIx4j7z7cN2wVTHk1RanTCtnXYNvtd6Xgx8u/Sz0PX1LWfcK1VuNakNbN0bvVz8+Ya us6ltF0Vtjvuv+8arrmmvnTquw9993ro8xT54Jzj01wGeRN9kNVovHbuR42GGg1iTXOnjKgnqd7m 3481yLlpi98Ho9RljLrM1pQGeeiauvYTtsvTZcy59Z1L33bxXow1oWOvaYxBLn13qUGeKh8wyAwy sVajoUZDjQaxxsMqJUJ5yMd9xPwcX8ZjOQ7/b6r68Llk8EqVE6kxKr1EnmuQSy/hpe+6jpNfU0mP urY5xyCXziXX8/TFuq6fippy7TV1Xd+Y+9B1r/s+T5kPho5/ToUMzWWQFy/WajS696NGQ40Gsaa5 tzTI0czEF8i8HIey1NZVMc+nLS6pMSppSzrO5FK97XvRLRnRrmvq0qN0/7fQ23OfGZde05DedqVh 370e0tsp8sE5xy/dK5rLIK9OrHPBHnpTVqOhRmNIQNdao0Gsae4l2poOiI75NpbVfPxHNF67dnf4 Pvy+q8zFchX3FQxOHYxSwfykGn9q0Wrag5Y1bWh9qt6Vs0sN8tA1dRnIeD3hhTnq7Jhzu4dBPuea +o5Rug/pd2MrR0rpdmk+uOT4DDKDvEmDrEZDjYYaDWLNIE+rr+mLXF7hUHoJ/my+vnTJSikZ7qG+ /vF3Xd+NHf+Rb1ccZ7E3tV3XlOpTaZxC2tXq3HPLz6VrrEMp3YbGfIy9pjTG3od0bMqYbUvjUa7J B+ccXxcLBnn1Yq1GQ42GGg1ijcdVSgxFPj7hTT7cv1Tee7CUWO+9nnNeo7kM8t3FWo2GGg01GsQa 8zbIbV3Oz0GTXppmVucrlnuv55zXaC6DPHuxjoVIjcZ2BFuNBrFmkIUQjwyayyAvxiCr0dhGqNEg 1gyyEOLRQXMZZGItBLEGzRVC0FwGmVgLQaxBc4UQNJdBJtZCEGvQXLHISOd0FzSXQSbWQghiTXPF /Mto3d50dptzDHJcGbU025OguQwysRY3DjUaxBo0V7wfwBu0sQoLFLXNQ84lLnIUIpplsz3RXAaZ WItYwNVoEGvQXHHz2AWDnMwBH0xqXNTp3pEujnSuTguayyAT69WHGg1iDZq7pkgX6QkrV+72BjBf JCjfLn0ZjwsItU19WkgoNY1dvzusFPpcnxYPCqubDkW+amzXMdLFmwYXaDouYFQ3u3f7yBd/SiOu xHrLlT5pLoNMrMVyHiZqNIg1aO7KIl/IJ1/2PWpL/BxXI62bL6t/xmXhg/HNV9rMfxc+HwxysnR9 Ff7fU9EwVBkRvq/D9/tzGFrGPn6un7+s7hm+y7cLrYVdxt1iWjSXQSbWdw81Gmo0iDVo7v0iN4Z5 a1Q0tqVl4rvMdPiu73dphONFg90VQ5URlxjk3BSPNcjhXHbPzDHNZZCJ9YMEW42GGg1iDZp7+8hf 6Ov66Y3u5K1VuVb3GeSu36XbXlMZkZ5HU9UH/e7S19LYkZJBHhpb0ja7h7Qa0lwGmVgLNRpqNIg1 aO5M9DetSBjaNq2E6Ptdrrd9hnTMWI90TMaUeps/B8K5tM/NLO8bzWWQifUGQo2GGg1iDZr7mOjS 0NQsBlObVkikXdXidn2/q0OL1/F/+T7yGDPWI+jxGEOcf+4zyGGffd3aBM1lkIn17ARbjYYaDWIN mns7rR0a8xErEfKX+NxQjv1d7N5WiqHKiL6WwfT4+ZiPMZRaF80WRHMZZGI9O9FWo6FGg1iD5s5X mx9x/HS8ypvybVwGzWWQifUWBFiNhhoNYg2aO099fqRBbuu6U4fTeesFzWWQiTXBVqMhiDWDLO6i tbdYUVTQXAaZWIsbibYaDUGsGWQhBM1lkIm1EIJYg+YKQXMZZGIthCDWoLlC0FwGmVgLIYg1aK4Q NJdBJtZCCGINmisEzWWQibUQgliD5gpBcxnkVYr1X2PnuQVwN/4ixOvkw4cP8jdAcxlk3N3wf7Pn W2mBC/LOf/c00gK4qPz8EpAWm7jX3+75m7RgkLGsgvvbnh+kBS40yH+XFsDZZefve/7c80F6bMYg /+F+M8hYTqH9fs8naYErHvK/SgvgrHLz1bGr3rfSY1P3/cdQqSAtGGTMv7A2e/4XTLL0wBV56C+1 IsBZ5ebXPf+RFpu891psGWQsoKD+4G0WE+Sjn/f8U1oAo8rLP48VE/rub/P+f3XsaqE/MoOMGRfS 0P/to/TAlXnpu1ArIi2AwbLyzbHFhTnadj749vj8/Up6MMiYXwH9d0BaYIK81BB7YFRZ+T30Q5UW OPZHVrHAIGNmBfPrYy0GQ4Op8tR/9vxLWgC9huh3XSuQ5InfvDAxyJhXofwvM4OJ81RoMvxdWgDF 8vG3Y6XEN9IDSb6IXR2/lR4MMuYh1H+qxcAN8tafDADwrlzE2YIMZEUpf+iPzCBjJoXxk4UdcKO8 9ZPmQuBdufi3ucIxkEf0R2aQ8eBCaFEQ3DJ/hdaJ/0kL4FQmvjXeAyPzyq8qGBhkPKbwNfo64Q75 7H+msAIOZeHDcb5bLXY4J794Rp+fdqFl/HWGfGKQl5GBLAqCe+Sz0FT4k7SAsnBYQOdnaYEz8szf jiZZi8N56fY6xwjnxSDPP/N8ZQQ17pTXwkIIf0qL7fDx48c51ty8IZzjncvB348tdh/kEZyZd37Q H5lBniph5lq1Pqra/U5pZFEQ3DO//a6Z0MNprg+qO1VI6M6Ga/LQf/VHZpA3Ic4PFuuPppDBncvk v8LCIWt/Eb53raSH02I091cVErgyD+mPzCAzyHd6E/1BIcKda9D+mnKu7TmW83uWYw+nZdyrMNfx caCqeeZxbV7SH5lBZpBvmDbfHQsYsca9y2VYQvU7BtnDaSv3ah9fH18MzeKCqfKU/sgMMoN8o7QJ zdLfK0B4QLkMNWm/MMgeThsyyL/rN4ob5Cv9kRlkBvkGBuV3hQcPKpcfpuxmwSB7OM35Xh373dNb 3EpL9UdmkBnkidIkLgryUeHBA0Xr16kWSWCQPZzmeq+OA6FNo4lbljH9kSfQoN3u5fWpak4Drdv6 8++e6vb0v6Z62m8XPtevL03NIK/QIP80ZfM2cGE+DHPB/sogezit9V4dKyPCoLx/ygu4cTnTH3ki DQqGePdcvflf9bw7GeZb6M7sEyYkQNeUTXliLbg2I84g4E0Tjxat5pgXPzDIHk6P1N8bGuSfpnoJ BEbkt/+aQvB2BnlqHVqUQa73CfDSNu8SqGlf9n/Xr/eKGxvknxUgzEi4fpmido1BXv7D6ZH6e4t7 FfqEmmMedy5rsT/y99LjdgY5aFL1VJ30ahMGeSiBlv5gTRYFMa0b5iJc303RLDimnD+yf5mH07z1 d+p7dWwd+WOqPvbAGXnvb8fn/NfS43KD3NWS1YbnyP75UO0/M8g9CRcesOlDt346Plz3n8PfL/u/ Z2aQf7MoCGYmXM0UXX7OKeeP6F/m4TRv/b2BQQ4tdT+7/3hQmfvncVpBlWH/pwb5LgY5JEpT7RNl tzv8XYcE2otwmlh183J1zceNmvu+D/MeKyyYoXj9J0yD9WiDfMv+ZR5O89bfKe/VUWv/mKJvPXDl S5rulAzyfQxyjCDCscYiCvTTPrHSZts5PViTkdTfKyyYoXh9e+0csVMa5FuIn4fTvPV3qnt1HAT9 pzlpMYNy57k/oUEO/4v6wiAXEij2PQmJFP6uQz/FpAajbZtZ9l08Tv/yX6KBGQvYn9fME3uuQb53 /zIPp3nr74QG2SwCmFPZ+0Z/5GnnQX6q6te6+jJmJbRoMcivb/splgQ6PFDDNlMm2gTX/8GiIFiA gP10zXKpapDXb5Bvqb9T3Kt9/ONYY6ffJ+ZU/v6x9f7IVtKbKGHyN4hUbNOmvNLbRDpI5JoaqIkN 8r9DH09CgZkLWBh5/T8GedsPp0fp77X3KtTQHQebqojAHMvgpvsjM8gLS5h7PFgT0TYPJ5YgYqH2 7W+PMMi37l/GIK9bc48zBP3ofmOmZXDT/ZEZZAa5dO3/vXZ2AOCOZfXH0NXiVuX8kf3LGOT1am7Q 2GsHmQJ3KIeb7Y/MIDPI+XVbFASLFPC1lHMGef0G+Zhn/7IoAxZSFjfZH5lBZpDz6/4UCgNRwMKE 