ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

= 030;НСТРУКЦІЯ

= 076;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

= 057;ЕРТИКАН=

(CE= RTICAN^®)

Склад:

= 076;іюча речовина: everolimus;=

1 таблетка містить 0,75 мг еверолімусm= 1;;

допоміжні речовини: бутилгідроl= 2;ситолуол (E 321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелозk= 2;, кросповідоl= 5;, лактоза безводна.

=

= 051;ікарська форма. Таблетки.=

Осно= ;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: та= 073;летки від білого д= 086; жовтуватогl= 6; кольору, з вкрапленняl= 4;и, круглі, плоскі, зі скошеним кр = 72;єм; гравіруванl= 5;я «CL» з одного боку і «NVR» – з іншого.

= 060;армакотера&= #1087;евтична група. Ант= ;инеопласти = 95;ні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Імуносупреl= 9;анти. Селективні імуноcупрес = 72;нти. Код АТХ L04A A18.

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

j= 0;армакодина= 084;іка.

Еверолі= мус, інгібітор сигналу проліферацo= 0;ї, чинить імун = 86;супресивну дію шляхом інгібуваннn= 3; проліферацo= 0;ї Т-клітин, активізоваl= 5;их антигеном, і, отже, клональногl= 6; збільшення, керованого інтерлейкіl= 5;ами, специфічниm= 3; Т-клітин, наприклад інтерлейкіl= 5;ом-2 і інтерлейкіl= 5;ом-15. Еверолімус інгібує внутрішньоl= 2;літинну передачу сигналу, що зазвичай призводить до проліфер = 72;ції клітин у раз= 110; зв’язуваннn= 3; цих факторі = 74; росту T-клітин з їхн&= #1110;ми рецепторамl= 0;. Блокування цього сигналу еверолімус= ;ом викликає пригніченнn= 3; клітин у стадії G₁-кл= 10;тинного циклу.

На молекулярнl= 6;му рівні &= #1077;веролімус утворює комплекс із цитоплазмаm= 0;ичним білком FKBP-12. У присутностo= 0; еверол&= #1110;мусу пригнічуєm= 0;ься фосфорилювk= 2;ння р70 S6-кінази, ст = 80;мульоване фактором росту. Оскільки фо = 89;форилюванн&#= 1103; р70 S6-кінази знаходитьсn= 3; під контролем FRAP (m= 0;акож називаєтьсn= 3; mTOR), то припускаютn= 0;, що комплекс еверол&= #1110;мус-FKBP-12 зв’язуєтьсn= 3; й у такий спосіб впливає на функцію FRAP. FRAP – основний регуляторнl= 0;й білок, що кер&#= 1091;є метаболізмl= 6;м клітин, ростом і проліферацo= 0;єю; у такий спосіб порушення функції FRAP призводить до пригніченнn= 3; клітинного = 94;иклу, викликаногl= 6; еверол&= #1110;мусом.

Отж= 077;, еверолімус відрізняєтn= 0;ся від циклосп = 86;рину за способом дії. На доклінічниm= 3; моделях алотрансплk= 2;нтації комбінація еверолімусm= 1; і циклоспор = 80;ну була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполуки окремо.

Дія еверолімусm= 1; не обмежуєтьсn= 3; T-клітинами. Еверолімус повністю пригнічує проліферацo= 0;ю кровотворнl= 0;х і некровотвоl= 8;них клітин, стимульоваl= 5;их фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’я = 79;ів. Унаслідок проліферацo= 0;ї судинних клітин гладких м’я = 79;ів, стимульоваl= 5;их фактором росту, ушкод= 078;уються ендотеліалn= 0;ні клітини, що призводить до утворенн= 03; неоінтими, яка відігра= 08; головну роль у патогенезі хронічного відторгненl= 5;я. Доклінічні дослідженнn= 3; еверолімусm= 1; продемонстl= 8;ували інгібуваннn= 3; утворення неоінтими н = 72; моделі алотрансплk= 2;нтата аорти щура.

Фармакокін= ;етика.

Абсорбція. i= 5;ікові концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1; досягалися через 1–2 години післ= 03; за= 089;тосування пероральноo= 1; дози. Концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1; у крові паці= 108;нтів, які перенесли трансплантk= 2;цію, пропорційнo= 0; дозі 0,25–15 мг. Відносна біодоступнo= 0;сть дисперговаl= 5;ої таблетки у порівнянні
з біодоступнo= 0;стю звичайної таблетки становить 0,90 (90 % = CI 0,76–1,07), з огляду на співвідношk= 7;ння AUC.

Вплив їжі.= C_max і AUC евероліму= су знижувалисn= 3; на 60 % і 16 % відповідно, коли таблетки приймали з дуже жирною їжею. Щоб мін&#= 1110;мізувати варіабельнo= 0;сть, Сертикан сл= 10;д приймати аб = 86; під час їди, або між прийомами їжі. <= /i>

Розподіл. Рів= 077;нь концентрац= ;ій еверолімусm= 1; у крові і плазмі знах = 86;диться в діапазоні 5&#= 8211;5000 нг/мл і становить від 17 % до 73 %. Зв’я= ;зування з білками плазми кров= 10; становить приблизно 74 % у здорових до = 73;ровольців і у пацієнті= 074; із помірною печінковою недостатніl= 9;тю. Об’єм розподілу, пов’язаний = 79; термінальнl= 6;ю фазою (Vz/F), у пацієнтів, які перенесли трансплантk= 2;цію нирки, становить 342 = ± 107 л.

Метаболізм= ;. h= 5;веролімус є субстрато = 84; для CYP3A4 і P-глікопроте= 111;ну. = 55;ісля прийому всередину він є основним ци = 88;кулюючим у крові компонентоl= 4;. Шість основ = 85;их метаболітіk= 4; еверолімусm= 1; були виявле = 85;і в крові людини, у тому числі три моногідрокl= 9;ильовані метаболіти, два метабол= 10;ти з відкритим гідролітичl= 5;им кільцем та кон’&#= 1102;гат еверолімусm= 1; фосфатидилm= 3;олін. Ці метаболіти також були виявлені у тварин у дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; та мали приб= 083;изно в 100 разів менш= ;у активність, ніж власне еверолімус. = 058;аким чином, вважається, що більшіст= 00; загальної фармакологo= 0;чної активності еверолімусm= 1; обумовлена вихідною речовиною.=

Виведення. i= 5;ісля одноразовоk= 5;о = 79;астосуванн&#= 1103; міченого радіоізотоl= 7;ом еверолімусm= 1; у пацієнтів, які перенес = 83;и трансплантk= 2;цію і одержують циклоспориl= 5;, основна частина радіоактивl= 5;ості (80 %) була виявлена у фекаліях і лише незначна ча = 89;тина (5 %) виводилася з сечею. Залишки лік = 72;рського засобу не були виявлені ні = 091; сечі, ні у фекаліях.=

Фармакокін= ;етика гомеостазу. j= 0;армакокіне= 090;ичні параметри у разі застосуванl= 5;я еверолімусm= 1;
2 рази на день і циклоспориl= 5;у у вигляді мікроемульl= 9;ії були порівн= 03;нні у пацієнтів, які перенесли трансплантk= 2;цію нирки, і у пацієнтів, які перенесли трансплантk= 2;цію серця. Гомеостаз був досягнутий на 4-й день з 2–3-= 082;ратним накопиченнn= 3;м у крові у порівнянні = 79; впливом після першо= 11; дози. T_max досягалося через 1–2 години післ= 03; за= 089;тосування дози. При прийомі дози 0,75 мг 2 раз= 080; на день C_max становило у середньому 11,1= + 4,6 нг/мл, а AUC становило
у середньом = 91; 75 + 31 нг год/мл. При застосуванl= 5;і дози 0,75 мг 2 рази на день мінімальні рівні
у крові (C_min) до= ; застосува= 085;ня наступ= ної дози становили у середньому 4,1 = + 2,1 нг/мл. Дія еверолімусm= 1; залишалася стабільною протягом 1-го року після трансплантk= 2;ції. C_min істотно корелювало = 79; AUC, коефіцієнт кореляції с = 90;ановив 0,86–0,94. За результатаl= 4;и аналізу фармакокінk= 7;тичних параметрів = 91; пацієнтів після пероральноk= 5;о застосуваl= 5;ня, кліренс препарату (CL/F) становив 8,8 л/год (варіац&#= 1110;ї між пацієнтами R= 11; 27 %) і центральl= 5;ий об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації мі= 078; пацієнтами R= 11; 36 %). Залишкова варіабельнo= 0;сть
у концентрацo= 0;ях препарату у крові стано = 74;ила 31 %. Період напіввиведk= 7;ння – 28 = ± 7 годин.

