ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

Мікафунг= ін-Тева

(Micafun= gin-Teva)

Склад:

ді= юча речовина: мікафунгін;

1 флакон містить мікафунгіну 50 мг або 100 мг у вигляді мікафунгіну натрію 50,86 мг або 101,73 мг;

допоміжні речовини: к= ислота лимонна, сахароза, натрію гідроксид (за необхідності).

Лікарська форма. П= орошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властиво= сті: ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакот= ерапевтична група. Ан= тимікотичні засоби для системного застосування.

Код А= ТХ J02A X05.

Фармакол= огічні властивості.

Механізм дії.

Мікафунгін неконкурентно інгібує синтез 1,3-β-D-глюкану, важливого компонента клітинної стінки грибів. У кліти= нах ссавців 1,3-β-D-глюкану немає.

Мікафунгін виявляє фунгіцидну активність щодо гриб= ів роду Candida і чинить виражену фунгістатичну дію проти Aspergillus= spp.

Фармакодинаміка.

У моделях вивчення кандидозу на тваринах спостеріг= али кореляцію між впливом мікафунгіну, розділеного на MIC (AUC/MIC), та ефективністю, визначеною як співвідношення, необхідне для запобігання прогресивному росту грибів. Співвідношення ~ 2400 та ~ 1300 було необхідно = для C. albicans та C. glabrata. При рекомендованому терапевтичному дозуванні мікафунгіну ці співвідношення досяжні для розподілу Candida spp по «дикому» типу.

Механізми резистентності. Як і для всіх протимікробних лікарських засобів, повідомлялося про випадки зниженої чутливості та резистентності, перехресна резистентність з іншими ехінокандинами не може бути виключена. Знижена чутливість до ехінокандинів була пов’язана з мутаціями генів Fks1 і Fks2, що кодують основну субодиницю глюканової синтази.

Точки прориву.

Точки прориву EUCAST
Види Candida <= /span>	Точка прориву MIC (мг/л)
≤ S (чутливий)	> R (резистентний)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis¹	Недостатньо доказів
Candida krusei¹	Недостатньо доказів
Candida guilliermondii¹	Недостатньо доказів
Інші Can= dida spp.	Недостатньо доказів
¹MIC для C. tropicalis<= /i> на 1–2 двократних розведення більше, ніж для C. albicans та C. glabrat= a. У клінічному дослідженні успішний результат був дещо нижчим для C. <= /span>tropicalis= , ніж для C. albicans в обох дозах (100 і 150 мг/добу). Проте, різниця не була значною і невідомо чи пе= ретворюється вона на відповідну клінічну різницю. MIC для C. krusei прибли= зно на 3 двократних розведення вище, ніж для C. albicans і, аналогічно, для C. guilliermondii приблизно на 8 двократних розведень. Кр= ім того, ці види були залучені в клінічні випробування лише в невеликій кількості випадків. Це означає, що недостатньо доказів, які б свідчили, що можна вважати популяцію «дикого» типу цих збудників сприйнятливою до мікафунгіну.

Клінічна ефективність і безпека.

Кандидемія та інвазивний кандидоз. Мікафунгін (100 мг/добу або 2 мг/кг/добу) був так само ефективний і краще переносився, ніж ліпосомальний амфотерицин В (3 мг/кг), як лікарський засіб першої лінії для лікування кандидемії та інвазивного кандидозу в рандомізованому, подвійному сліпому, багатонаціональному дослідженні порівняння ефективності. =

Мікафунгін та ліпосомальний амфотерицин В отримува= ли в середньому протягом 15 днів (діапазон від 4 до 42 днів у дорослих, від 12 д= о 42 днів у дітей).

Рівноцінність була доведена для дорослих пацієнтів= , подібні результати були продемонстровані для педіатричних субпопуляцій (включаючи новонароджених та недоношених дітей). Дані про ефективність були послідовни= ми та не залежними від інфекційного виду = Candida, первинного місця зараження та нейтропенічного статусу. Мікафунгін продемонстрував менше середнє пікове зниження прогнозованої швидкості клубочкової фільтрації під час лікування (p<0,001) і меншу частоту реакц= ій пов’язаних з інфузією (p=3D0,001), ніж ліпосомальний амфотерицин В.

Загальний успіх лікування відповідно д= о протоколів, дослідження інвазивного кандидозу

=

Мікафунгін

Ліпосомальний амфотерицин В

% різниця [95 %= CI]

N

n (%)

N

n (%)

=

Дорослі пацієнти

Загальний успіх лікування

202

181 (89,6)

190

170 (89,5)

0,1[-5,9, 6,1]†

Загальний успіх лікування за нейтропенічним статусом

Нейтропенія на початковому рівні

24

18 (75,0)

15

12 (80,0)

0,7[-5,3, 6,7]‡

Нейтропенія на початковому рівні відсутня=

178

163 (91,6)

175

158 (90,3)

Діти

Загальний успіх лікування

48

35 (72,9)

50

38 (76,0)

-2,7[-17,3, 11,9]= ‡

Діти віком < 2 років

26

21 (80,8)

31

24 (77,4)

Недоношені діти

10

7 (70,0)

9

6(66,7)

Новонароджені (віком від 0 днів до <&n= bsp;4 тижнів)

