MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D5A9B6.C0483F80" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D5A9B6.C0483F80 Content-Location: file:///C:/68141670/UA177690101_FD20.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

&= #1056;ОЗУВАСТАТИ= ;Н

(ROSUVASTAT= IN)

 

Склад:

діюча речовина: розуk= 4;астатин;

1 таблетка містить розувастатl= 0;ну кальцію 10,4 мг або 20,8 мг, що відповідає 10 мг або 20 мг розувастатl= 0;ну;

допоміжні речовини: кальцію цитрат, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, гідроксипр&#= 1086;пілцелюлоз= а, маніт, лактоза без = 74;одна, кросповідоl= 5;, магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт п = 86;лівінілови&#= 1081;, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, тартр= 072;зин (E 102), спеціальниl= 1; червоний АС (E 129), жовтий захі = 76; FCF (<= span style=3D'mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:UK'>E 110), індигокармo= 0;н (E 132).

 

Лікарс&#= 1100;ка форма. Таб= 083;етки, вкриті плівковою оболонкою.

Основн&#= 1110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таб= ;летки по 10 мг: рожеві двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, круглої форми;

таб= ;летки по 20 мг: рожеві овальні дво = 86;пуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з рискою на одній сторо = 85;і.

 

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група.

Гіполі&#= 1087;ідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази. Код АТХ С10А А07.<= /o:p>

 

Фар&= #1084;акологічні властивостo= 0;.=

Фармакоди&#= 1085;аміка.

&= #1052;еханізм дії.

Розуваста = 90;ин − це селективниl= 1; та конкурен = 90;ний інгібітор ГМГ-КоА-реду= 082;тази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-ме= тилглутариl= 3; кофермент А на мевалона = 90;, попередник холестеринm= 1;. Основним місцем дії розувастатl= 0;ну є печінка, орган-мішен = 00; для зменшення рівнів холестеринm= 1;.

Розуваста = 90;ин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, пос= 080;люючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДН = 65;, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛП = 44;НЩ та ЛПНЩ.

&= #1060;армакодина= ;мічна дія.

Розуваста = 90;ин знижує підвищений рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ, загального холестеринm= 1; та тригліцериk= 6;ів і підвищує рівні холестеринm= 1; ЛПВЩ. Він також зменшує рів = 85;і апоВ,         =        ХС-н&= #1077;ЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рі = 74;ень апоА-І (таблиця 1). Роз= ;увастатин також зменшує співвідношk= 7;ння ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛП&#= 1042;Щ, загального         =  ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-&#= 1051;ПВЩ та апоВ/апоА-&#= 1030;.

 

Відпо= ;відь на дозу у пацієнтів і = 79; первинною гіперхолесm= 0;еринемією типу IIa та IІb

(відкl= 6;ригована середня відсоткова зміна порів = 85;яно з початкови = 84;им рівнем)

Табли= ;ця 1

 

Доза

N

ХС-ЛПНЩ

Загальний ХС

ХС-ЛПВЩ

ТГ

ХС-неЛПВЩ

апоВ

апоA-I

Пл= 072;цебо

1= 3

-7

-5

3

-= 3

-7

-3

0

5

1= 7

-45

-33

13

-= 35

-44

-38

4

10

1= 7

-52

-36

14

-= 10

-48

-42

4

20

1= 7

-55

-40

8

-= 23

-51

-46

5

40

1= 8

-63

-46

10

-= 28

-60

-54

0

 

Терапевти = 95;ний ефект досягаєтьсn= 3; протягом 1 тижня після початку застосуванl= 5;я препарату, 90 % максимальнl= 6;го ефекту – через 2 тижні. Максимальнl= 0;й ефект зазвичай досягаєтьсn= 3; через 4 тижні та триває надалі.

&= #1050;лінічна ефективнісm= 0;ь.

Розуваста = 90;ин ефективний = 91; лікуванні дорослих із гіперхолесm= 0;еринемією – із гіпертриглo= 0;церидемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як пацієнти = 079; діабетом аб = 86; із сімейною гіперхолесm= 0;еринемією.

= 047;а об’єднанимl= 0; даними досліджень розувастатl= 0;н ефективно знижує рівн = 10; холестеринm= 1; у більшості пацієнтів і = 79; гіперхолесm= 0;еринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень         ХС-ЛПН= ;Щ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових зн = 72;чень, встановленl= 0;х визнаним керівництвl= 6;м Європейськl= 6;го товариства атеросклерl= 6;зу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів= ;, які приймаю = 90;ь розувастатl= 0;н у дозі 10 мг, вдається досягти нормативниm= 3; цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

= 057;приятливий вплив розувастатl= 0;ну у пацієнтів із гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією на показник = 80; ліпідів та д= 086;сягнення цільових рівнів відзначаєтn= 0;ся при  дозах від 20 до 80 мг. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування)              =  ХС-ЛПНЩ знижується на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягн = 91;то нормативниm= 3; рівнів           ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л= ).

= 059; загальній популяції пацієнтів і = 79; гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією при прийомі розувастатl= 0;ну у дозах 20–40 мг рівень ХС-ЛПНЩ знижується = 74; середньому на          22 %.=

= 057;постерігає&= #1090;ься адитивний ефект розув = 72;статину щодо зниження рівня тригліцериk= 6;ів при застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з фенофібра = 90;ом та щодо підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при з&#= 1072;стосуванні у комбінаці = 11; з ніацином (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діти.

= 047;а даними досліджень = 91; пацієнтів віком 10–17 років рівень ХС-ЛПНЩ змен= 096;ився на 38,3 %, 44,6 % та 50 % відповідно = 91; групах прийому розувастатl= 0;ну в дозі 5 мг, 10 мг та 20 мг порівн= яно з 0,7 % у групі плацебо.

= 055;ри прийомі 20 мг розувастатl= 0;ну 1 раз на добу у 40,5 % пацієнтів вдається досягти ціл = 00;ового рівня ХС-ЛПН= 065; менше 2,8 ммоль/л.

= 053;е було виявлено жодного впливу на ріст, масу, ІМТ або статеве дозрівання (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Досвід клінічного дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я дітям та підліткам обмежений, і довготриваl= 3;і ефекти розувастатl= 0;ну (> 1 року) на статеве дозрівання невідомі.

Фарма = 82;окінетика.<= span lang=3DRU style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

&= #1042;смоктуванн= ;я.

Максималь = 85;а концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну у плазмі кро= 074;і дося= ;гається приблизно через 5 годин після перор = 72;льного застосуванl= 5;я. Абсолютна б = 10;одоступніс&#= 1090;ь становить приблизно     20 %.

&= #1056;озподіл.<= /i>

Розуваста = 90;ин значним чином захоплюєтьl= 9;я печінкою, як= 072; є основним місцем синтезу хол = 77;стерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розпо = 76;ілу розувастатl= 0;ну становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатl= 0;ну зв’язуєтьсn= 3; з білками пл= 072;зми крові, переважно з альбуміном.

&= #1052;етаболізм.=

Розуваста = 90;ин зазнає незначного метаболізмm= 1; (приблизно 10 %). Дослідженнn= 3; метаболізмm= 1; in<= /span> = vit= ro із використанl= 5;ям гепатоцитіk= 4; людини свідчать, що розувастатl= 0;н є слабким субстратом для метабол = 10;зму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментl= 6;м є CYP2C9, дещо менш&#= 1091; роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначенимl= 0; метаболітаl= 4;и є N-десметило&#= 1074;ий та лактоновий метаболіти. N-десметил-ме&#= 1090;аболіт приблизно н = 72; 50 % менш активний, ні= 078; розувастатl= 0;н, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатl= 0;н припадає більше 90 % активності циркулюючоk= 5;о інгібітора ГМГ-КоА-реду= 082;тази.

&= #1042;иведення.<= /span>

Приблизно 90 % дози розувастатl= 0;ну виводиться = 91; незміненомm= 1; стані з кало= 084; (разом всмоктана т = 72; невсмоктанk= 2; діюча речовина), решта виводиться = 10;з сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Періо= 076; напіввиведk= 7;ння із плазми крові становит= 100; приблизно 19 годин і не збільшуєтьl= 9;я при підвище = 85;ні дози. Середн= 108; геометричнk= 7; значення кл = 10;ренсу препарату і = 79; плазми кров = 10; становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації –      21,7 %). Я&= #1082; і в інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= ктази, печінкове захоплення розувастатl= 0;ну відбуваєтьl= 9;я з участю мембранногl= 6; транспортеl= 8;а OATP-C, який відіграє важливу рол = 00; у печінковій елімінації розувастатl= 0;ну.

&= #1051;інійність.

Системна експозиція розувастатl= 0;ну збільшуєтьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі. При багаторазоk= 4;ому щоденному застосуванl= 5;і параметри фармакокінk= 7;тики не змінюються.

&= #1054;собливі групи пацієнтів.=

&= #1042;ік та стать.

Не спостерігаl= 3;ося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінk= 7;тику розувастатl= 0;ну у дорослих. Фармакокінk= 7;тика розувастатl= 0;ну у дітей та підлітків і = 79; гетерозигоm= 0;ною сімейною гі = 87;ерхолестер&#= 1080;немією подібна до фармакокінk= 7;тики у дорослих добровольцo= 0;в (див. розділ «Діти»).

&= #1056;аса.

Досліджен = 85;я фармакокінk= 7;тики виявили, що у пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси (японців, кит&#= 1072;йців, філіппінціk= 4;, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та= Cmax приблизно вдвічі вищі, ні&#= 1078; у європейці = 74;; у індійців медіанні значення AUC та= Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоіднl= 6;ї та негроїдної рас.

&= #1055;орушення функції нир = 86;к.

У дослідженнo= 0; у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацo= 0;й розувастатl= 0;ну або N-десметил-&#= 1084;етаболіту в осіб зі слабкою а= ;бо помірною недостатніl= 9;тю відзначено не було. У пацієнтів і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; функції нирок (кліре= 085;с креатиніну <= 30 мл/хв) плазмові концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну були в 3 рази, а рівні   N-десметил-&#= 1084;етаболіту – в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольцo= 0;в. Рівноважні плазмові концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну у пацієнтів, які перебуваютn= 0; на гемодіал = 10;зі, були приблизно н = 72; 50 % вищими, ніж = 91; здорових добровольцo= 0;в.

&= #1055;орушення функції печінки.

У дослідженнo= 0; пацієнтів і = 79; різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підви = 97;еної експозиції розувастатl= 0;ну не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався = 91;   7 аб&= #1086; менше балів за шкалою Чайлда–П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда–П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів і = 79; меншими бал = 72;ми. Досвід застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну пацієнтам, стан яких оцінюється = 91; більше ніж 9 балів за шкалою Чайл = 76;а–П’ю, відсутній.

Г&#= 1077;нетичний поліморфізl= 4;.

= Розподіл інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, в тому числі розувастатl= 0;ну, відбуваєтьl= 9;я за участю транспортнl= 0;х білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів і = 79; генетичним поліморфізl= 4;ом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатl= 0;ну. При окремих формах полі = 84;орфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатl= 0;ну (AUC) підвищена порівняно і = 79; генотипами SLCO= 1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипуваl= 5;ня у клінічній практиці не передбаченk= 7;, але пацієнт = 72;м із таким поліморфізl= 4;ом рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти меншу добов = 91; дозу розува = 89;татину.

Діти. <= /span>

Фарм = 72;кокінетичн&#= 1110; параметри у дітей із гет= 077;розиготною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією віком від 10 до= 17 років повністю не визначені. Невелике дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики розувастатl= 0;ну (у формі таблеток) за участю пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції = 91; дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що &#= 1079;начних відхилень пропорційнl= 6; = 76;о дl= 6;з не очікується.

 

 

Клі&= #1085;ічні характерисm= 0;ики.<= /span>

Пl= 6;казання.<= /b>

&= #1051;ікування гіперхолесm= 0;еринемії.

Доросl= 3;им, підліткам т = 72; дітям віком від 10 років із первинною гіперхолесm= 0;еринемією (типу ІІа, в тому числі і= 079; гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією) або змішано = 02; дисліпідемo= 0;єю (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотрим = 72;ння дієти та застосуванl= 5;я інших немедикамеl= 5;тозних засобів (наприклад фізичних вп = 88;ав, зниження маси тіла) є недостатніl= 4;.

При гомозиготнo= 0;й сімейній гіперхолесm= 0;еринемії як доповнен = 85;я до дієти та до = 10;нших ліпідознижm= 1;вальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПН = 65;) або у випадках, коли таке лікування є = 085;едоречним.

&= #1055;рофілактик= ;а серцево-суд = 80;нних порушень.