Фармакокін= ;етика у особливих груп пацієн = 90;ів

Порушення функції печ= 10;нки. У 6 пацієнтів з порушенням функції печінки лег = 82;ого ступеня (кла= 089; А за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) середнє значення AUC еверолімусm= 1; було в 1,6 раза вищим, ніж у п&= #1072;цієнтів з нормально= 02; функцією печінки. У двох незале = 78;них дослідженнn= 3;х груп по 8 та 9 пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) середнє значення AUC було в 2,1 та 3,3 раза вищим. У 6 пацієнтів з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) середнє значення AUC було в 3,6 раза вищим. Середні періоди напіввиведk= 7;ння при незначн = 80;х, помірних та тяжких розладах функції печінки становили 52, 59 та 78 годин відповідно.

Порушення функції нирок. Порушен= 085;я функції нирок у пацієнтів після трансплантk= 2;ції (діапазон Cl_crea 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінk= 7;тичні параметри еверолімусm= 1;.

Застосуван= ;ня у педіатрії. CL/F еверолімусm= 1; лінійно збільшувавl= 9;я залежно від віку пацієнта (ві= 076; 1 до 16 років), площі повер = 93;ні тіла (0,49–1,92 м²) і маси тіла (11–77 кг). Гомеостаз CL/F становив 10,2 ± 3,0 л/год/м², а період напіввиведk= 7;ння – 30 = ± 11 годин. 19 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) із нирковим трансплантk= 2;том de novo заст= ;осовували дисперговаl= 5;і таблетки Сертикану у дозі 0,8 мг/м² (максимум 1,5 мг= ;) 2 рази на день одночасно з циклоспориl= 5;ом у вигляді мікроемульl= 9;ії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусm= 1; досягало 87 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;layout-grid-mo= de: line;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>± 27 нг год/мл і було таким у дорослих, як= 110; = 79;астосовува&#= 1083;и 0,75 мг препарату 2 рази на день. Стаціонарнo= 0; мінімальні рівні (С₀) становили 4,4 = ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього ві = 82;у. h= 3;раничне зниження CL перорально застосовувk= 2;ного еверолімусm= 1; до 0,33 % на рік було оцінен = 86; у дорослих (досліджува = 85;ий віковий діапазон становив 16–70 років). Модифікаціn= 3; дози не потрібна.=

Етнічна належність. h= 7;гідно з аналізом фармакокінk= 7;тичних параметрів популяції, кліренс препарату після перор = 72;льного застосуванl= 5;я (CL/F) був (у середньому) = 085;а 20 % вищим у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантk= 2;цію.

Залежність= ; «дія–відпо= 074;ідна реакція». Середня мінімальна концентрацo= 0;я еверолімусm= 1; (С₀) протяго = 84; 6 місяців після трансплантk= 2;ції залежала ві = 76; частоти випадків підтверджеl= 5;ого біопсією гострого відторгненl= 5;я і тромбоцит = 86;пенії у пацієнтів, які перенесли трансплантk= 2;цію нирки і серц= 103; (див. таблицю 1= ).

У реципієнтіk= 4; печінковогl= 6; трансплантk= 2;та не спостерігаl= 3;ось очевидного зв’язку між мінімальниl= 4;и концентрацo= 0;ями еверолімусm= 1; та клінічними = 03;вищами.

i= 8;аблиця 1

Тран&#= 1089;плантація нирок

= 052;інім. рівень (С₀) (нг/мл)

£ 3,4

3,5–4,5

4,6–5,7

5,8–7,7

7,8–15,0

= 42;ідсутність відторгнен= 085;я

68 %=

81 %=

86 %=

81 %=

91 %=

= 58;ромбоцитоп&#= 1077;нія (< 100 × 10⁹/л)

10 %=

9 %<= /span>

7 %<= /span>

14 %=

17 %=

Тран&#= 1089;плантація серця

= 052;інім. рівень (С₀) (нг/мл)

£ 3,5

3,6–5,3

5,4–7,3

7,4–10,2

10,3–21,8

= 42;ідсутність відторгнен= 085;я

65 %=

69 %=

80 %=

85 %=

85 %=

= 58;ромбоцитоп&#= 1077;нія (< 75 × 10⁹/л)

5 %<= /span>

5 %<= /span>

6 %<= /span>

8 %<= /span>

9 %<= /span>

Клін= ;ічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

Транспл = 72;нтація нирки і серц= 103;

Пр= 086;філактика відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та у дорослих п= 072;цієнтів із низьким і помірним імунологічl= 5;им ризиком після алогенної трансплантk= 2;ції нирки або серця. Сертикан слід застосовувk= 2;ти у комбінаці= 11; з мікроемульl= 9;ією циклоспориl= 5;у і кортикостеl= 8;оїдами. Необхідний постійний моніторинг терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;й з вимірюваннn= 3;м рівнів еверолімусm= 1; і циклоспориl= 5;у в крові.

= 055;ротипоказа&= #1085;ня.

Се= 088;тикан протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; відомою гіперчутлиk= 4;істю до еверолімусm= 1;, сиролімусу або до будь-якої з допоміжних речовин. Інд= 091;кування анти-Т-лімфо= 094;итарним імуноглобуl= 3;іном протипоказk= 2;но, якщо препарат показаний при трансплантk= 2;ції серця.

Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Еве= 088;олімус метаболізуn= 8;ться головним чи = 85;ом у печінці і деякою міро= 02; – у стінці кишечнику під дією CYP3A4-ізоферменm= 0;у. Він також є субстратом для системи виведення багатьох лі = 82;арських препаратів, Р-глікопрот = 77;їну (РgР). Тому лікарські препарати, які впливають н = 72; CYP3A4 і/або PgР, можуть впливати на абсорб&= #1094;ію еверолімусm= 1; і його подальше ви = 74;едення.

Парале = 83;ьне лікування вираженими CYP3A4-інгібіторk= 2;ми і/або індукторамl= 0; не рекомендуєm= 0;ься. Інгібітори PgР можуть зменшувати виведення еверол&= #1110;мусу з клітин кишечнику і підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю еверо&#= 1083;імусу у крові. In vitro ев&#= 1077;ролімус був конкурентнl= 6;здатним інгібітороl= 4; CYP3A4 і CYP2D6, що потен&#= 1094;ійно збільшує концентрацo= 0;ї лікарських = 79;асобів, які метаболізуn= 2;ться цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і еверо&#= 1083;імусу з CYP3A4- і CYP2D6-субстратаl= 4;и, які мають вузький терапевтичl= 5;ий індекс. Усі дослідженнn= 3; взаємодії in vivo проводилисn= 3; без супутнього застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у.

Види взаємодії, щ= 086; спостерігаl= 3;ись, з огляду на які супутнє = 079;астосуванн&= #1103; не рекомендуєm= 0;ься

Рифа= ;мпіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє з = 72;стосування здоровим до = 73;ровольцям багаторазоk= 4;их доз рифампіцинm= 1; призводило до збільшення кліренсу еверол&= #1110;мусу приблизно = 91; 3 рази та зниж&= #1077;ння C_max на 58 % і AUC на 63 % після одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я Сертикану (див. «Особли&#= 1074;ості застосуванl= 5;я»).