7

7 (100)

5

4 (80)=

Діти віком від 2 = до 15 років

22

14 (63,6)

19

14 (73,7)

Дорослі та діти, загальний успіх лікування = за видами Candida

Candida albicans<= /span>

102

91 (89,2)

98

89 (90,8)

=

Не albicans види: всі

151

133 (88,1)

140

123 (87,9)

С= . tropicalis

59

54 (91,5)

51

49 (96,1)

С= . parapsilosis<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-fareast-language:RU'>

48

41 (85,4)

44

35 (79,5)

C. glabrata

23

19 (82,6)

17

14 (82,4)

С= . krusei

9

8 (88,9)

7

6 (85,7)

† Рівень мікафунгіну мінус рівень ліпосомального амфотерицину B, двобічний 95 % довірчий інтервал різниц= і загального коефіцієнта успішності на основі великої вибірки з розподілом, наближеним д= о нормального.

‡ Скориговано на нейтропенічний статус; первинна кінцева точка.

§ Педіатрична популяція не була залуче= на до порівняння ефективності.

Клінічна ефективність також спостеріга= лася (< 5 пацієнтів) для таких видів Candida: С. guilliermondii, C. fam= ata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua та C. dubliniensis.

Кандидоз страв= оходу. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні мікафунгіну та флуконазолу= , як першої лінії лікування кандидозу стравоходу, 518 пацієнтів отримали хоча б = одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Середня тривалість лікування склала= 14 днів, а середньодобова доза становила 150 мг для мікафунгіну (N=3D260) і 20= 0 мг для флуконазолу (N=3D258). Ендоскопічна оцінка 0 (ендоскопічно – видужання)= в кінці лікування спостерігалася у 87,7 % (228/260) і 88,0 % (227/2= 58) пацієнтів у групах мікафунгіну та флуконазолу відповідно (95 % ДІ для різниці: [-5,9 %, 5,3 %]). Нижня межа 95 % ДІ була вище визначеної межі рівноцінності в -10 %, що доводить рівноцінність. Характер та час= тота побічних реакцій були подібні між групами лікування.

Профілактика.<= /span> Мікафунгін був більш ефективним, ніж флуконазол, у профілактиці інвазивних грибкових інфекцій у групи пацієнтів з високим ризиком розвитку системної грибкової інфекції (пацієнти, яким проводиться трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, у рандомізованому, подвійному сліпому, мультицентровому дослідженні). Ефективність лікування визначалася як відсутність доведеної, ймовірної або підозрюваної системної грибкової інфекції до кінця терапії і відсутність доведеної або передбачуваної системної грибкової інфекції до кі= нця дослідження. У більшості пацієнтів (97 %, N=3D882) спостерігалася нейт= ропенія на початку дослідження (< 200 нейтрофілів/мкл). <= /span>Нейтропенія зберігалася в середньому 13 днів. Мікафунгін застосовували у фіксованій доб= овій дозі 50 мг (1,0 мг/кг), флуконазол – у дозі 400 мг (8 мг/кг). Середній пері= од лікування становив 19 днів для мікафунгіну і 18 днів для флуконазолу для дорослих (N=3D798) та 23 дні для обох груп дітей (N=3D84).

Показник ефективності лікування статистично істотно вище для мікафунгіну, ніж для флуконазолу (1,6 % проти 2,4 % проривних інфекцій). Проривні Aspergillus інфекції спостерігалися у 1 проти 7&= nbsp;пацієнтів, а доведені або ймовірні прориви Candida інфекції спостерігалися у 4 проти 2 пацієнтів у групах мікафунгіну та флуконазолу відповідно. Інші проривні інфекції були викликані Fusarium (1 і 2 пацієнти відповідн= о) і Zygomycetes (1 і 0 пацієнтів відповідно). Характер і частота побічних реакцій були подібними між групами лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Фармакокінетика лінійна в діапазоні добових доз від 12,5 мг до 200 мг і від= 3 мг/кг до 8 мг/кг. Немає ніяких даних щодо системної кумуляції лікарського за= собу при введенні багаторазових доз, стійка концентрація встановлюється протягом= 4–5 днів.

Розподіл. Після внутрішньовенного введення спостерігається біекспоненційне зниження концентрації мікафунгіну. Лікарський засіб швидко розподіляється у тканинах= . У системному кровотоці мікафунгін активно зв’язується з білками плазми крові (> 99 %), головним чином з альбуміном. Зв’язок з альбуміном стабільний у діапазоні концентрацій 10–100 мкг/мл. Об’єм розподілу при досягненні стійкої концентрації (Vss) становить 18–19 літрів.

Біотрансформація. Мікафунгін циркулює в системному кровотоці переважно у незміненому вигляді. Мікафунгін метаболізується з утворенням кількох сполук, з яких у системному кровообігу виявлені М-1 (катехолова форма), М-2 (метоксипохідна форма М-1) і М-5 (утворюється шляхом гідроксилювання в бічному ланцюзі). Експозиція цих метаболітів низька, і вони не впливають на загальну ефективність мікафунгін= у.

Незважаючи на те, що мікафунгін є субстратом для C= YP3A in vitro, гідроксилювання CYP3A не являється основним шляхом для метаболізму мікафунгіну in vivo.