Запобіганl= 5;я значним серцево-суд = 80;нним порушенням = 91; пацієнтів, яким, за оцін&#= 1082;ами, загрожує високий ризик першого вип = 72;дку серцево-суд = 80;нного порушення, я= 082; доповнення до корекції інших факторів ризику.

 

Пl= 8;отипоказан= 085;я.

Розувастаm= 0;ин протипоказk= 2;ний:

–паці = 08;нтам із підвищеною чутливістю до розуваст = 72;тину або до будь-я&#= 1082;ої із допоміжних речовин препарату;=

–паці = 08;нтам із активним захворюванl= 5;ям печінки, у тому числі стійкими підвищенняl= 4;и сироватковl= 0;х трансамінаk= 9; невідомої етіології т = 72; будь-якими підвищенняl= 4;и трансамінаk= 9; у сироватці крові, що втричі перевищуютn= 0; верхню межу норми (ВМН);

–паці = 08;нтам із тяжким порушенням функції нирок (кліре= 085;сом креатиніну <= 30 мл/хв);

–паці = 08;нтам із міопатіє = 02;;

–паці = 08;нтам, які одночасно отримують циклоспориl= 5;;

–у період вагітності = 72;бо годування груддю, а також жінка = 84; репродуктиk= 4;ного віку, які не застосовуюm= 0;ь належні засоби конт = 88;ацепції.

Доза 40 мk= 5; протипоказk= 2;на пацієнтам з = 10; схильністю до міопатії/ра = 73;доміолізу.

До факторів такого ризику належать:

–помі = 88;не порушення функції нирок (кліренс кре= 072;тиніну < 60 мл/хв);

–гіпо = 90;иреоз;

–наяв = 85;ість в особистом = 91; або родинному анамнезі спадкових м’n= 3;зових захворюванn= 0;;

–наяв = 85;ість в анамнезі міотоксичнl= 6;сті на тлі застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази або фібраті = 74;;

–злов = 78;ивання алкоголем;=

–ситу = 72;ції, що можуть призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї препарату в = 087;лазмі крові;

–нале = 78;ність до монголої = 76;ної раси;

–супу = 90;нє застосуванl= 5;я фібратів (ди= 074;. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Впл&= #1080;в супутніх пр = 77;паратів на розувастатl= 0;н.

Інгібітори транспортнl= 0;х білків.

Розувастаm= 0;ин є субстрато = 84; деяких транспортнl= 0;х білків, у тому числі печінковогl= 6; транспортеl= 8;а захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортеl= 8;а BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну із лікарськимl= 0; засобами, що пригнічуютn= 0; ці транспортнo= 0; білки, може призводити до підвищення концентрацo= 0;й розувастатl= 0;ну в плазмі крові та збі= 083;ьшення ризику міопатії (див. = ;розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Циклоспор&#= 1080;н.

У період супутнього застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та циклоспориl= 5;у значення AUC розувастатl= 0;ну були в середньому приблизно у 7 разів вищим = 80;, ніж ті, які спостерігаl= 3;ися у здорових добровольцo= 0;в (див. таблицю 2= ). Розувастат&#= 1080;н протипоказk= 2;ний пацієнтам, які одночасно о = 90;римують циклоспориl= 5; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Супутнє застосуванl= 5;я не впливало на концентр = 72;ції циклоспориl= 5;у в плазмі крові.

Інгібітор&#= 1080; протеази.

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; протеази мо = 78;е значно збільшуватl= 0; експозицію розувастатl= 0;ну (див. таблицю 2= ). Наприклад, у дослідженнo= 0; фармакокінk= 7;тики одночасне застосуванl= 5;я 10 мг розувастатl= 0;ну та комбінованl= 6;го лікарськогl= 6; засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавірm= 1;/100 мг ритонавіру), у здорових добровольцo= 0;в супроводжуk= 4;алося підвищенняl= 4; AUC та Cmax розувастатl= 0;ну приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та деяких комбінацій інгібіторіk= 4; протеази можливе після ретел = 00;ного обміркуванl= 5;я корекції дози розува = 89;татину, виходячи із очікуваногl= 6; зростання експозиції розувастатl= 0;ну (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гемфібрози= ;л та інші ліпідознижm= 1;вальні засоби.

Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та гемфіброзиl= 3;у призводило до зростанн = 03; AUC та Cmax розувастатl= 0;ну в 2 рази (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Виходячи із даних спеціальниm= 3; досліджень, фармакокінk= 7;тично значущої взаємодії з фенофібратl= 6;м не очікується, однак, можлива фармакодинk= 2;мічна взаємодія. Гемфіброзиl= 3;, фенофібрат, інші фібрат = 80; та ліпідознижm= 1;вальні дози (≥ 1 г/добу= ;) ніацину (нікотиново = 11; кислоти) збі= 083;ьшують ризик міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спри = 95;иняти міопатію, якщо їх застосов = 91;вати окремо. Доза 40 мг протипоказk= 2;на при супутнь = 86;му застосуванl= 5;і фібратів (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб.

Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнта = 84; із гіперхол = 77;стеринеміє&#= 1102; призводило до зростанн = 03; AUC розувастатl= 0;ну в 1,2 раза (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинk= 2;мічної взаємодії між розувас = 90;атином та езетимібом, що може призвести д = 86; небажаних явищ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Антацидні препарати.

Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну із суспензіямl= 0; ан= 090;ацидів, що містять гідроксид алюмінію аб = 86; магнію, знижувало концентрацo= 0;ї розувастатl= 0;ну в плазмі крові приблизно н = 72;   50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застос = 91;вання антацидних засобів через 2 години післ = 03; розуваста&#= 1090;ину. Клінічну= ; значущість цієї взаємодії н = 77; вивчали= ;.

Еритроміци= ;н.

Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та еритромі = 94;ину знижувало AUC розувастатl= 0;ну на 20 %, а Cmax – на 30 %. Ц&#= 1103; взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтl= 0;кою кишечнику внаслідок д = 10;ї еритроміциl= 5;у.

Ферменти цитохрому Р450.=

Рез= 091;льтати досліджень in vitro та in vivo свідч= ать, що розувастатl= 0;н = 85;е інгібує і не стимулює ізоферментl= 0; цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатl= 0;н є слабким субстратом цих ізоферментo= 0;в. Таким чином, взаємодії з лікарськимl= 0; засобами в результаті метаболізмm= 1;, опосередкоk= 4;аного Р450, не очікуєт= ;ься. Не спостерігаl= 3;ося клінічно значущих взаємодій між розувастатl= 0;ном та флуконаз = 86;лом (інгібіторо = 84; CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазоl= 3;ом (інгібіторо = 84; CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагают = 00; корекції дози розува = 89;татину.

При необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну з іншими лікарськимl= 0; засобами, здатними пі = 76;вищувати його експозицію, дозу розувастатl= 0;ну потрібно скоригуватl= 0;. Якщо очікується, що експозиція розувастатl= 0;ну (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну слід почина = 90;и з дози 5 мг 1 раk= 9; на добу. Максимальнm= 1; добову дозу розувастатl= 0;ну слід скоригуватl= 0; таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатl= 0;ну не перевищу = 74;ала експозицію, що відзначаєтn= 0;ся при прийомі дози 40 мг/добу без застосуванl= 5;я лікарських засобів, що взаємодіютn= 0; із препаратом; наприклад, при застосуванl= 5;і з гемфіброзиl= 3;ом доза розува = 89;татину становитимk= 7; 20 мг (збільшення експозиції = 74; 1,9 раза), при застосуванl= 5;і із комбінацієn= 2; ритонавір/а = 90;азанавір – 10 мг (збільшення = 074; 3,1 раза), при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з циклоспор = 80;ном – 5 мг (збільшення = 074; 7,1 раза).

 

 

 

 

Впли&= #1074; супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатl= 0;ну

(AUC; в порядку зменшення величини) за опубліковаl= 5;ими даними клінічних досліджень=

Табл&= #1080;ця 2

Реk= 8;им дозування лікарськог= 086; засобу, що вз= аємодіє

Режим дозу= 074;ання розувастат= 080;ну

Зміни AUC розувастат= 080;ну*

Ци = 82;лоспорин від 75 мг двічo= 0; на добу до 200 м= 075; двічі на добу, 6 місяців

10 мг = 1 ра= 079; на добу, 10 дні = 74;

↑ 7,1 раза=

Ат = 72;занавір 300 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг 1 раз на добу, 8 днів

10 мг, одноразова дозk= 2;

↑ 3,1 раза=

Си = 84;епривір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів

10 мг, одноразова дозk= 2;

↑ 2,8 раза

Ло = 87;інавір 400 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг двічі на добу, 17 днів<= /span>

20 мг = 1 ра= 079; на добу, 7 дніk= 4;

↑ 2,1 раза=

Кл = 86;підогрель 300 мг навантажув= 072;льна доза, підтри&= #1084;уюча доза 75 мг протягом 24 годин

20 мг,= 1 ра= 079; на добу

↑ 2 рази

Ге = 84;фіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів

80 мг, од = 85;оразова доза

↑ 1,9 раза=

Ел = 90;ромбопаг 75 мг= 1 ра= 079; на добу, 5 дніk= 4;

10 мг, одноразова дозk= 2;

↑ 1,6 раза=

Да = 88;унавір 600 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг двічі на добу, 7 днів

10 мг = 1 ра= 079; на добу, 7 дні= в

↑ 1,5 раза=

Ти = 87;ранавір 500 мг/ритонаві&#= 1088; 200 мг двічі на добу, 11 днів<= /span>

10 мг, одноразова дозk= 2;

↑ 1,4 раза=

Др = 86;недарон 400 мг двічі на добу

Невідомо

↑ 1,4 раза=

Іт = 88;аконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів

10 мг, одноразова дозk= 2;

↑ 1,4 раза **

Ез = 77;тиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів

10 мг = 1 ра= 079; на добу, 14 дні = 74;

↑ 1,2 раза **

Фо = 79;ампренавір 700 мг/ритонаві&#= 1088; 100 мг двічі на = 076;обу, 8 днів

10 мг, одноразова дозk= 2;

↔=

Алеглітаза= ;р 0,3 мг, 7 днів

40 мг, 7 днів

↔=

Си = 83;імарин 140 мг тричі на добу, 5 днів

10 мг, одноразова дозk= 2;

↔=

Фе = 85;офібрат 67 мг тричі на добу, 7 днів

10 мг, 7 днів

↔=

Ри = 92;ампін 450 мг один раз на добу, 7 дніk= 4;

20 мг, одноразова дозk= 2;

↔=

Ке = 90;оконазол 200 мг двічі на добу, 7 днів

80 мг, одноразова дозk= 2;

↔=

Фл = 91;коназол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів

80 мг, од = 85;оразова доза

↔=

Ер = 80;троміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів

80 мг, одноразова дозk= 2;

↓ 20 %

Ба = 81;калін 50 мг тричі на добу, 14 днів<= /span>

20 мг, одноразова дозk= 2;

↓ 47 %

* Дані, представлеl= 5;і як зміна в х разів, являю= 090;ь собою співвідношk= 7;ння між застосуванl= 5;ям розувастатl= 0;ну у комбінаці = 11; та окремо. Дані, представлеl= 5;і у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну окремо.

Збіл = 00;шення позначено значком ↑, відсутністn= 0; змін ↔, зменшення – ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатl= 0;ну, у таблиці подано найбільш значуще співвідношk= 7;ння.

Впл&= #1080;в розувастатl= 0;ну на супутні лікарські засоби.

Антагоніст= ;и вітаміну К.

Як і щодо інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, на початку застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну або при підвищенні = 81;ого дози у пацієнтів, які одночасно застосовуюm= 0;ь антагоністl= 0; вітаміну К (наприклад варфарин аб = 86; інший кумариновиl= 1; антикоагулn= 3;нт), можливе підвищення = 84;іжнародног&#= 1086; нормалізовk= 2;ного співвідношk= 7;ння (МНС). Припинення застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну або зменшення його дози може призвести д = 86; зниження МН = 57;. У таких випадках бажаний належний моніторинг = 52;НС.

Пероральні контрацептl= 0;ви/гормоноз&#= 1072;місна терапія (ГЗТ).

Одночасне застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну та пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів призводило до підвищення AUC етинілестрk= 2;діолу та норгестрелm= 1; на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення плазмових р = 10;внів крові слід враховуватl= 0; при підборі = 076;ози пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів. = 44;аних щодо фармакокінk= 7;тики препаратів = 91; пацієнтів, які одночасно застосовуюm= 0;ь розувас= 090;атин та ГЗТ, немає, тому не можн= 072; виключати подібного ефекту. Однак комбінацію широко застосовувk= 2;ли жінкам у рамках клінічних досліджень = 10; вона переносил&#= 1072;ся добре.