Кето= ;коназол (інгібітор CYP3A4). Попереднє з = 72;стосування здоровим добровольцn= 3;м багаторазоk= 4;их доз кетокон = 72;золу призводило до збільшення Cmax еверолімусm= 1; в 3,9 раза і AUC в 15 разів після одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я Сертикану (див. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Очікува = 85;і види взаємодії, з огляду на як= 110; супутнє зас = 90;осування не рекомендуєm= 0;ься

Потужні інгібітори/= 10;ндуктори CYP3A4. Сумі= ;сне застосуванl= 5;я Сертикану з потужними інгібітораl= 4;и та/або індукторамl= 0; CYP3A4 (такими як ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н, ритонавір т = 72;/або рифампіцин, рифабутин) (див. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Види взаємодії, щ= 086; спостерігаl= 3;ись, які слід враховуватl= 0;

Взаємод= 10;ї, що впливают= 00; на застосуванl= 5;я Сертикану<= /span>

Циклосп = 86;рин (інгібітор CYP3A4/PgР). = Бі= 086;доступніст&= #1100; еверо&#= 1083;імусу істотно підвищувалk= 2;ся при сумісному застосуванl= 5;і з циклоспориl= 5;ом. У дослідженнo= 0; одноразово&#= 1111; дози препарату, яку застосо = 74;ували здоровим до = 73;ровольцям, циклоспориl= 5; у вигляді мікроемульl= 9;ії (Сандимун Неорал^®) збільшував AUC = еверол&= #1110;мусу на 168 % (діапазон 46–365 %) і C_max на 82 % (діапазон 25–158 %) у порівнянн= 10; з такими при застосуванl= 5;і тільки еверолімус= ;у. У разі зміни дози циклоспориl= 5;у може бути потрібна корекція дози е&= #1074;еролімусу.

Еритром= 10;цин (інгібітор CYP3A4). Попереднє з = 72;стосування здоровим добровольцn= 3;м багаторазоk= 4;их доз еритром= 10;цину підвищувалl= 6; C_max еверолімусm= 1; в 2 рази і AUC – в 4,4 раза після одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я Сертикану.

Вера= ;паміл (інгібітор CYP3A4). <= /span>По= 087;ереднє застосуванl= 5;я здоровим добровольцn= 3;м багаторазоk= 4;их доз верапам= 10;лу підвищувалl= 6; C_max еверолімусm= 1; в 2,3 раза і AUC – в 3,5 раза.

Взаємод= 10;ї, що впливают= 00; на застосуванl= 5;я інших препаратів=

= 062;иклоспорин (інгібітор CYP3A4/ Pg= p). Як= 097;о циклоспориl= 5; у вигляді мікроемульl= 9;ії застосовуюm= 0;ь сумісно із Сертиканом, може бути необхідним незначне зм = 77;ншення дози циклоспориl= 5;у (9–20 %) для досягнення рекомендовk= 2;них мінімальниm= 3; рівнів циклоспориl= 5;у (C₀).

Октреот = 80;д. Одночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; з депо октреотиду підвищувалl= 6; C_min октреотиду при 1,47-кратном= ;у середньому геометричнl= 6;му співвідношk= 7;нні еверолімус/ = 87;лацебо.

= 040;торвастати&= #1085; (субстрат CYP3A4) і правастатиl= 5; (субстрат Pgp).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> Одноразове застосуванl= 5;я Сертикану здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080; одночасно з аторвастатl= 0;ном або праваст = 72;тином клінічно значуще не впливало на фармакокінk= 7;тику аторвастатl= 0;ну, правастатиl= 5;у і евер&= #1086;лімусу, як і на загальну біореактивl= 5;ість ГМГ-КоА-реду= 082;тази у плазмі крові. Однак ці результати не можуть екстраполюk= 4;атися на інші інгібітори = 43;МГ-КоА-редук= тази.

Стан пацієн= тів, які застосовуюm= 0;ь інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази та/або фібрати, необхідно контролюваm= 0;и, адже можливий розвиток ра = 73;доміолізу та інших побічних ефектів.

Мі= 076;азолам (субстрат CYP3A4A). У перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; лікарської = 74;заємодії, що складалося = 79; двох періодів, 25 здорових добровольцo= 0;в застосовувk= 2;ли пероральну = 88;азову дозу
4 мг мідазола&#= 1084;у в 1-му періоді. В 2-му періоді = вони застосовувk= 2;ли еверолімус 10 мг один раз на день протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу = 79; останньою дозою еверолімусm= 1;. C_max м= 10;дазоламу збільшиласn= 0; у 1,25 раза (90 % ДІ, 1,14–1,37) і AUC∞ збільшиласn= 3; у 1,30 раза (1,22–1,39). Період напіввиведk= 7;ння мідазоламу залишався незміненим. Це дослідженнn= 3; показало, що еверолімус = 08; слабким інгібітороl= 4; CYP3A4.

Інші можливі взаємодії.

Помірні індуктори CYP3A4. Ін= 076;уктори CYP3A4 (наприклад звіробій, а= 085;тиконвульс&= #1072;нти, карба&#= 1084;азепін, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, анти-= 042;ІЛ-препарат= и: іфав= 10;ренц, невірапін) м= 086;жуть підвищуватl= 0; метаболізм еверолімусm= 1; і зменшуват = 80; рівень еверолімусm= 1; у крові.

Помірні інгібітори CYP3= A4 і Pgр= (наприклад проти= грибкові засоби (флук= ;оназол), макро= лідні антибіотикl= 0; (еритроміц = 80;н), блока= тори кальцієвих каналів (вер= ;апаміл, нікардипін, дилтіазем); інгіб= 110;тори протеази (не= ;лфінавір, індинавір, ампренавір) = 084;ожуть підвищуватl= 0; рівні &= #1077;веролімусу у крові.

Інгі= ;бітори Pgp. Інгіб= 110;тори Pgp можуть знижувати вивільненнn= 3; еверолімусm= 1; з клітин ШКТ і підвищуватl= 0; його рівень = 091; крові.

Субстра = 90;и CYP3A4 та CYP2D6. In= vitro еверолімус був конкурентнl= 6;здатним інгібітороl= 4; CYP3A4 і CYP2D6, який пот&#= 1077;нційно збільшує концентрацo= 0;ї лікарських препаратів, що метаболі = 79;уються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і еверолімусm= 1; з CYP3A4- і CYP2D6-субстратаl= 4;и, які мають вузький терапевтичl= 5;ий індекс. Усі дослідженнn= 3; взаємодії in vivo пров = 86;дилися без супутнього застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у.

Інгібіт = 86;ри АПФ. Супутнє застосуванl= 5;я Сертикану т = 72; інгібіторіk= 4; АПФ може збільшити ризик ангіоневроm= 0;ичного набряку.

Взає= ;модія препарату з їжею/напоям = 80;. Грейпфрут і грейпфрутоk= 4;ий сік впливають н = 72; активність цитохрому P450 і= ; Pgр, тому його вживання слід уникат = 80;.

Вакц= ;инація. Імун= ;осупресант = 80; можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, = 084;оже бути менш ефективною. Застосуванl= 5;я живих вакци = 85; слід уникат = 80;.

Особли = 74;ості застосуванl= 5;я.

Імуносу = 87;ресія

Іс= 085;ують обмежені дані про застосуванl= 5;я Сертикану без інгібітора = 82;альциневри&#= 1085;у (ІКН), зокрема циклоспориl= 5;у або такролімусm= 1;. Підвищений ризик гострого відторгненl= 5;я спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які припинили прийом ІКН, п&#= 1086;рівняно з тими, які продовжуваl= 3;и приймати ІК = 53;.

У клінічних випробуванl= 5;ях Сертикан застосовувk= 2;ли одночасно з мікроемульl= 9;ією циклоспориl= 5;у або з такролімусl= 6;м, базиліксимk= 2;бом і кортикостеl= 8;оїдами. Адекватні дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я Сертикану у = 082;омбінації з іншими імуносупреl= 9;антами, крім зазначених, не проводилисn= 3;.

&#= 1040;декватні дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я Сертикану п = 72;цієнтам з високим імунологічl= 5;им ризиком не проводилисn= 3;.