Елімінація та екскреція. Період напіввиведення становить приблизно 10–17 годин і залишається постійним у діапазоні доз до 8 мг/кг пі= сля одноразового і багаторазового прийому лікарського засобу. Загальний кліренс становить 0,15–0,3 мл/хв/кг у здорових добровольців і дорослих пацієнтів і не залежить від дози при одноразовому та багаторазовому введенн= і лікарського засобу. Через 28 днів після одноразової внутрішньовенної дози ¹⁴С-мікафунгіну (25 мг), введеної здоровим добровольцям, 11,6 % радіоактивної мітки виявили в сечі і 71,0 % – у фекаліях. Ці дані вказують, що елімінація мікафунгіну насамперед не ниркова. Метаболіти М-1 і М-2 виявляли= ся лише у слідових концентраціях у плазмі крові, а метаболіт М-5, що утворюєть= ся в більшій кількості, становив 6,5 % від вихідної сполуки.

Особливі групи пацієнтів.

Діти. У дітей величина AUC була пропорційна дозі у діапазоні доз 0,5–4 мг/кг. Клі= ренс залежав від маси тіла. Середні величини кліренсу, скоригованого за масою ті= ла, в дітей молодшого віку
(4 місяці – 5 років) були в 1,35 раза вищі, а у дітей віком від 6 до 11 рок= ів – в 1,14 раза вищі. У дітей старшого віку (12–16 років) величини кліренсу були аналогічні відповідним показникам у дорослих пацієнтів. Середній кліренс, скоригований за масою тіла, у дітей віком до 4 місяців приблизно у 2,6 = ;раза вищий, ніж у дітей старшого віку (12–16 років), та в 2,3 раза вищий, ніж у дорослих.

Дослідження фармакокінетики/фармакодинаміки показа= ло дозозалежне проникнення мікафунгіну в центральну нервову систему (ЦНС) з мінімальною AUC 170 мкг*год/л, що є необхідним для досягнення максимальної ерадикації грибкової інфекції у тканинах ЦНС. Популяційне моделювання фармакокінетики свідчить, що доза 10 мг/кг дітям віком до 4 місяців достатня для досягнення цільової експозиції для лікування інфекцій ЦНС, спричинених = Candida.

Пацієнти літнь= ого віку. При введенні одноразової дози 50 мг протягом однієї годинної інфузії фармакокінетика мікафунгіну у пацієнтів літнього віку (66–78 років) була аналогічною з фармакокінетикою у молодих пацієнтів (20–24 років). Для пацієнтів літнього віку коригування дози не потрібне.

Пацієнти з пор= ушеннями функції печінки. У дослідженні за участю пацієнтів із помірною печінковою недостатністю (7–9 б= алів за Чайлдом – П’ю), (n=3D8), фармакокінетика мікафунгіну суттєво не відрізнялася від фармакокінетики у здорових добровольців (n=3D8). Тому паці= єнтам із легкими та помірними порушеннями функції печінки коригування дози не потрібно. У дослідженні за участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатніс= тю (10–12 балів за Чайлдом – П’ю), (n=3D8), спостерігалися нижчі пла= змові концентрації мікафунгіну і вищі плазмові концентрації метаболіту гідроксиду (М-5) порівняно зі здоровими добровольцями (n=3D8). Цих даних недостатньо д= ля обґрунтування рекомендації щодо дозування у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Тяжка ниркова недостатність (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв) суттєво не впливала на фармакокінетику мікафунгіну. Для пацієнтів з нирковою недостатністю коригування дози не потрібне.

Стать/раса. Стать і раса пацієнтів не впливають на фармакокінетичні параметри мікафунгіну.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі, пацієнти літнього віку та діти ≥ 16 років:

    - ліку= вання інвазивного кандидозу;

    - ліку= вання кандидозу стравоходу у пацієнтів, яким необхідна внутрішньовенна терапія;

    - = ;профілактика інфікування збудником Candida у пацієнтів, яким проводиться алогенна трансплантація гемопоетичних стовбуров= их клітин або у яких прогнозується нейтропенія (кількість нейтрофілів <&nbs= p;500 кл/мкл) протягом 10 або більше днів.

Діти (включаючи немовлят) < 16 років:=

    - ліку= вання інвазивного кандидозу;

    - = ;профілактика інфікування збудником Candida у пацієнтів, яким проводиться алогенна трансплантація гемопоетичних стовбуров= их клітин або у яких прогнозується нейтропенія (кількість нейтрофілів <&nbs= p;500 кл/мкл) протягом 10 або більше днів.

При вирішенні питання щодо застосування лікарського засобу Мікафунгін-Тева слід брати до уваги потенційний ризик розвитку пухлин печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Таким чином, Мікафунгін-Т= ева застосовують тільки тоді, коли інші протигрибкові засоби застосовувати не можна.

Також слід брати до уваги офіційні/національні рекомендації щодо відповідного застосування протигрибкових засобів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу, до інших ехінокандинів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Мікафунгін має низький потенціал взаємодії з лікарськими засобами, що метаболізуються за участю CYP3A.=

Немає доказів зміни фармакокінетики мікафунгіну при одночасному застосуванні з такими лікарськими засобами, як мікофенолату мофетил, циклоспорин, такролімус, преднізолон, сиролімус, ніфедипін, флуконазол, ритонавір, рифампіцин, ітраконазол, вориконазол і амфотерицин&n= bsp;B. Корекція дози мікафунгіну при сумісному застосуванні з цими лікарськими засобами не потрібна.

