ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського
засобу

Летрозол-Дарниця

(Letrozole-Darnytsia)

Склад:

діюча
речовина: летрозол;

1
таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою,
містить
летрозолу 2,5
мг;

допоміжні
речовини: лактоза
моногідрат,
целюлоза
мікрокристалічна,
крохмаль
кукурудзяний,
натрію крохмальгліколят
(Тип А),
кремнію
діоксид
колоїдний
безводний, магнію
стеарат;
оболонка: Opadry yellow
02B38014.

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості: жовті,
круглі,
двоопуклі
таблетки,
вкриті плівковою
оболонкою.

Фармакотерапевтична
група. Засоби,
що
застосовуються
для
гормональної
терапії.
Антагоністи
гормонів та
аналогічні
засоби.
Інгібітори
ароматази.
Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол
–
нестероїдний
інгібітор
ароматази
(інгібітор
біосинтезу
естрогену);
протипухлинний
препарат.

У
випадках,
коли ріст
пухлинної
тканини залежить
від
наявності
естрогенів,
усунення
опосередкованого
ними
стимулюючого
впливу є
передумовою
пригнічення
росту пухлини.
У жінок у
постменопаузі
естрогени утворюються
переважно за
участю
ферменту ароматази,
який
перетворює
андрогени, що
синтезуються
у
надниркових
залозах (у
першу чергу
андростендіон
і
тестостерон),
на естрон (Е1)
та естрадіол
(Е2). Тому за
допомогою
специфічної
інгібіції
ферменту
ароматази можна
досягти
пригнічення
біосинтезу
естрогенів у
периферичних
тканинах і в
пухлинній
тканині.

Летрозол
пригнічує
ароматазу
шляхом конкурентного
зв’язування із
субодиницею
цього
ферменту –
гемом цитохрому
P450, що
призводить
до зниження
біосинтезу
естрогенів у
всіх
тканинах.

У
здорових
жінок у
постменопаузі
одноразова
доза
летрозолу,
яка
становить 0,1
мг, 0,5 мг та 2,5 мг,
знижує
рівень
естрону та
естрадіолу в
сироватці
крові
(порівняно з
початковим рівнем)
на 75–78 % і на 78 %
відповідно.
Максимальне зниження
досягається
через 48–78
годин.

У
жінок із
поширеною
формою раку
молочної залози
у
постменопаузі
щоденне
застосування
летрозолу в
дозі від 0,1 мг
до 5 мг знижує
рівень
естрадіолу,
естрону та
естрону
сульфату у плазмі
крові на 75–95 %
від
початкового
рівня. При
застосуванні
препарату в
дозі 0,5 мг і
більше у
багатьох
випадках
концентрації
естрону та
естрону
сульфату виявляються
нижче межі
чутливості
методу, що використовується
для
визначення
гормонів. Це
вказує на те,
що за
допомогою
даних доз
препарату
досягається
більш
виражене пригнічення
синтезу
естрогенів.
Супресія
естрогенів
підтримувалася
протягом
лікування у всіх
пацієнток.

Летрозол
–
високоспецифічний
інгібітор активності
ароматази.
Порушення
синтезу стероїдних
гормонів у
надниркових
залозах не
виявлено. У
пацієнток у
постменопаузі,
яким
проводили
терапію
летрозолом у
добовій дозі
0,1–5 мг,
клінічно
значущих
змін концентрації
у плазмі
крові
кортизолу,
альдостерону,
11-деоксикортизолу,
17-гідроксипрогестерону,
АКТГ, а також
активності
реніну не
було виявлено.
Проведення
тесту
стимуляції
АКТГ через 6 і 12
тижнів
терапії
летрозолом у
добовій дозі
0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг,
2,5 мг і 5 мг не
виявило
будь-якого
помітного зменшення
синтезу
альдостерону
чи кортизолу.
Таким чином,
немає
необхідності
призначати
глюкокортикоїди
та
мінералокортикоїди.

У
здорових
жінок у
постменопаузі
після одноразового
застосування
летрозолу в
дозах 0,1 мг, 0,5 мг
і 2,5 мг змін
концентрації
андрогенів
(андростендіону
та
тестостерону)
у плазмі
крові не
виявлено. У
пацієнток у
постменопаузі,
які
отримували
летрозол у
добовій дозі
від 0,1 мг до 5 мг,
змін рівня
андростендіону
у плазмі
крові також
не
відзначено. Все
це вказує на
те, що
блокада
біосинтезу
естрогенів
не
призводить
до
накопичення
андрогенів,
які є
попередниками
естрогенів. У
пацієнток,
які
отримували
летрозол, не
було зафіксовано
змін
концентрації
лютеїнізуючого
гормону (ЛГ) та
фолікулостимулюючого
гормону (ФСГ)
у плазмі
крові, а
також змін
функцій
щитовидної
залози, яку
оцінювали за
рівнями тиреотропного
гормону, T4 і T3.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Летрозол
швидко і
повністю
всмоктується
зі
шлунково-кишкового
тракту
(середня величина
абсолютної біодоступності
становить 99,9 %).
Їжа
незначною
мірою знижує
швидкість
абсорбції
(середнє
значення
часу
досягнення максимальної
концентрації
летрозолу в крові
(tmax)
становить 1
годину при
прийомі летрозолу
натще і 2
години – при
прийомі з
їжею; середнє
значення
максимальної
концентрації
летрозолу в
крові (Сmax)
становить 129 ± 20,3
нмоль/л при
прийомі
натще і 98,7 ± 18,6
нмоль/л – при
прийомі з
їжею), однак
ступінь
всмоктування
летрозолу
(при оцінці за
площею під
кривою
«концентрація
– час» (AUC)) не
змінюється.
Незначні
зміни
швидкості всмоктування
розцінюються
як такі, що не
мають
клінічного
значення,
тому
летрозол можна
застосовувати
незалежно
від вживання
їжі.