&#= 1056;еципієнти ниркових трансплантk= 2;тів при холодов= 10;й ішемії > 40 годин, позит= 080;вним крос-маркер = 86;м Т-клітин зі специфічноn= 2; донорською трансфузієn= 2; були виключені з клінічних досліджень. = 059; клінічні випробуванl= 5;я при серцеви = 93; трансплантk= 2;тах не були вклю= 095;ені пацієнти з панель-реак = 90;ивним антитілом (PRA) > = 20 %. При обох показаннях пацієнти були виключ = 77;ні, якщо вони мали пересадку кількох солідних органів (включаючи більш ніж од= 085;у нирку), якщо у них була попередня трансплантk= 2;ція органа або якщо вони були отриму = 74;ачем АВО-несуміс = 85;их органів. Імунологічl= 5;ий ризик у пацієнтів, які не були виключені з випробуванn= 0;, згідно з вищ= 077;зазначеним&= #1080; критеріями, вважався невеликим.=

Тр= 072;нсплантаці&= #1103; серця: протипоказk= 2;ння індукуваннn= 3; анти-Т-лімфо= 094;итарним імуноглобуl= 3;іном

Індукуk= 4;ання анти-Т-лімфо= 094;итарним імуноглобуl= 3;іном із супутнім застосуванl= 5;ям Сертикану/ц = 80;клоспорину/&= #1089;тероїдів протипоказk= 2;не. У клінічном = 91; дослідженнo= 0; за участю пацієнтів, я= 082;им проводиласn= 0; трансплантk= 2;ція серця (дослі= 076;ження A2310), істотно підвищений рівень смертності = 10; захворюванl= 6;сті на серйозні інфекції спостерігаk= 4;ся протягом перших трьо = 93; місяців піс = 83;я трансплантk= 2;ції в підгрупі пацієнтів, які отримували індукційну терапію з за= 089;тосуванням анти-Т-лімфо= 094;итарного імуноглобуl= 3;іну і евероліму = 89;у (ЕВР), в порівнянні = 79; активною ко = 85;трольною групою, в якій вводився мофетилу мікофенолаm= 0; (ММФ). Зростання смертності було особливо по = 84;ітним у пацієнтів, госпіталізl= 6;ваних до трансплантk= 2;ції і яким була потрібна допоміжна шлуночкова система (VAD) (смерть при застосуванl= 5;і ЕВР 5/9 (55,6 %) порівняно з ММФ 1/14 (7,1 %)). Незалежно від функції нирок, смертність = 73;ула значно біль = 96;ою при застосуванl= 5;і еверолімусm= 1; в порівнянн= 10; з мікофенолаm= 0;ом у підгрупі анти-Т-лімфо= 094;итарного імуноглобуl= 3;іну. Однак у пацієнтів з порушеною функцією нирок (ШКФ < 40 мл/хв) частка смертей бул = 72; особливо високою, майже 30 % (смерть при застосуванl= 5;і ЕВР – 6/21 (28,6 %) порівняно з ММФ 2/20 (10 %)).

Серй= ;озні і опортуністl= 0;чні інфекції<= /i>

Пацієнти, як= ;і застосовуюm= 0;ь імунодепреl= 9;анти, у тому числі Сертикан, мають підвищений ризик опорт = 91;ністичних інфекцій (бактеріаль = 85;их, грибкових, вірусних і протозойниm= 3;). Повідомлялl= 6;ся також про летальні інфекції і сепсис у пацієнтів, щ= 086; отримували Сертикан.=

&#= 1057;еред опортуністl= 0;чних інфекцій, до яких можуть бути схильн= 10; пацієнти, як= 110; застосовуюm= 0;ь імунодепреl= 9;анти, є поліомавірm= 1;сні інфекції, серед них: BK-вірусасоці&#= 1081;ована нефропатія, що може призвести д = 86; втрати трансплантk= 2;та нирки, і JC-вірусасоці&#= 1081;ована прогресуючk= 2; розсіяна ле = 81;коенцефало&#= 1087;атія (PML), що може мат= 080; летальний н = 72;слідок. Ці інфекції часто пов’я = 79;ані з високим загальним імуносупреl= 9;ивним навантаженl= 5;ям, що повинні враховуватl= 0; лікарі при диференційl= 5;ій діагностицo= 0; пацієнтів з ослабленим імунітетом = 10; погіршенняl= 4; функції нир = 86;к або неврологічl= 5;ими симптомами.

У клінічних дослідженнn= 3;х Сертикану протимікроk= 3;на профілактиl= 2;а пневмонії, спричиненоo= 1; Pneumocystis jiroveci (carinii), &= #1110; цитомегалоk= 4;ірусу (ЦМВ) була рекомендовk= 2;на після трансплантk= 2;ції, особливо дл= 03; пацієнтів, схильних до підвищеногl= 6; ризику опортуністl= 0;чних інфекцій.=

Порушення функції печінки

У пацієнтів і = 79; порушенням функції печінки необхідно ретельно контролюваm= 0;и мінімальні рівні еверолімусm= 1; у крові (C₀), т= 072; рекомендуєm= 0;ься коригуваннn= 3; дози еверол= 10;мусу (див. «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Взаємо = 76;ія з потужними інгібітораl= 4;и, індукторамl= 0; CYP3A4

Сумісне застосуванl= 5;я Сертикану з вираженими інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад = 079; такими, як кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, вориконазоl= 3;, кларитромі&= #1094;ин, телітроміцl= 0;н, ритонавір) т= 072; індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад = 079; рифампіцинl= 6;м, рифабутиноl= 4;) не рекомендуєm= 0;ься, якщо корист= 00; не перевищу= 08; ризик.

Мон= 110;торинг мінімальниm= 3; рівнів евер= ;олімусу у цілісній крові (С₀) рекомендуєm= 0;ься протягом одночасногl= 6; застосуванl= 5;я індукторів або інгібіторіk= 4; CYP3A4, а також після закін = 95;ення їх застосуванl= 5;я (див. «Взаєм&#= 1086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Лімфом&#= 1080; та інші злоякісні новоутвореl= 5;ня

У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь імуносупреl= 9;анти, включаючи Сертикан, мо= 078;ливий підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутвореl= 5;ь, особливо шк= 10;ри <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;layout-grid-mode:l= ine'>(див. «Побічні реакції»). Передбачаєm= 0;ься, що абсолютний ризик скорі = 96;е пов’язаний із тривалістю та інтенсивніl= 9;тю імуносупреl= 9;ії, ніж із застосуванl= 5;ям певного лікарськогl= 6; засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватl= 0;ся на наявніст= 00; новоутвореl= 5;ь шкіри, реком= 077;ндовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолk= 7;тових променів, сл= 110;д використовm= 1;вати відповідниl= 1; сонцезахисl= 5;ий крем.

Гіперл&#= 1110;підемія

Сум= 110;сне застосуванl= 5;я Сертикану і мікроемульl= 9;ії циклоспориl= 5;у пацієнтам, які перенесли трансплантk= 2;цію, було пов’яз = 72;но зі збільшенняl= 4; рівня холестеринm= 1; і тригліцер = 80;дів у сироватці крові, що може потреб = 91;вати відповідноk= 5;о лікування. У пацієнтів, яким призначено Сертикан, потрібно контролюваm= 0;и рівень ліпідів і у разі необхі = 76;ності провести терапію, що включає препарати, я= 082;і знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту (див. «<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Вз= 072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів і = 79; наявною гіперліпідk= 7;мією перед початком імуносупреl= 9;ивної терапії, вкл= 102;чаючи Сертикан, слід зважит = 80; потенційну користь від лікування препаратом = 10; можливий ризик. Так само необхідно щ = 77; раз зважити користь і ризик продовженнn= 3; терапії Сер = 90;иканом для хворих і= 079; тяжкою стійкою гіперліпідk= 7;мією.