7PdLpshikD2c7n2vjs3Wn6ZYKh24Y3ncXH9kBplBTq/ZoiBYqpD965JBpQyyh9MDDHKYeeVX9xgL K4+b64/MIDPIaeY3UT2WKmRfHZusm6WXcwZ5vQb5OOvKnwZAY6FlclP9kRlkBjler0VBsHQxCzMC fMcgezjN8V4dKyHCUtJ/d3+x4HK5mf7IDDKDnNa+fUMAsGAx++eeXxhkD6eZGuT/hH6c7i1WUDY3 0R/56IteZ8hfDPL9DPK/LXOKFYjZh3O7WTDIDPI97lVo2TjWHn9wb7GCshkHmn4vPR58L4jz7R6s ybRu+sRhDcL96zlN2Ayy2pupanJ6ruMr4zuwwvL59fGlT8vzBg3yEsT5bLEuXGdYFOQHGQ0rEe1/ nDNDAIOMO+TJXy5dyAaYed7+/jizhXUTtmSQN5K5Y7OfzI215Onm+HL7Yakvwh8+fGCQ1/XCxkBg zXn83/rWM8hrzNj6EGGN+foXizBgBvnw62PXio/SAyuvlPjdAmMM8poydRjx/7u0wArzdmj2+01a 4MH5MEw7+C9pgQ29DH5z/Pzh2H3TyyGDvMg3PjUbWHP+/svAUzwwD/6gAgIby/OxP/K3x66br+b8 ZpCXmJF/tCgIVp7Hf1Z7hwflvW+OL2hfSw9sLO//lo2pMH0sg7yoDPyV2jVsIJ9/qwYPd8hnTbp6 o/6Y2Gg5iF0q8kHHv0ofBnlJGXkTK+AAaZ844EZ57JujEfj5aI5/ZAqwQXP8x1RTz4JBflRGjouC mHIIW8jvYfqhH6UFbpjHvk/MwB8WXcJGy8HXx5fEkklWHhjkRWTiXy0Kgg3l97+FQSPSAjfMYz8U DMFPKiHAKJ/4TtowyHPPuN8f5z0m3NhSvv/jaJS/PjZ/W9EMU+av/3TUmn3SvQeM8qEsGCzNIM86 szYWBcEG8/1Xx4EjfxpVjRvlsV8L5vj/Hbv3fJBGYJRN9cYgzytTfpua4WMzoIEj2Er+/65jRPWr LkaYOK/9L8tfv5jeDQCDPF/R/sdRrH87mmWLgmBL+f/rnlHV30sjTJjXXhOtpbHzuCefOso+cCs+ McjLM8jp6GojScEkMzGYLo99czRjBiHN7KVFiHtGyHMM8nIE4l8d/eJ+0i8OGzPJeRO4/I+p8pe8 xCALwSAvTCB+7GgGCF0tvpVG2JKJSZpcTVp/fXpqvsasm7kZZMEg41yD/LMaD2zcJH+SHmrnxLpN ijwqHpX3GORlPMT+k9Ua6yMHJtmqegyyWL1JkUfFo/Ieg7yMh9jPao0BMMhiayZFHhWPynsM8jIe Yj+pNQbAIIutmRR5VDwq7zHIAMAgCzFLkyKPikflPQYZGMHHjx+NKsfqJrFnPsTcTcqS8uhu9/L6 VDWHc6/2vLRNcbs2bPdUH7Zrqv12u91DzrduXt7py+65kvfmYpBNM4QlmBBGQqxRvG+Zr6NZ8MAV 1+TzJWpv9bw7nH9bl889GtNHlo1wDo8050vIe3MwyO6GmH0BkU/FXPPmvQxyWjs2RDAGDLKYIp8v UXvrvUGun5tiLXIoF3W9L0dV/bCycTiHfdl82bUyWk/eY5CFGFFA5FMx17x57xrkrpqn2Gz80tRu kpgsny/VIO/a5vCCmNcih/Kz25eR/OWx1D0j/i9+jjXTsfa5aUOZq07lMX+J7TLg4XdtXb3pYlGH Y+wNc7qP+L9YtsPnZr/P4otx3bw7/6e6HexusnaNZZDF6oJBFkvJm3MyyFUwyAt6EIr55/OlGuRo aKPJPH1XBxPavjPIwUzGz/nvoqGN20XTXe3/juUtGtv4ghrNc+mFNZThqqpO+4m/jeW69LIbr6l5 bovbhOtqw3Ul/1vqSzODLMQZBUQ+FXPNm3M1yOkDuqt7RqlmLO+qER+ybah1Ow5sCkaiVOOW1lhV 1duasVP6HbcJ/2/319BVWxbOPe4jP98Y+XlHIzC2O0pqHPLriTWQfenUZTyG0rt0vPj/w/19/nz9 eT/ascefMp8v2SDHvBSNbygTu+f6Xfej8P8qlJXjPch/F7avgvk95vFwT8Jvmr3JjeUwlrcxg+4O