Інші лікарські засоби.

Диг&= #1086;ксин.

За даними спеціальниm= 3; досліджень клінічно значущої взаємодії і = 79; дигоксином не очікуєть = 89;я.

Лоп&= #1110;навір/ритоl= 5;авір.

У фармакологo= 0;чному дослідженнo= 0; супутнє зас = 90;осування розувастатl= 0;ну та комбінованl= 6;го препарату, щ= 086; містив два і= 085;гібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонаві = 88; 100 мг), у здорових добровольцo= 0;в асоціювалоl= 9;я з приблизно дворазовим та п’ятираз = 86;вим збільшенняl= 4; показників рівноважноk= 5;о AUC(0-24) та Сmах для розувастатl= 0;ну відповідно. Взаємодію мі= ;ж розувастатl= 0;ном та іншими інгібітораl= 4;и протеази не вивчали.

Фузидієва кислота.

Дослідженl= 5;я взаємодії розувастатl= 0;ну = 110; фузидієвої кислоти не проводили. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліk= 9;, підви= ;щується при одночасному засто= ;суванні фузидієв= ої кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємо = 76;ії (будь то фармакодинk= 2;мічний або фармако = 82;інетичний, або і те й інше) поки невідомий. Повідомляли про рабдоміоліk= 9; (включаючи летал= ;ьні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінац = 10;ю.

У разі необхідносm= 0;і лікування фузидієвою кислотою лікування розув= ;астатином слід припинити протягом усього терміну лік = 91;вання фузидієвою кислотою, (див= ;. Також розді = 83; «Особ= ;ивості застосуванl= 5;я»).

 Діт&#= 1080;.

Дослідженl= 5;я взаємодії проводили лише у дорос= 083;их. Ступінь взаємодії у дітей невід = 86;мий.

 

Оl= 9;обливості застосуванl= 5;я.

Впл&= #1080;в на нирки.

Протеїнурo= 0;я, яку виявлен = 86; у результат = 10; аналізу за тест-смужка = 84;и та яка була п&#= 1077;реважно канальцевоk= 5;о походження, спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які лікувалися високими дозами розу = 74;астатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчасm= 0;ою. Протеїнуріn= 3; не була пере= 076;вісником гострої або прогресуючl= 6;ї хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота пов = 10;домлень про серйозн = 10; явища з боку нирок у постмаркетl= 0;нгових дослідженнn= 3;х вища при застосуванl= 5;і дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, у= ; ході спостережеl= 5;ня слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Впл&= #1080;в на скелетну мускулатурm= 1;.

Порушення з боку скелетної мускулатурl= 0;, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліk= 9;, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; розувастат&= #1080;н у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміоліk= 9;у відзначалиl= 9;я при застосуванl= 5;і езетимібу у комбінації = 79; інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази. = 53;е можна виключати можливість фармакодинk= 2;мічної взаємодії (див. розділ <= span lang=3DRU>«Взаємоді&#= 1103; з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2;.

Як і при застос= 091;ванні інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, частота повідомленn= 0; про випадки рабдоміоліk= 9;у, пов’язаногl= 6; із застосуванl= 5;ям розувастатl= 0;ну, у постмаркетl= 0;нговому періоді бул = 72; вищою при дозі 40 мг. Є повідомленl= 5;я про рідкісн = 10; випадки імуноопосеl= 8;едкованої некротизуюm= 5;ої міопатії, що клінічно проявляєтьl= 9;я стійкою проксимальl= 5;ою м’язовою слабкістю і підвищенняl= 4; рівня сироватковl= 6;ї креатинкінk= 2;зи, під час лікування або після пр= 080;пинення лікування статинами, включаючи р = 86;зувастатин. В такому раз= 110; можуть бути необхіднимl= 0; додаткові нейром’язоk= 4;і і серологічнo= 0; дослідженнn= 3;, лікування імуносупреl= 9;ивними препаратамl= 0;.

Рівень креатинкінk= 2;зи.

Рівень креатинкінk= 2;зи (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантаженn= 0; або за наявності можливих альтернатиk= 4;них причин підвищення КК, що можуть ускладнюваm= 0;и   інтерпретk= 2;цію результатіk= 4;. Якщо початкові<= span lang=3DRU> рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердитl= 0; результати. Якщо результати повторного аналізу під = 90;верджують, що п= ;очаткове значен= ;ня КК більше ні= 078; у 5 разів перевищує ВНМ, застосуванl= 5;я препарату починати не слід.

Перед початком лікування.=

Розувастаm= 0;ин, як і решту інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, слід з обережністn= 2; призначати = 87;ацієнтам зі схильністю до міопатії/ра = 73;доміолізу. До факторів такого ризику належать:

–пору = 96;ення функції нирок;

–гіпо = 90;иреоз;

–наяв = 85;ість в особистом = 91; або родинному анамнезі спадкових захворюванn= 0; м’язів;

–наяв = 85;ість в анамнезі міотоксичнl= 6;сті на тлі застосуванl= 5;я інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази або фібраті = 74;;

–злов = 78;ивання алкоголем;=

–вік > 70 років;

–ситуац&= #1110;ї, що можуть призвести д = 86; підвищення рівнів препарату у плазмі кров = 10; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокіl= 5;етика»);

–супу = 90;нє застосуванl= 5;я фібратів.=

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванн = 03;м ризик потрібно оцінювати, порівнюючи = 79; очікуваною користю; також рекомендуєm= 0;ься клінічний моніторинг. Якщо початк = 86;ві рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.

У періо&= #1076; лікування.=

Пацієн&#= 1090;ів слід попросити негайно повідомлятl= 0; про м’язови = 81; біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуn= 2;ться нездужанняl= 4; або гарячко = 02;. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосуванl= 5;я препарату с = 83;ід припинити, якщо рівні К= 050; значно підвищені (> 5 &ti= mes; ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів = 090;яжкі та спричиняютn= 0; щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів т = 72; повернення = 88;івня КК до норми можна поновити терапію роз = 91;вастатином або альтернатиk= 4;ним інгібітороl= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматl= 0;чних пацієнтів немає потре = 73;и. Дуже рідко повідомляли про випадки імуноопосеl= 8;едкованої некротизуюm= 5;ої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатl= 0;ном. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальl= 5;их м’язів та підвищення рівня креатинкінk= 2;зи у сироватці кровo= 0;, що зберігаєтьl= 9;я навіть післ = 03; припинення = 79;астосуванн&#= 1103; статинів.

У клінічних д = 86;слідженнях не було отримано доказів під = 74;ищеного впливу на скелетну мускулатурm= 1; у невеликої кількості пацієнтів, які приймал = 80; розувастат&= #1080;н та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалоl= 9;я у пацієнтів, які приймал = 80; інші інгібі = 90;ори ГМГ-КоА-реду= 082;тази разом із похідними ф = 10;броєвої кислоти, в тому числі гемфіброзиl= 3;ом, циклоспориl= 5;ом, нікотиновоn= 2; кислотою, аз= 086;льними протигрибкl= 6;вими препаратамl= 0;, інгібітора&= #1084;и протеази та макролідниl= 4;и антибіотикk= 2;ми. Гемфіброзиl= 3; підвищує ризик міопатії пр = 80; супутньому застосуванl= 5;і з деякими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази. Тому застосовувk= 2;ти розувастатl= 0;н у комбінаці = 11; із гемфіброзиl= 3;ом не рекоменд = 91;ється. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну у комбінаці = 11; із фібратам = 80; або ніацино = 84; потрібно ретельно зважувати порівняно і = 79; потенційниl= 4;и ризиками, пов’язанимl= 0; із застосув = 72;нням таких комбінацій. Доза 40 мг прот= ипоказана при супутньому застосуванl= 5;і фібратів (ди= 074;. розділи «Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Розува&#= 1089;татин не слід призначати = 86;дночасно з препаратамl= 0; фузидієвої кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидієвою кислотою. Як= 097;о застосуванl= 5;я фузидієвої кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити н = 72; час усього терміну лікування фузидієвою кислотою. Повідомлялl= 0; про рабдоміоліk= 9; (включаючи л= 077;тальні випадки) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидієвої кислоти та статинів (див. розділ «<= /span>Вз = 72;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.»). Пацієнтам слід негайн = 86; звернутися за медичною допомогою, якщо вони відчувають = 84;’язову слабість, бі= 083;ь або слабкіс = 90;ь. Терапію статинами можна відно = 74;лювати через 7 днів після останньої дози фузиді = 08;вої кислоти. У виняткових випадках, коли необхі = 76;не тривале застосуванl= 5;я фузидієвої кислоти, нап= 088;иклад для лікування важких інфекцій, необхіднісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну і фузидієво = 11; кислоти слі = 76; розглядати тільки в кожному конкретномm= 1; випадку і під ретельним медичним наглядом.=

Розува&#= 1089;татин не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; гострими, се= 088;йозними станами, що свідчать пр = 86; міопатію аб = 86; можливість розвитку ниркової недостатноl= 9;ті внаслідок рабдоміоліk= 9;у (таких як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне = 74;тручання, травма, тяжк= 110; метаболічнo= 0;, ендокринні та електрол = 10;тичні розлади або неконтрольl= 6;вані судоми).

Вплив на печінку.

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, розувастатl= 0;н слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам, які зловживаютn= 0; алкоголем та/або мають в анамнезі захворюванl= 5;я печінки.

Рекомендоk= 4;ано перевіряти біохімічні показники функції печ = 10;нки перед початком лікування т = 72; через 3 місяц&#= 1110; потому. Застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну слід припинити або зменшит = 80; дозу, якщо рівень трансамінаk= 9; у сироватці крові= ; більше ніж втричі перевищує верхню межу = 085;орми. Частота пов = 10;домлень про серйозн = 10; явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня транс = 72;міназ печінки) у післяреєстl= 8;аційному періоді бул = 72; більшою при застосуванl= 5;і дози  =      = 40 мг.

У пацієнтів і = 79; вторинною гіперхолесm= 0;еринемією, зумовленою гіпотиреозl= 6;м або нефроти = 95;ним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, пер= 096; ніж починат = 80; терапію розувастатl= 0;ном.

У післяреєстl= 8;аційному періоді зрідка пові = 76;омлялb про летальні аб = 86; нелетальні випадки печ = 10;нкової недостатноl= 9;ті у пацієнтів, які приймал = 80; статини, в тому числі розувастатl= 0;н. Якщо на тлі лікування розуваста&#= 1090;ином розвиваєтьl= 9;я серйозне ураження печінки з клінічною симптоматиl= 2;ою та/або гіпербілірm= 1;бінемією чи жовтяницею, = 089;лід негайно припинити прийом препарату. Якщо інших причин не виявлено, не &#= 1089;лід поновлюватl= 0; лікування р = 86;зувастатин&#= 1086;м.

Рас&= #1072;.

Дослідженl= 5;я фармакокінk= 7;тики свідчать пр = 86; зростання експозиції = 91; пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси приблизно вдвічі порівняно з європейцямl= 0;. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування р = 86;зувастатин&#= 1091; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Протипокаk= 9;ання» та «Фармако = 82;інетика»). Для пацієнтів монго= ;лоїдної  раси початкова доза розува = 89;татину повинна бут = 80; 5 мг. Підвищена концентрацo= 0;я розувастатl= 0;ну у плазмі крові<= span lang=3DRU> була помічена у п= 072;цієнтів мон= голоїдної раси (див.= розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»). Слід взяти д= 086; уваги підви = 97;ену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси, у яких гіперхолесm= 0;еринемія не контролюєтn= 0;ся адекватно д = 86;зами до 20 мг.

Інг&= #1110;бітори протеази.=

Підвищена системна експозиція розувастатl= 0;ну спостерігаl= 3;ася в осіб які застосовувk= 2;ли розувастатl= 0;н супутньо з різними інгібітораl= 4;и протеази у поєднанні і = 79; ритонавіроl= 4;. Слід обміркуватl= 0; як користь від зниженн = 03; рівня ліпідів за допомогою р = 86;зувастатин&#= 1091; у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, та= 082; і можливіст = 00; підвищення концентрацo= 0;й розувастатl= 0;ну у плазмі кро= 074;і на початку терапії та при підвищенні = 76;ози розувастатl= 0;ну у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосуванl= 5;я препарату з інгібітораl= 4;и протеази не рекомендуєm= 0;ься, якщо доза ро= 079;увастатину не скоригованk= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Неп&= #1077;реносиміст= ;ь лактози.

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносиl= 4;ості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-гал = 72;ктозною мальабсорбm= 4;ією не слід застосовувk= 2;ти цей препара = 90;.

Інт&= #1077;рстиціальн= ;а хвороба легень.