У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь Сертикан у поєднанні з інгібітороl= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази і/або фібратом, слід контро = 83;ювати можливий розвиток ра = 73;доміолізу та інших поб= 110;чних ефектів, як описано у відповідніl= 1; інформації про призначеннn= 3; цих лікарсь = 82;их засобів (див. «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ангіоневро= ;тичний набряк

Сумісн = 77; Застос&= #1091;вання Сертикану і інгібіторіk= 4; АПФ часто п= 088;изводило до виникнення = 72;нгіоневрот&#= 1080;чного набряку. (див. «Взає&= #1084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та « П= обічні реакції»).

Нефрото = 82;сичність

Зас= 090;осування препарату і = 79; високими дозами циклоспориl= 5;у підвищує ризик виникнення порушень функції нирок, тому необхідне з = 85;иження дози циклоспориl= 5;у, який застосовуюm= 0;ь
у комбінаці= 11; з Сертикано = 84; для профілактиl= 2;и порушень функції нирок.

Рег= 091;лярний моніторинг функції нирок реком = 77;ндується всім пацієн = 90;ам. Слід мати на увазі, що пацієнтам і = 79; підвищеним рівнем креатиніну = 91; сироватці крові буде потрібна відповідна модифікаціn= 3; режиму імуносупреl= 9;ії. Необхідно д = 86;тримуватис&#= 1103; обережностo= 0; при одночас = 85;ому призначеннo= 0; з іншими препаратамl= 0;, які негатив = 85;о впливають н = 72; функцію нирок.

Прот= ;еїнурія

Застосуван= ня Сертикану з = 110;нгібітором кальциневрl= 0;ну (ІКН) у пацієнтів і = 79; нирковим трансплантk= 2;том de novo мож&#= 1077; супроводжуk= 4;атися посиленням протеїнуріo= 1;. Ри= 079;ик збільшуєтьl= 9;я при підвищені рівнів еверолімусm= 1; в крові. У пацієнтіk= 4; із нирковим трансплантk= 2;том при слабо вираженій протеїнуріo= 1; під час пров= 077;дення підтримуючl= 6;ї терапії імунодепреl= 9;антами, включаючи інгібітор кальциневрl= 0;ну, були повідомленl= 5;я про збільшення рівня проте= 11;нурії, коли заміст= 00; ІКН призначали = 57;ертикан. При припиненні застосуванl= 5;я Сертикану т = 72; поверненні до застосуванl= 5;я ІКН відмічаласn= 3; зворотна реакція. У па&#= 1094;ієнтів, які застосовуюm= 0;ь Сертикан, необхідно контролюваm= 0;и рівень протеїнуріo= 1;.

Тромбоз ниркового т = 88;ансплантат&#= 1072;

Бул= 080; повідомленl= 5;я про збільшення ризику виникнення тромбозу ар = 90;ерій та вен нирки, що призводи = 74; до відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та. Це явище найчастіше спостерігаl= 3;ось протягом перших 30 днів після трансплантk= 2;ції.

Усклад&#= 1085;ення при загоєнн= 10; ран

Сер= 090;икан, як = і інші інгібітори mTOR= , може послаблюваm= 0;и процес загоєння ра = 85; та призводити до таких ускладнень після транс = 87;лантації, як розходженнn= 3; краю рани, на&#= 1082;опичення рідини, ранова інфекція, пр= 080; яких може бу= 076;е потрібне додаткове хірургічне втручання.=

Найбіл= 00;ш часто повідомлялl= 6;ся про лімфоцеле у реципієнтіk= 4; ниркового трансплантk= 2;та із тенденці= 02; переважаннn= 3; у пацієнтів = 079; більш висок = 80;м індексом маси тіла.

Перикар = 76;іальний і плевральниl= 1; випіт

Ча= 089;тота перикардіаl= 3;ьного і плевральноk= 5;о випоту підвищена у реципієнтіk= 4; серцевого трансплантk= 2;та; ці явища відбуваютьl= 9;я здебільшогl= 6; протягом 30 днів (більше 75= % випадків).

Чоловіче безпліддя<= /span>

В медичній літературі повідомляєm= 0;ься про оборотн = 91; азоосперміn= 2; і олігоспермo= 0;ю у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли інгібітори mTOR= . Доклінічні токсикологo= 0;чні дослідженнn= 3; показали, що еверолімус може зменшити сперматогеl= 5;ез. Чоловіче безпліддя слід розглядати як потенцій = 85;ий ризик при тривалій терапії Сертиканом.

Тр= 086;мботичні мікроангіоl= 7;атичні розлади

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і Сертикану т = 72; інгібітора = 82;альциневри&#= 1085;у (ІКН) може підвищуватl= 0;ся ризик виникнення ІКН-індуков = 72;ного гемолітико- = 91;ремічного синдрому / тромботичнl= 6;ї тромбоцитоl= 7;енічної пурпури / тромботичнl= 6;ї мікроангіоl= 7;атії.

Порушен = 85;я обміну речовин/ неп&#= 1077;реносиміст= ь допоміжних речовин<= /p>
Пац= 110;єнтам із рідкісни = 84;и спадковими формами непереносиl= 4;ості галактози, дефіцитом лактази або = 079; синдромом глюкозо-гал = 72;ктозної мальабсорбm= 4;ії не слід застосовувk= 2;ти цей препара = 90;.

Це= 081; лікарський засіб містить лактозу, том= 091; якщо у Вас встановленl= 6; непереносиl= 4;ість деяких цукрів, прок= 086;нсультуйте&= #1089;я з лікарем, перш ніж приймати це = 81; лікарський засіб.

Ін= 090;ерстиціаль&= #1085;і захворюванl= 5;я легенів

Випадк&#= 1080; інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легенів, тобто інтрапаренm= 3;іматозного запалення легенів (пневмонії) та/або фіброзу неі = 85;фекційної етіології, деякі зі летальним наслідком, с= 087;остерігали&= #1089;я у хворих, які отримували рапаміцин або його похідні, у тому числі Сертикан. Діагноз інт = 77;рстиціальн&#= 1080;й полікістоз легень (ILD) необхідно диференціюk= 4;ати у пацієнтів із симптома = 84;и інфекційноo= 1; пневмонії, яка не підда= 108;ться лікуванню антибіотикk= 2;ми, але інфекційні, = 085;еопластичн&= #1110; та інші немедикамеl= 5;тозні причини бул = 80; виключені при проведенні відповідниm= 3; обстежень. Стан пацієнтів, я= 082; правило, покращувавl= 9;я після відміни Сертикану та/або при призначеннo= 0; глюкокортиl= 2;оїдної терапії. Про= 090;е також відзначалиl= 9;ь летальні випадки.

Нові випадки цукрового діабету

Пр= 080; застосуванl= 5;і Сертикану спостерігаl= 3;ося збільшення ризику виникнення цукрового діабету після трансплантk= 2;ції. Тому слід контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю глюкози у кр= 086;ві пацієнтів, які застосо = 74;ують Сертикан.=

Вакцина = 94;ія

Ім= 091;носупресан&= #1090;и можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосуванl= 5;я живих вакци = 85; слід уникат = 80;.

=

Заст= ;осування у період вагітності або годування груддю.

Не існує адекватних даних щодо застосуванl= 5;я Сертикану у період вагітності. = 044;ослідження на тваринах продемонстl= 8;ували ефекти репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;, включаючи ембріотоксl= 0;чність та фетотокс = 80;чність. Потенційниl= 1; ризик не встановленl= 0;й. Сертикан не можна призначати = 91; період вагі = 90;ності, якщо потенційна користь для = 074;агітної не перевищу= 08; потенційниl= 1; ризик для плода. Жінок репродуктиk= 4;ного віку необхідно п = 88;оінформува&#= 1090;и про те, що їм слід використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї під час тера= 087;ії Сертиканом = 10; протягом 8 тижнів післ= 03; припинення лікування.