BjnLy7mhDvc6NdBN3bwp8yXzm/8v5hcGmUEWKwoGWSwlb87RIKcP69Q0xn6P+YO0q1YqPKDzJuD0 4f5u++RzNBVPVfXm+6qqi2akVFuWf5fW3uWmJnyXpkv4bR1+m11vX61a3/UMHS+PvvSOvy/VWKb3 Nz3mucefKp8v2SC/S9vj/3ODnBvWUv/9/KUnT/twf+pwf0b0Ky4Z5NyUp3kmbJ/n1yGD/PlFq1KD zCCLtQWDLJaSN+dag5w/QIcMW+k3XfuJ5qGvxioa5DBYKp5vfGjnXUG6asv6DPJQukxtkMfehxi9 LyQDNZbpMfIa+LHHnyqfL90gx7QN+a6t3+fheD/S2ttSd4l4v9Ia5PQe9nWpyKO0bSmvHcz9/h7X Vf0uD/SV1Xp/nWnrD4PMIIsVxSUG2RyY4hF5cykGOXxuDg/a3U0Mcl5jFQ1yG7omHM8r9NlMP5eO kdaWpWW1q6m4qzwPGeRSV4XSd/lxx+pHX3oP1VjGz6WXgb7jdzXzd3VRGZPPlzrNW15bPya905r7 tDY4fTHr+jvuI32hOQwI7ND0/JxK5brrxSm916W8Gc+JQZ6pQTbFkJiygJyTT82BKe6ZN5dikNOB RlMY5NRslmqs0n6boUwG8xwMY+h3XBpMWKotK9Ug56P9S10T4m/H1CCnTfBDXUb6jpdHX3oP1Vjm WnXJ8afK50tdKCR9BqT9hfOXiHxg3JSzWHQ9g0rn2nUv09rwNG+l15BO6xi7Q8WBiGaxuINBNgen eGQBOUekzYEp7pk3H2GQS83uuekqGcGhrgN9tVJpf83cUJZqrFKDHPcba51LBrlUW1a6hliu83SI hnF3rKFu2vZkiqYwyN3H2xWNTV9699VYhtkI8heEkCbnHn+qfK6V+XFRGpxHY2dcg2wOTvGIAnKu QTYHZvccmF2zEvSlxansZ6Pr+5qkh0byl7qY5NulMwmknJM2pymZJpoBYE4LheR9f7vyQ9M0gyPs S7VSaX7J799QjVU+i0XsXhH3VTL5aW1ZV/7JBzG9u+dVdTj+UD7sy6+lWSyC4S4dr/Q8HDOjQanG snRdpRrOoeNPqcEM8uOiNDhvi8//VRhkc3CKWxWQcw2yOTD7m8u7ZiXoS4uu0fWl5uMwlVI8Xl8z d2nEdl8t3sVpc6hVnGYGgKUsNT1Gm0M6DD2A71X5sZbasmvTe24azCDfP4a6Ca49Vm+QzcFpDs4p C8glBtkcmOU5MPsGXV0yun5oVoCSQc4HIY01yJemzVgdu7d438sgx9H7eYT7/dI0g7+/h0FeS23Z tek9l2CQxaPz3ioNsjk4zcE5dQG5xCC/uzZzYBZ/m17vJaPrLzHIaVrkL11DMwlckjb5d9c0TS/N IF8TY2aRuDa2Xls212CQxaPz3mprkM3BaQ7OKQvIpQbZHJjjDXJ8ETt3dP2lBjntWnJozRlZg3xJ 2kw5A8CWDLLYbjDI4tF5bzMG2Ryc5uC8ZA7OS6d5Mwfm8FRepVkJLhld31Vu656ZBOJ9KrUGjTHI 56bNlDMAMMhiC8Egi0fnvc0YZHNwmoPzmgJy7kIh5sDsngOza1aC0vdDo+t3u3Zw275xCENjFEp9 8c9Nm9K5XzMDAIMsthAMsnh03lukQTYHpzk47zUH55aNxK1G9a9hSsZHznjAIN8/4jiVJefXpa0L wCCLR+e9RS8UYg5Oc3Deeg7OLRuJW43qX4NBfuSMB1s3yOnAynusBhny6+552dOHMshCnJ/3VrvU dAxzcN431jYH5xYN8i1H9d9jVoKlps2leXNLBrnUdevW92KriyU8Oi4xyBYhut0UrGN+23UeXVPp lhaYimlX6jpYqqA8dxrce2vs7A2yOTjvF2ubg1NTtJh73tySQW6bt12qDuM7blyLnHb7EvfP52Pz qEWIbjsF69Bv+6ZiHbvAVNo1deh8rpkG954aO2uDfJUYm4Nz8+LMIIu5580t90EOxqZLO9NFmboX a2oH57wOL/ylWqxTLWHSrW3sQkzn1pQNDdR9qurDIO/OLnLHboZLqoS5pgbZIkS3mYJ1zHS5fecx