При застосуванні мікафунгіну AUC ітраконазолу, сиролімусу і ніфедипіну незначно підвищувалася (на 22 %, 21 % і 1= 8 % відповідно).

Пацієнтам, які приймають сиролімус, ніфедипін або = ітраконазол одночасно з мікафунгіном, необхідний моніторинг щодо токсичного впливу сиролімусу, ніфедипіну або ітраконазолу та зменшення дози сиролімусу, ніфедипіну або ітраконазолу у разі необхідності (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні мікафунгіну та амфотерицину В дезоксихолату на 30 % збільшується експозиція амфотериц= ину В дезоксихолату. Оскільки це може мати клінічне значення, то одночасний при= йом цих лікарських засобів призначають тільки у разі значного переважання корис= ті над ризиками та за умови ретельного контролю токсичності амфотерицину В дезоксихолату (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

У щурів після лікування тривалістю 3 та більше міс= яців спостерігалося утворення осередків змінених гепатоцитів (FAH) і печінково-клітинних пухлин. Можливий поріг утворення пухлин у щурів знаходиться приблизно в діапазоні клінічної експозиції. Клінічна значущість цих даних не з’ясована. Під час лікування мікафунгіном необхідний ретельний моніторинг функції печінки. Для мінімізації ризику виникнення адаптивної регенерації і з огляду на можливе утворення пухлини в печінці, п= ри виявленні значного або персистуючого підвищення рівня AЛТ/AСT рекомендуєтьс= я відміна лікарського засобу.

Лікування мікафунгіном необхідно проводити, ретель= но зважуючи співвідношення ризику і користі, особливо для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки або хронічними захворюваннями печінки, що є передпухлинними станами, такими як виражений фіброз печінки, цироз, вірусний гепатит, хвороби печінки в немовлят або вроджені ферментопатії, а також у р= азі сумісного застосування лікарських засобів із гепатотоксичною і/або генотоксичною дією.

Лікування мікафунгіном може супроводжуватися значн= им погіршенням функції печінки (збільшення рівня AЛТ, AСT або загального білірубіну більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми) як у здорових добровольців, так і у хворих. В окремих випадках повідомлялося про більш тя= жку дисфункцію печінки, гепатит або печінкову недостатність із летальним наслід= ком.

Діти віком до 1 року більш схильні до уражень печі= нки (див. розділ «Побічні реакції»).

При застосуванні мікафунгіну можливі анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок. Якщо такі реакції виникнуть, інфузію мікафунгіну слід припин= ити і призначити відповідне лікування.

Шкірні реакції. Повідо= млялося про тяжкі ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса – Джонсона= і токсичний епідермальний некроліз. При виникненні у пацієнтів шкірних висипа= нь необхідно спостерігати за пацієнтом, а при прогресуванні – відмінити застосування мікафунгіну.

Гемоліз<= /span>. У пацієнтів, які застосовували мікафунгін, спостерігалися рідкісні випадки гемолізу, включаючи гострий внутрішньосудинний гемоліз чи гемолітичну анемію. За пацієнтами, в яких розвинулися клінічні або лабораторні прояви гемолізу при застосуванні мікафунгіну, необхідно ретельно спостерігати для виявлення ознак погіршення= їх стану, а перед можливим продовженням лікування необхідно оцінити співвіднош= ення ризик/користь.

Нирки. Мікафунгін може спричинити нирк= ові ускладнення, ниркову недостатність і зміни лабораторних показників функції нирок, тому необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок.

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами. Одночасне застосування мікафунгіну та амфотерицин= у В дезоксихолату можливе тільки тоді, коли користь від застосування значно перевищує ризик та за умови проведення ретельного контролю токсичності амфотерицину В дезоксихолату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів, які приймають сиролімус, ніфедипін або ітраконазол одночасно з мікафунгіном, слід контролювати токсичність сиролім= усу, ніфедипіну чи ітраконазолу або зменшити дозу сиролімусу, ніфедипіну чи ітраконазолу у разі необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Частота деяких побічних реакцій у дітей вища порівняно з дорослими (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в одному флаконі, тоб= то практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Вагітність. Відсутні дані щодо застосування= мікафунгіну вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах мікафунгін проникав через плацентарний бар’єр і спостерігалася репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Лікарський засіб Мікафунгін-Тева не слід застосовувати під час вагітності без нагальної потреби.
Годування груддю. Невідомо= , чи екскретується мікафунгін у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показало, що мікафунгін виділяється у грудне молоко.

Рішення про продовження/припинення годування груддю або про продовження/припинення лікування Мікафунгіном-Тева слід приймати з огляду на користь для матері/ризик для дитини.

Фертильн= ість. Тестикул= ярна токсичність спостерігалася у дослідженнях на тваринах. Мікафунгін може впли= вати на чоловічу фертильність у людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Мікафунгін не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Однак пацієн= тів слід поінформувати, що було зафіксовано запаморочення під час лікування мікафунгіном (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.=

Лікарський засіб Мікафунгін-Тева повинен призначати лікар, який має досвід лікування грибкових інфекцій.