Розподіл.

Зв’язування
летрозолу з
білками
плазми крові
становить
приблизно 60 %
(переважно з
альбуміном –
55 %).
Концентрація
летрозолу в
еритроцитах
майже 80 % його
рівня у
плазмі крові.
Після
застосування
2,5 мг 14С-міченого
летрозолу
приблизно 82 %
радіоактивності
у плазмі
крові
припадало на
частку
незміненої
активної
речовини.
Тому системний
вплив
метаболітів
летрозолу
незначний.
Летрозол
швидко і
широко
розподіляється
у тканинах.
Уявний об’єм
розподілу в
період
рівноважного
стану
досягає
приблизно 1,87 ± 0,47
л/кг.

Метаболізм
і виведення.

Летрозол
значною
мірою зазнає
метаболізму
з утворенням
фармакологічно
неактивного
карбінолового
метаболіту –
основного
шляху
елімінації.
Метаболічний
кліренс
летрозолу (CLm)
становить 2,1
л/год, що
менше за
величину
печінкового
кровотоку
(приблизно 90
л/год). Було виявлено,
що
ізоферменти
CYP3А4 і CYP2А6
цитохрому Р450 здатні
перетворювати
летрозол на
його метаболіт.
Утворення
невеликої
кількості інших,
поки що не
ідентифікованих
метаболітів,
а також
виведення
незміненого
препарату із
сечею і калом
відіграють
лише
незначну
роль у
загальній
елімінації
летрозолу.
Протягом 2
тижнів після
введення
здоровим
добровольцям
у постменопаузі
2,5 мг 14С-міченого
летрозолу в
сечі було
виявлено 88,2 ± 7,6 %
радіоактивності,
у калі – 3,8 ± 0,9
%. Принаймні 75 %
радіоактивності,
що виявляється
у сечі за
період до 216
годин (84,7 ± 7,8 %
дози
летрозолу),
припадало на
глюкуронідні
кон’югати
карбінолового
метаболіту, майже
9 % – на два інші
неідентифіковані
метаболіти
та 6 % – на
незмінений
летрозол.

Уявний
кінцевий
період
напіввиведення
з плазми
крові
становить
приблизно 2–4
доби. Після
щоденного
прийому 2,5 мг
препарату
рівноважна
концентрація
летрозолу
досягається
протягом 2–6
тижнів, при
цьому вона
приблизно у 7
разів вища,
ніж після
одноразового
прийому тієї
ж дози.
Водночас
значення рівноважної
концентрації
у 1,5–2 рази
перевищує те
значення
рівноважної
концентрації,
яке можна
було б
завбачити на
основі
розрахунків,
виходячи з
величин,
зареєстрованих
після
прийому
одноразової
дози
препарату. Це
вказує на те,
що при
щоденному
застосуванні
летрозолу в
дозі 2,5 мг його
фармакокінетика
має дещо нелінійний
характер.
Оскільки
рівноважна концентрація
летрозолу
підтримується
під час
лікування
протягом
тривалого
часу, можна
зробити
висновок про
те, що
накопичення
летрозолу не
відбувається.

Лінійність/нелінійність.

Фармакокінетика
летрозолу
була пропорційною
дозі після
застосування
одноразової
пероральної
дози до 10 мг
(діапазон доз
від 0,01 до 30 мг), а
також після
щоденних доз
до

1,0 мг (діапазон
доз від 0,1 до 5
мг). Після
застосування
одноразової
пероральної
дози 30 мг спостерігалося
незначне, але
більш ніж
пропорційне
дозі
збільшення
показника AUC.
При застосуванні
щоденних
доз  2,5
та 5 мг значення
AUC
збільшилося
приблизно у 3,8
та 12 разів замість
2,5 та 5 разів
відповідно
порівняно з
дозою 1,0
мг/добу.
Таким чином,
рекомендована
доза 2,5 мг/добу
може бути
граничною
дозою, за
якої
непропорційність
стає видимою,
тоді як при
застосуванні
дози 5 мг/добу
непропорційність
стає більш вираженою.
Непропорційність
дози, ймовірно,
є
результатом
насичення
процесів
метаболічного
виведення.
Рівноважні
концентрації
досягалися
через 1–2
місяці при
застосуванні
усіх
досліджуваних
режимів дозування
(0,1–5,0 мг
щоденно).

Фармакокінетика
в окремих
груп
пацієнтів.