Zv78tDz3nc810+DeU2NXa5DFdoNBFkvJm1s2yH3dti5drCmtJSxNu1mq6erbR4y+38druWa5+S7z FebizxfOWlI+n8ogW4Toy3aXTsF6znS5pfPoM8il7fvO55ppcO+psQyyWF0wyGIpeXOrBjk1jaUY u1hT74JIhVl1SjVdY2r2Lq0pS6+lb7n5c5vvl5LPpzDIFiEql5tzp2Dt++2Y8xiqQS69GHadzzXT 4N5TYxlksbpgkMVS8uYWDXLa1Nu3zZjFmrpMUPh9+1yen3vMgz+PS2vK0vPpm7u8r3ZyawbZIkTT T8E69Nsx5zG0imtei993PpdNgztuWlgGWYgzCoh8utzIa+fSSPt0poYjNSP3mErsmry5RYOcdi3o irGLNfXNi58OKu6r6Tq3BvmcmrI8D3ctN68G2SJEt5yCdei3Q+cxtMBUPFbcLu8HPjSLxTnnck+N ZZDF6oJBXkfE5tLSMuNpf7p39z/rDzqnQbRbN8j5Uu5dMwCNXayp0yCH4yQ11GMHYnXFpTVlMT8O LTfPIFuEaChtLp2CdS3Ttz5CYxnkhRbCpU0cf89rYZDXE13i3mWsSgaq6+HwiNiyQY4zUJTmje3a tm+xprajljDvXtFX09U3F+uY34+pKbtmFosx5zfLe71Rg3zLBZounYJ1LdO3PkJjZ2WQ19aceqs4 11R2DWhY4rVcUkCuWfFxyxOxX5Mepcn7zzl2Ku65wc1XwkwNVj6goyvvTzGN2KPF24ufmGtcMw+y RYjEFHlvVQZ5jc2pcyu8W1lR6poaZBOxT5MeXZP3nzsJ/FANcPh9/hJSMsj5C9gU04g9WrwZZDF3 DZZHxaPy3upqkNfWnDqHOEztEmryZlqDfI8CMpVB3uJE7NekR7r/rqb0oSl8xpTp9MX4XIN8zTRi jxZv5kPMXYPlUfGovLcJgzxFc+op4SZqVl3KykpxwMAuzOXYky7nNPHn/QjnuErUNQbZROzTpUdp 8v5zjt2lCX3nOFYTrp1GbA7izXyIuQaDLB6d9zZTg3y68AubU2NM2ay6hJWV4v6GXhzGNvF3pc3c Vom6xiCbiH269IiRTt5/7iTwYw1yHISSzyDQ9ftrpxGbg3gzH2KuwSCLR+e9zRnkEJc0p8aYsll1 7isrpd1Sxg7SGzJoMc1TQzvHVaKuMcgmYt9Nkh5dk/efOwn8KE3I5tUdMy7h2mnE5iDezIeYazDI 849YMbbWvLdJg3xJc2qMKZtV576yUmlKpXxS8a5r6usDG14mupbLnMsqUZcaZBOxv71v16RHafL+ tJXikonx85rrru4jY2a2uWYasbmIN/Mx71jTdJyX5nN5dFzEVrZ7zcYVdHj3vM6xWps3yOc2p6aC NVWz6pJWVpqiBrnep3k4z76BWnNZJeoSg2wi9vVf09rEm/nY3hSWS8vn8uhwlLqx3Xo2rlvN1zyn vLfNLhYXNKemgjVVs+qSVlYa+xDpa+LvOq85rhJ1qUE2Efu6r2lt4s18bG8Ky6Xlc3l0ONrmbfey vOvoLSLtArfWvLcqg3zL5tRTwk3UrLq0lZXGGOShJv5wXYf17TsWoJjTKlFW0hNbEO+t5+stTmG5 tHy+lDw6h0WRYuRjmt6k6wQzccXKj77ZuMJEBlWhi+YSypmlpoU4o4DIp2KueZNBviy2OoXl0vL5 kvLooxdFSo8zNI7qmpm40u4VfbNxTb1I0hI1lkEWqwsGWSwlbzLIl8VWp7BcWj5fi0G+x6JIeZ7r OsdrZ+IqzTBUmo3rFt0fl6axDLJYXTDIYil5k0E+P7Y8heXS8vmS8uijF0VKDXpXXDsTV/h9m8xe ce7CVVvTWAZZrC4YZLGUvMkgX5CGG57Ccmn5fEl59NGLIuUTEJTi2pm48gHWfbNxMcgMslhhMMhi KXmTQb4utjaF5dLy+ZLy6CMXRUqPHbct5ZtrZ+JqwnGSGuq+2bgYZAZZrDAYZLGUvMkgXxdbm8Jy afl8KXn0kYsilVpEuvoxXzMTV969om82rlvNMLU0jWWQxeqCQRZLyZsM8nWxtSksl5bPl5BHLYq0 