Проби для визначення грибкових культур та інші релевантні лабораторні дослідження (включаючи гістопатологічні) для визначе= ння збудника інфекції потрібно проводити до початку лікування.

Лікування можна розпочати до того, як стануть відо= мими результати лабораторних досліджень. Однак після отримання цих результатів протигрибкову терапію потрібно належним чином скоригувати.

Режим дозування лікарського засобу Мікафунгін-Тева залежить від маси тіла пацієнта (див. табл. 1 та 2).

Таблиця 1

Режим дозування для дорослих, дітей ≥ 16 років та осіб л= ітнього віку

Показання

Маса тіла > 40 кг

Маса тіла < 40 кг

Лікування інвазивного кандидозу

100 мг/добу*

2 мг/кг/добу*

Лікування кандидозу стравоходу

150 мг/добу

3 мг/кг/добу

Профілактика інфікування збудником Candida

50 мг/добу

1 мг/кг/добу

* При недостатній відповіді пацієнта на лікування, наприклад при стійко= сті збудника або відсутності позитивної клінічної динаміки, дозу можна збільшит= и до 200 мг/добу для пацієнтів з масою тіла > 40 кг або до 4 мг/кг/= добу для пацієнтів з масою тіла < 40 кг.

Тривалість лікування.

Інвазивний кандидоз. Лікування кандидозу потрібно продовжу= вати мінімум 14 днів. Протигрибкове лікування потрібно продовжувати протягом щонайменше одного тижня після одержання двох послідовних негативних результ= атів при дослідженні культур крові та після зникнення клінічних симптомів кандид= озу.

Кандидоз стравоходу. При лікуванні кандидозу стравоходу мікафунгін слід застосовувати щонайменше протягом одного тижня після зникне= ння клінічних симптомів.

Профілактика інфікування збудником Candida. Для профілактики грибкових інфекцій роду Candida= мікафунгін потрібно застосовувати щонайменше протягом одного тижня після відновлення нормальної кількості нейтрофілів.

Таблиця 2

Режим дозування для дітей віком ≥ 4 місяців та підлітків < 16 років

Показання=

Маса тіла > 40 кг

Маса тіла < 40 кг

Лікування інвазивного кандидозу

100 мг/добу*

2 мг/кг/добу*

Профілактика кандидозу

50 мг/добу

1 мг/кг/добу

* При недостатній відповіді пацієнта на лікування, наприклад, при стійкості збудника або відс= утності позитивної клінічної динаміки дозу можна збільшити до 200 мг/добу для паціє= нтів з масою тіла > 40 кг або до 4 мг/кг/добу для пацієнтів з масою тіла < 40 кг.

Таблиця 3

Застосування дітям (включаючи новонароджених) віком < 4 місяців

Показання

Дози

Лікування інвазивного кандидозу

4–10 мг/кг/добу*

Профілактика кандидозу

2 мг/кг/добу

* Мікафунгін при застосуванні в дозі 4 мг/кг у дітей віком до 4 місяців наближається до експозиції лікарського засобу у дорослих пацієнтів, які отримували 100 мг/д= обу для лікування інвазивного кандидозу. Якщо підозрюється інфекція ЦНС, слід застосовувати вищі дози (наприклад 10 мг/кг), оскільки проникнення мікафунг= іну в ЦНС є дозозалежним (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Тривалість лікування.

Інвазивний кандидоз. Лікування кандидозу потрібно продовжувати мінімум 14 днів. Протигрибкове лікування потрібно продовжувати протягом щонайменше одного тижня після одержання двох послідовних негативних результатів при дослідженні культур крові та після зникнення клінічних симптомів кандидозу.

Профілактика інфікування збудником Candida. Мікафунгін слід застосовувати щонайменше протягом одного тижня після відновлення нормальної кількості нейтрофілів. Досвід лікування мікафунгіном пацієнтів віком до 2 р= оків обмежений.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Даних про застосування мікафунг= іну для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю немає, тому не рекоме= ндовано застосовувати лікарський засіб пацієнтам цієї категорії (див. розділи «Фарм= акокінетичні властивості» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з пор= ушеннями функції нирок. Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Фармакологічні властив= ості»).

Діти. <= /i>Безпека та ефективність у дітей (включаючи новонароджених) віком до 4 місяців у доз= ах 4 і 10 мг/кг для лікування інвазивного кандидозу з ураженням ЦНС недостатньо встановлені. Наявні дані описані у розділах «Фармакологічні властивості» та= «Побічні реакції».

Спосіб застосування.

Для внутрішньовенного застосування.<= /u>

Після розведення і розчинення лікарський засіб необхідно вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 1 години. Більш швидке введення може спричинити розвиток алергічної реакції, опосередкованої гіста= міном.

Невикористаний лікарський засіб або відходи потріб= но утилізувати відповідно до місцевих вимог. Лікарський засіб Мікафунгін-Тева не слід змішувати або одночасно вводити з іншими лікарськими засобами, крім зазначених нижче.