У
дослідженні,
яке
проводилося
за участю 19 добровольців
з різним
станом
функції нирок
(24-годинний
кліренс
креатиніну
варіював від
9 до 116 мл/хв),
відзначалося,
що
фармакокінетика
летрозолу не
змінювалася
після застосування
одноразової
дози 2,5 мг. Крім
того, у
вищезазначеному
дослідженні
оцінювали
вплив порушення
функції
нирок на
летрозол,
аналіз коваріант
був
виконаний на
основі даних
двох базових
досліджень
(дослідження
AR/ВC2 та AR/BC3). Розрахований
кліренс
креатиніну
(діапазон у
дослідженні
AR/ВC2: 19–187 мл/хв; у
дослідженні
AR/ВC3: 10–180 мл/хв) не
продемонстрував
статистично
значущого
зв’язку з
мінімальним рівнем
летрозолу у
плазмі крові
у
рівноважному
стані (Сmin).
Більше того,
дані
досліджень
AR/ВC2 та AR/ВC3 лікування
другої лінії
метастатичного
раку молочної
залози
продемонстрували
відсутність
негативного
впливу
летрозолу на
кліренс
креатиніну
або
погіршення
функції нирок.

Таким
чином,
корекція
дози
пацієнтам з
порушенням
функції
нирок
(кліренс
креатиніну ≥
10 мл/хв) не
потрібна.
Інформація щодо
пацієнтів з
тяжким
порушенням
функції нирок
(кліренс
креатиніну < 10
мл/хв)
обмежена.

У
подібному
дослідженні,
проведеному
за участю
осіб з різним
станом
функції
печінки, було
встановлено,
що у
пацієнтів з
помірно
вираженим
порушенням
функції
печінки (клас
В за шкалою
Чайлда–П’ю) середні
величини AUC
були на 37 %
вищі, ніж у
здорових
добровольців,
але
залишалися у
межах того
діапазону
значень, які
спостерігалися
у пацієнтів
без порушень
функції
печінки.. При
дослідженні
фармакокінетики
одноразової
дози у 8
хворих з
цирозом
печінки та тяжким
порушенням
її функції
(клас С за
шкалою
Чайлда–П’ю)
було
відзначено
збільшення AUC
на 95 % та t½ на 187 %
відповідно
порівняно з
показниками
у здорових
добровольців.
Таким чином,
у пацієнток з
раком
молочної
залози та
тяжким порушенням
функції
печінки
очікуються
більш високі
рівні
летрозолу,
ніж у
пацієнток без
тяжкої
дисфункції
печінки.
Отже, лікарський
засіб
Летрозол-Дарниця
слід з
обережністю
застосовувати
пацієнткам з
тяжким
порушенням
функції
печінки, зважаючи
на
співвідношення
користь/ризик
для кожної
окремої
пацієнтки. У
зв’язку з
тим, що у
пацієнтів,
які
отримували
дози від 5 мг
до 10 мг/добу, не
спостерігалося
збільшення
показників
токсичності,
корекція
дози у
напрямку її зменшення
не
обгрунтована,
хоча таким
пацієнтам
потрібно
перебувати
під
ретельним
наглядом. Крім
того, не було
відзначено
будь-якого впливу
порушень
функції
нирок
(розрахункові
значення
кліренсу
креатиніну
становили

20–50 мл/хв) або
порушень
функції
печінки на концентрацію
летрозолу у
плазмі крові
у 359 пацієнток
з поширеними
формами раку
молочної
залози.
Фармакокінетика
летрозолу не
залежить від
віку.

Клінічні
характеристики.

Показання.

·
Ад’ювантна
терапія
гормонопозитивного
інвазивного
раку
молочної
залози на
ранніх
стадіях у
жінок у
постменопаузальний
період.

·
Розширена
ад’ювантна
терапія гормонозалежного
інвазивного
раку
молочної
залози на
ранніх
стадіях у
жінок у
постменопаузальний
період, яким
була
проведена
стандартна
ад’ювантна
терапія
тамоксифеном
протягом 5 років.

·
Терапія
першої лінії
гормонозалежного
поширеного
раку
молочної
залози у
жінок у постменопаузі.

·
Лікування
поширених
форм раку
молочної залози
у жінок у
постменопаузі
(природної або
спричиненої
штучно) після
рецидиву або прогресування
захворювання,
які отримували
попередню
терапію
антиестрогенами.

·
Неоад’ювантна
терапія у
жінок у
постменопаузі
з
гормонопозитивним,

HER-2-негативним
раком
молочної
залози, яким
не підходить
хіміотерапія
і не показане
невідкладне
хірургічне
втручання.

Ефективність
препарату
для
пацієнток з гормононегативним
раком
молочної
залози не
доведена.

Протипоказання.

·
Підвищена
чутливість
до активної
речовини або
до будь-якого
іншого
компонента
препарату.

·
Ендокринний
статус,
характерний
для передменопаузального
періоду.

·
Вагітність,
період
годування
груддю.

·
Репродуктивний
вік
пацієнтки.

Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Метаболізм
летрозолу
частково
відбувається
за участю CYP2A6 та
CYP3A4. Таким
чином, на
системне
виведення
летрозолу
можуть
впливати лікарські
засоби, які
впливають на
ферменти CYP3A4 і CYP2A6.
Очевидно,
метаболізм
летрозолу
має низьку
спорідненість
із CYP3A4, оскільки
цей фермент
не
насичується
при
концентраціях,
у 150 разів
більших, ніж
концентрації
летрозолу, що
спостерігаються
у плазмі
крові у період
рівноважного
стану за
типових
клінічних
умов.