Під час застосуванl= 5;я деяких статинів, ос= 086;бливо при тривалому лікуванні, повідомляли про виняткові випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів ціє = 11; хвороби можна віднести задишку, непродуктиk= 4;ний кашель та загальне погіршення стану (стомлювані = 89;ть, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозр = 80; на інтерстиціk= 2;льну хворобу легень застосуванl= 5;я статинів слід припинити.

Цук&= #1088;овий діабет.

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий риз = 80;к розвитку діабету в майбутньомm= 1;, можуть спри = 95;иняти гіперглікеl= 4;ію такого рівн = 03;, при= якому необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, одн= 072;к, перевищує зниження ризику судинних порушень пр = 80; застосуванl= 5;і статинів, і тому вона не має бути підставою для припине = 85;ня терапії статинами. З= 072; пацієнтами групи ризик = 91; (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;) слід встановити як клінічни = 81;, так і біохімічниl= 1; контроль згідно з національнl= 0;ми керівництвk= 2;ми.

У дослідженнo= 0; JUPITER зареєстровk= 2;на загальна частота цукрового діабету станов&#= 1080;ла 2,8 % у пацієнтів, я= 082;і отримували розувастатl= 0;н і 2,3% у плацебо, переважно у пацієнтів з рівне= ;м глюкози натще 5,6-6,9 ммол= 100;/л.

У клінічних дослідженнn= 3;х було показано, що &#= 1088;озувастати= н як монотерапіn= 3; не спричиня = 08; зниження ба = 79;ової концентрацo= 0;ї кортизолу плазми кров = 10; і не впливає на резерв наднирковиm= 3; залоз. Необх= 110;дна обережністn= 0; у разі одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я препаратів розувастатl= 0;ну та інших лікарських засобів, здатних зни = 78;увати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазоl= 3;у, спіронолакm= 0;ону та циметидину.

Діт&= #1080;.

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМ&#= 1058; (індексу мас= 080; тіла) та вторинних характерисm= 0;ик статевого дозрівання за Таннером = 091; дітей віком від 10 до 17 рокі = 74;, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваl= 5;ого лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Досвід клін = 10;чних досліджень застосуванl= 5;я препарату дітям та підліткам обмежений, і довготриваl= 3;і ефекти заст = 86;сування розувастатl= 0;ну (> 1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

У клінічному дослідженнo= 0; у дітей та підлітків, які приймал = 80; розувастатl= 0;н протягом               =     52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів = 087;ісля фізичного н = 72;вантаження або підвищеної фізичної ак = 90;ивності спостерігаl= 3;ися частіше порівняно з = 090;акими у дорослих (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

 

Зас&= #1090;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Розувастаm= 0;ин протипоказk= 2;ний у період вагітності = 72;бо годування груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; використовm= 1;вати належні засоби контрацепцo= 0;ї.

Оскільки холестерин та інші продукти бі = 86;синтезу холестеринm= 1; відіграють істотну рол = 00; у розвитку плода, потенційниl= 1; ризик від пригніченнn= 3; ГМГ-КоА-реду= 082;тази перевищує користь від застосуванl= 5;я препарату у період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктиk= 4;ну функцію обмежені. Якщо пацієнтка з = 72;вагітніє у період застосуванl= 5;я цього препарату, лікування слід негайн = 86; припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібіто = 88;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування р = 86;зувастатин&#= 1086;м, слід рекомендувk= 2;ти утриматися від годуван = 85;я груддю. Дани= 093; щодо проникненнn= 3; розувастат&#= 1080;ну в грудне молоко у людини нема = 08; (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

 

Зда&= #1090;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Досліджень впливу розу = 74;астатину на здатніст = 00; керувати автомобілеl= 4; та працюват = 80; з механізмамl= 0; не проводил = 80;. Однак, з огляду на фармакодинk= 2;мічні властивостo= 0; розувастат&#= 1080;ну, малоймовірl= 5;о, що препарат чинитиме вплив на так= 091; здатність. При керуван = 85;і = 72;втотранспо&#= 1088;том або роботі з іншими механізмамl= 0; слід врахов = 91;вати можливість запаморочеl= 5;ня у період лікування.

 <= /o:p>

Сl= 7;осіб застосуванl= 5;я та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призна = 95;ити стандартну гі= 087;охолестери&= #1085;емічну дієту, якої він повинен дотримуватl= 0;ся і протягом лікування. Д= 086;зу слід підбирати індивідуалn= 0;но залежно від = 084;ети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендацo= 0;ями поточних загальнопрl= 0;йнятих керівництв.

Розувастаm= 0;ин можна приймати у будь-який ча= 089; дня, незалеж= 085;о від прийому їжі.

Таблетки 10 мг не можуть ділитися на частини, том= 091; у разі необхідносm= 0;і призначеннn= 3; розувастатl= 0;ну в дозі 5 мг необхідно використовm= 1;вати препарати р = 86;зувастатин&#= 1091; інших виробників = 79; можливістю дозування п = 86; 5 мг.

Лікування гіперхолесm= 0;еринемії.

Рекомендоk= 4;ана початкова доза становить 5 а&#= 1073;о 10 мг перорально один раз на добу як для пацієнтів, які раніше н= 077; застосовувk= 2;ли статини, так і переведениm= 3; на препарат = 079; прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-реду= 082;тази. При виборі початкової дози слід враховуватl= 0; рівні холестеринm= 1; в кожного окремого па = 94;ієнта та ризик серцево-суд = 80;нних порушень у м= 072;йбутньому, а також і= ;мо= 074;ірність розвитку небажаних реакцій. <= /span>У разo= 0; необхідносm= 0;і підвищуватl= 0; дозу до наступного рівня можна через 4 тижні (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). З огляду на те, що на тлі застосуванl= 5;я препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Поб = 10;чні реакції»), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише п= 072;цієнтам із тяжкою гіперхолесm= 0;еринемією та високим ризиком серцево-суд = 80;нних порушень (зокрема у па&#= 1094;ієнтів із сімейною гіперхолесm= 0;еринемією), у яких не вдалося досягти мет = 80; лікування при застосу = 74;анні дози 20 мг і які перебуватиl= 4;уть під регулярним наглядом (див. розділ <= span lang=3DRU>«Особливо&#= 1089;ті застосуванl= 5;я»). На початку прийому препарату у дозі 40 мг реко= мендований нагляд спеціалістo= 0;в.

&= #1047;апобігання порушенням = 79; боку серцево-суд = 80;нної системи.

У дослідженнo= 0; зниження ризику порушень з б= 086;ку серцево-суд = 80;нної системи роз = 91;вастатин застосовувk= 2;ли у дозі 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку.<= /p>

Рекомендоk= 4;ана початкова доза розува = 89;татину для пацієнтів віком > 70 рокі= 074; становить 5 мг (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Інша корекція дози з огляд= 091; на вік не пот&#= 1088;ібна.

Пацієнти іk= 9; нирковою недостатніl= 9;тю.

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннямl= 0; функції нирок корекція дози не потр= 110;бна.

Рекомендоk= 4;ана початкова доза розува = 89;татину для пацієнтів і = 79; помірними порушеннямl= 0; функції нирок (кліренс креатиніну <= 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказk= 2;на пацієнтам і = 79; помірними порушеннямl= 0; функції нирок. Застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну пацієнтам і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; ниркових фу = 85;кції протипоказk= 2;но у будь-яких дозах (див. ро&= #1079;діли «Протипокаk= 9;ання» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Пацієнти з = 87;орушеннями функції печ = 10;нки.

У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки, що оцінювалисn= 3; у 7 або менше балів за шкалою Чайлда–П’ю, підвищення системної експозиції розувастатl= 0;ну не спостерігаl= 3;ося. Однак в осіб і = 79; порушеннямl= 0; у 8 та 9 балів зk= 2; шкалою Чайл = 76;а–П’ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). У таких пацієнтів д = 86;цільною є оцінка функції нирок (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). = 44;освід застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну пацієнтам, які набрали більше 9 бал = 10;в за шкалою Чайлда–П’ю, відсутній. Р= 086;зувастатин протипоказk= 2;ний пацієнтам з активними з = 72;хворювання&#= 1084;и печінки (див. розділ «&#= 1055;ротипоказа= ння»).

Раса.

У пацієнтів монголоїднl= 6;ї раси спосте = 88;ігалася підвищена системна експозиція = 88;озувастати&#= 1085;у (див. розділи <= /span>«Протипок&#= 1072;зання», «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я» = 90;а «Фармак= 086;кінетика»<= span lang=3DRU style=3D'mso-fareast-font-family:TimesNewRoman'>). Рекомендовk= 2;на початкова доза для пацієнтів монголоїдн&= #1086;ї раси становит= 100; 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказk= 2;на.

Генетичний поліморфізl= 4;.

Певні типи генетичногl= 6; поліморфізl= 4;у можуть призводити до підвищення експозиції = 88;озувастати&#= 1085;у (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Пацієнтам і = 79; відомою наявністю таких типів поліморфізl= 4;у рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти меншу добов = 91; дозу розува = 89;татину.

Пацієнти зo= 0; схильністю до розвитку міопатії.

Рекомендоk= 4;ана початкова доза розува = 89;татину для пацієнтів і = 79; факторами ризику розвитку міопатії становить 5 мk= 5; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Доза= ; 40 мг протипоказk= 2;на деяким із таких паціє = 85;тів (див. розділ <= span lang=3DRU>«Протипок&#= 1072;зання»).

Супутнє застосуванl= 5;я.

Розувастаm= 0;ин є субстрато = 84; різних транспортнl= 0;х білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопа = 90;ії (у тому числі рабдоміоліk= 9;у) зростає при супутньому застосуванl= 5;і препаратів розувастатl= 0;ну з певними лікарськимl= 0; засобами, що можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю розувастатl= 0;ну у плазмі крові <= span lang=3DRU>внаслідок взаємодії і = 79; цими транспортнl= 0;ми білками (наприклад циклоспориl= 5;ом та певними інгібітораl= 4;и протеази, у тому числі комбінаціяl= 4;и ритонавіру = 79; атазанавірl= 6;м, лопінавіроl= 4; та/або типранавірl= 6;м; див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). У разo= 0; можливост&= #1110; слід розглянути застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів та у разі необхі = 76;ності тимчасово перервати т = 77;рапію розувастатl= 0;ном. Якщо супутнього застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів із р= 086;зувастатин&= #1086;м уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосуванl= 5;я та відповідниl= 4; чином відкорегувk= 2;ти дозу розува = 89;татину (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Діт&= #1080;.

Застосуваl= 5;ня препарату дітям має проводити лише спеціаліст.

Застосовувати дітям та підліткам віком від 10 до= 17 років (хлопч= 080;ки на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менстр = 91;ації почалися щонайменше рік тому).

Звичайна початкова добова доза = 088;озувастати&= #1085;у для дітей та підлітків і = 79; гетерозигоm= 0;ною сімейною гіперхолесm= 0;еринемією становить 5 мг на добу. Ро&= #1079;увастатин зазвичай слід  прийм= ати перорально = 74; дозах від 5 мг до 20 мг 1 раз на добу. Підвищуватl= 0; дозу слід відповідно до індивідуалn= 0;ної відповіді дитини на лікування т = 72; переносимоl= 9;ті препарату, д= 086;тримуючись рекомендацo= 0;й щодо лікування дітей (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Перед початком терапії розувастатl= 0;ном дітям та підліткам слід призначити стандартну гі= 087;охолестери&= #1085;емічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватl= 0;ся і протягом лікування. Безпека та ефективнісm= 0;ь розуваста&= #1090;ину у дозах більше 20 мг у цій популяції н = 77; досліджуваl= 3;ися.

 

Діти віком до 10 років.

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванl= 5;ям розувастатl= 0;ну у невеликої кількості пацієнтів (віком від 8 до= 10 років) із гомозиготнl= 6;ю сімейною гіперхолесm= 0;еринемією. Таким чином, розув= 072;статин не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти дітям віком до 10 років.

 <= /o:p>

Пk= 7;редозуванн= 103;.

Специфічн = 86;го лікування передозуваl= 5;ня немає. У разі передозуваl= 5;ня пацієнта слід лікувати симптоматиm= 5;но та за необхідносm= 0;і вжити підтримуючl= 0;х заходів. Потрібно ко = 85;тролювати функції печінки та рівні КК. Ефе&#= 1082;тивність гемодіалізm= 1; малоймовірl= 5;а.

 <= /o:p>

Пl= 6;бічні реакції.

Небажані явища, що відзначаютn= 0;ся при застосу = 74;анні розувастатl= 0;ну, зазвичай легкі та тимчасові.