При кімнатній температурі та з дотриманням правил асептики лікарський засіб Мікафунгін-Тева, порошок для розчину для інфузій, розчиняють та розводять наступним чином:

= 1.      Поліпропіленовий диск необхідно зняти з флакона, а гумову пробку продезінфікувати спиртом.

2.      5 мл розчину натрію хлориду 0,9 % (9 мг/мл) для ін’єкцій або розчину глюкози 5 % (50 мг/мл) для ін’єкцій (набирають із флакона/пакета об’ємом 100 мл) слід асептично і пові= льно ввести в кожний флакон по внутрішній стінці. При приготуванні розчину потрі= бно звести до мінімуму кількість піни, що утвориться. Необхідно розчинити вміст достатньої кількості флаконів Мікафунгін-Тева, щоб одержати необхідну дозу = лікарського засобу повністю (див. таблицю 4).

3.      Флакон слід повертати= обережно. НЕ СТРУШУВАТИ! Порошок повинен розчинитися повністю. Відновлений концентрат потрібно використовувати негайно. Флакон призначений для одноразового застосування. Тому слід негайно утилізувати невикористаний концентрат.=

4.      Весь розчинений концентрат видаляють з кожного флакона і вводять у флакон/пакет з інфузійним розчином, з якого він був узятий спочатку. Розведений розчин потрібно застосовувати негайно. Хімічна та фізична стабільність розчину зберігається= до 96 годин при 25 °С, якщо розчин захищений від світла і розведений, як вказано вище.

5.      Флакон/пакет для інфу= зій необхідно обережно перевернути, але НЕ МОЖНА збовтувати, щоб уникнути появи піни. Не можна використовувати розчин, якщо він мутний або містить осад.<= /span>

= 6.      Флакон/пакет для інфузій, що містить розведений розчин для інфузії, слід помістити в непрозорий мішок для захисту від світла.

Таблиця 4<= /p>
Приготування розчи= ну для інфузій

Доза

(мг)

Флакон лікарського засобу Мікафунгін-Тева, = призначений для застосування (мг/флакон)

Об’єм розчину хлориду натрію (0,9 %) а= бо глюкози (5 %), що додається у флакон

Об’єм (концентрація) відновленого порошку

Стандартна інфузія (додана до 100 мл),=

концентрація готового розчину

50

1 × 50

5 мл<= /span>

приблизно 5 мл

(10 мг/мл)

0,5 мг/мл

100

1 × 100

5 мл =

приблизно 5 мл

(20 мг/мл)

1 мг/мл

150

1 × 100 + 1 × 50

5 мл<= /span>

приблизно 10 мл<= o:p>

1,5 мг/мл

200 <= /span>

2 × 100

5 мл<= /span>

приблизно 10 мл<= o:p>

2 мг/мл

Після розчинення і розведення розчину слід проводи= ти внутрішньовенну інфузію протягом 1 години.

Ді= ти.

Лікарський засіб застосовують у педіатричній практ= иці.

Передозування.

У клінічних дослідженнях дорослим пацієнтам застосовували повторні добові дози до 8 мг/кг (максимальна сумарна доз= а ̶ 896 мг) без повідомлень про дозолімітуючу токсичність. Зареєстрований спонтанний випадок, коли новонаро= дженій дитині застосовували дозу 16 мг/кг/добу. При цьому висока доза не викликала ніяких несприятливих реакцій.

Немає даних щодо передозування мікафунгіну. У разі можливого передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів і здійснювати симптоматичне лікування. Мікафунгін характеризується високим ступенем зв’язування з білками крові та не виводиться при діалізі.

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки. У ході клінічних досліджень у 32,2 % пацієнт= ів спостерігалися побічні реакції на лікарський засіб. Найчастіше повідомлялось про нудоту (2,8 %), підвищення рівня лужної фосфатази (ЛФ) – 2,7 = %, флебіт (2,5 %, в основному у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з периферичним вінчи= ком), блювання (2,5 %), підвищення рівня АСТ (2,3 %).

У таблиці побічні реакції перераховано за класами систем та органів за класифікацією MеdDRA. У кожній групі побічні реакції наведено в порядку зменшення тяжкості.

Системи органів=

Часто

(≥ 1/1= 00, < 1/10)

Нечасто

(≥ 1/1= 000, < 1/100)

Рідко

(≥ 1/10000, < 1/1000)<= o:p>

Частота невідома

(частоту не можна оцінити за наявними даними)

З боку крові та лімфатичної системи<= /o:p>

лейкопенія, нейтропенія, анемія

панцитопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія, гіпоальбумінемія

гемолітична анемія, гемоліз

(див. розділ «Особливості застосування»)<= o:p>

дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові

З боку імунної системи<= /p>

=

анафілактична/

анафілактоїдна реакція (див. розділ «Особ= ливості застосування»), підвищена чутливість

=

анафілактичний/ анафілактоїдний шок (див. розділ «Особливості застосування»)

З боку ендокринної системи

=

гіпергідроз

=

=

З боку обміну реч= овин та харчування

гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія

гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіпофосфате= мія, анорексія

=

=

З боку психіки

=

безсоння, тривожність, сплутаність свідом= ості

=

=

З боку нервової системи

головний біль

сонливість, тремор, запаморочення, дисгев= зія

=

=

З боку серця=

=

тахікардія, відчуття серцебиття, брадикар= дія,

=

=

З боку судинної системи

флебіт=

артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпер= тензія, припливи крові