Невідомо, чи проникає еверол&= #1110;мус у грудне молоко, але в дослідженнn= 3;х на тваринах еверолімус та/або його метаболіти легко проникали в = 075;рудне молоко щурі = 74;. Тому на період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Здат= ;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дослідженн&= #1103; впливу препарату н = 72; здатність керувати автотранспl= 6;ртом і працювати
з іншими мех= 072;нізмами не проводилисn= 3;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікува = 85;ня Сертиканом має проводити в умовах стаціонару = 83;ише лікар, у якого є досвід імуносупреl= 9;ивної терапії і лікування п = 72;цієнтів після трансплантk= 2;ції органів і як= 080;й має доступ д= 086; контролю рівнів еверолімусm= 1; у цілісній крові.

= 044;орослі. = Добову дозу Сертикану с = 83;ід застосовувk= 2;ти перорально, = 088;озподіливш&= #1080; на 2 прийоми
(2 рази на добу= ). Сертикан слід приймати аб = 86; з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же самий час, що й циклоспориl= 5; (у вигляді мікроемульl= 9;ії) або такролімус.

Сертикан призначениl= 1; лише для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Таблетки Сертикану слід ковтат = 80; цілими, запи= 074;аючи 1 склянкою води та не подрібнюючl= 0; перед застосуванl= 5;ям.

Для пацієнтів, які отримують Сертикан, мо= 078;е бути необхідним коригуваннn= 3; дози, що зале&#= 1078;ить від досягнутих рівнів евер = 86;лімусу у крові, переносимоl= 9;ті, індивідуалn= 0;ної відповідноo= 1; реакції, змі= 085; у супутньом = 91; лікуванні і клінічній картині. Кор= 080;гування дози можна здійснюватl= 0; з
4–5-денними інтерваламl= 0; (див. «Моніторинk= 5; терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;й»).

До= 079;а 3 мг протипоказk= 2;на, оскільки різні дослідженнn= 3; показали підвищення = 89;мертності при її застосуванl= 5;і.

Транспл = 72;нтація нирки і серц= 103;. Ре&#= 1082;омендована початкова доза препарату с = 90;ановить 0,75 мг двічі на день та повинна зас = 90;осовуватис&#= 1103; якомога швидше післ= 03; трансплантk= 2;ції. Цільовий мі = 85;імальний рівень складає 3–8 нг/мл.=

Паці= ;єнти негроїдної раси. Частота підтверджеl= 5;их біопсією випадків гострого відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та була значно вищою у паці= 108;нтів негроїдної раси, ніж у представниl= 2;ів інших рас. Дотепер дан= 10; про ефективнісm= 0;ь і безпеку препарату обмежені, аб= 080; дати певні рекомендацo= 0;ї щодо лікування еверолімусl= 6;м пацієнтів негроїдної раси.

= 044;іти. Дост= ;атні дані щодо застосуванl= 5;я Сертикану для лікуван = 85;я дітей відсутні, що= 073; підтвердитl= 0; його призна = 95;ення пацієнтам цієї віково= 11; групи. Однак існує обмежена інформація про пересадженl= 5;я нирки у діте= 081; (див. «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Паці= ;єнти літнього віку (≥ 65 років). Клінічний досвід застосуванl= 5;я препарату пацієнтам віком понад 65 років обмежений. Однак немає очевидних р = 86;зходжень у фармакокінk= 7;тиці еверолімусm= 1; у пацієнтів 65–70 років і старших у порівнянні = 79; фармакокінk= 7;тикою у пацієнтів більш молодого віку (див. «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

= 055;ацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю. i= 0;оригування дози не потрібне (див. «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Пацієнти з печінковою недостатніl= 9;тю. У пацієнті= 074; із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролюваm= 0;и рівні еверо = 83;імусу у цілісній крові (С₀). П= 072;цієнтам із печінковою недостатніl= 9;тю від легкого = 076;о помірного ступеня (кла= 089; А за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) д&#= 1086;зу слід зменшити приблизно д = 86; двох третин = 079;вичайної дози. = Для пацієнтів із печінковою недостатніl= 9;тю від помірно = 75;о до тяжкого ступеня (кла= 089; В або С за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) дозу необхідно зменшити приблизно д = 86; половини зв = 80;чайної дози. Подальше титрування дози має ґрунтуватиl= 9;я на моніторингm= 1; терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;й.

М&= #1086;ніторинг терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;й. Р&= #1077;комендуєть= ;ся контроль терапевтичl= 5;ого рівня еверолімусm= 1; у цілісній крові. Згідн= 086; з даними аналізу «вплив–ефеl= 2;тивність і вплив–без = 87;ека», пацієнти, у яких мінімальниl= 1; рівень еверолімусm= 1; у цілісній крові (С₀) досягав > 3 нг/мл, мали нижчу частоту підтверджеl= 5;ого біопсією гострого відторгненl= 5;я як нирковог = 86;, так і серцевого трансплантk= 2;та. Рекомендовk= 2;на верхня межа терапевтичl= 5;ого діапазону н = 77; повинна перевищуваm= 0;и 8 нг/мл. Доза понад 12 нг/мл не досліджуваl= 3;ася. Описані вищ = 77; рекомендов&= #1072;ні діапазони еверолімусm= 1; ґрунтуютьс&#= 1103; на даних, отриманих методами рідинної хроматограm= 2;ії і тандемної мас-спектро = 84;етрії.

Осо= 073;ливо важливо контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю = 77;веролімусу у кров&= #1110; пацієнтів і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і виражених індукторів CYP3= A4 та
Р-глікопрот = 77;їну або інгібіторіk= 4;, а також післ= 103; закінчення = 11;х застосуванl= 5;я; при істотному зниженні дози циклоспориl= 5;у або припиненні його застос = 91;вання (див. «Взаєм&#= 1086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Опт= 080;мально, щоб корекці= 03; дози Сертикану здійснювалk= 2;ся на підставі більш ніж одного вимі = 88;ювання мінімальноo= 1; концентрацo= 0;ї (С₀), проведе= 085;ого не раніше ні= 078; через 4–5 днів після останньої з = 84;іни дози. У пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю коригуваннn= 3; дози має ґру= 085;туватися на 2 послідовниm= 3; вимірюваннn= 3;х мінімальноk= 5;о рівня з урахуванняl= 4; тривалого п = 77;ріоду напіввиведk= 7;ння еверолімусm= 1;. Оскіль&= #1082;и циклоспориl= 5; взаємодіє з еверолімус&= #1086;м, рівні еверолімус= 091; можут&#= 1100; знижуватисn= 3; при зменшенні дози циклос = 87;орину (тобто мінімальна концентрацo= 0;я (С₀) < 50 нг/мл) (див. «Взаєм&#= 1086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Реко= 084;ендовані дози циклоспориl= 5;у при транспл = 72;нтації нирок. Се= 088;тикан не слід застосовувk= 2;ти протягом тривалого часу одночасно з високими дозами циклоспориl= 5;у. Внаслідок зниження дози циклоспориl= 5;у у пацієнтів із нирковим трансплантk= 2;том, які застосо = 74;ують Сертикан, поліпшуєтьl= 9;я функція нирок. Терап= 110;ю Сертиканом та зменшенн= 03; дози циклос = 87;орину і стероїдів = 087;отрібно починати одразу післ= 03; трансплантk= 2;ції нирки. Сертикан не слід застосовувk= 2;ти одночасно з високими дозами циклоспориl= 5;у. У ході дослідженнn= 3; A2309 середня початкова доза циклос = 87;орину становила 5,21 &= plusmn; 2,72 мг/кг/добу. В подальшому дозу коригу = 74;али до досягнення рекомендовk= 2;ного цільового рівня циклоспориl= 5;у в крові (див. таблицю 2) з поступовим зниженням д = 86; середньої дози 1,49 ± 0,68 мг/кг/добу і середнього мінімальноk= 5;о рівня циклоспориl= 5;у в крові 55 ± 38 нг/мл до 12-го місяця.

Та= 073;лиця 2

Ре= 082;омендовани&= #1081; діапазон мінімальниm= 3; рівнів цикл = 86;спорину в крові у пацієнтів, які приймають Сертикан<= /p>

Препарат<= /span>

1-й місяць

2–3-й місяці

4–5-й місяці

6–12-й місяці

Циклоспори= ;н C₀ (нг/мл)

100–200

75–150

50–100

25–50

Як= 097;о скорочення впливу циклоспориl= 5;у призводить до ознак відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та, слід перегл= 03;нути доцільністn= 0; подальшого лікування Сертиканом.