zrzHIAsxooDIp2KueZNBFmvO50sxyBZFWl/eY5CFGFFA5FMx17zJIIs153N5VDwq783BIP9VnIQd eCx/yadYQt5kkMWaTYo8Kh6V9x5ukAFsj338LB1mcR88DcWsTYo8Kh6V9xhkAA8xZtKBQRZiyKTI o+JReY9BBsAgM8hCzNKkyKPiUXmPQQbAIDPIQszSpMij4lF5j0EGwCAzyELM0qTIo+JReY9BBsAg M8hCzNKkmEEIS54piEEGwCAv8z4wH2BSgLloskQAGGTpAAAAgwyAQQaAe2qtOecZZAAMMgCA1jLI AIg2AIDWMsgAiDYAgNYyyACINgCA1jLIAIg2AIDWMsgAiDYAgNYyyACINgCA1jLIAIg2AIDWgkEG iDbRBgBaCwYZANEGAFoLBhkA0QYAWgsGGQDRBgBaCwYZANEGAFoLBhkA0QYAWgsGGQDRBgBaCwYZ ANEGAFoLBhkA0QYAWgsGGQDRBgBaCwYZANEGAFoLBhkA0QYAWgsGGQDRBgBaCwYZANEGAFoLBhkA 0QYAWgsGGQDRBgDQWgYZANEGANBaBhkA0QYA0FoGGQDRBgDQWgYZANEGANBaBhkA0QYA0FoGGQDR BgDQWgYZANEGANBaBhkA0ZYWAHBbrf1DOjDIABhkAAAYZACLNMhqNQAAYJABAAAABhkAgPk8gJ+e PoUuTgA6+cQgg+gDG+Ljx4/6ftPKVyFEdzxyjAyRAtEXYmPCD1opBJ1kkEH0hSD8oJVC0EkGGURf CMIPWikEnWSQQfSFIPyglULQSQYZRF8Iwg9aKQSdZJBB9IUg/KCVQtBJBhlEXwjCD1opBJ1kkLFJ 0W93L/uCURfnj23rxz5U6ubl3TntnitKJhYj/FiHVtJJQScZZGxQ9Ov9fl527Zv/vTT1w0W/qcJ5 7SiXWKzwY/laSScFnWSQsTGD3LRB5Ks3tQ1B+Ksg/G3zsIK6259DXTWnh5EQSxV+LF8r6aSgkwwy NmaQg8A+7QW2CjUjR6FPhT9+H44Ttzk151X1XpyfTt/t9t+l2+afu/bX9UBq6+pN02GsvUn3Ef+X 1vC0u93p+5T0eOk+upoj822G9pNfT/77tBm21CTaRd3sOtP1zXaFtGj219XXJFw97978P68N60qD oXta+l3X9qV8MnReDDLuqZV0kk7SSQYZGzPIMfL+dfmDIDYlhkJbhRqLwndjPj/V7UlkQ+FOmyzT CMJYVdVJoKJYxKbEUvNmvd9fKsixZiXfNu4rfo61QyVx6dtP3/XkxzhczzFN437i79L95scI57Z7 rnvTtS8tmue2mF71/rzbILDhuo9pFq6l1FR76T0tbRfvZ98+wzWPOS8GGffWSjpJJ+kkg4yNGeQo fqFg5k2HaaEMApa+4Z8j/HmBzgXwnfBnNQ25QAeRSR8MTd2cxKFPsON+xgxqGdpP1/X09QuMD4WS CHb1axxK5760KG1fiq5zvvSeXir8Y8+LQca9tZJO0kk6ySBjQ6IfhSh9oy0JfzhWXgDPEf5czONx xwp/X41C2D4VjfBdU9XFWoEgVnUQqxH99vr203c9QYiHxCpvPhwj/PnDqiudhx4cXfs+V/j70iA/ 5/z+9F3PmPNikHFPraSTdJJOMsjYmEEOItXVty4v6Hlz37k1I2nNRt68VqqpKQlB+r/D+exFoT6I c/vm96FvXul3fU2FpfMYu5/0eoIgdjWLptsGQTv0BbyyZqQvLbq2zx/4l9aMdKVBqWakq1kxb54e c14MMu6plXSSTtJJBhkbE/282WxMoRzbBFT6bSzEQzUUQSjSB1JJALqaH8N1dZ1TLixx36UamjH7 KV1P3DZtZg3fvzTNu4ftFE2HfWnR9bDLH04xfXftbnTt15g0SJs3S9dcqm0Zc14MMu6llXSSTtJJ BhkbEf202SoV03xU7FP9fuTsl75p1WtVjRthnBfwodHZqbCWzvPNtSSDTlKR6+s71zdy+pz99F1P 3jx2EK9k5HgqnOeMAC+NZu5Ki9J15A/t/NhpOo85dikNuq4rpN3QPpu2HTwvBhn30Eo6SSfpJIOM