=

шок

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

=

задишка

=

=

З боку шлунково-к= ишкової системи

нудота, блювання, діарея, біль у животі

диспепсія, запор

=

=

З боку гепатобіліарної системи

підвищений рівень= ЛФ, АСТ, АЛТ, білірубіну сироватки крові (зокрема гіпербілірубінемія), поруше= ння показників функції печінки

печінкова недостатність (див. розділ «Особливості застосування»), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, жовтяниця, холестаз, збільшення печінки, гепатит

=

гепатоцелюлярне ураження, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосуван= ня»)

З боку шкіри і підшкірної клітковини

висипання

кропив’янка, свербіж, еритема<= /span>

=

токсичні шкірні в= исипання, мультиформна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Особливості застосування»)=

З боку нирок та с= ечовидільної системи

=

підвищення рівня креатиніну, сечовини у сироватці крові, загострення ниркової недостатності

=

порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»), гостра ниркова недостатні= сть

Загальні розлади та місцеві реакції<= /o:p>

гіпертермія, озно= б

тромбоз у місці ін’єкції, запалення місця= введення, біль у місці ін’єкції, периферичний набряк

=

=

Дослідження<= /o:p>

=

підвищений рівень= лактатдегідрогенази в сироватці крові

=

=

Опис окр= емих побічних реакцій

Можливі симптоми, подібні до алергічних. У клінічних дослідженнях повідомлялося про такі симптоми, як висипання й озноб. Більшість із них були легкого або помірного ступеня і не вимагали припинення лікування. Нечасто були повідомлення про с= ерйозні реакції під час терапії мікафунгіном (наприклад, анафілактоїдна реакція 0,2= %, 6/3028), вони спостерігалися тільки у пацієнтів зі серйозними супутніми захворюваннями (наприклад, прогресуючий СНІД, злоякісні пухлини), які потре= бували одночасного застосування великої кількості лікарських засобів.

Побічні реакції, пов’язані з печінкою. Загальна частота побічних реакцій з боку печінки у пацієнтів, які лікувалися мікафунгіном, у клінічних дослідженнях становила = 8,6 % (260/3028). Більшість цих побічних реакцій були легкого та помірного ступен= я. Найчастішими побічними реакціями були підвищення рівнів ЛФ (2,7 %), АСТ (2,= 3 %), АЛТ (2,0 %), білірубіну крові (1,6 %) та порушення показників функції печін= ки (1,5 %). Лише кілька пацієнтів (1,1 %; 0,4 % – серйозні побічні реакції) припинили лікування через побічні реакції з боку печінки. Випадки серйозної печінкової дисфункції траплялися нечасто (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції = на місці ін’єкції. Жодна з побічних реакцій на місці введення не обмежувала лікування.

Діти.

Частота виникнення деяких побічних реакцій (наведе= них нижче) у дітей була вищою, ніж у дорослих. Крім того, у дітей віком до 1 ро= ку збільшення рівнів AЛT, AСT і ЛФ виявлялося у 2 рази частіше, ніж у дітей старшого віку (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш імовірною причиною цих відмінностей були різні попередні умови порівняно з дорослими = або старшими дітьми, які спостерігалися у клінічних дослідженнях. На момент дослідження частка дітей з нейтропенією була в кілька разів вище, ніж дорос= лих пацієнтів (40,2 % і 7,3 % відповідно), а також з алогенними HSCT (29,4 % і 13,4 % відповідно) і гематологічними злоякісними пухлин= ами (29,1 % і 8,7 % відповідно).

З боку к= рові та лімфатичної системи: часто – тромбоцитопенія.

З боку с= ерця: часто – тахікардія.<= /span>

З боку с= удинної системи: часто –= гіпертензія, гіпотензія.

З боку гепатобіліарної системи: часто – гіпербілірубінемія, збільшення печінки.

З боку н= ирок та сечовидільної системи: часто – гостра ниркова недостатність, підвищення рівня сечовини у крові.

Повідомлення про підозрювані поб= ічні реакції

Дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє безперервно відстежувати баланс користі та ризиків щодо лікарського засобу. Медичні працівники мають повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції.<= /o:p>

Термін придатності. 3 рок= и.

Ум= ови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Відновлений концентрат у флаконі

Хімічна та фізична стабільність при застосуванні б= ула продемонстрована протягом 48 годин при температурі 25 °С при розведенні 0,9 % (9 мг/мл) розчином натрію хлориду або 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози.

Розведений розчин для інфузій

Хімічна та фізична стабільність при застосуванні б= ула продемонстрована протягом 96 годин при температурі 25 °C при захисті від св= ітла та при розведенні 0,9 % (9 мг/мл) розчином натрію хлориду або 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози.

З мікробіологічної точки зору відновлений концентрат та розведений розчин слід використати негайно. Якщо не використати негайно,= час і умови зберігання перед використанням є відповідальністю користувача і не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, якщо тільки приготування розчину не проходить у контрольованих асептичних умовах.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Лікарський засіб не слід змішувати разом з іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб застосування= та дози».

Уп= аковка. По= 1 флакону у картонній коробці.