На
сьогодні клінічний
досвід
застосування
летрозолу в
комбінації з
естрогенами
або іншими протипухлинними
засобами, окрім
тамоксифену,
відсутній.
Тамоксифен, інші
антиестрогенні
препарати або
естрогеновмісні
лікарські
засоби можуть
нівелювати
фармакологічну
дію летрозолу.
Крім того,
доведено, що
у разі одночасного
застосування
тамоксифену
та летрозолу
суттєво
знижуються
плазмові
концентрації
летрозолу.
Слід уникати
одночасного
застосування
летрозолу з
тамоксифеном,
іншими
антагоністами
естрогенів
або естрогенами.

Лікарські
засоби, які
можуть
підвищувати концентрацію
летрозолу в
сироватці
крові.

Інгібітори
активності CYP3A4
і CYP2A6 можуть
знижувати
метаболізм
летрозолу і,
таким чином,
підвищувати
концентрацію
летрозолу в
плазмі крові.
Одночасне
застосування
лікарських
засобів, які
сильно пригнічують
ці ферменти
(потужні
інгібітори CYP3A4,
зокрема:
кетоконазол,
ітраконазол,
вориконазол,
ритонавір,
кларитроміцин
і телітроміцин;
CYP2A6 (наприклад,
метоксален)),
може
підвищувати
експозицію летрозолу.
Тому
пацієнткам,
яким
показані потужні
інгібітори CYP3A4
і CYP2A6,
рекомендується
проявляти
обережність
при їх
застосуванні.

Лікарські
засоби, які
можуть
знижувати концентрацію
летрозолу в
сироватці
крові.

Індуктори
активності CYP3A4
можуть
підвищувати
метаболізм
летрозолу і,
таким чином,
знижувати
концентрацію
летрозолу в
плазмі крові.
Одночасне
застосування
лікарських засобів,
які
стимулюють CYP3A4
(наприклад,
фенітоїну,
рифампіцину,
карбамазепіну,
фенобарбіталу
і звіробою
звичайного),
може
знижувати
експозицію
летрозолу.
Тому
пацієнткам,
яким
показані
потужні
індуктори CYP3A4,
рекомендується
проявляти
обережність
при їх
застосуванні.
Індуктори CYP2A6
невідомі.

Одночасне
застосування
летрозолу (2,5
мг) і тамоксифену
20 мг 1 раз на
добу
призводило
до зниження
рівня летрозолу
в плазмі
крові в
середньому
на 38 %. Клінічний
досвід,
отриманий на
підставі досліджень
терапії
другої лінії
раку молочної
залози,
показує, що
терапевтичний
ефект
лікування
летрозолом,
як і частота
виникнення побічних
реакцій, не
збільшувалися,
якщо
летрозол застосовували
одразу після
тамоксифену.
Механізм
цієї
взаємодії
невідомий.

Лікарські
засоби,
системна
концентрація
яких у
сироватці
крові може
змінюватися
під впливом
летрозолу.

In vitro
летрозол
пригнічує
ізоферменти
цитохрому P450 –
CYP2A6 і помірно – CYP2C19,
але клінічне
значення
цього явища
невідоме.
Проте слід
дотримуватися
обережності
при
одночасному
застосуванні
летрозолу і
лікарських
засобів,
виведення
яких переважно
залежить від
CYP2C19 і які мають
вузький терапевтичний
діапазон
(таких як
фенітоїн, клопідогрель).
Субстрат з
вузьким
терапевтичним
діапазоном
для CYP2A6
невідомий.

Дослідження
клінічної
взаємодії з
циметидином
(відомий
неспецифічний
інгібітор CYP2C19 і
CYP3A4) і
варфарином
(чутливий
субстрат для
CYP2C9 з вузьким
терапевтичним
діапазоном,
який часто
застосовують
як супутній
препарат для
цільової
популяції
летрозолу)
показали, що
спільне
застосування
летрозолу і
цих
лікарських
засобів не
спричиняє
клінічно
значимої
лікарської
взаємодії.

Огляд
бази цих
клінічних
досліджень
не виявив
ніяких
доказів
інших
клінічно
значимих
взаємодій з
іншими
лікарськими
засобами, що
часто
призначаються.

Особливості
застосування.

Порушення
функції
нирок

Немає
даних щодо
застосування
летрозолу для
лікування
пацієнток з
кліренсом
креатиніну < 10
мл/хв. Перед
призначенням
препарату
таким
пацієнткам
слід зважити
на
співвідношення
потенційного
ризику та
очікуваного
ефекту
лікування.

Холестерин.

Слід
розглянути
проведення
моніторингу холестерину
в сироватці
крові. У ході
дослідження  із
застосуванням
ад’ювантного
лікування
повідомлялося
про
гіперхолестеринемію
у 52,3 % пацієнтів,
які
застосовували
летрозол, та
у 28,6 % пацієнтів,
які
застосовували
тамоксифен.
За
критеріями
оцінки
ступеня тяжкості
побічних
реакцій (СТС)
повідомлялося
про
гіперхолестеринемію
3–4 ступеня у 0,4 %
пацієнтів у
групі
летрозолу та
у 0,1 % пацієнтів
у групі
тамоксифену.
Крім того, в
ад’ювантній
терапії
збільшення ≥
1,5 × ВМН
загального
холестерину
(як правило,
не натще)
спостерігалося
у пацієнтів,
які застосовували
монотерапію
та мали
початковий рівень
загального
холестерину
в сироватці
крові в межах
норми (тобто <=
1,5 × ВМН), у 151/1843 (8,2 %) в групі
летрозолу
проти 57/1840 (3,2 %) в
групі
тамоксифену.
Застосування
гіполіпідемічних
препаратів
було
необхідно 25 %
пацієнтів, які
застосовували
летрозол, та 16 %
пацієнтів, які
застосовували
тамоксифен.