У таблиці 3 пре&#= 1076;ставлений профіль небажаних реакцій на розувастатl= 0;н за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Небажані реакції класифіковk= 2;ні за частотою та системно-ор = 75;анними класами (СОК).<= /span>

За частотою небажані реакції розподіленo= 0; таким чином: часті (≥1/100 та <1/10), нечасті (≥1/1000 т= 072; <1/100), рідкі (≥1/10000 т = 72; <1/1000), дуже рідкo= 0; (<1/10000), невідомо = 11; частоти (неможливо оцінити за наявними да = 85;ими).

Неба&= #1078;ані реакції за даними клінічних досліджень та досвіду=

післ&= #1103;реєстрацій= ;ного застосуванl= 5;я розу&= #1074;астатину

 Таблиця 3

Си = 89;темно-орган&= #1085;ий клас

Ча = 89;ті

Не = 95;асті

Рі = 76;кі

Ду = 78;е рідкі

Ча = 89;тота невідома

З боку крові та лімфатич&#= 1085;ої системи

 <= /span>

 <= /span>

Тромбоцито= ;-пе = 85;ія

 <= /span>

 <= /span>

З боку імунної системи

 

 

Реакції гіперчутли-&#= 1074;ості, в тому числі ангіоневро-&#= 1090;ичний набряк

 <= /span>

 <= /span>

Ендокр= 080;нні розлади

Цукровий діабет1<= /p>

 

 

 

 

Психіч= 085;і розлади

 

 

 

 

Депресія

З боку нервової системи

Головний біль, запаморо-че = 85;ня

 

 

Поліневро-па = 90;ія, втрата пам’яті

Пе = 88;иферична невропатія,

ро = 79;лади сну (в тому чи= ;слі безсоння та нічні кошмари)

З боку органів дихання, грудної клітки та се&= #1088;едостіння

 <= /span>

 <= /span>

 <= /span>

 <= /span>

Кашель, задишка

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

За = 87;ор, нудота, абдоміналь-&#= 1085;ий біль

 <= /span>

Панкреатит= ;

 

Діарея

З боку гепатобілі= 072;рної системи

 

 

Підвищення рівня печінкових трансаміна= 079;

Жовтяниця, гепатит

 

З боку шкіри та підшкірної клітковини

 <= /span>

Свербіж, висип, кропив’янк= 072;

 

 

Синдром Стівенса–Джонсона

З боку скелетної мускулатур= 080; та сполучно&#= 1111; тканини

Міалгія

 

Мі = 86;патія (в тому числі міозит), рабдоміолі= 079;

Ар = 90;ралгія

По = 88;ушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами,

ім = 91;ноопосе-ред&= #1082;ована некротизую= 095;а міопатія

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

 <= /span>

 <= /span>

 <= /span>

Гематурія<= /o:p>

 

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз=

 <= /span>

 <= /span>

 <= /span>

Гінекомаст= ;ія =

 

За = 75;альні розлади та стан місця введення

Астенія

 

 

 

Набряк

1 Частота залежить ві = 76; наявності факторів ри = 79;ику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ >= ; 30 кг/м2, підвищені рівні тригліцериk= 6;ів, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; в анамнезі).

Як і при застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати ві = 76; дози.

 

 

Вплив на нирки.

Протеїнурo= 0;я, яка виявлен = 72; у результат = 10; аналізу за тест-смужка = 84;и та яка була п&#= 1077;реважно канальцевоk= 5;о походження, = 089;постерігал&= #1072;ся у пацієнтів, які застосо = 74;ували розувастатl= 0;н. Зміни вміст = 91; білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігаl= 3;ися у < 1 % пацієнтів у деяких часових точках у ході застосуванl= 5;я розувастатl= 0;ну в дозах 10 та 20 м= 075; і у приблизн= 086; 3 % – при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вміст = 91; білка від нуля або слідів до значення + спостерігаl= 3;ося при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнуріn= 3; зменшувалаl= 9;я або зникала спонтанно при продовж = 77;нні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетl= 0;нгових спостережеl= 5;ь на даний ча= 089; не виявлено причинно-на = 89;лідкового зв’язку між протеїнуріn= 8;ю та гострим або прогрес = 91;ючим захворюванl= 5;ям нирок.

На тлі застосуванl= 5;я розувас= 090;атину відзначено випадки гематурії; з= 072; даними клін = 10;чних досліджень частота її мала.

 

Вплив на скелетну мускулатурm= 1;.

Ураженн = 03; скелетної мускулатурl= 0;, такі як міал= 075;ія, міопатія (в тому числі міозит) та зр&#= 1110;дка рабдоміоліk= 9; із гострою нирковою не = 76;остатністю або без неї, були відзначені при застосуванl= 5;і будь-яких до= 079; роз= увастатину, особливо пр = 80; дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, спостерігаl= 3;ося дозозалежнk= 7; зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, аси= 084;птоматични&= #1084; та тимчасовим. Якщо рівні К= 050; підвищені (> 5 разів вище ВМН), лікування слід припин = 80;ти (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>«Особ= ;ливості застосуванl= 5;я»).

Вплив на печінку.

Як і при застосуванl= 5;і інших інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймал = 80; розувастатl= 0;н, відзначалоl= 9;я дозозалежнk= 7; збільшення рівня транс = 72;міназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматl= 0;чним та тимчасов = 80;м. При застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну також відзначалоl= 9;я підвищення рівнів HbA1c.

На тлі застосуванl= 5;я деяких статинів відзначалиl= 9;я такі небажані явища:

Р= ;озлад статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легень, особливо пр = 80; тривалому з = 72;стосуванні (див. розділ <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>«Особ= ;ливості застосуванl= 5;я»).

Частота повідомленn= 0; про рабдоміоліk= 9;, серйозні порушення з боку нирок т= 072; печінки (пер= 077;важно підвищення активності печінкових трансамінаk= 9;) більша при застосуванl= 5;і розувастатl= 0;ну в дозі 40 мг.

У процесі післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я розувас= 090;атину ідент= 080;фіковано таку небажану реакцію як летальна та нелетальна печінкова недостатніl= 9;ть. Оскільки пр = 86; цю реакцію повідомляли<= /span> спонтанно і = 79; популяції невизначенl= 6;ї кількості, н= 077;можливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-на = 89;лідкового зв’язку із застосуванl= 5;ям розувастатl= 0;ну.

Зрідк = 72; у післяреєстl= 8;аційному періоді пов = 10;домляли<= /span> про порушення когнітивниm= 3; функцій (наприклад погіршення пам’яті, забудькуваm= 0;ість, амнезія, сплутаністn= 0; свідомості), що асоціюют = 00;ся із застосуванl= 5;ям статинів. Пр= 086; такі когнітивні проблеми повідомляли<= /span> у зв’= ;язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться = 091; повідомленl= 5;ях, зазвич&= #1072;й мають легки = 81; характер і минають піс = 83;я відміни статинів, а т&#= 1072;кож мають різни = 81; час до появи симптомів (в= 110;д 1 дня до років) та до зникнення симптомів (м= 077;діана – 3 тижні).

&= #1044;іти.

Підвищенн = 03; рівня креатинкінk= 2;зи > 10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів = 087;ісля фізичного навантаженl= 5;я або підвище = 85;ої фізичної активності спостерігаl= 3;ися частіше у        52-ти= жневому клінічному дослідженнo= 0; за участю дітей та підлітків порівняно і = 79; дорослими (див. розділ <= span lang=3DRU>«Особливо&#= 1089;ті застосуванl= 5;я»). Проте профіль безпеки розувастатl= 0;ну у дітей та підлітків був подібни = 84; до такого у д&#= 1086;рослих.

 

Термі= ;н придатностo= 0;. 2 роки в= 110;д дати виготовленl= 5;я.

 

Умови зберігання. =

В оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С.

Збk= 7;рігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

 

Категорія відпуску. За ре = 94;ептом.

 

Виробник. Біофарм Лтд.

 

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Вул. Валбжиска, 13, 60-198 Познань, Польща.

 

 

ИН= СТРУКЦИЯ<= /b>

по медицинскоl= 4;у применению лекарственl= 5;ого средства<= /b>

 

РОЗУВ= 040;СТАТИН

(ROSUVASTATIN)

 

Состав:

действу&#= 1102;щее вещество: розува= ;статин;

1 таблетка содержит розувастатl= 0;на кальция 10,4 мг или 20,8 мг, что соответ = 89;твует 10 мг или 20 мг розувастатl= 0;на;

вспомог&#= 1072;тельные вещества: кальция цитрат, целл= 102;лоза микрокристk= 2;ллическая, гидроксипрl= 6;пилцеллюло= 079;а, маннит, лакт= 086;за безводная, кросповидоl= 5;, магния стеарат;

пленочн&#= 1072;я оболочка: с= 087;ирт поливинилоk= 4;ый, титана диоксид (Е 171), м= 072;крогол 3350, тальк, тартразин (Е 10= 2), специальныl= 1; красный АС (Е 1= 29), желтый зака = 90; FCF (E 110), индигокармl= 0;н (Е 132).

 

Лек= арственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Осн&= #1086;вные физико-хими = 95;еские свойства:

таб&= #1083;етки по 10 мг: розовые, двояковыпуl= 2;лые таб= летки, покрыты= 077; пленочной оболочкой, кругл= ;ой формы;

таб&= #1083;етки по 20 мг: розовые овальные двояковыпуl= 2;лые, покрытые пленочной оболочкой таблетки  с риской на одной стороне.

 

Фармакотеl= 8;апевтическ= 072;я группа.

Гиполипид&#= 1077;мические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-реду= 082;тазы.

Код АТХ С10А = 40;07.

 

Фармак= ;ологически = 77; свойства.

Фа= рмакодинамl= 0;ка.

Ме= ханизм действия.=

Розува= ;статин − <= span lang=3DRU-MO style=3D'mso-ansi-language:RU-MO'>это селективныl= 1; и конкурент = 85;ый ингибитор ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, фермента, определяющk= 7;го скорость реакции и пр= 077;вращающего 3-гидрокси-3-ме= тилглутариl= 3; кофермент А на мевалона = 90;, предшествеl= 5;ник холестеринk= 2;. Основным местом действия розувастатl= 0;на является печень, орган-мишен = 00; для уменьшения уровней холестеринk= 2;.

Розува= ;статин увеличиваеm= 0; количество рецепторов ЛПНП на поверхностl= 0; клеток пече = 85;и, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подав&#= 1083;яет печеночный синтез ЛПОН = 55;, таким образ = 86;м уменьшая общее количество частиц ЛПОН = 55; и ЛПНП.

Фа= рмакодинамl= 0;ческое действие.=

Розува= ;статин снижает повышенный уровень холестеринk= 2; ЛПНП, общего холестеринk= 2; и триглицер = 80;дов и повышает уровни холестеринk= 2; ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатl= 0;н также уменьшает соотношениk= 7; ХС-ЛПНП/ХС-ЛП&#= 1042;П, общего ХС/ХС-&#= 1051;ПВП, ХС-неЛПВП/ХС-&#= 1051;ПВП и апоВ/апоА-I.

 

 

 

Ответ на дозу у пациентов с первичной г = 80;перхолесте&#= 1088;инемией типа IIa и IIb ( = 86;ткорректир&#= 1086;ванное среднее процентное = 80;зменение по сравнени = 02; с исходным уровнем)

Табл= ица 1

 

Доза

N

ХС-ЛПНП=

Общий ХС

ХС-ЛПВП=

ТГ

ХС-неЛП= ВП

апоВ

апоA-I=

Плацебо

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

10

17

-52

-36

14

-10

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

10

-28

-60

-54

0<= o:p>

 

Терапе= ;втический эффект дост = 80;гается в течение 1 недели посл = 77; начала прим = 77;нения препарата, 90 % максимальнl= 6;го эффекта − через 2 недели. Максимальнm= 9;й эффект обычно дост = 80;гается через 4 недели и сохраняетсn= 3; в дальнейшем.

Кл= иническая эффективноl= 9;ть

Розува= ;статин эффективен = 74; лечении взрослых с гиперхолесm= 0;еринемией − <= span lang=3DRU-MO style=3D'mso-ansi-language:RU-MO'>с гипертриглl= 0;церидемией или без нее − <= span lang=3DRU-MO style=3D'mso-ansi-language:RU-MO'>неза= висимо от расы, пола или возраст = 72;, а также у пациентов особых груп = 87;, таких как пациенты с диабетом ил = 80; с семейной гиперхолесm= 0;еринемией.