Перед зменшенням дози циклоспориl= 5;у необхідно встановити, що рівноважна мінімальна концентрацo= 0;я еверолімусm= 1; у цілісній крові (С₀) ≥ 3 нг/мл.

Для тривалої терапії (біл= 100;ше 12 місяців), існує обмежена ін = 92;ормація щодо доз Сертикану з мінімальниl= 4; рівнем циклоспориl= 5;у (С₀) нижче 50 нг= /мл або рівнем С2 нижче 350 нг/мл.=

i= 6;екомендова= 085;і дози циклоспориl= 5;у при транспл = 72;нтації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантk= 2;цію серця, у підтримуючo= 0;й фазі лікування повинні оде = 88;жувати зменшену дозу циклоспориl= 5;у як допустим = 91; дозу з метою поліпшення ниркової фу = 85;кції
(див. таблицю 3= ). У пацієнтів, які перенесли трансплантk= 2;цію серця, доза циклоспориl= 5;у може грунтуватиl= 9;я на мінімальниm= 3; рівнях цикл = 86;спорину у крові, вказаних у таблиці 3.

Таблиця 3
Тр= 072;нсплантаці&= #1103; серця: Рекомендовk= 2;ні мінімальні рівні циклоспориl= 5;у у пацієнтів, &#= 1103;кі приймають Сертикан<= /p>

Препарат

1-й місяць

2-й місяць

3–4 місяці

5–6 місяці

7–12 місяці

Циклоспори= ;н C₀ (нг/мл)

200–350

150–250

100–200

75–150

50–100

Рекоме = 85;дується продовжуваm= 0;и дотримуватl= 0;ся знижених мінімальниm= 3; рівнів циклоспориl= 5;у (C₀) 50–100 нг/мл п&#= 1110;д час застосуванl= 5;я його у комбінації = 79; Сертиканом протягом 12-місячного періоду лікування. Проте дані щодо пацієнтів з = 090;ранспланта&= #1094;ією серця, які продовжуваl= 3;и цей режим лікування більш ніж 12 місяців, наразі обмеженийo= 0;.

Рі= 074;ні циклоспориl= 5;у слід ретельно контролюваm= 0;и для забезпеченl= 5;я їх відповідноl= 9;ті рекомендовk= 2;ному діапазону для зниженн= 03; ризику нефротоксиm= 5;ності (див. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Па= 094;ієнти, у яких постійний ризик відторгненl= 5;я трансплантk= 2;та перешкоджаn= 8; титруванню до зниженог = 86; рівня циклоспориl= 5;у в крові, мають підвищений ризик нефротоксиm= 5;ності. У таких випадках слід переглянутl= 0; доцільніст&#= 1100; подальшого лікування Сертиканом = 79; урахуванняl= 4; інших видів терапії.=

Перед зменшенням дози циклоспориl= 5;у необхідно встановити, що рівноваж = 85;ий мінімальниl= 1; рівень еверолімусm= 1; в крові (C₀₌) становить ≥ 3 нг/мл.

Діти. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>До= 089;татні дані щодо застосуванl= 5;я Сертикану для лікуван = 85;я дітей відсутні (ди= 074;. «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Передоз = 91;вання.

Дані про передозуваl= 5;ня дуже обмежені. Ві= 076;омо про одне випадкове застосуванl= 5;я 1,5 мг ев = 77;ролімусу 2-річною дитиною, але ніякі побічні дії не спостері = 75;алися. Одноразові дози до
25 мг, які застосовувk= 2;ли пацієнтам після трансплантk= 2;ції, добре перен = 86;силися.

Загальні підтримуючo= 0; заходи необхідно п = 88;оводити в усіх випадках передозуваl= 5;ня.

Побічні реакції.

Сертикан у комбінації = 79; циклоспориl= 5;ом вивчали в п’= 103;ти дослідженнn= 3;х у реципієнтіk= 4; ниркового трансплантk= 2;та, загалом 2497 пацієнтів (в= 082;лючаючи два дослідженнn= 3; без контрольовk= 2;ної Сертиканом групи), і у трьох дослідженнn= 3;х у реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;та серця, загал= 086;м 1531 пацієнт (вибірка «вс= 110; пацієнти, що почали отримувати лікування»).

Крім того, Сертикан у комбінації = 79; такролімусl= 6;м вивчали в одному дослідженнo= 0;, яке включал = 86; 719 реципієнтіk= 4; трансплантk= 2;та печінки (вибірка «вс= 110; пацієнти, що почали отримувати лікування»).

Частоту побічних реакцій, наведених нижче, було визначено з аналізу випадків, як= 110; спостерігаl= 3;ися протягом 12 місяців у багатоцентl= 8;ових рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них дослідженнn= 3;х, що вивчали з= 072;стосування Сертикану в комбінації = 79; інгібітораl= 4;и кальциневрl= 0;ну і кортикостеl= 8;оїдами реципієнтаl= 4; трансплантk= 2;та. Всі дослідженнn= 3; включали групу лікування без Сертикану н = 72; основі стандартноo= 1; терапії ІКН.

Да= 083;і подано побічні реакції, що можливо або ймовірно по = 74;’язані з Сертикано = 84; і спостерігаl= 3;ися в клінічних дослідженнn= 3;х фази III. Якщо нk= 7; вказано інш = 77;, ці розлади були виявлені з підвищеною частотою у дослідженнn= 3;х фази III, в яких порівнювалl= 0; Сертикан зі стандартниl= 4;и схемами терапії без Сертикану, а= 073;о з такою ж частотою, якщо ефект б= 091;в відомим побічним ефектом пре = 87;арату порівняння (= 052;ікофенолов&= #1072; кислота) в дослідженнn= 3;х з трансплантk= 2;цією нирки та серця). Профіль побічних реакцій є відносно постійним при всіх показаннях після трансплантk= 2;ції. Його складено ві = 76;повідно до стандартниm= 3; класів органів за MedDRA.

Побічн= 10; реакції на лікарські засоби, отри= 084;ані в клінічних дослідженнn= 3;х, перераховаl= 5;о відповідно до класів систем органів MedDRA. У межах кожного кла = 89;у систем органів побічні реакції на лікарський засіб класифікуюm= 0;ься в порядку зменшення частоти. Крі= 084; того, відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції баз = 91;ється на такій класифікацo= 0;ї (CIOMS III): дуже частl= 6; > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді > 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко < 1/100= 00 та невідомо.

Інфе= ;кції та інвазії.

Дуже часто: вірусні, бактеріальl= 5;і і грибкові інфекції (63,1 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (24,8 %), інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів (24,8 %; часто при трансплантk= 2;ції серця), інфекції нижніх дихальних шляхів, у тому числі пневмонія (12,9 %; часто при трансплантk= 2;ції нирки).

Част= ;о: сепсис, ранева інфекція.

Ново= ;утворення доброякіснo= 0;, злоякісні т = 72; невизначенo= 0; (у тому числі кісти та поліпи).

Част= ;о: = злоякісні або невизначенo= 0; пухлини, пухлини шкіри.

Неча= ;сто: лі&#= 1084;фоми, лімфопроліm= 2;еративні розлади.

Кров і лімфатичн = 72; система.

Дуже часто: анемія/&#= 1077;ритропенія (41,9 %), лейкопені&#= 1103; (15,8 %), тромбоцитоl= 7;енія (11,1 %).

Част= ;о: па&#= 1085;цитопенія, тромботичнl= 6;-мікроангіо&#= 1087;атичні розлади (тро= 084;ботична тромбоцитоl= 7;енічна пурпура, гем= 086;літичний уремічний синдром, тромботичнo= 0; мікроангіоl= 7;атії).

Ендо= ;кринні порушення.

Неча= ;сто: гі&#= 1087;огонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостероl= 5;у, підвищення = 88;івня фолікулостl= 0;мулюючого і лютеїнізуюm= 5;ого гормонів).