DXexuHX0NRFOse90oEXf3KShpmXsOUy1n3uncz7oRDDIWIZW0kk6uWWdJFLYpEEOkTabTRmlQSdt XV99DlPt555RGnQiHi/8oJV0kk7SSQYZRP8uEZs4S01+0kLMSfhBK2mDtKCTDDKIvhCEH7RSCDrJ IIPoC0H4QSuFoJMMMoi+EIQftPKi6FsAZAvHdw10kkHG5gwy4XcNhB+0kk66BjrJIIPoE37XQPhB K4WgkwwyiL4QhB+0Ugg6ySCD6AtB+EErB6K0Slq6olu6rHHfSnFNuyt+17UiW98qbVMcf2gO4TGr yuUrEfbts/fcmuZwDXWze3eM0yqIVf1aH1cyjEszf1nV7v0qh/mqe6Vz7bvGfF+l609XaOw67tZ0 kkhhFQaZ8BN+wg9aORyxPEYdCKvLhXl402WN43eh7NVhJb2kHOdLT3d9DvuN3bFCuc71YOrjn3vd 6edw7Cro81ETwjkNLY8cfl+H3yfnVj83b64hPUa4lipcy/EYpfOPy013pVF8lnSda981jvku3q9z 05ZBBmZeg0z4CT/hB628TCdL312qk3lZTsvhrY5/jU7mEV6qL9HJXI/Sv8M+8wVBwvMj/i9dbrov jfrO9VKdjJUQXfeBQQZWapAJP+En/KCVb/Wi1KJUKktNVQ+WwfxzKLtpK006wHfq449tHStt33X8 8P8pdbJrf3madV1b6bpK++67xjHXn7e2MchECiszyISf8BN+0Mp+vUhfUrtawUKFQFtXg7qYf067 lKU6WXqhner4aWvemOsuvUjH39+iIqHr/A7/3x+rrurTd31p1Heul1YkpPco7Kvd7VQkMMhYew0y 4Sf8hB+0slsvQjmNL/2l78Z2PSvpTiy/Qe/qoJsFLZzq+NfoZNCa9LdRe3btrvjyH/SxaUMXsOqd PnX9nbdm5eeVTp/Zl0Z957rb/+9Sney7DwwysDKDTPgJP+EHrfwSXYNwQxnNB8PGQbljti0Njk1b dvoGM197/DEtQ0PnGzSv1ArV1zpWGkTcRbz+WMGS63kcozF0j/LjvyEZIH3OYOahQdFxYPWjNJNB BtEn/ISf8INWziJCWazCi2RhppfQ6nPrMvPo49/72RXHaMw1wv3YPT9m1h8GGUSf8BN+wg9aOZty 0dZlLQovwy9Ns+rj3zPSMRpzjKEWzDXrJJHC5gwy4Sf8Wxd+0ErxeP0J979rFh/xeJ0kUiD6gvBv TPhBK4WgkwwyiL4QhB+0Ugg6ySCD6AtB+EErhaCTDDKIvhCEH7Ty4kgXPxJiyzpJpLAZg0z4BeEH raSTgk4yyCD6hF8QftBKIegkgwyiLwThB60Ugk4yyCD6QhB+0MqB6FshM13ps281zbiCZpzSMSdM 8RhXxmyb+rRCZmll0bCfsEhSvsJlPkd53Cb8v93tTvuI231ZibM67SM/3xj5ecf52sesHpqvvjlm 9dWu451zf9JrKKVhiDD3fPNcn1ZqTafaPOcc6CSDjJUZZMJP+Ak/aOVwRE2JZSV+rp+bUxlLtaOu mjdaFL9rntvDSpnv9ld/KY9Rx0IZjmW66/hRm6ugAVX15vuqqve/r06akO/joBPHpe3z74LGRs0I CzKl+wnfNdXTacXP8Ns6/Da73tLxhtIzfB46XpdWdqV53EfsKpgueHTQyeO+0+Necg50kkHGymqQ CT/hJ/yglZfpZEkPhspsl2aV9hPHgOTfxZfcVCeDZsey/PkFudqX9fpdhUDUv3Rp+z6dzCPVllvo 5NDxztXJXPPi9/nYmnCcrpVCx5wDnWSQsRGDTPgJP+EHrTxfJ8PnpqqL+jOFTkYNzCsS2tBCddTF Kuhc8rl0jHRp+y+tbt2tSuk25+hkqbWq9F1+3K7jdd2frjRPK2TydE0/l54LfecQ9DdWInW1wqZp zyADKzbIhJ/wb1X4wSCP1clQftq66tTDc3UyPUZd12+6raU6GbtwBQ0NmhG6n+U6GeLQ0rQv83VV n16aSxUJ8aU6nkepdWqMTqaVH3k3uK6Ww77jlaIvzaOeldI1jXCctHLm3HOYSzDIIPqEn/ATftDK 