По объединеннm= 9;м данным исследованl= 0;й розувастатl= 0;н эффективно снижает уро = 74;ни холестеринk= 2; у большинствk= 2; пациентов с гиперхолесm= 0;еринемией типа IIa и IIb (средний нач= 072;льный уровень ХС-ЛПНП приблизитеl= 3;ьно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленl= 5;ых признанным руководствl= 6;м Европейскоk= 5;о общества атеросклерl= 6;за (EAS; 1998); приблизит= ;ельно у 80 % пациентов= ;, которые принимают розувастатl= 0;н в дозе 10 мг, удается достичь нор = 84;ативных целевых уровней ХС ЛПНП согласно EAS (< 3 ммоль/л).

Благот= ;ворное влияние розувастатl= 0;на у пациентов = 089; гетерозигоm= 0;ной семейной гиперхолесm= 0;еринемией на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечается при дозах от 20= до 80 мг. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения)    ХС-Л&= #1055;НП снижается н = 72; 53 %. В 33 % пациентов достигаютсn= 3; нормативныk= 7; уровни        =    ХС-ЛПН= ;П согласно EAS (< 3 ммоль/л).

В общеl= 1; популяции пациентов с гомозиготнl= 6;й семейной гиперхолесm= 0;еринемией при приеме розувастатl= 0;на в дозах 20–40 мг уровень ХС-Л= 055;НП снижается в среднем на 22 %.=

Наблюд= ;ается аддитивный эффект розувастатl= 0;на относительl= 5;о снижения уровня триглицериk= 6;ов при применении = 74; комбинации = 89; фенофибратl= 6;м и относител = 00;но повышения уровней ХС-ЛПВП при применении = 74; комбинации = 89; ниацином (см. раздел «Особенносm= 0;и применения&raqu= o;).

Де= ти.

По данным исследованl= 0;й у пациентов = 074; возрасте 10−17 лет уровень ХС-Л= 055;НП снизился на 38,= 3 %, 44,6 % и 50 % соответствk= 7;нно в группах приема розувастатl= 0;на в дозе 5 мг, 10 мг и    20 мг по сравнению с 0,7= % в группе плацебо.

При приеме 20 мг ро= зувастатинk= 2; 1 раз в сутки у 40,5 % пациентов удается достичь целевого уровня ХС-ЛПНП мене= 077; 2,8 ммоль/л.

Не былl= 6; обнаружено какого-либо влияния на рост, массу, И&= #1052;Т или половое созревание (см. раздел «Особенносm= 0;и применения&raqu= o;). Опыт клинич = 77;ского исследованl= 0;я применения детям и подросткам ограничен, и длительные эффекты розувастатl= 0;на (> 1 года) на половое созревание неизвестны.

Фа= рмакокинетl= 0;ка.

Всасыва= ;ние.

Максим= ;альная концентрацl= 0;я розувастатl= 0;на в плазме крови достигаетсn= 3; через 5 часов после перор = 72;льного применения. = 040;бсолютная биодоступнl= 6;сть составляет приблизитеl= 3;ьно 20 %.

Распред= ;еление.

Розува= ;статин значительнm= 9;м образом захватываеm= 0;ся печенью, которая является основным местом синт = 77;за холестеринk= 2; и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределеl= 5;ия розувастатl= 0;на составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатl= 0;на связываетсn= 3; с белками пл= 072;змы крови, преимущестk= 4;енно с альбумино = 84;.

Ме= таболизм.=

Розува= ;статин подвергаетl= 9;я незначителn= 0;ному метаболизмm= 1; (примерно 10 %). Исследованl= 0;я метаболизмk= 2; in vitro с использоваl= 5;ием гепатоцитоk= 4; человека св = 80;детельству&#= 1102;т о том, что розувастатl= 0;н является слабым субстратом для метаболизмk= 2; на основе ферментов цитохрома Р450. Основным за = 76;ействованн&#= 1099;м изоферментl= 6;м является CYP2C9, несколько меньшую рол = 00; играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными установленl= 5;ыми метаболитаl= 4;и являются         =    N-десмети= ;ловый и лактоновы = 81; метаболиты. N-десметил-ме&#= 1090;аболит приблизитеl= 3;ьно на 50 % менее активен, чем &#= 1088;озувастати= н, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатl= 0;н приходится более 90 % активности циркулируюm= 7;его ингибитора = 43;МГ-КоА-редук= тазы.

Выведе= 085;ие.

Пример= ;но 90 % дозы розувастатl= 0;на выводится в неизмененнl= 6;м состоянии с калом (вмест= 077; действующеk= 7; вещество, которое всасываетсn= 3; и не всасываетсn= 3;), остальная часть выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизмененнl= 6;й форме. Перио= 076; полувыведеl= 5;ия с плазмы крови соста = 74;ляет примерно 19 часов и не увеличиваеm= 0;ся при повышении дозы. Средне= 077; геометричеl= 9;кое значение клиренса пр = 77;парата из плазмы крови составляет приблизитеl= 3;ьно 50 л/ч (коэффициен = 90; вариации − 21,7 %). Как и &#= 1074; других ингибитороk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, печеночный захват розувастатl= 0;на происходит при участии мембранногl= 6; транспортеl= 8;а OATP-C, который играет важную роль = 074; печеночной элиминации розувастатl= 0;на.

Ли= нейность.=

Систем= ;ная экспозиция розувастатl= 0;на увеличиваеm= 0;ся пропорционk= 2;льно дозе. При мно&#= 1075;ократном ежедневном применении параметры фармакокинk= 7;тики не изменяются.

Особые группы пациентов.=

Возраст и пол.

Не наблюдаетсn= 3; клинически значимого влияния возраста ил = 80; пола на фармакокинk= 7;тику розувастатl= 0;на у взрослых. Фармакокинk= 7;тика розувастатl= 0;на у детей и подростков = 89; гетерозигоm= 0;ной семейной гиперхолесm= 0;еринемией подобна фар = 84;акокинетик&#= 1077; у взрослых добровольцk= 7;в (см. раздел «Д&= #1077;ти»).

Раса.<= /i>

Исслед= ;ования фармакокинk= 7;тики выявили, что у пациентов монголоиднl= 6;й расы (японце= 074;, китайцев, филиппинцеk= 4;, вьетнамцев = 80; корейцев) медианные значения AUC и C= max примерно вд = 74;ое выше, чем у европейцев; = 091; индейцев медианные значения AUC и C= max повышены приблизитеl= 3;ьно в 1,3 раза. Анализ популяционl= 5;ой фармакокинk= 7;тики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоиднl= 6;и и негроидно = 81; рас.

Нарушен= ;ия функции почек.

В исследованl= 0;и у пациентов = 089; разными степенями нарушения функций почек изменений плазменных концентрацl= 0;й розувастатl= 0;на или N-десметил-ме&#= 1090;аболита у лиц со слабой или умеренной недостаточl= 5;остью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениямl= 0; функции поч = 77;к (клиренс кре= 072;тинина < 30 мл/мин) плазмовые концентрацl= 0;и розувастатl= 0;на были в 3 раза, а уровни N-десметил-ме&#= 1090;аболита – в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцk= 7;в. Равновесныk= 7; плазменные концентрацl= 0;и розувастатl= 0;на у пациентов, находящихсn= 3; на гемодиал = 80;зе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцk= 7;в.

Нарушен= ;ия функции печени.

В исследованl= 0;и пациентов с различными степенями нарушения ф = 91;нкций печени приз = 85;аков повышенной экспозиции розувастатl= 0;на не было обнаружено = 91; пациентов, с= 086;стояние которых оценивалосn= 0; в 7 или менее баллов по шкале Чайлд = 72;−Пью. Однако у дву= 093; пациентов, которые набрали 8 и 9 по шкале Чайлд = 72;−Пью, системная экспозиция была миниму = 84; вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опы= 090; применения розувастатl= 0;на пациентам, состояние которых оцениваетсn= 3; в больше чем 9 баллов по шкале Чайлд = 72;−Пью, l= 6;тсутствует.

 

 

Генетическ= ;ий полиморфизl= 4;.

Распре= ;деление ингибитороk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, в том числе розувастатl= 0;на, происходит = 89; участием транспортнm= 9;х белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическl= 0;м полиморфизl= 4;ом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатl= 0;на. При отдельных формах поли = 84;орфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатl= 0;на (AUC) повышенна по сравнени = 02; с генотипам = 80; SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальноk= 7; генотипироk= 4;ание в клиническ = 86;й практике не предусмотрk= 7;но, но пациента = 84; с таким полиморфизl= 4;ом рекомендуеm= 0;ся применять меньшую доз = 91; розувастатl= 0;на.

Дети.

Фармак= ;окинетичес = 82;ие параметры у детей с гете= 088;озиготной семейной гиперхолесm= 0;еринемией в возрасте о= 090; 10 до 17 лет полностью н = 77; определены. Небольшое исследованl= 0;е фармакокинk= 7;тики розувастатl= 0;на (в форме таблеток) с участием пациентов детского возраста показало, чт= 086; экспозиция препарата у детей подобна экспозиции = 91; взрослых пациентов. Т= 072;кже результаты свидетельсm= 0;вуют, что значите = 83;ьных отклонений пропорционk= 2;льно дозам не ожидается.=

<= o:p> 

Клинически&#= 1077; характерисm= 0;ики.

П = 86;казания. <= /p>

Лечение гиперхолесm= 0;еринемии.

Взрослым, подросткам = 80; детям с 10 лет с первичной гиперхолесm= 0;еринемией (типа IIa, в том ч= 080;сле с гетерозигоm= 0;ной семейной гиперхолесm= 0;еринемией) или смешанн = 86;й дислипидемl= 0;ей (типа IIb) в качествk= 7; дополнения = 82; диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикамеl= 5;тозных средств (нап= 088;имер физических упражнений, снижение ма = 89;сы тела) является не = 76;остаточным.<= /span>

При гомозиготнl= 6;й семейной гиперхолесm= 0;еринемии в качестве дополнения = 82; диете и другим липи = 76;оснижающим средствам лечения (например афереза ЛПН = 55;) или в случая= 093;, когда такое лечение является неуместным.

Профила= ;ктика сердечно-со = 89;удистых нарушений.=

Предотвра = 97;ение значительнm= 9;х сердечно-со = 89;удистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий рис = 82; первого слу = 95;ая сердечно-со = 89;удистого нарушения, в качестве дополнения = 82; коррекции других факт = 86;ров риска.

 

Прот= ивопоказанl= 0;я.

Розува= ;статин противопокk= 2;зан:

–      =     пациентам с повышенно = 81; чувствителn= 0;ностью к розувастатl= 0;ну или к какому-&#= 1083;ибо вспомогатеl= 3;ьному веществу препарата;=

–      =     пациентам с активным заболеваниk= 7;м печени, в том числе с устойчивымl= 0; повышениямl= 0; сывороточнm= 9;х трансаминаk= 9; неизвестноl= 1; этиологии и любыми повышениямl= 0; трансаминаk= 9; в сыворотке крови, трижд= 099; превышающиl= 4;и верхнюю границу нор = 84;ы (ВГН);

–      =     пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренсом креатинина <=  30 мл/мин);

–      =     пациентам с миопатией;

–      =     пациентам, которые одновременl= 5;о получают циклоспориl= 5;;

–      =     в период беременносm= 0;и и кормления грудью, а так&#= 1078;е женщинам репродуктиk= 4;ного возраста, ко= 090;орые не применяю = 90; надлежащие средства контрацепцl= 0;и.

Доза 40 м&#= 1075; противопокk= 2;зана пациентам с = 86; склонностьn= 2; к миопатии/ра = 73;домиолизу.

К факторам такого риск = 72; относятся:=

–      =     умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <= 60 мл/мин);

–      =     гипотирео= 079;;

–      =     наличие в личном или семейном анамнезе на = 89;ледственны&#= 1093; мышечных заболеваниl= 1;;

–      =     наличие в анамнезе миотоксичнl= 6;сти на фоне применения других ингибитороk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тазы или фибрато = 74;;

–      =     злоупотре= 073;ление алкоголем;=

–      =     ситуации, которые могут привести к повышению концентрацl= 0;и препарата в плазме кров = 80;

–      =     принадлеж= 085;ость к монголоиднl= 6;й расе;

–      =     сопутству= 102;щее применение фибратов (см. разделы «Особенносm= 0;и применения&raqu= o;, «Взаимодейl= 9;твие с другими лекарственl= 5;ыми средствами = 80; другие виды взаимодейсm= 0;вий» и «Фармакокиl= 5;етика»).

 

Вз= аимодействl= 0;е с другими лекарственl= 5;ыми средствами = 80; другие виды взаимодейсm= 0;вий.

Влияние сопутствуюm= 7;их препаратов на розуваст = 72;тин.

Ингибиторm= 9; транспортнm= 9;х белков.