Ка= тегорія відпуску. За рецептом.=

Виробник. Меркле ГмбХ.=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Граф-Арко 3, 89079 Ульм, Німеччина.

=	Мікафунгін	Ліпосомальний амфотерицин В	% різниця [95 %= CI]
N	n (%)	N	n (%)	=
Дорослі пацієнти
Загальний успіх лікування	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1[-5,9, 6,1]†
Загальний успіх лікування за нейтропенічним статусом
Нейтропенія на початковому рівні	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7[-5,3, 6,7]‡
Нейтропенія на початковому рівні відсутня=	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Діти
Загальний успіх лікування	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7[-17,3, 11,9]= ‡
Діти віком < 2 років	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Недоношені діти	10	7 (70,0)	9	6(66,7)
Новонароджені (віком від 0 днів до <&n= bsp;4 тижнів)	7	7 (100)	5	4 (80)=
Діти віком від 2 = до 15 років	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Дорослі та діти, загальний успіх лікування = за видами Candida
Candida albicans<= /span>	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)	=
Не albicans види: всі	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
С= . tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
С= . parapsilosis<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:SimSun;mso-fareast-language:RU'>	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
С= . krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

Показання	Маса тіла > 40 кг	Маса тіла < 40 кг
Лікування інвазивного кандидозу	100 мг/добу*	2 мг/кг/добу*
Лікування кандидозу стравоходу	150 мг/добу	3 мг/кг/добу
Профілактика інфікування збудником Candida	50 мг/добу	1 мг/кг/добу

Показання=	Маса тіла > 40 кг	Маса тіла < 40 кг
Лікування інвазивного кандидозу	100 мг/добу*	2 мг/кг/добу*
Профілактика кандидозу	50 мг/добу	1 мг/кг/добу

Показання	Дози
Лікування інвазивного кандидозу	4–10 мг/кг/добу*
Профілактика кандидозу	2 мг/кг/добу

Доза (мг)	Флакон лікарського засобу Мікафунгін-Тева, = призначений для застосування (мг/флакон)	Об’єм розчину хлориду натрію (0,9 %) а= бо глюкози (5 %), що додається у флакон	Об’єм (концентрація) відновленого порошку	Стандартна інфузія (додана до 100 мл),= концентрація готового розчину
50	1 × 50	5 мл<= /span>	приблизно 5 мл (10 мг/мл)	0,5 мг/мл
100	1 × 100	5 мл =	приблизно 5 мл (20 мг/мл)	1 мг/мл
150	1 × 100 + 1 × 50	5 мл<= /span>	приблизно 10 мл<= o:p>	1,5 мг/мл
200 <= /span>	2 × 100	5 мл<= /span>	приблизно 10 мл<= o:p>	2 мг/мл

Системи органів=	Часто (≥ 1/1= 00, < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1= 000, < 1/100)	Рідко (≥ 1/10000, < 1/1000)<= o:p>	Частота невідома (частоту не можна оцінити за наявними даними)
З боку крові та лімфатичної системи<= /o:p>	лейкопенія, нейтропенія, анемія	панцитопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія, гіпоальбумінемія	гемолітична анемія, гемоліз (див. розділ «Особливості застосування»)<= o:p>	дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові
З боку імунної системи<= /p>	=	анафілактична/ анафілактоїдна реакція (див. розділ «Особ= ливості застосування»), підвищена чутливість	=	анафілактичний/ анафілактоїдний шок (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку ендокринної системи	=	гіпергідроз	=	=
З боку обміну реч= овин та харчування	гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія	гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіпофосфате= мія, анорексія	=	=
З боку психіки	=	безсоння, тривожність, сплутаність свідом= ості	=	=
З боку нервової системи	головний біль	сонливість, тремор, запаморочення, дисгев= зія	=	=
З боку серця=	=	тахікардія, відчуття серцебиття, брадикар= дія,	=	=
З боку судинної системи	флебіт=	артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпер= тензія, припливи крові	=	шок
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	=	задишка	=	=
З боку шлунково-к= ишкової системи	нудота, блювання, діарея, біль у животі	диспепсія, запор	=	=
З боку гепатобіліарної системи	підвищений рівень= ЛФ, АСТ, АЛТ, білірубіну сироватки крові (зокрема гіпербілірубінемія), поруше= ння показників функції печінки	печінкова недостатність (див. розділ «Особливості застосування»), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, жовтяниця, холестаз, збільшення печінки, гепатит	=	гепатоцелюлярне ураження, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосуван= ня»)
З боку шкіри і підшкірної клітковини	висипання	кропив’янка, свербіж, еритема<= /span>	=	токсичні шкірні в= исипання, мультиформна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Особливості застосування»)=
З боку нирок та с= ечовидільної системи	=	підвищення рівня креатиніну, сечовини у сироватці крові, загострення ниркової недостатності	=	порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»), гостра ниркова недостатні= сть
Загальні розлади та місцеві реакції<= /o:p>	гіпертермія, озно= б	тромбоз у місці ін’єкції, запалення місця= введення, біль у місці ін’єкції, периферичний набряк	=	=
Дослідження<= /o:p>	=	підвищений рівень= лактатдегідрогенази в сироватці крові	=	=