Порушення
функції
печінки.

У
пацієнтів з
тяжкою
печінковою
недостатністю
(клас С за
шкалою
Чайлда–П’ю)
системна
експозиція
та період
напіввиведення
летрозолу
приблизно
вдвічі довші,
ніж у
здорової
людини. Такі
хворі
потребують
більш
уважного
спостереження.

Вплив
на кістки.

Оскільки
лікарський
засіб Летрозол-Дарниця
є потужним
препаратом,
що знижує
концентрацію
естрогенів,
під час
ад’ювантної
та розширеної
ад’ювантної
терапії летрозолом
у жінок з
остеопорозом
та/або
переломами в анамнезі
та у тих, хто
має
підвищений
ризик розвитку
остеопорозу,
необхідно
оцінити мінеральну
щільність
кісткової
тканини до
початку
лікування,
протягом
лікування та
після
завершення
лікування
летрозолом. В
умовах
ад’ювантного
лікування
також слід
розглядати
можливість використання
схеми
послідовної
терапії
(летрозол
протягом 2
років з
подальшим
переходом на
прийом
тамоксифену
протягом 3
років)
залежно від
профілю
безпеки пацієнтки.

Менопаузальний
статус.

У
пацієнток з
нез’ясованим
менопаузальним
статусом
необхідно до
початку застосування
лікарського
засобу
Летрозол-Дарниця
визначити
рівень ЛГ, ФСГ
та/або
естрадіолу.
Приймати лікарський
засіб
Летрозол-Дарниця
повинні
тільки жінки
з
постменопаузальним
ендокринним
статусом.

Тендиніт
та розрив
сухожилля.

Можливі
(рідко)
тендиніт та
розрив
сухожилля.
Необхідне
ретельне
обстеження
пацієнток та
вжиття
відповідних
заходів
(наприклад,
іммобілізація)
щодо
ураженого
сухожилля
(див. розділ
«Побічні
реакції»).

Порушення
лабораторних
показників.

Дозозалежного
впливу летрозолу на будь-які
гематологічні
або
біохімічні показники
не
спостерігалося.
Помірне
зменшення
кількості
лімфоцитів
невизначеного
клінічного
значення
спостерігалося у деяких
пацієнтів, які
застосовували
летрозол у дозуванні 2,5 мг.
Таке
зниження
кількості
лімфоцитів
мало
транзиторний
характер
приблизно у
половини
пацієнтів, які зазнали
впливу. У
двох
пацієнтів,
які отримували
летрозол,
спостерігалася
тромбоцитопенія,
причинно-наслідковий
зв’язок із
застосуванням
досліджуваного
лікарського
засобу
встановлено
не було.
Випадки припинення
участі у
дослідженні
через зміни
лабораторних
показників,
незалежно від
їхнього
зв’язку з
летрозолом,
були поодинокими.

Важлива
інформація
про
допоміжні
речовини.

Слід
уникати
одночасного
застосування
лікарського
засобу
Летрозол-Дарниця
і тамоксифену,
інших
антагоністів
естрогенів чи
естрогеновмісних
лікарських
засобів, оскільки
ці речовини
можуть
нівелювати фармакологічну
дію
летрозолу.

Лікарський
засіб Летрозол-Дарниця містить
лактозу.
Пацієнти з
рідкісними
спадковими
захворюваннями,
що
супроводжуються
непереносимістю
галактози,
дефіцитом
лактази або
мальабсорбцією
глюкози-галактози,
не повинні
застосовувати
цей препарат.

Цей
лікарський
засіб
містить
менше ніж 1 ммоль
натрію (23 мг) в
одній
таблетці,
тобто практично
не містить
натрію.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Жінки у
перименопаузальному
стані або жінки
репродуктивного
віку.

Лікарський
засіб
Летрозол-Дарниця
слід застосовувати
тільки
жінкам із
чітко встановленим
постменопаузальним
статусом. Існують
постмаркетингові
повідомлення
про
спонтанні
аборти або
вроджені
аномалії у
новонароджених,
матері яких
приймали летрозол. З огляду
на
повідомлення
про
поновлення функції
яєчників у
жінок на тлі
лікування летрозолом,
незважаючи
на чіткий
постменопаузальний
статус на
початку
терапії, лікар
за потреби
повинен
обговорити з
пацієнткою
адекватні
протизаплідні
методи.

Вагітність.

На
основі
досвіду
застосування
летрозолу
людьми, що
включає
окремі
випадки
вроджених
вад (зрощення
губ, зовнішні
статеві
органи проміжного
типу), відомо,
що летрозол
може
спричиняти
вроджені
вади
розвитку у разі
його
застосування
під час
вагітності.
Результати
досліджень
на тваринах
показали
наявність
репродуктивної
токсичності. Лікарський
засіб
Летрозол-Дарниця
протипоказаний
для
застосування
у період
вагітності.

Годування
груддю.

Невідомо,
чи
екскретується
летрозол та
його
метаболіти в
грудне
молоко
людини. Ризик
для
новонародженого/немовляти
виключити не
можна.