Р&#= 1086;зувастатин является субстратом некоторых транспортнm= 9;х белков, в том числе печеночногl= 6; транспорте&#= 1088;а захвата ОАТР1В1 и эффл&= #1102;ксного транспортеl= 8;а BCRP. Одновременl= 5;ое применение розувастатl= 0;на с лекарственl= 5;ыми средствами, угнетающимl= 0; эти транспортнm= 9;е белки, может приводить к повышению концентрацl= 0;й розувастатl= 0;на в плазме крови и увел= 080;чению риска миопатии (см. разделы «Способ применения = 80; дозы», «Особ= 077;нности применения&raqu= o;, «Взаимодейl= 9;твие с другими лекарственl= 5;ыми средствами = 80; другие виды взаимодейсm= 0;вий», таблицу 2).

Циклосп&#= 1086;рин.

В период одновременl= 5;ого применения розувастатl= 0;на и циклоспориl= 5;а значения AUC розувастатl= 0;на были в среднем примерно в 7 р&= #1072;з выше тех, которые наблюдалисn= 0; у здоровых добровольцk= 7;в (см. таблицу 2). Розувастатl= 0;н противопокk= 2;зан пациентам, которые одновременl= 5;о получают циклоспориl= 5; (см. раздел «Противопоl= 2;азания»).

О&#= 1076;новременно= е применение не влияло на концентрацl= 0;ю циклоспориl= 5;а в плазме крови.

Ингибиторm= 9; протеазы.=

Х&#= 1086;тя точный механизм взаимодейсm= 0;вия неизвестен, одновременl= 5;ое применение ингибитороk= 4; протеазы может значительнl= 6; увеличиватn= 0; экспозицию розувастатl= 0;на (см. таблицу 2). = 53;апример, в исследованl= 0;и фармакокинk= 7;тики одновременl= 5;ое применение 10 мг розуваст = 72;тина и комбинировk= 2;нного лекарственl= 5;ого средства, содержащегl= 6; два ингибит = 86;ра протеазы (300 мг атазанавирk= 2;/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцk= 7;в сопровождаl= 3;ось повышением AUC и Cmax розувастатl= 0;на примерно в 3 и 7 раз соответ = 89;твенно. Одновременl= 5;ое применение розувастатl= 0;на и некоторых комбинаций ингибитороk= 4; протеазы возможно после тщательногl= 6; анализа коррекции дозы розувастатl= 0;на, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатl= 0;на (см. разделы «Способ применения = 80; дозы», «Особ= 077;нности применения&raqu= o;, «Взаимодейl= 9;твие с другими лекарственl= 5;ыми средствами = 80; другие виды взаимодейсm= 0;вий», таблицу 2).

Гемфиброзl= 0;л и другие липидоснижk= 2;ющие средства.=

О&#= 1076;новременно= е применение розувастатl= 0;на и гемфиброзиl= 3;а приводило к росту AUC и Cmax розувастатl= 0;на в 2 раза (см. раk= 9;дел «Особенносm= 0;и применени&= #1103;»).

И&#= 1089;ходя из данных специальныm= 3; исследованl= 0;й, фармакокинk= 7;тически значимого взаимодейсm= 0;вия с фенофибратl= 6;м не ожидается, однако возможно фармакодинk= 2;мическое взаимодейсm= 0;вие. Гемфиброзиl= 3;, фенофибрат, другие фибр = 72;ты и липидоснижk= 2;ющие дозы (≥ 1 г/су= 090;) ниацина (никотиново = 81; кислоты) увеличиваюm= 0; риск миопатии пр = 80; одновременl= 5;ом применении = 89; ингибитораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, вероятно, за счет того, что они могу= 090; вызывать развитие миопатии, ес= 083;и их применят = 00; отдельно. Доза 40 мг противопокk= 2;зана при одновре = 84;енном применении фибратов (см. разделы «Противопоl= 2;азания» и «Особенно = 89;ти применения&raqu= o;). Таким пациентам также следу = 77;т начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетими&#= 1073;.

О&#= 1076;новременно= е применение розувастатl= 0;на в доз = 77; 10 мг и эзетимиба 10 мг пациента = 84; с гиперхоле = 89;теринемией приводило к росту AUC розув= астатина в 1,2 раза (т&#= 1072;блица 2). Нельзя исключать фармакодинk= 2;мического взаимодейсm= 0;вия междm= 1; розуваста&#= 1090;ином и эзетимибом, что может= привести к нежелательl= 5;ым явлениям (см. раздел «Ос= ;обенности применения»).

Антацидныk= 7; препараты.=

Одновремен&= #1085;ое применение розувастатl= 0;на с суспензиямl= 0; антацидов, содержащимl= 0; гидроксид алюминия ил = 80; магния, снижало кон = 94;ентрации розувастатl= 0;на в плазме крови на 50 %. Эт= ;от эффект был менее выражен в случае применения антацидных средств через 2 часа после приме = 85;ения розувастатl= 0;на. Клиническуn= 2; значимость этого взаимодейсm= 0;вия не изучали.

Эритром&#= 1080;цин.
Одн= овременное применение розувастатl= 0;на и эритромициl= 5;а снижало AUC розувастатl= 0;на на 20 %, а Cmax − на 30 %. Это &= #1074;заимодейст= ;вие может быть вызвано усиленной перистальтl= 0;кой кишечника вследствие действия эритромициl= 5;а.

Ферменты цитохрома Р450.=

Результаты<= /span> исследованl= 0;й in vitro и in vivo свидетел= ;ьствуют, что розувастатl= 0;н не ингибирует = 80; не стимулируеm= 0; изоферментm= 9; цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатl= 0;н является слабым субстратом этих изоферментl= 6;в. Таким образ = 86;м, взаимодейсm= 0;вия с лекарственl= 5;ыми средствам&= #1080; в результате метаболизмk= 2;, опосредоваl= 5;ного Р450, не ожидается. Не наблюдалосn= 0; клинически значимых взаимодейс= ;твий междm= 1; розувастатl= 0;ном и флукон&#= 1072;золом (ингибиторо = 84; CYP2C9 и CYP3A4) или к= етоконазолl= 6;м (и&#= 1085;гибитором= CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодейl= 9;твия, требующие коррекции дозы розувастатl= 0;на.

При необход= имости применени&= #1103; розувастатl= 0;на с другими лекарственl= 5;ыми средствам&= #1080;, способными повышать ег = 86; экспозицию, дозу розувастатl= 0;на необходимо скорректирl= 6;вать. Если ожидается, что экспозиция розувастатl= 0;на (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение = 88;озувастати&#= 1085;а следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. М&= #1072;ксимальную суточную дозу розувастатl= 0;на следует скорректирl= 6;вать таким образ = 86;м, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатl= 0;на не превышал = 72; экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 м = 75;/сут без примене = 85;ия лекарственl= 5;ых средств, взаимодейсm= 0;вующих с препарато = 84;; например, пр= 080; применении = 89; гемфиброзиl= 3;ом доза розувастатl= 0;на составит 20 мг (увеличение экспозиции = 74; 1,9 раза), при пр = 80;менении с комбинациеl= 1; ритонавир/а = 90;азанавир W= 22; 10 мг (увеличение = 074; 3,1 раза), при одновременl= 5;ом применении = 89; циклоспориl= 5;ом W= 22; 5 мг (увеличение = 074; 7,1 раза).

В = 83;ияние сопутствуюm= 7;их лекарственl= 5;ых средств на экспозицию розувастатl= 0;на
(AUC; в порядке убывания величины) по опубликоваl= 5;ным данным клиническиm= 3; исследованl= 0;й

Таблиц= 072; 2

Режим дози= ;рования лекарствен= 085;ого средства, которое взаимодейс= 090;вует

Режим дозировани= 103; розувастат= 080;на

Изменения АUC розувастат= 080;на*=

Циклоспори= ;н от 75 мг дваждm= 9; в сутки до     200 м= 075; дважды в сутки, 6 месяцев

10 мг 1 раз в сутки, 10 дней=

↑ 7,1 раза

Атазанавир 300 мг/ритонавl= 0;р 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней

10 мг, разовая доза=

↑ 3,1 раза

Симепривир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней

10 мг, разовая доза

↑ 2,8 раза

Лопинавир 400 мг/ритонави&#= 1088; 100 мг дважды в сутки, 17 дней=

20 мг 1 раз в сутки, 7 дней=

↑ 2,1 раза

Клопи&= #1076;огрель 300 мг нагрузочна= 103; доза, поддержива= 102;щая доза 75 мг в течении        24 часоk= 4;=

20 мг, 1 ра= 079; в сутки

↑ 2 разk= 2;

Гемфибрози= ;л 600 мг дважды в сутки, 7 дней<= /o:p>

80 мг, разовая доза=

↑ 1,9 раза

Элтромбопа= ;г 75 мг= 1 ра = 79; в сутки, 5 днеl= 1;

10 мг, разовая доза=

↑ 1,6 раза

Дарунавир 600 мг/ритонави&#= 1088; 100 мг дважды в сутки, 7 дней<= /o:p>

10 мг 1 раз в сутки, 7 дней=

↑ 1,5 раза

Типранавир 500 мг/ритонави&#= 1088; 200 мг дважды в сутки, 11 дней=

10 мг, разовая доза=

↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг дважды в сутки

Неизвестно= ;

↑ 1,4 раза

Итраконазо= ;л 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней

10 мг, разовая доза=

↑ 1,4 раза **

Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней

10 мг 1 раз в сутки, 14 дней=

↑ 1,2 раза **

Фозампрена= ;вир 700 мг/ритонави&#= 1088; 100 мг дважды в = 089;утки, 8 дней

10 мг, разовая доза=

↔

Алеглитаза= ;р 0,3 мг, 7 дней

40 мг, 7 дней

↔

Силимарин 140 мг трижды в сутки, 5 дней<= /o:p>

10 мг, разовая доза=

↔

Фенофибрат= ; 67 мг трижды в сутки, 7 дней<= /o:p>

10 мг, 7 дней

↔

Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней

20 мг, разовая доза=

↔

Кетоконазо= ;л 200 мг дважды в сутки, 7 дней<= /o:p>

80 мг, разовая доза=

↔

Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней

80 мг, разовая доза=

↔

Эритромици= ;н 500 мг 4 раза в сутки,    7 дней

80 мг, разовая доза=

↓ 20 %

Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней=

20 мг, разовая доза=

↓ 47 %

* Даl= 5;ные, представлеl= 5;ные как изменение в = 093; раз, представляn= 2;т собой соотношениk= 7; между приме = 85;ением розувастатl= 0;на в комбинаци = 80; и отдельно. Данные, представлеl= 5;ные в виде % измен&= #1077;ний, представляn= 2;т собой % разницу относительl= 5;о показателеl= 1; при применении розувастатl= 0;на отдельно.=

У= ;величение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение = − ↓.

** Бы = 83;о проведено несколько исследованl= 0;й взаимодейсm= 0;вия при различных дозах розув = 72;статина, в таблице представлеl= 5;ы наиболее значимые соотношениn= 3;.

Влияние розувастатl= 0;на на сопутствуюm= 7;ие лекарственl= 5;ые средства.=

Антагонисm= 0;ы витамина К.

К&#= 1072;к и относител = 00;но других ингибитороk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, в начале применения розувастатl= 0;на или при повы= 096;ении его дозы у пациентов, одновременl= 5;о принимающиm= 3; антагонистm= 9; витамина К (например варфарин ил = 80; другой кума = 88;иновый антикоагулn= 3;нт), возможно повышение международl= 5;ого нормализовk= 2;нного соотношениn= 3; (МНС). Прекращ&= #1077;ние применения розувастатl= 0;на или уменьшение его дозы может привести к снижению МН = 57;. В таких случаях жел = 72;телен надлежащий мониторинг МНС.

Пер= ;оральные контрацептl= 0;вы/гормоноз&#= 1072;местительн= ая терапия (ГЗТ).<= o:p>

Одновремен&= #1085;ое применение розувастатl= 0;на и пероральныm= 3; контрацептl= 0;вов приводило к повышению AUC этинилэстрk= 2;диола и норгестре = 83;а на 26 % и 34 % соответствk= 7;нно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы перора = 83;ьных контрацептl= 0;вов. Данных о фармакокинk= 7;тике препаратов = 91; пациентов, одновременl= 5;о принимающиm= 3; розувастатl= 0;н и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного э = 92;фекта. Однако комбинацию широко применяли женщинам в рамках клиническиm= 3; исследованl= 0;й и она перено= 089;илась хорошо.

Дру= ;гие лекарственl= 5;ые средства.=

Диг= ;оксин.

По данным специальныm= 3; исследованl= 0;й клинически значимого взаимодейсm= 0;вия с дигоксино = 84; не ожидаетс = 03;.

Лоп= ;инавир/рито= 085;авир.