2elk0IOhFqS87KbbxhfctOXnNI7j+LLbpZNxv7HyoaSTpZam0jXEF+G8BSpqxu5YUdG0oZtW9e4l /lKd7D7erlOn+tI8al7a5awOaR/0r27fPStCulxyDnSSQcaGDTLhJ/wMMramlX2Db7sGNuffpZqU t9Dk2pe31KTHD2V3ty+76fnkg5ljK1vcV6l7VRyjkV9f6Zy7WsXC2JAqaSEbM7A53640mDnobul4 XS/yXS1epedA3gKWX1s8Rtc1L6EygUEG0Sf8hJ/wg1bOJrpe3A95N7ywDswW0zdeYWrdj2M0lh7X pvkag0EG0Sf8hJ/wg1bOqsy2dblchpfdl6aZhU6mYzTWoJPXpDmdZJBB9Ak/4Sf8oJUzLu9Dg4mv jThDUNcsPoJOMsgg+oRfEH7QSiHoJIMMoi8E4QetFIJOMsgg+kIQftBKIegkgwyiLwThB61cZzTP 7aIHIucLGi055ngtDDKIviCUG7sWBhlz1cquRXqmjjCmY/e87AG65+rLvdJ2LVrJIIPo3yHSeXjz AXDpnL/5HLp93601iP66hR+0si/iQGEz9Sw3bdcSDDKI/o0j1FQ0hyWbd8Vp2sJcvNFABQFLDXTf d4LoL1H4QSu74rAc/HN9lxfedIXMLcQ905ZOMsgg+qNiF+baTWp+08Up8kUs0s993wmiv1ThB60s 6uRxcaLdXiv7ynPQz9Lqn+n/2115pc1Ud8Pc6PmKnUFbQ81yvgpoaR/xnLt+H1v8StvE/8XP8SU/ ru55anGs6te6eupeUfS4KuuQ9o1N2/Q83lA3764hpne+quutr2UrOkmksJlmwxhBPNNa4PA57TqR dhfo++5WDw6iv37RZ5AxR62sQsVBoiNdZSZ8X4UyVlVvKxr2ZbEKZS1bIj5uE8rs7rk+6W7627hd 3PeYfcTo+33U37QVMNXnwwt+XZ22i8+GmBalc4if6+fm1G1vSF/Gpm0ctJgfM9S2x2dHKd3ueS0M MrBCgxzNV2qQg2CWTHAQ1L7vbvXgIPrrF30GGXPTytSwjjXIoXxFfTxUJgTNzFrculYdTbtXpNvl FRhjVi7t+33Qj5L2Ru1MtTXqS/hNEzT8qPtd+hI+jzm/c9K277rz/+Vd2+5xLQwysOIa5FjzmJrL qQ3yNQ8Oor9+0WeQMTetzFtu0taaLp1rQ8vOUdfCC2v6uU/nwu/bZPaKdIXSfCD0OVpZ+n3QqdgK 1aXhaWtc3zmUWv3GnN85aTtWK+NzJd/m1tfCIAMrNsi5KZ6yi8W1Dw6ivw3RZ5AxZ60cq3Ox61Mo s2EQdLsvk2N0LrzgvjRNUQPy1rBzKxNKrWlpF6v82tLKhvQFvK/F75oX8CkqE+q6PpxnqbXtntfC IAMrNMhpjWwQkDoISCLIUeT7vrvFg4Pob0P0GWSsxSCnLXKlQc1Fg7zXs3SMRt6dLBw76vO5Wpn/ Pn6OL9W5pqfdtrr+foRW5hqfHrfrvO59LQwysDKDXBKoqaZ5u/bBQfS3IfoMMpZskPPByLGVLLbi 5IOR89autHtFabBxOmd9Pli361xLv4/nl7YwTTmgecz5XaKV+fUHnUuvM1zXLqRvdh73vhYGGViB 6J+mDSrMGJGL7DULhVzz4CD62xF9BhlLaW0TYqs6SaRA9IXYmPCDVgpBJxlkEH0hCD9opRB0kkEG 0ReC8INWCkEnGWQQfSEIP2ilEHSSQQbRF4Lwg1YKQScZZBB9IQg/aKUQdJJBBtEXgvCDVgpBJxlk EH0hCD9WyIcPH4rLtQP4TCgjDDLWZJD/UrCBQf6iFwAwUy8jEQAAAAAGGQAAACjy/wGWyoSuwV4E VQAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

22

------=_NextPart_01D896AE.F8D93510 Content-Location: file:///C:/680B12F2/UA145250201_4C62.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D896AE.F8D93510--