Лікарський
засіб
Летрозол-Дарниця
протипоказаний
для
застосування
під час годування
груддю.

Фертильність.

Фармакологічною
дією
летрозолу є
зниження
продукування
естрогену
шляхом
інгібування
ароматази. У
жінок у
пременопаузі
інгібіція
синтезу
естрогену
призводить
до відповідного
підвищення
рівня
гонадотропінів
(ЛГ, ФСГ).
Підвищення
рівня ФСГ, в
свою чергу,
стимулює
ріст
фолікулів, що
може
індукувати
овуляцію.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Вплив
летрозолу  на
здатність
керувати
транспортними
засобами та
працювати з
іншими
механізмами
незначний.
Оскільки при
лікуванні летрозолом
у хворих
спостерігалися
загальна
слабкість і
запаморочення,
а також в
окремих випадках
сонливість,
рекомендується
обережність
під час
керування
автотранспортом
та роботи зі
складними
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози.

Дорослі, у т.
ч. пацієнти
літнього
віку.

Рекомендована
доза
лікарського
засобу Летрозол-Дарниця
становить 2,5
мг 1 раз на
добу. В
ад’ювантній
та
розширеній
ад’ювантній терапії
застосування
лікарського
засобу

Летрозол-Дарниця
повинно
тривати
протягом 5
років або
поки не
настане
рецидив
захворювання.
Хворим із
метастазами
терапію лікарським
засобом  Летрозол-Дарниця
слід
продовжувати
доти, доки
ознаки
прогресування
захворювання
не стануть
очевидними. В
умовах ад’ювантного
лікування
також слід
розглядати
можливість
використання
схеми послідовної
терапії
(летрозол
протягом 2
років з
подальшим
переходом на
прийом
тамоксифену
протягом 3
років).

В
умовах
неоад’ювантного
лікування
терапію лікарським
засобом  Летрозол-Дарниця
слід
продовжувати
протягом 4–8
місяців, щоб досягти
оптимального
зменшення
пухлини. Якщо
відповідь на
лікування
недостатня,
слід припинити
терапію лікарським
засобом

Летрозол-Дарниця
і призначити
планове
хірургічне
втручання
та/або
обговорити з
пацієнткою
варіанти
подальшого
лікування

Для
пацієнток
літнього
віку
корекція дози
препарату не
потрібна.

Діти.

Для
лікування
дітей
препарат не
застосовують.
Безпека та
ефективність
застосування
летрозолу
дітям не
встановлені.
Наявні дані
обмежені,
тому
неможливо
розробити
рекомендації
щодо
дозування.

Пацієнтки з
порушеннями
функцій
печінки та/або
нирок.

Для
пацієнток з
ураженням
печінки від
легкого до
середнього
ступеня
(класи А та В
за шкалою
Чайлда–П’ю)
або нирок
(при кліренсі
креатиніну ³ 10 мл/хв)
корекція
дози
препарату не
потрібна.
Наявні дані щодо
пацієнтів із
нирковою
недостатністю
з кліренсом
креатиніну < 10
мл/хв або
тяжким порушенням
функції
печінки
недостатні.
Пацієнти з
тяжким
порушенням
функції
печінки (клас
С за шкалою Чайлда–П’ю)
потребують
ретельного
нагляду.

Спосіб
застосування.

Лікарський
засіб  Летрозол-Дарниця
слід
приймати
перорально
незалежно
від вживання
їжі, оскільки
їжа не
впливає на
ступінь
абсорбції
препарату.

Пропущену
дозу потрібно
прийняти
одразу, як
тільки
пацієнтка
згадає про
це. Однак,
якщо
пацієнтка
згадає про це
незадовго до
прийому
наступної
дози (за 2–3
години),
пропущену
дозу слід
пропустити та
прийняти
наступну
дозу згідно з
графіком. Не
слід
приймати
подвійну
дозу,
оскільки при
прийомі
добової дози,
вищої від
рекомендованої
2,5 мг,
спостерігалася
системна експозиція,
вища від
пропорційної.

Діти.

Препарат
не
застосовують
дітям,
оскільки ефективність
та безпека
застосування
летрозолу
для цієї
категорії
пацієнтів не
вивчалися в
межах
клінічних
досліджень.

Передозування.

Повідомлялося
про
поодинокі
випадки передозування
летрозолом.

Специфічне
лікування з
приводу
передозування
невідоме;
лікування
повинно бути
симптоматичним
і
підтримуючим.

Побічні
реакції.

Загальний
огляд
профілю
безпеки.

Частоту
побічних
реакцій для
летрозолу визначали
переважно на
основі даних,
отриманих у
ході
клінічних
досліджень.