Пору= ;шення обміну речовин і харчування.

Дуже часто: гіперл= 110;підемія (холестерол = 110; тригліцериk= 6;и) (52,2 %),

вперше діагностовk= 2;ний цукровий діабет (21,2 %), гіпокаліємo= 0;я (12,9 %).

Псих= ;ічні розлади.

Дуже часто: безсон = 85;я (26,9 %), тривожністn= 0; (15,1 %).

Пору= ;шення з боку нервової системи.

Дуже часто: головн = 80;й біль (28,0 %).

Серц= ;еві порушення.=

Дуже часто: перикардіаl= 3;ьний випіт (при трансплантk= 2;ції серця) (39,8 %).

Част= ;о: тахікардія.

Суди= ;нні порушення.

Дуже часто: артері= 072;льна гіпертензіn= 3; (46,2 %), венозна тр&= #1086;мбоемболія (12,2 %).

Част= ;о: лімфоцеле (п= 088;и трансплантk= 2;ції нирки та серця), носова кровотеча, т= 088;омбоз трансплантk= 2;та нирки.

Рідк= ;о: = лейкоцитокl= 3;астичний васкуліт*.

Невідомо: лімфоедема.

Пору= ;шення з боку дихальної, торакальноo= 1; і медіастин = 72;льної системи.

Дуже часто: плевра = 83;ьний випіт (25,4 %; часто при трансплантk= 2;ції нирки), кашель (20,4 %; часто при трансплантk= 2;ції нирки), задишка (16,8 %; часто при трансплантk= 2;ції нирки).

Част= ;о: = пневмонія.

Неча= ;сто: ін&#= 1090;ерстиціаль= на хвороба лег = 77;нь.

Рідк= ;о: = легеневий альвеолярнl= 0;й протеїноз*.

Пору= ;шення з боку травної системи.

Дуже= ; часто: = запор, абдомінальl= 5;ий біль (18,4 %), діарея (19,2 %), нудота (29,6 %),
блювання (14,6 %).

Част= ;о: орофарингеk= 2;льний біль, панкре= 072;тит, стоматит/ви = 88;азки в ротовій по= 088;ожнині.

Пору= ;шення функції печінки і жовчного мі = 93;ура.

Неча= ;сто: = неінфекційl= 5;ий гепатит, жовтяниця.

Шкіра і підшкірна тканина.

Часто= ;: акне, висип.

Рідко= ;: еритродермo= 0;я*.

Пору= ;шення з боку імунної системи: можливі реакції гіперчутлиk= 4;ості.

Скеле= ;тно-м’язова система і споl= 3;учна тканина.

Часто= ;: арт= ралгія, міалгія.

Сечо= ;видільна система.

Част= ;о: = протеїнуріn= 3;, некроз ниркових канальців= (при трансплантk= 2;ції нирок), ниркова недостатніl= 9;ть, в основному = 091; разі застосуванl= 5;я з повною дозою інгібітора кальциневрl= 0;ну – циклоспориl= 5;у.

Порушення з боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз.

Часто: еректильна дисфункція, = 082;іста яєчника*.

Загал= ;ьні порушення т = 72; порушення у місці введення.

Дуже час= 090;о: = периферичнl= 0;й набряк (44,9 %), порушення загоєння ра = 85; (32,5 %), лихоманка
(18,6 %), біль (15,4 %).

Часто= ;: ангіоневроm= 0;ичний набряк, пере= 074;ажно язика та гло= 090;ки, головним чином при за= 089;тосуванні інгібіторіk= 4; АПФ, грижа післяопераm= 4;ійного рубця.

Досл= ;ідження.

Часто: по&#= 1088;ушення, виявлені пр = 80; аналізі функції печ= 10;нки (підвищення рівнів гамма-GT, АСТ, АЛТ).

*По&#= 1089;тмаркетинг= ові дослідженнn= 3;.

У контрольовk= 2;них клінічних випробуванl= 5;ях, де 3256 пацієнтів отримували Сертикан у комбінації = 79; іншими імуносупреl= 9;антами і проходили спостережеl= 5;ня протягом мінімум 1 року, у 3,1 % пацієнтів розвинулисn= 0; злоякісні новоутвореl= 5;ня (1,0 % – злоякісн= 10; захворюванl= 5;я шкіри; 0,6 % – лімфоми або лімфопроліm= 2;еративні розлади). Вин&#= 1080;кнення побічних ефектів мож = 77; залежати ві = 76; ступеня і тривалості режиму імуносупреl= 9;ії. В основних дослідженнn= 3;х підвищення рівня креатиніну = 91; сироватці крові спост = 77;рігалося частіше у пацієнтів, які отримували Сертикан у комбінації = 79; повною дозо= 02; циклоспориl= 5;у у вигляді мікроемульl= 9;ії, ніж у пацієн= 090;ів контрольноo= 1; групи. Загальна частота виникнення побічних еф = 77;ктів була нижчою при зменшенні дози циклос = 87;орину (у вигляді мікроемульl= 9;ії).

У клінічних дослідженнn= 3;х рекомендовk= 2;ний на сьогодні = 088;ежим застосуванl= 5;я циклоспориl= 5;у разом з Серт= 080;каном у низькій дозі обумов = 80;в покращення ниркової функції порівняно з попереднімl= 0; дослідженнn= 3;ми, в яких Сертикан вводили одночасно з повними дозами цикл = 86;спорину. Профіль небажаних явищ, зазнач= 077;ний вище, в цілому був приблизно схожим неза = 83;ежно від застосуванl= 5;я режиму дозу = 74;ання з повною або зниженою дозою циклоспориl= 5;у.

=

Тер= 084;ін придатностo= 0;. 3 роки.=

=

= 059;мови зберігання.

Збе= 088;ігати при температурo= 0; не вище 30 ^ºС= у захищеному від впливу с= 074;ітла і вологи місці. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

=

= 059;паковка.

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у коробці з картону пакувальноk= 5;о.

=

Категорія відпуск = 91;. = За рецептом.=

= 042;иробник.

Новарт= 10;с Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

= 052;ісцезнаход&= #1078;ення виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності.

Шаффха = 91;серштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

= 044;ата останнього перегляду.=

Тран&#= 1089;плантація нирок
= 052;інім. рівень (С₀) (нг/мл)	£ 3,4	3,5–4,5	4,6–5,7	5,8–7,7	7,8–15,0
= 42;ідсутність відторгнен= 085;я	68 %=	81 %=	86 %=	81 %=	91 %=
= 58;ромбоцитоп&#= 1077;нія (< 100 × 10⁹/л)	10 %=	9 %<= /span>	7 %<= /span>	14 %=	17 %=
Тран&#= 1089;плантація серця
= 052;інім. рівень (С₀) (нг/мл)	£ 3,5	3,6–5,3	5,4–7,3	7,4–10,2	10,3–21,8
= 42;ідсутність відторгнен= 085;я	65 %=	69 %=	80 %=	85 %=	85 %=
= 58;ромбоцитоп&#= 1077;нія (< 75 × 10⁹/л)	5 %<= /span>	5 %<= /span>	6 %<= /span>	8 %<= /span>	9 %<= /span>

Препарат<= /span>	1-й місяць	2–3-й місяці	4–5-й місяці	6–12-й місяці
Циклоспори= ;н C₀ (нг/мл)	100–200	75–150	50–100	25–50

Препарат	1-й місяць	2-й місяць	3–4 місяці	5–6 місяці	7–12 місяці
Циклоспори= ;н C₀ (нг/мл)	200–350	150–250	100–200	75–150	50–100

Перед зменшенням дози циклоспориl= 5;у необхідно встановити, що рівноваж = 85;ий мінімальниl= 1; рівень еверолімусm= 1; в крові (C0= ) становить ≥ 3 нг/мл.

Перед зменшенням дози циклоспориl= 5;у необхідно встановити, що рівноваж = 85;ий мінімальниl= 1; рівень еверолімусm= 1; в крові (C₀₌) становить ≥ 3 нг/мл.