В фармакологl= 0;ческом исследованl= 0;и одновременl= 5;ое применение розувастатl= 0;на и комбиниро = 74;анного препарата, содержащегl= 6; два ингибит = 86;ра протеазы (ло= 087;инавир 400 мг/ритонав&#= 1080;р 100 мг), у здоровых добровольцk= 7;в ассоциировk= 2;лось с примерно двукратным = 80; пятикратныl= 4; увеличениеl= 4; показателеl= 1; равновесноk= 5;о AUC(0-24) и Сmах дl= 3;я розувастатl= 0;на соответствk= 7;нно. Взаимодейсm= 0;вие между розувастатl= 0;ном и другими ин= 075;ибиторами протеазы не изучали.

Фу&= #1079;идиевая кислота.

Исследо= ;вание взаимодейсm= 0;вия розувастатl= 0;на и фузидиево = 81; кислоты не проводили. Риск миопатии, включая рабдомиолиk= 9;, повышается при одновременl= 5;ом применении фузидиевой кислоты и статинов. Механизм этого взаимодейсm= 0;вия (будь то фарм&#= 1072;кодинамиче= ский или фармакокинk= 7;тический, или и то, = 80; другое) пока неизвестен. Сообщали = 86; рабдомиолиk= 9;е (включая летальные случаи) у пациентов, п= 086;лучавших эту комбинацию.

В случаk= 7; необходимоl= 9;ти лечения фуз = 80;диевой кислотой лечение розувастатl= 0;ном следует прекратить = 74; течение всего срока = 083;ечения фузидиевой кислотой (см. также раздел «Осо = 73;енности применения&raqu= o;).

Де&= #1090;и.

Исследован&= #1080;я взаимодейсm= 0;вия проводили т = 86;лько при участии взрослых. Степень взаимодейсm= 0;вия у детей неизвестна.

 

Осо&= #1073;енности применения.

Влияни= ;е на почки.

П&#= 1088;отеинурия, обнаруженнk= 2;я в результат = 77; анализа по тест-полоск = 72;ми и преимущес = 90;венно канальцевоk= 5;о происхождеl= 5;ия, наблюдаласn= 0; у пациентов, лечившихся = 74;ысокими дозами розувастатl= 0;на, в том числе 40 мг, и в большинствk= 7; случаев был = 72; временной или прерывистоl= 1;. Протеинуриn= 3; не была предвестниl= 2;ом острой или прогрессирm= 1;ющей болезни почек (см. раз&= #1076;ел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетl= 0;нговых исследованl= 0;ях выше при применении = 76;озы 40 мг. У пациентов, принимающиm= 3; препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияни= ;е на скелетну = 02; мускулатурm= 1;.

Н&#= 1072;рушения со стороны скелетной мускулатурm= 9;, например миалгия, мио= 087;атия и редко рабдомиолиk= 9; наблюдалисn= 0; у пациентов, принимавшиm= 3; розувастатl= 0;н в любых дозах, особенно более 20 мг. Единичные с = 83;учаи рабдомиолиk= 9;а отмечались при примене = 85;ии эзетимиба в комбинации = 89; ингибитораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тазы. Нельзя исключать в = 86;зможность фармакодинk= 2;мического взаимодейсm= 0;вия (см. раздел «Взаимодейl= 9;твие с другими лекарственl= 5;ыми средствами = 80; другие виды взаимодейсm= 0;вий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожносm= 0;ью.

К&#= 1072;к и при применении других ингибитороk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиk= 9;а, связанного = 89; применениеl= 4; розувастатl= 0;на, в постмарке = 90;инговый период была выше при доз= 077; 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосl= 8;едованной некротизирm= 1;ющей миопатии, ко= 090;орая клинически проявляетсn= 3; стойкой про = 82;сизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сыво = 88;оточной креатинкинk= 2;зы, во время лечения или после прекращениn= 3; лечения статинами, включая розувастатl= 0;н. В таком случае могу = 90; потребоватn= 0;ся дополнителn= 0;ные нейромышечl= 5;ые и серологичеl= 9;кие исследованl= 0;я, лечение иммуносупрk= 7;ссивными препаратамl= 0;.

Уровен= ;ь креатинкинk= 2;зы.

У&#= 1088;овень креатинкинk= 2;зы (КК) не следует измерять после значительнm= 9;х физических нагрузок ил = 80; при наличии возможных а = 83;ьтернативн&#= 1099;х причин повышения К = 50;, которые мог = 91;т затруднять интерпретаm= 4;ию результатоk= 4;. Если исходные уровни КК значительнl= 6; повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5−7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтоб= 099; подтвердитn= 0; результаты. Если резуль = 90;аты повторного анализа подтверждаn= 2;т, что исходно = 77; значение КК более чем в 5 раз превыша = 77;т ВГН, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения.

Р&#= 1086;зувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, следует с осторожносm= 0;ью назначать пациентам с = 86; склонностьn= 2; к миопатии/ра = 73;домиолизу. К факторам такого риск = 72; относятся:

–Систем= 085;о-органный класс

Частые

Нечаст= 099;е

Редкие

Очень редкие

Частот= 072; неизвестна

= Со стороны крови и лимфатичес= 082;ой системы

 

 

Тромбо= 094;ито-пения

 

 

Со стороны иммунной системы

 

 

Реакц = 80;и гиперчувст-&#= 1074;ительности, в том числе ангионевро-&#= 1090;ический отек

 

 

Эндокринны= ;е расстройст= 074;а

Сахарн= 099;й диабет1<= /p>

 

 

 

 

Психически= ;е расстройст= 074;а

 

 

 

 

Де = 87;рессия

Со стороны нервной системы

Головн= 072;я боль, головокру-ж&#= 1077;ние

 

 

Полине= 081;ропатия, потеря памяти

Перифе= 088;ическая нейропатия,

расстр= 086;йства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)

Со стороны = 86;рганов дыхания, грудной клетки и средостени= 103;

 

 

 

 

Кашель, одышка

Со стороны желудочно-к&#= 1080;шечного тракта

Запор, тошнота,

абдоми-&#= 1085;альная боль

 

Панкре= 072;тит

 

Диарея=

Со стороны гепатобили= 072;р-ной системы

 

 

Повыше= 085;ие уровня печеночных трансамина= 079;

Желтух= 072;, гепатит

 

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

 

Зуд, сыпь, крапивница

 

 

Синдро= 084; Стивенса–Д= 078;онсона

Со стороны скелетной мускулатур= 099; и соедините&#= 1083;ьной ткани

Миалги= 103;

 

Миопат= 080;я (в том числе миозит), рабдомиоли= 079;

Артрал= 075;ия

 

 

 

На = 88;ушения со стороны сухожилий, иногда осло&#= 1078;ненные разрывами,

им = 84;уноопосре-д&= #1086;ванная некротизир= 091;ю-щая миопатия

Со стороны почек и мочевыдели-

тельной системы

 

 

 

Гемату= 088;ия

 

Со стороны репродукти= 074;ной системы и молочных желез

 

 

 

Гинеко= 084;астия

 

Общие нарушения и состояние места введения

Астени= 103;

 

 

 

Отек<= /sup>

1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л,      ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицериk= 6;ов, артериальнk= 2;я гипертензиn= 3; в анамнезе).

К = 72;к и при применении других ингибитороk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, частота нежелательl= 5;ых реакций имеет тенденцию зависеть от = 076;озы.

Влияние на почки.

П&#= 1088;отеинурия, обнаруженнk= 2;я в результат = 77; анализа по тест-полоск = 72;ми и преимущестk= 4;енно канальцевоk= 5;о происхождеl= 5;ия, наблюдаласn= 0; у пациентов, принимавшиm= 3; розувастатl= 0;н. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения «++» или более наблюдалисn= 0; у < 1 % пациентов в некоторых временных точках в ход= 077; применения розувастатl= 0;на в дозах 10 и 20 мг &#= 1080; у примерно 3 % − при дозе 40 м= 075;. Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка от нул= 103; или следов д= 086; значения «+» наблюдалосn= 0; при дозе 20 мг. h= 2; большинствk= 7; случаев протеинуриn= 3; уменьшаласn= 0; или исчезал = 72; спонтанно при продолж = 77;нии терапии. По данным клиническиm= 3; исследованl= 0;й и постмаркетl= 0;нговых наблюдений на данное время не обнаружено причинно-сл = 77;дственной связи между протеинуриk= 7;й и острым или прогрессирm= 1;ющим заболеваниk= 7;м почек.

Н&#= 1072; фоне применения розувастатl= 0;на отмечены случаи гематурии; п= 086; данным клиническиm= 3; исследованl= 0;й частота ее мала.

Влияние на скелетну = 02; мускулатурm= 1;.

П&#= 1086;ражение скелетной м = 91;скулатуры, такие как миалгия, миопатия (в т&#= 1086;м числе миози = 90;) и изредка рабдомиолиk= 9; с острой почечной недостаточl= 5;остью или без нее, были отмечены пр = 80; применении любых доз ро= 079;увастатина, особенно пр = 80; дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавшиm= 3; розувастатl= 0;н, наблюдалосn= 0; дозозависиl= 4;ое увеличение уровней КК; в большинствk= 7; случаев явление был = 86; слабым, асимптомныl= 4; и временным. Если уровни КК повышенн = 99; (> 5 раз выше ВГ&#= 1053;), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенносm= 0;и применения&raqu= o;).

Влияние на печень.

К&#= 1072;к и при примен= 077;нии других ингибитороk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тазы, у небольшог = 86; количества пациентов, п= 088;инимавших розувастатl= 0;н, отмечалось дозозависиl= 4;ое повышение уровня трансаминаk= 9;; в большинствk= 7; случаев явление был = 86; слабым, асимптомныl= 4; и временным. При применении розувастатl= 0;на также отмечалось повышение уровня HbA1c.

Н&#= 1072; фоне применения некоторых статинов от = 84;ечались такие побочные эффекты:

Расстро&#= 1081;ство половой функции.

О&#= 1090;дельные случаи интерстициk= 2;льной болезни легких, особенно пр = 80; длительном применении (см. раздел «Особенносm= 0;и применения&raqu= o;).

Ч&#= 1072;стота сообщений о рабдомиолиk= 9;е, серьезные нарушения с = 86; стороны почек и печени (преи= 084;ущественно повышение активности печеночных трансаминаk= 9;) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе пострегистl= 8;ационного применения розувастатl= 0;на идентифициl= 8;овано такую нежелательl= 5;ую реакцию, как летальная и нелетальнаn= 3; печеночная недостаточl= 5;ость. Поскольку о = 73; этой реакци = 80; сообщали спонтанно и = 79; популяции неопределеl= 5;ного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-сл = 77;дственной связи с применениеl= 4; розувастатl= 0;на.

И&#= 1079;редка в пострегистl= 8;ационный период сооб = 97;алось о нарушения = 93; когнитивныm= 3; функций (например ухудшение памяти, забывчивосm= 0;ь, амнезия, спутанностn= 0; сознания), которые асс = 86;циируются с применени = 77;м статинов. О таких когнитивныm= 3; проблемах сообщалось = 74; связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно нося = 90; легкий характер и проходят после отмен = 99; статинов, а также имеют разное врем = 03; до появлени = 03; симптомов (о= 090; 1 дня до годов) и до исчезно= 074;ения симптомов (медиана − 3 недели).

Дети.

П&#= 1086;вышение уровня креатинкинk= 2;зы > 10 раз выше верхне = 81; границы нормы и симптомы со стороны мыш = 94; после физической нагрузки ил = 80; повышенной физической активности наблюдалисn= 0; чаще в 52-недельном<= /span> клиническоl= 4; исследованl= 0;и с участием детей и подростков по сравнению с = 86; взрослыми (см. ра&#= 1079;дел «Особенносm= 0;и применения&raqu= o;). Однако проф = 80;ль безопасносm= 0;и розувастатl= 0;на у детей и подростков был подобны = 84; таковому у в= 079;рослых.

 

 

Условия хранения.

В оригинальнl= 6;й упаковке пр = 80; температурk= 7; не выше 25 ºC.

Х&#= 1088;анить в недоступноl= 4; для детей месте.

 

Упаковка.=

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Про= изводитель. Биофарм Лтд.

 

Местонахож&= #1076;ение производитk= 7;ля и адрес места осуществлеl= 5;ия его деятельносm= 0;и.

Ул. Валбжиска, 13, 60-198 Познань, Польша.

 

------=_NextPart_01D5A9B6.C0483F80 Content-Location: file:///C:/68141670/UA177690101_FD20.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D5A9B6.C0483F80 Content-Location: file:///C:/68141670/UA177690101_FD20.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D5A9B6.C0483F80 Content-Location: file:///C:/68141670/UA177690101_FD20.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D5A9B6.C0483F80--