Летрозол
загалом
добре
переносився
у всіх
дослідженнях
як терапія
першої і
другої лінії
при
лікуванні
поширеного
раку молочної
залози, як
ад’ювантна
терапія раку
молочної
залози на
ранніх
стадіях і як
розширена
ад’ювантна
терапія раку
молочної залози
у жінок, які
раніше
одержували
стандартну
ад’ювантну
терапію
тамоксифеном.
Майже в 1/3
пацієнток,
які
лікувалися
летрозолом при
метастатичних
і
неоад’ювантних
станах,
приблизно у 80 %
пацієнтів
при
ад’ювантному
призначенні та
при
розширеній
ад’ювантній
терапії  спостерігалися
побічні
реакції. Взагалі
побічні
реакції, які
спостерігалися,
мали
переважно
слабкий або
помірно виражений
характер і у
більшості
випадків були
пов’язані з
дефіцитом
естрогенів.
Найчастіше у
звітах про
клінічні
дослідження згадувалися
побічні
реакції у
вигляді припливів,
гіперхолестеринемії,
артралгії, нудоти,
посиленого
потовиділення
та стомлюваності.
До важливих
додаткових
побічних
реакцій, що
можуть
розвиватися
на тлі лікування
летрозолом,
належать
такі побічні
реакції з
боку
опорно-рухового
апарату, як
остеопороз
та/або
переломи кісток,
та побічні
реакції з
боку
серцево-судинної
системи (в
тому числі
цереброваскулярні
та
тромбоемболічні
явища).
Багато побічних
реакцій
можуть бути
зумовлені природними
фармакологічними
наслідками дефіциту
естрогенів
(наприклад,
припливи, алопеція
чи
вагінальна
кровотеча).
Більшість
побічних
реакцій
спостерігалися
у перші
кілька
тижнів
лікування.
Категорії
частоти для
цих побічних
реакцій
описані у таблиці
1.

Всі
побічні
реакції
приведено за
системою
класів та
органів та
частотою: дуже
часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 – < 1/10), нечасто
(≥ 1/1 000 – < 1/100), рідко
(≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже
рідко (< 1/10 000),
частота
невідома (не
можуть бути оцінені за
наявними даними).

Таблиця
1

Частота

Побічні
реакції

Інфекції
та інвазії

Нечасто

Інфекції
сечовидільної
системи

Доброякісні,
злоякісні
та
нез’ясовані
новоутворення,
включаючи
кісти та
поліпи

Нечасто

Біль у
пухлинних
вогнищах (1)

З
боку крові
та
лімфатичної
системи

Нечасто

Лейкопенія

З боку
імунної
системи

Частота
невідома

Анафілактичні
реакції

Метаболічні
порушення
та розлади
живлення

Дуже
часто

Гіперхолестеринемія

Часто

Зниження
апетиту,
підвищення
апетиту

Психічні
порушення

Часто

Депресія

Нечасто

Тривожність
(включаючи
нервозність),
дратівливість

З боку
нервової
системи

Часто

Головний
біль,
запаморочення

Нечасто

Сонливість,
безсоння,
погіршення
пам’яті, дизестезія
(включаючи
парестезію,
гіпестезію),
порушення
смакових
відчуттів,
інсульт,
зап’ястковий
тунельний
синдром

З
боку
органів
зору

Нечасто

Катаракта,
подразнення
ока,
затьмарення
зору

З
боку серця

Часто

Посилене
серцебиття(1)

Нечасто

Тахікардія,
випадки
ішемії
міокарда
(включаючи
виникнення
або
погіршення
перебігу
стенокардії,
стенокардію,
що вимагає
хірургічного
втручання,
інфаркт
міокарда та ішемію
міокарда)

Судинні
порушення

Дуже
часто

Гарячі
припливи

Часто

Артеріальна
гіпертензія

Нечасто

Тромбофлебіт
(включаючи
тромбофлебіт
поверхневих
та глибоких
вен)

Рідко

Легенева
емболія,
артеріальний
тромбоз, цереброваскулярний
інфаркт

З боку
дихальної
системи,
торакальні
та медіастинальні
порушення

Нечасто

Задишка,
кашель

З боку
шлунково-кишкового
тракту

Часто

Нудота,
блювання,
диспепсія(1),
запор,
діарея, біль
у животі

Нечасто

Стоматит(1),
сухість у
роті

З
боку
гепатобіліарної
системи

Нечасто

Підвищення
рівня
печінкових
ферментів, гіпербілірубінемія,
жовтяниця

Частота
невідома

Гепатит

З
боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Дуже
часто

Посилене
потовиділення

Часто

Алопеція,
висипання (включаючи
еритематозні,
макулопапулярні,
псоріатичні
та
везикулярні
висипання), сухість
шкіри

Нечасто

Свербіж,
кропив’янка

Частота
невідома

Токсичний
епідермальний
некроліз,
мультиформна
еритема,
ангіоневротичний
набряк

З
боку
скелетно-м’язової
системи та
сполучної
тканини

Дуже
часто

Артралгія

Часто

Біль у
м’язах, біль
у кістках(1),
остеопороз,
переломи
кісток,
артрит

Нечасто

Тендиніт

Рідко

Розрив
сухожилля

Частота
невідома

Синдром
«клацаючого
пальця»

З
боку
сечовидільної
системи та
нирок

Нечасто

Підвищена
частота
сечовипускання

З
боку
репродуктивної
системи та
молочних
залоз

Часто

Вагінальна
кровотеча

Нечасто

Вагінальні
виділення
або сухість,
біль у молочних
залозах

Загальні
розлади та
реакції у
місці
введення

Дуже
часто

Стомлюваність
(включаючи
астенію,
нездужання)

Часто

Периферичний
набряк, біль
у грудях

Нечасто

Підвищення
температури,
сухість
слизових
оболонок,
відчуття
спраги,
генералізований
набряк

Дослідження

Часто

Збільшення
маси тіла

Нечасто

Зменшення
маси тіла

(1) Тільки
при
лікуванні
метастатичного
ураження.

Про
деякі побічні
реакції
повідомлялося
зі значно
відмінною
частотою в
умовах
ад’ювантного
лікування.

Таблиця 2

Ад’ювантна
терапія летрозолом
порівняно з
монотерапією
тамоксифеном:
побічні
реакції,
частота яких
значуще
відрізнялась

Небажані
побічні
реакції

Летрозол,
частота
явищ

Тамоксифен,
частота
явищ

N=2448

N=2447

Протягом
лікування
(медіана 5
років)

У
будь-який
час після
рандомізації
(медіана 8
років)

Протягом
лікування
(медіана 5
років)

У
будь-який
час після
рандомізації
(медіана 8
років)

Перелом
кісток

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Остеопороз

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Тромбоемболічні
явища

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Інфаркт
міокарда

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Гіперплазія
ендометрія /

рак
ендометрія

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Примітка.
«Протягом
лікування»
включає 30
днів після прийому
останньої
дози. «У
будь-який час»
включає
період
подальшого
спостереження
після
закінчення
або відміни
досліджуваного
лікування.

Різниця
заснована на
співвідношенні
ризиків та 95 %
довірчих
інтервалах.

Таблиця
3

Послідовне
лікування
порівняно з
монотерапією
летрозолом: побічні
реакції,
частота яких
значуще
відрізнялась

Побічні
реакції

Монотерапія
летрозолом

Летрозол
–
>тамоксифен

Тамоксифен
– >летрозол

N=1535

N=1527

N=1541

5 років

2 роки – >3
роки

2 роки – >3
роки

Переломи
кісток

10,0%

7,7%*

9,7%

Проліферативні
розлади з
боку
ендометрія

0,7%

3,4%**

1,7%**

Гіперхолестеринемія

52,5%

44,2%*

40,8%*

Гарячі
припливи

37,6%

41,7%**

43,9%**

Вагінальна
кровотеча

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Значуще
менше, ніж у
групі
монотерапії летрозолом

**
Значуще
більше, ніж у
групі
монотерапії летрозолом

Примітка.
Період
повідомлення
включає період
лікування
або 30 днів
після
припинення лікування.

Опис
окремих
побічних
реакцій.

Небажані
реакції з
боку серця

В
умовах
ад’ювантного
лікування,
крім представлених
у таблиці 2
даних,
повідомлялося
про такі
побічні
реакції щодо
летрозолу і
тамоксифену
відповідно (з
медіаною
тривалості
лікування 60
місяців плюс
30 днів): стенокардія,
що вимагає
хірургічного
лікування (1,0 %
проти 1,0 %);
серцева
недостатність
(1,1 % проти 0,6 %);
артеріальна
гіпертензія
(5,6 % проти 5,7 %);
порушення
церебрального
кровообігу /
транзиторна
ішемічна
атака (2,1 % проти

1,9 %).

В
умовах
розширеного
ад’ювантного
лікування
повідомлялося
про такі
побічні реакції
для
летрозолу
(медіана
тривалості
лікування
становить 5
років) і
плацебо
(медіана
тривалості
прийому
становить 3
роки) відповідно:
стенокардія,
що вимагає
хірургічного
лікування      (0,8 %
проти 0,6 %);
вперше діагностована
стенокардія
або
погіршення
перебігу
стенокардії
(1,4 % проти 1,0 %);
інфаркт міокарда
(1,0 % проти 0,7 %);
тромбоемболічне
явище* (0,9 % проти
0,3 %); інсульт /
транзиторна
ішемічна атака*
(1,5 % проти 0,8 %).

Частота
явищ,
позначених*,
статистично
значуще
відрізнялась
у двох групах
лікування.

Небажані
реакції з
боку
опорно-рухового
апарату

Дані
з безпеки
щодо
опорно-рухового
апарату,
отримані в
умовах
ад’ювантного
лікування,
представлено
у таблиці 2.

В
умовах
розширеного
ад’ювантного
лікування
переломи
кісток або
остеопороз
спостерігались
у
статистично
значуще
більшої
кількості
пацієнток
групи
лікування летрозолом
(переломи
кісток – 10,4 % і
остеопороз –
12,2 %), ніж у
пацієнток
групи
плацебо (5,8 % та 6,4 %
відповідно).
Медіана
тривалості
лікування
становила 5
років для
летрозолу
порівняно з 3
роками для
плацебо.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції
після
реєстрації
лікарського
засобу мають
важливе
значення. Це
дає змогу проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при
застосуванні
цього
лікарського
засобу.
Медичним та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки
підозрюваних
побічних
реакцій
та/або
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
Автоматизовану
інформаційну
систему з
фармаконагляду
за посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності.

5
років.

Умови
зберігання.

Зберігати
в
оригінальній
упаковці при
температурі
не вище 25 °С.
Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.

По
10 таблеток у
блістері; по 3
блістери в
пачці.

Категорія
відпуску.

За
рецептом.

Виробник.

Дженефарм
С.А. / Genepharm S.A.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження його
діяльності.

18 Км
Мерезонoc
Авеню,
Палліні, 153 51,
Греція /

18th Km Marathonos Avenue,
Pallini, 153 51, Greece

Заявник.

ПрАТ
«Фармацевтична
фірма
«Дарниця».

Місцезнаходження
заявника.

Україна, 02093, м.
Київ, вул.
Бориспільська,
13.